Ứng Dụng Dược Động Aminoglycosides

ThS.DS. HỒ THANH CƯỜNG

Dược Lý – Dược Lâm Sàng
Giới Thiệu
INTRODUCTION
 Phổ Kháng Khuẩn

 Trực trùng Gr- hiếukhí  Không có hiệu quả

 Vài Cầu trùng Gr+  Kỵ khí
 Staph. aureus  Đa số Cầu trùng Gr-
 Strep. viridans  Đa số Trực trùng Gr+

 Dùng phối hợp kháng sinh khác

 Hiệu ứng đồng vận (synergistic)
 Phổ Kháng Khuẩn

http://www.webedition-dva-sanfordguide.com//comparisons-1/activity-spectra/interactive-antibiogram
Dược Lực Học của Aminoglycosides (AG)
(Pharmacodynamics)

 Tác dụng diệt khuẩn (bactericidal)

 Diệt khuẩn theo nồng độ (concentration-dependent killings)
 Nồng độ đỉnh

 Nguy cơ Độc Thận (nephrotoxicity)

 Nồng độ đáy cao (excessive trough conc.)
 Dùng thuốc kéo dài (prolonged drug exposure)

 Hiệu ứng đồng vận (synergistic effect)

 Beta-lactam, extended-spectrum PCN, vancomycin
Hiêu Ứng Sau Kháng Sinh
(Post-antibiotic effect - PAE)

 Trực khuẩn Gr –hiếu khí (aerobic GN Bacilli): 2 -6 hrs

https://clinicalgate.com/principles-of-drug-dosing-in-critically-ill-patients/
 Tác Dụng Phụ
 Độc thận:  Chóng mặt (vertigo) do tổn
 Tích tụ aminoglycosides trong tế bào thương trên cơ quan tiền đình
(vestibular organ)
ống niệu gần (cells of proximal renal
tubules)  Không thể dù ng nồng độ thuốc để
tiên đoán độc tai.
 Hoại tử ống tiết (tubular necrosis) →
 Không thể đảo ngược
suy thận (irreversible)
 Có thể đảo ngược (reversible)
 Chặn thần kinh cơ
 Độc tai (neuromuscular blockade):
hiếm
 Tích tụ aminoglycosides ở tai trong
(inner ear)  Lưu ý khi dùng chung với các
thuốc như indomethacine
 Điếc (deafness) do độc tính trên ốc tai
(cochlear toxicity)
 Aminoglycosides có Độc Tính Khác Nhau

 Gentamicin, Amikacin
 Tích tụ chủ yếu ở thận (accumulate extensively in kidneys)
 Tobramycin
 Ít độc thận hơn (less nephrotoxic)
 Các nghiên cứu không có kết luận nhất quán (Clinical trials not consistent)
 Nguy cơ độc thận
 Tăng khi phối hợp với
 Cyclosporine, vancomycin, amphotericin B, radio-contrast
 Giảm khi phối hợp với
 Anti-pseudomonalpenicillin
 DùngAG liềungày1 lần
 Cơ Chế Tác Động

http://faculty.ccbcmd.edu/courses/bio141/lecguide/unit2/control/misred.html
Cơ Chế Đề Kháng

 1. Giảm hấp thu thuốc hoặc giảm tính thấm (reduced uptake or
decreased cell permeability)
 Pseudomonas aeruginosa và các trực trùng Gr-
 Cơ chế thay đổi trong chromosomes
 Hậu quả: đề kháng chéo
Cơ Chế Đề Kháng

 2. Thay đổi hoạt tính enzyme (enzymatic modification)

 Gây bất hoạt thuốc.
 Gene đột biến thường nằm trong plasmids và transposons
 Đề kháng cao.
 Thường gặp.
Cơ Chế Đề Kháng

 3. Thay đổi ribosome tại vị trí tác động (altered ribosome binding
sites)
 Đề kháng chéo ít xảy ra. Aminoglycosides tác động trên nhiều vị trí của ribosome khác nhau
 Đề kháng với streptomycin (do có1 vị trí tác động)
Sơ Lược về Dược Động Học của Aminoglycosides
PHARMACOKINETICS OF AMINOGLYCOSIDES
Mô Hình Ngăn Dược Động
(Compartment Models)

https://aneskey.com/intravenous-anesthetics-and-
Mô Hình Dược Động Nhiều Ngăn
(Multi-compartment model)
 α-phase: ngắn
 ß-phase:
 Cân bằng nồng độ giữa máu và
mô (blood-tissue “near”
equilibrium)
 Chịu ảnh hưởng bởi chức năng
thận (loạithảiqua thận)

