ĐIỂM TIN CẢNH METHOTREXAT

GIÁC DƯỢC VÀ THUỐC ỨC

Thuốc chống CHẾ BƠM
viêm không PROTON
Steroid (NSAID)

KHOA DƯỢC – BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

TỔ DƯỢC LÂM SÀNG – THÔNG TIN THUỐC
Tháng 10/2019
 BAN BIÊN TẬP

TRƯỞNG BAN
- BS.CKII. Phù Chí Dũng

PHÓ TRƯỞNG BAN

- TS. BS. Nguyễn Phương Liên
- ThS. BS. Trần Thị Thiên Kim
- DS. CKII. Trương Anh Thư

ỦY VIÊN
- DS. Nguyễn Huy Khương
- DS. Phan Sơn Dương
- DS. Võ Ngọc Thanh
- DS. Đinh Hoàng Yến

THƯ KÝ
- DS. Lê Thị Lan Anh

THIẾT KẾ
- DS. Võ Ngọc Thanh
 MỤC LỤC
PHẦN 1: ĐIỂM TIN CẢNH GIÁC DƯỢC .......................................................................... 4

Thuốc chống viêm không Steroid (NSAID) và bệnh lý tim mạch ........................................ 4

Esomeprazol và phản ứng vú to ............................................................................................. 6

PHẦN 2: BẢN TIN THÔNG TIN THUỐC ........................................................................ 10

Điều trị nhiễm trùng tiểu ở người lớn .................................................................................. 10

Methotrexat và thuốc ức chế bơm proton ............................................................................ 24

FDA phê duyệt cấp tốc thuốc Zanubrutinib là lựa chọn thay thế trong điều trị u lympho tế
bào vỏ (Mantle cell lymphoma) ........................................................................................... 28

3
 PHẦN 1: ĐIỂM TIN CẢNH GIÁC DƯỢC

THUỐC CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID (NSAID)

VÀ NGUY CƠ TIM MẠCH
1. Thông tin chung:
Ủy ban Phản ứng có hại của thuốc (New Zealand) (MARC) đã xem xét độ an toàn trên
tim mạch của các NSAID tại cuộc họp lần thứ 177 vào ngày 14/3/2019.
2. Các nghiên cứu về độ an toàn trên tim mạch gần đây:
Từ khi MARC thảo luận về độ an toàn trên tim mạch của diclofenac (2013) và
ibuprofen (2015), một số nghiên cứu mới về độ an toàn trên tim mạch của NSAID đã được
công bố.
Những nghiên cứu này bao gồm hai thử nghiệm lâm sàng và hai nghiên cứu quan sát
lớn sử dụng dữ liệu chăm sóc sức khỏe quốc gia. Ngoài ra, đã có hai nghiên cứu phân tích
tổng hợp dựa trên các nghiên cứu cũ và một nghiên cứu đối chứng thuộc một nghiên cứu
đoàn hệ từ dữ liệu điện tử của hệ thống chăm sóc sức khỏe tại châu Âu nhằm kiểm tra nguy
cơ nhập viện do suy tim trầm trọng ở những người mới sử dụng NSAID.
MARC đã xem xét các nghiên cứu này và kết luận rằng hiện tại không thể phân biệt
các NSAID dựa trên các hồ sơ nguy cơ tim mạch của mỗi thuốc. Tất cả các NSAID đều làm
tăng nguy cơ tim mạch, dù sử dụng ngắn hạn hay dài hạn.
3. Cơ chế tác dụng:
NSAID làm giảm viêm bằng cách ức chế tổng hợp cyclo-oxygenase (COX), một loại
enzyme quan trọng trong tổng hợp prostaglandin. Có hai dạng chính của enzyme COX:
COX-1 và COX-2. Mặc dù COX-1 có mặt trong hầu hết các mô, COX-2 chỉ xuất hiện trong
phản ứng viêm. Cả hai dạng này đều xúc tác chuyển đổi acid arachidonic, thành
thromboxane A2 (chất kích thích tạo huyết khối) và prostacyclin (chất chống huyết khối).
4. Độ chọn lọc của COX là tương đối, không phải tuyệt đối:
Các NSAID được chia làm 2 nhóm: NSAID truyền thống không chọn lọc và chất ức
chế chọn lọc COX-2. Những so sánh giữa NSAID truyền thống và chất ức chế chọn lọc
COX-2 thường được thự hiện trong các nghiên cứu lâm sàng, tuy nhiên, có nhiều sự chồng
chéo giữa hai nhóm về mức độ ức chế COX-2. VD: Trong các NSAID truyền thống,