 γ-phase: nồng độ < MIC

 Tích tụ thuốc theo thời gian
(accumulate over time)
 Có vai trò trong độc thận
www.rxkinetics.com
Mô Hình Dược Động Nhiều Ngăn
(Multi-compartment model)

https://clinicalgate.com/principles-of-drug-dosing-in-critically-ill-
 Thông số Dược Động

 F (sinh khả dụng)  C pss (Nồng độ ổn định)

 Vd (thể tích phân bố)  C peak (Nồng độ Đỉnh)
 Cl (Độ thanh thải)  C trough (Nồng độ Đáy)
 T1/2 (Thời gian cần thiết để nồng độ còn ½)  C random (Nồng độ ngẫu nhiên)
 Ke (Hằng số loại thải)
 Volume Distribution : thể tích phân bố
(Vd)
𝐷𝑜𝑠𝑒 𝐷 (1 −𝑒 −𝑘𝑒∗𝑇 )
Vd = Vd = ×
𝐶0 𝑘𝑒 ∗𝑇 [𝐶𝑚𝑎𝑥 − 𝐶𝑚𝑖𝑛∗𝑒 −𝑘𝑒∗𝑇 ]

 Vd: lượng thuốc trong cơ thể chia cho nồng độ trong máu thời điểm zero
 Thể tích sinh lý ảo
 Ảnh hưởng bởi lượng tỷ lệ phân bố nước và mỡ trong cơ thể
 Tỷ lệ nước
 Sơ sinh 80%
 1 tuổi: 60%
 Tỷ lệ mỡ
 Sinh non: 1-2%
 Sinh đúng tháng: 10-15%
 1 tuổi: 20-25%
 Thay Đổi Phân Bố Nước và Mỡ Cơ Thể Theo Tuổi

https://www.merckmanuals.com/professional/pediatrics/principles-of-drug-treatment-in-children/pharmacokinetics-in-children
Loại Thải Aminoglycosides

 Thuốc loại thải tại thận qua 3 quá trình: lọc thận (glomerular
filtration), thải qua ống thận (tubular excretion), tái há p thu tại ống
thận (tubular reabsorption)
 GFR
 Sơ sinh 40 mL/min/173 m2
 Ở 3 tháng tuổi, GFR đạt mức người lớn 100 mL/min/173 m2
 Sau 3 tháng tuổi, GFR vượt hơn mức người lớn
Loại Thải Aminoglycosides

 Thuốc loại thải qua ống thận (tubular secretion)

 Tùy thuộc vào GFR
 Tăng dần cho đến 6-12 tháng
 Ảnh hưởng lên kháng sinh
 Aminoglycosides, penicillins, cephalosporins

 Thuốc tái hấp thu tại ống thận (tubular reabsorption)

 Chưa phát triển hoàn toàn cho đến 2 tuổi
Hằng số thanh thải
(Elimination rate constant - Ke)

 Lượng thuốc loại thải theo đơn vị thời gian

C1
Cl ln[ ]
Ke = = C2
Vd (t2 −t1)
Thời gian Bán Hủy
(Half-life - t1/2)

 Thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong máu giảm 50%
(the time taken for plasma concentration to reduce by 50% of the drug)

0.693 ∗Vd ln(2) 0.693

T1/2= = =
CL ke ke
 Nồng độ hằng định
(Steady State -Cpss)

 Khi lượng thuốc đưa vào =

lượng thuốc loại thải (rate of
drug administration = drug
elimination)
 Nồng độ thuốc trung bình
không đổi (mean
concentration remains
constant)
 Steady state
 5 half-lives → ~ 97% of
steady state
Nồng Độ Đỉnh
(Peak), Cmax

 Nồng độ cao nhất của aminoglycosides

 Đo khoảng 30 phút sau khi ngưng truyền
 Thời gian cần thiết giúp aminoglycosides phân bố đều (distribution
phase)
 Cmax ~ hiệu quả
 Diệt khuẩn theo nồng độ (concentration-dependent bactericidal activity)
 Phương pháp liều truyền thống
 Cần phải đo Cmax
 Nồng độ đỉnh quá cao: gây độc tính tai
 Phương pháp “Ngày 1 Lần”: Không đo Cmax
Nồng Độ Đáy
(Trough), Cmin

 Nồng độ thấp nhất của aminoglycosides

 Cmin
 Đo Cmin để giúp ngăn ngừa độc thận
 Đo 30 phút trước khi liều kế
 Không phải đo hiệu quả
 Đo Cmin
 Phương pháp Truyền Thống
 Phương pháp Ngày 1 Lần
Nồng Độ Khoảng Giữa
(Mid-level)
Hai Phương Pháp Dùng Liều Aminoglycosides
 Các Phương Pháp Dùng Liều
(Dosing Methods)

 Theo cách Truyền Thống = TDA (Traditional Dosing Aminoglycosides)

 Liều nhỏ, khoảng cách liều ngắn: q8h –q12h –(24h)
 Theo dõi nồng độ đỉnh và nồng độ đáy
 Theo cách Ngày Một Lần = ODA (One Daily of dosing Aminoglycosides)
 Liều lớn, khoảng cách liều dài: q24h –q48h –q72h
 Dùng toán đồ (nomograms) trong theo dõi nồng độ
 Harford
 Barnes-Jewish Hospital
 Sanford Guide
 University of Rochester
Phương Pháp Truyền Thống (TDA)
(Traditional Dosing)

 Dùng liều nhỏ

 Khoảng cách liều ngắn
 Chia làm nhiều liều trong ngày: q8h –q12h –(24h)
 Nguyên thủy và có được nhiều nghiên cứu
 Cách duy nhất khi dù ng trong Hiệu Ứng Đồng Vận (synergy)
 Đa số dù ng trong nhiễm trùng Gr+
 Phối hợp Gentamicin + (beta-lactam, PCN phổ rộng, vancomycin)
Phương Pháp Ngày Một Lần (ODA)

 ODA (Once Daily dosing of Aminoglycosides)

 Khuyến cáo: nên dùng trên bệnh nhân có chức năng thận bình
thường
 Chức năng thận không ổn định: Chuyển sang phương pháp truyền thống
 Thuận Lợi
 Giúp cải thiện hiệu quả lâm sàng
 Giảm độc tính
 Contopoulos-Ioannidis DG, et al. Pediatrics. 2004;114(1):e111-8
 Phân tích 24 nghiên cứu so sánh giữa phương pháp ODA và Truyền thống trên
trẻ em
 Tỷ lệ độc thận trên trẻ em thấp hơn người lớn: 2% vs. 7.9%
 JenhAM, et al. PediatrInfect Dis J. 2011;30(4)338-9

 Phân tích Dược Động và Dược Lực của

Aminoglycosides
 Tác động diệt khuẩn dựa vào nồng độ
 ODA tạo ra NĐ đỉnh cao → tối ưu hóa hiệu
quả diệt khuẩn
Tính Liều của Aminoglycosides
theo Phương Cách ‘Truyền Thống’
AG CONVENTIONAL DOSING
 AG: Traditional dosing and monitoring
Khoảng nồng độ
Antibiotics Liều Nồng độ Đáy Nồng độ Đỉnh
Đỉnh Đáy

Genta/Tobra 1-3 mg/kg/dose 30 min before 3rd 30 min after 3rd 6-10 <1.5
q8-12h dose dose

Amikacin 7.5-10 mg/kg/dose 30 min before 3rd 30 min after 3rd 20-30 <4
q12h dose dose

Pharmacy Service, Broward General Medical Center 2005

 Sanford Guide 2018

CrClml/min >50 >50-90 10-50 <10 Hemodialysis

Gentamicin/ Q8h Q12-24h Q48h 1.7-2.0 mg/kg q48h, 50%

Tobramycin normal dose, after HD
1.7-2.0 mg/kg

Amikacin Q12h Q24h Q48h 7.5 mg/kg q48h,

7.5 mg/kg 50% normal dose, after HD

The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy Web Ed. 2018

Thông số Dược Động

 Béo phì
 DW = IBW + 0.4 (TBW – IBW)
 Vd = 0.25 - 0.35 L/kg
http://clincalc.com/Aminoglycoside
 Yêu Cầu về Nồng Độ Đỉnh
Bệnh lý Nồng độ Đỉnh
 Nồng độ Đỉnh độc hại Viêm phổi 7-10 mcg/ml
(Pulmonary infections)
 12-14 mcg/ml
 Tăng nguy cơ độc cho tai Nhiễm trùng hệ thống 6-8 mcg/ml
nghe và ốc tiền đình (Systemic infections)
(auditory and vestibular
ototoxicity) Nhiễm trùng niệu (UTI) 4-5 mcg/ml
 Tổn thương vĩnh viễn
Đồng vận điều trị Gram + 3-5 mcg/ml
 Mất vùng tần số cao (high
frequency zone) (endocarditis, enterococcal
infection)
 Mất thăng bằng (loss of
balance) Nhiễm trùng Gram - 5-10 mcg/ml
(Gram-negative infections)