4
indomethacin và naproxen tương đối chọn lọc trên COX-1, trong khi diclofenac và
meloxicam tương đối chọn lọc trên COX-2. Ngoài ra, celecoxib (thuốc ức chế chọn lọc
COX-2) và diclofenac (một NSAID truyền thống) có mức độ chọn lọc trên COX-2 tương
đương nhau.
Mức độ ức chế COX-1 và COX-2 có thể thay đổi trong khoảng thời gian dùng thuốc,
tùy thuộc vào hiệu lực và thời gian bán hủy trong huyết tương của NSAID. Đối với
diclofenac, mức độ ức chế COX-1 giảm xuống khi nồng độ thuốc trong huyết tương giảm
còn mức độ ức chế COX-2 thì không tăng lên. Ngược lại, đối với ibuprofen và naproxen,
mức độ ức chế COX-1 luôn cao hơn nhiều so với mức độ ức chế COX-2 trong suốt thời
gian dùng thuốc.
Khi COX-2 bị ức chế nhiều hơn so với COX-1, chất kích thích tạo huyết khối nhiều
hơn chất chống huyết khối, do đó làm tăng nguy cơ biến cố bất lợi do huyết khối tim mạch.
Sự chọn lọc COX tương đối cũng ảnh hưởng đến phản ứng có hại trên đường tiêu hóa của
NSAID.
5. Độc tính trên tim của NSAID là do nhiều cơ chế:
Ngoài nguy cơ gây huyết khối, những cơ chế khác góp phần gây độc tính trên tim
mạch của NSAID bao gồm tăng huyết áp, giảm tưới máu thận, tăng giữ nước và làm trầm
trọng suy tim.
Khuyến cáo:

• Tránh sử dụng NSAID cho những bệnh nhân mắc bệnh tim mạch và những
người có yếu tố nguy cơ tim mạch.
• Trường hợp cần thiết phải sử dụng, cần sử dụng ở liều điều trị thấp nhất
trong thời gian ngắn nhất có thể.
• Thông báo cho bệnh nhân, kể cả những người không có tiền sử tim mạch về
nguy cơ tim mạch của NSAID và những triệu chứng, dấu hiệu cần chú ý.

Tài liệu tham khảo

1. NSAIDs and cardiovascular risk. Prescriber Update 40(2): 26-28.
https://www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/June2019/NSAIDs-and-cardiovascular-
risk.htm. Truy cập ngày 30/10/2019.