Nhiễm trùng Pseudomonas 8 x MIC

Micromedex; Broward General Medical Center 2005 (Pseudomonas infections)
 Yêu Cầu về Nồng Độ Đáy

 Yêu cầu Nồng Độ Đáy  NĐ Đáy độc hại (Toxic trough)
 Đích: < 1.5 mcg/ml  > 2-3 mcg/ml
 Phải là < 2 mcg/ml  Tăng nguy cơ độc thận
 AG offers PAE  Có thể đảo ngược (Reversible)
 NĐ Đáy thấp không ảnh hưởng đến
hiệu quả
 Tăng nguy cơ độc thận khi dùng
chung với vancomycin
 Giảm thấp NĐ Đáy: giảm nguy cơ độc
thận
Tính Liều của Aminoglycosides
theo Phương Cách ‘Ngày Một Lần’
AG EXTENDED-INTERVAL DOSING
Once Daily dosing of Aminoglycosides

 Once - daily dosing (ODA) ~ ‘Ngày 1 lần’

 Liều cao
 Có thể dù ng khoảng cách liều dài: 24h, 36h, 48h

 Dùng Toán đồ (nomogram)

 Điều chỉnh liều dựa theo liều đầu tiên
 Đo nồng độ ở ‘khoảng giữa’
 Thường từ 6 - 14h sau khi truyền
ODA: Hiệu Quả

 Có tương tự tỷ lệ độc cho thận và tai

 Kéo dài khoảng cách liều cho phép các mô thải AG (Prolonged interval may
allow diffusion of AG out of relevant tissue)

 Có tương tự tỷ lệ chữa lành về lâm sàng và vi sinh như cách

‘truyềnthống’
 Thường dùng trong các nhiễm trùng quan trọng, cần NĐ Đỉnh cao
ODA: Lợi Ích

 Diệt khuẩn theo nồng độ (Concentration-Dependent Killing)

 Tỷ số ‘Peak/MIC’ cao→ tỷ lệ diệt khuẩn cao (higher kill rate)
 Đạt NĐ Đỉnh cao hơn → tỷ lệ diệt khuẩn cao hơn
 Peak/MIC: ODA (10) vs TDA (5)

 Post-antibiotic effect (PAE)

 Đè nén vi khuẩn mọc trở lại khi mà NĐ thấp hơn MIC
 2 - 6 hrs: tùy thuộc vào NĐ đỉnh trước đó cao cỡ nào

International J. Clin Pharmacol & Therap 1997; 35(6):223-226

ODA: Lợi Ích

 “Adaptive post-exposure resistance”

 More frequent dosing (tần suất liều càng nhiều) → reduce AG uptake in
GNR (Trực trùng Gr - giảm hấp thu AG)
 Enterobacteriaceae and P. aeruginosa in vitro

 ODA: giảm tần suất liều

 ODA: Chỉ Trích

 Tiếp cận cứng nhắc với 1 liều (Fixed Dose Approach)

 Không điều chỉnh theo loại nhiễm trùng (Not adjusted for infection type)
 Không có cá nhân hóa dựa trên dược động riêng của mỗi bệnh nhân (Not
individualized based upon kinetic properties)
 Khó khăn đối với bệnh nhân suy thận (Difficulty in administering to
patients with renal insufficiency)
Nicolau D.P. et al. AAC 1995, 39(3): 650–655
 Achieve a high aminoglycoside peak (~10 x MIC) to maximize efficacy
 Allow a drug-free interval of 3 -5 hrto ↓ toxicity

Drug free Drug free

3-5h 3-5h

http://www.dizziness-and-balance.com/disorders/bilat/PCD.html
Nicolau D.P. et al. AAC 1995, 39(3): 650–655
ODA: Tránh Dùng

 Suy thận nặng (CrCl < 30 mL/min)

 Có bệnh sử hoạ c dấu hiệu của lãng tai hay là rối loạn tiền đình
(History or signs of a hearing loss or vestibular dysfunction)
 AG cho Đồng vận
 Viêm nội mạc tim do Enterococcus (Enterococcal endocarditis)
 Nhiễm trùng do Gr+ (Gram positive infections)
ODA: Thận Trọng

 Ít nghiên cứu trên trẻ em (not well studied in children population)

 Bệnh nhân mang thai (Pregnant patients)
 Bệnh nhân có độ thanh thải cao (high clearance)
 Khoảng cách liều < 24h phù hợp hơn (< 24 h interval more appropriate)
 Bệnh nhân trẻ tuổi (young adults)
 Bệnh nhân với cystic fibrosis
 Bỏng nặng (extensive burn)
 Bỏng >20% diện tích cơ thể (>20% of body surface area)
ODA: Thận Trọng

 Bệnh nhân có báng bụng (patients with ascites)

 Bệnh nhân có chạy thận (patients with dialysis)
Tính liều đầu tiên
(initial dose)
 Liều
 Amikacin = 15 mg/kg
 Gentamicin, Tobramycin = 5 mg/kg
 Dùng Dosing Weight (DW)
 ≤ 130% trọng lượng lý tưởng (ideal body weight –IBW) ⟶ dùng Trọng
lượng cơ thể (TBW)
 > 130% IBW ⟶ dùng Trọng lượng điều chỉnh (Adjusted body weight -
ABW)
 ABW = IBW + 0.4 (TBW - IBW)

 Lưu ý: một số tác giả dùng ≤ 120%

Mục Tiêu Chính
(Main Objectives)

 ODA giúp đạt NĐ Đỉnh cao (>10 x MIC)

 Đạt hiểu quả diệt khuẩn tối đa
 Nên có thời kỳ ‘drug-free interval’ khoảng 3 -5 giờ
 Hạn chế độc tính trên thận (minimize toxicity on kidneys)
 Tạo điều kiện cho việc đảo ngược ‘adaptive post-exposure resistance’
(permit the reversal of the adaptive post-exposure resistance)
Điều Chỉnh Liều

 Lấy nồng độ khoảng giữa (mid-interval drug level) trong vòng 6 -14
giờ sau khi bắt đầu truyền
 Đánh giá khoảng cách liều dựa theo nomogram
 Nếu nồng độ khoảng giữa (nghĩa là 6-14 hour level) quá thấp
(undetectable) và nhiễm trùng không có đáp ứng
 Nên chuyển sang phương pháp liều truyền thống (traditional dosing method)
Nicolau D.P. et al. AAC 1995, 39(3): 650–655
 Hartford Nomogram

Nicolau D.P. et al. AAC 1995, 39(3): 650–655; Freeman, et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1997;39:677–686
University of Rochester (?)

Anaizi,N. Int J Clin Pharmacol Ther. 1997; 35(6):223-6

Barnes-Jewish Hospital Tool Book 2014
  Gentamicin and Tobramycin Nomogram
 Barnes-Jewish Hospital
 -Obtain single random gentamicin/
tobramycin level approximately 8-12h after
the initial dose. (Lấy NĐ gentamicin/
tobramycin khoảng giữa liều ở 6-12 giờ
sau khi bắt đầu truyền)

http://aladdin.wustl.edu/bjc/pharmdingotools.nsf/aminoglycosidesextended.html
Barnes-Jewish Hospital Tool Book 2014
  Amikacin Nomogram
 Barnes-Jewish Hospital
 -Obtain single random Amikacinlevel
approximately 8-12h after the initial dose.
(Lấy NĐ amikacin khoảng giữa liều ở 6-
12 giờ sau khi bắt đầu truyền)

http://aladdin.wustl.edu/bjc/pharmdingotools.nsf/aminoglycosidesextended.html
 The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy Web Ed. 2018

Sanford Guide 2018

CrClml/min < 10 10 – 20 20 - 30 30 - 40 40 - 60 60 - 80 > 80

Gentamicin/ 2 3 4 2.5 3.5 4 5.1

Tobramycin q72h AD q48h q48h q24h q24h q24h (7 if critical ill) Q24h
mg/kg

Amikacin 3 4 7.5 4 7.5 12 15

mg/kg Q72h AD q48h q48h q24h q24h q24h Q24h

Peak
Monitorlevels (1hr post dose) Trough

Gentamicin/Tobramycin Toán đồ Hartford < 1 mcg/ml

Amikacin 56 - 64 mcg/ml < 1mcg/ml

Tính từ thời điểm bắt đầu truyền kháng sinh
ODA Methods: Comparison

Wallace, eta t. Pharmacotherapy 2002;22(9):1077–1083

Độc Thận trên Người Lớn Tuổi

 Ravel, et al . Q J Med 2002; 95:291–297

 Nguy cơ độc thận ở người lớn tuổi khi tiêm AG ngày 1 lần (risk factors of
nephrotoxicity in elderly patients receiving once-daily aminoglycosides)
 Nghiên cứu trên bệnh nhân nhận AG: 11 ngày
 Nếu NĐ Đáy được kiểm soát thường xuyên
 Tỷ lệ thiểu niệu và suy thận hiếm ở người già (Oliguric and/or lasting renal toxicity is rare in
elderly)
Aminoglycosides có Độc Tính Khác Nhau

 Gentamicin, amikacin
 Tích tụ chủ yếu ở thận (accumulate extensively in kidneys)

 Tobramycin
 Ít độc thận hơn (less nephrotoxic)
 Các nghiên cứu không có kết luận nhất quán (Clinical trials not consistent)
Tính Liều trên Trẻ Em
Tính Trọng Lượng trên Trẻ em

 Tính liều Aminoglycosides theo mg/kg

 Aminoglycosides phân bố rất ít trong mô mỡ
 Dùng IBW (Ideal Body Weight) thường chính xác hơn so với dùng
trọng lượng thật (Total Body Weight)
 Béo phì (BMI >30)
 Một số tài liệu đề nghị dùng adjusted body weight (trọng lượng điều chỉnh)
 Adjusted body weight (ABW) = IBW + 0.4 (TBW -IBW)
 Một số tài liệu khác đề nghị dùng IBW
 IBW trên Trẻ em
 Chưa có đồng thuận (consensus) trong xác định IBW trên trẻ em
 3 phương thức
 Body Mass Index (BMI)
 McLaren method: dùng chart (biểu đồ)
 Growth Chart (Moore method): dùng chart (biểu đồ)
 CDC khuyến cáo dùng
 Trẻ 0 -2 tuổi: dùng WHO growth charts để ước tính IBW
 https://www.cdc.gov/growthcharts/who_charts.htm

 Trẻ > 2 tuổi: dùng CDC growth charts để ước tính IBW
 https://www.cdc.gov/growthcharts/clinical_charts.htm
Các Tính Liều Khác theoTrọng Lượng Thật

 Nếu trọng lượng thật (total body weight) ≤130% IBW (trọng lượng lý
tưởng)
 Dùng trọng lượng thật để tính liều

 Nếu trọng lượng thật > 130% IBW, dùng trọng lượng điều chỉnh
(Adjusted BW) để tính liều
 ABW = IBW + 0.4 (Trọng lượng thật - IBW)

 Ít dùng trên trẻ em

 Tính Độ Thanh Thải Creatinine

 Công thức Schwartz

ሗ daiư (cm)
K ∗ Chiêu
 CrCl =
Scr

Tuổi K
Sinh nhẹ cân ≤ 1 tuổi 0.33
Sinh đủ tháng ≤ 1 tuổi 0.45
> 1 tuổi – 12 tuổi 0.55
13 - 16 tuổi (Nữ) 0.55
13 - 16 tuổi (Nam) 0.7
Nguyên Tắc Cần Nhớ trên Trẻ Em

 Nên hạn chế dùng aminoglycosides trên trẻ em:

 Bị thiểu năng thận
 Dùng nhiều thuốc có tác dụng độc thận

 Dùng liều truyền thống (q8h) dùng khá phổ biến ở trẻ em > 1 tháng tuổi
 Dùng liều truyền thống trong đồng vận
 Dùng ODA
 Trên trẻ > 3 tuổi bị cystic fibrosis
 Bệnh nặng

 NĐ đỉnh: giúp về hiệu quả (diệtkhuẩn)

 NĐ đáy: giúp theo dõi độc thận
Dùng Liều Ngày 1 Lần trên Trẻ Em
ODA
 ODA / Chức Năng Thận Bình Thường
Tuổi Postnatal Age Gentamicin/Tobramycin Amikacin

Sơ sinh < 30 tuần 0 - 7 ngày 5 mg/kg mỗi 48h 18-20 mg/kg mỗi 48
(post mentrualage)
8 - 28 ngày 4 mg/kg mỗi 36h 15-16 mg/kg mỗi 36

≥ 28 ngày 4 mg/kg mỗi 24h 15-16 mg/kg mỗi 24

Sơ sinh 30 - 34 tuần 0 - 7 ngày 4.5 mg/kg mỗi 36h 16-18 mg/kg mỗi 36h
(post mentrualage)
≥ 8 ngày 4 mg/kg mỗi 24h 15-16 mg/kg mỗi 24h

Sơ sinh ≥ 35 tuần (postmentrual age) 4 mg/kg mỗi 24h 15-16 mg/kg mỗi 24h

www.schn.health.nsw.gov.au/_policies/pdf/2011-8018.pdf
postmenstrual age = gestational age + postnatal age
https://www.hopkinsguides.com/hopkins/view/Johns_Hopkins_ABX_Guide/
 ODA / Chức Năng Thận Bình Thường

Tuổi Gentamicin/Tobramycin Amikacin

1 tháng – 12 tuổi 7.5 - 8.5 mg/kg mỗi 24h 15 - 30 mg/kg mỗi 24h
Tối đa 320mg Tối đa 1250mg

12 - 16 tuổi 7 mg/kg mỗi 24h 15 - 30 mg/kg mỗi 24h

≥ 16 tuổi 7 mg/kg mỗi 24h 15 - 30 mg/kg mỗi 24h

Trẻ em với Cystic Fibrosis 10 – 12 mg/kg mỗi 24h 30 - 35mg/kg mỗi 24

https://www.hopkinsguides.com/hopkins/view/Johns_Hopkins_ABX_Guide/
www.schn.health.nsw.gov.au/_policies/pdf/2011-8018.pdf
https://www.universityhealthsystem.com/~/media/files/clinical-pathways/aminoglycoside-dosing-pediatrics.pdf
https://www.starship.org.nz/for-health-professionals/starship-clinical-guidelines/a/aminoglycosides/
Dùng Liều Truyền Thống trên Trẻ Em
TRADITIONAL DOSING
 Traditional Dosing Aminoglycosides
Tuổi Gentamicin/Tobramycin Amikacin

Sơ sinh (≤ 28 ngày) 2 - 2.5 mg/kg q12h 10 mg/kg x1

Rồi 7.5 mg/kg q12h
Trẻ em (> 28 ngày) 2.5 mg/kg q8h 5 mg/kg q8h
7.5 mg/kg q12h
Tối đa: 1500mg/day
https://www.hopkinsguides.com/hopkins/view/Johns_Hopkins_ABX_Guide/

Tuổi Gentamicin/Tobramycin Amikacin

> 28 ngày 2.5 mg/kg q8h 5 - 7.5 mg/kg q8h

The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy Web Ed. 2018

Dùng Liều trên Trẻ Em Suy Thận
AG DOSING FOR RENAL IMPAIREMENT
www.schn.health.nsw.gov.au/_policies/pdf/2011-8018.pdf
Đánh Giá Hiệu Qủa của Aminoglycosides
AUC24

http://doctorlib.info/pharmacology/manual/49.html
AUC và Nồng Độ

 Thông số tốt nhất, đánh qua hiệu quả của aminoglycosides

 AUC 24h
 Đích 24h AUC: 80 –100 mg.hr/L.

 Begg EJ, et al. Br J Clin Pharmacol 1995; 39: 605–9

 So sánh 2 phương pháp dùng liều: truyền thống và ODA
 Liều 7 mg/kg trên bệnh nhân chức năng thận bình thường cho kết quả
 24h AUC = 101 mg.hr/L
 Trên bệnh nhân thiểu năng thận: cần dùng liều thấp hơn
Begg EJ, et al. Br J Clin Pharmacol 1995; 39: 605–9
 Tính 24h AUC
 Chương trình Excel
 Tính liều trực tiếp

Begg EJ, et al. Br J Clin Pharmacol 1995; 39: 605–9

 Tính 24h AUC Đơn Giản Hóa
 Pai MP, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014; 58(6) 3162–3167

C
Ln( p) t ∗(Cmax+Cmin) Cmax −Cmin
kel= Ct AUC24= +
t 2 k el

Cmax: nồng độ đỉnh

Cmin: nồng độ đáy
Kel: hệ số thanh thải
t: số giờ giữa Cmax và Cmin
Dùng Công Cụ Phần Mềm tính 24h AUC

 Wong C, et al. Intern Med J. 2013 May;43(5)519-25

 So sánh công cụ phà n mềm giúp tính 24h AUC: tương tự kết quả
 TCI Works
 Abbottbase: chương trình Excel
 Aladdin (Úc):
 Tải từ http://www.asainc.net.au/aladdin
 Dùng Microsoft Access
 Chạy trên Windows XP (không chạy được trên phiên bản Windows mới hơn)
 Cần 2 nồng độ
Theo Dõi Nồng Độ Aminoglycosides
Nguyên Tắc

 Sự tích tụ của Aminoglycosides trên thận dẫn đến độc thận

 Có thể đảo ngược được
 Nguy cơ suy thận:
 NĐ Đáy cao
 Khoảng cách liều quá ngắn
 Dùng kèm thêm thuốc độc thận khác (vancomycin, amphotericin B…)
 Mất nước
 Dùng AG kéo dài > 5 ngày
 Theo dõi NĐ đáy nếu sử dụng AG trên 48h
 Xét nghiệm chức năng thận: baseline và trong thời gian dù ng AG
Theo Dõi Nồng Độ trong ODA

 Đích của NĐ Đáy

 Amikacin: < 5mg/L
 Gentamicin/Tobramycin: < 1mg/L
 Lấy vào thời điểm cuối của khoảng cách liều
 Nếu NĐ Đáy > đích, nên kéo dài khoảng cách liều
 Nếu tính toán khoảng cách liều > 48h → nên chuyển sang phương
pháp liều truyền thống
Theo Dõi Nồng Độ trong ODA

 Chỉ lấy NĐ Đáy

 ~30 phút trước khi liều kế
 Luôn ghi nhận thời điểm cho thuốc và thời điểm lấy mẫu
 Nếu chức năng thận bình thường, theo đõi NĐ Đáy 2 lần/tuần
 Lấy NĐ Đáy sau mỗi lần điều chỉnh liều
 NĐ Đáy dù ng để theo dõi độc thận, không phải theo dõi hiệu quả
Theo Dõi Nồng Độ trong ODA

 Hoặc dùng nồng độ khoảng giữa: 6-14 giờ sau khi bắt đầu
truyền (alternatively, random level 6 -14 hrs)
 Theo dõi chức năng thận
 Xác định Scr cơ bản (baseline Scr)
 Nếu ổn định: nên kiểm tra Scr ÍT NHẤT là 1 lần mỗi tuần (Scr should be rechecked
at least once every week)
 Dùng Toán Đồ Hartford (nomogram)?

 NicolauDP, et al. AntimicrobAgents

Chemother. 1995; 39(3): 650–655
 Tác giả thiết kế toán đồ cho người lớn

 Một số tài liệu đề nghị dù ng cho trẻ em

 Nên dù ng trên trẻ em lớn tuổi
 Lấy NĐ trong khoảng 6h - 14h từ khi
truyền
Lovering AM, et al. J Antimicrob Chemother.
2009;64(5):1117-8
Theo Dõi Nồng Độ trong TDA

 Lấy NĐ Đỉnh và NĐ Đáy

 NĐ Đỉnh: 30 phút sau khi ngưng truyền
 NĐ Đáy: 30 phút trước liều kế

 Thời điểm: khi đạt nồng độ ổn định

 Thường trước liều thứ 4
Theo Dõi Nồng Độ trong TDA

 Đích của NĐ Đỉnh

 Gentamicin/Tobramycin: 6-10mg/L
 Cystic Fibrosis: 8-10mg/L

 Amikacin: 20-30mg/L
 Cystic Fibrosis: 80-120mg/L

 Đích của NĐ Đáy

 Gentamicin/Tobramycin: <2mg/L
 Amikacin: <10mg/L
Hiệu Chỉnh Liều

 Thay đổi về liều mà không thay đổi về khoảng cách liều sẽ dẫn đến
thay đổi theo tỷ lệ của NĐ Đỉnh và NĐ Đáy
 Tăng NĐ Đáy bằng cách
 Tăng liều hoặc
 Giảm khoảng cách liều
 Giảm NĐ Đáy bằng cách
 Giảm liều hoặc
 Tăng khoảng cách liều