5
 ESOMEPRAZOL VÀ PHẢN ỨNG VÚ TO

Vú to thường là hệ quả của sự gia tăng tỷ

lệ oestrogen / androgen lưu hành tự do hoặc
những tác động của chúng trên những receptors
đáp ứng nội bào trong mô tuyến vú đã bị biến đổi.
Phần lớn các trường hợp vú to có nguyên
nhân sinh lý (vú to sơ sinh, vú to ở tuổi dậy thì và
vú to tuổi già). Khoảng một phần tư có thể là vô
căn hoặc thứ phát do các bệnh lý ảnh hưởng đến
nồng độ hoocmon sinh dục lưu hành trong máu
(ví dụ như u tinh hoàn hay u tuyến thượng thận,
xơ gan, cường giáp, suy sinh dục, béo phì). Một
tỷ lệ nhất định (20%) các trường hợp vú to liên
quan đến việc sử dụng thuốc như bổ sung nội tiết tố hoặc do tác dụng phụ của thuốc.
Một số thuốc được cho là có nguy cơ gây vú to gồm oestrogen ngoại sinh, thuốc
kháng androgen, thuốc ức chế 5-alpha-reductase, spironolactone và thuốc chống loét dạ dày
tá tràng (cimetidine, thuốc ức chế bơm proton) [1]. Esomeprazole là một chất ức chế bơm
proton được sử dụng để điều trị bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD), phối hợp với
kháng sinh để điều trị loét do vi khuẩn Helicobacter pylori, cũng như để điều trị và phòng
ngừa loét do NSAID. Esomeprazole ức chế enzyme H + K + -ATPase và từ đó ức chế quá
trình tiết acid dạ dày.
1. Tổng hợp các trường hợp vú to trong cơ sở dữ liệu ADR toàn cầu (Vigibase)
Khi tiến hành rà soát cơ sở dữ liệu VigiBase - cơ sở dữ liệu toàn cầu của Tổ chức Y tế
thế giới (WHO) về các báo cáo an toàn thuốc, Trung tâm giám sát thuốc quốc tế Uppsala đã
phát hiện ra tín hiệu nguy cơ về tình trạng vú to liên quan đến esomeprazole, đặc biệt là trên
đối tượng người lớn béo phì (BMI> 30).
2. Xem xét y văn và thông tin trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc
Vú to được coi là một phản ứng bất lợi đối với esomeprazole và đã được cả Cục quản
lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (US FDA) và Cơ quan quản lý an toàn dược phẩm tại
Vương quốc Anh đề cập trong tờ Tóm tắt đặc tính sản phẩm (SmPC). Tuy nhiên, thông tin
riêng cho nhóm đối tượng bệnh nhân béo phì chưa được mô tả đầy đủ.
6
3. Bàn luận
Loạt 6 case trong Vigibase bao gồm 5 case vú to sau khi dùng esomeprazole và 1 case
vú to sau khi dùng ranitidine kéo dài 7,5 năm, trong đó có 2 bệnh nhân hồi phục sau khi
ngừng sử dụng esomeprazole
Tuy số lượng case trong Vigibase là tương đối nhỏ để phân tích thống kê, nhưng nếu
xét trên nhóm bệnh nhân béo phì thì tín hiệu trở nên rõ nét hơn đáng kể so với toàn bộ bệnh
nhân nói chung. Béo phì ở nam có thể liên quan đến tình trạng vú to gynaecomastia vì tình
trạng này là do mất cân bằng giữa estrogen thể hoạt động so với androgen ở mô vú.
Trong béo phì còn có hiện tượng tăng cường chuyển đổi nội tiết tố androgen thành
oestrogen bằng men aromatase ở mô [4]. Tuy nhiên, đôi khi mô mỡ tích lũy ở mô vú có thể
bị nhầm lẫn với vú to thực sự. Tình trạng này đặc biệt thường xuyên xảy ra ở các đối tượng
thừa cân và được gọi là giả vú to (pseudo-gynaecomastia). Vú to và giả vú to đều có thể
cùng xuất hiện trên 1 bệnh nhân [5].
Bệnh nhân có BMI thấp nhất (30,4) bị vú to kéo dài, đã và đang dùng ranitidine trong
hơn 7 năm rưỡi. Ranitidine, như cimetidine, là một thuốc chẹn thụ thể histamin H2, đây là
một trong những nhóm thuốc có liên quan với gynaecomastia, với nguy cơ tương đối
(relative risk)> 7. Omeprazole và và đồng phân esomeprazole ở nồng độ cao sẽ để ức chế
cytochrom P450 (CYP) 3A4 - xúc tác mạnh mẽ oxy hóa estradiol, dẫn tới làm tăng nồng độ
estradiol [7]
Omeprazole được chuyển hóa rộng rãi bởi CYP2C19, trong đó có trên 15 alen biến
thể liên quan đến giảm chuyển hóa đã được xác định (tần suất người giảm chuyển hóa ở châu
Âu dao động từ 1% đến 6% 8,9) và những bệnh nhân này, khi được điều trị trong thời gian
dài với liều cao omeprazole có nguy cơ cao bị vú to.
Trong VigiBase, mối liên quan giữa vú to và thuốc ức chế bơm proton (lansoprazole
và omeprazole) cũng bắt đầu được hình thành. Mối liên quan của esomeprazole và vú to cũng
đã được thể hiện qua thống kê dữ liệu cảnh giác dược gần đây tại Hoa Kỳ (hình 1)

7
Hình 1. Thống kê về Nexium và vú to trong cơ sở dữ liệu Cảnh giác dược Hoa Kỳ

4. Kết luận
Vú to là một phản ứng có hại đã được ghi nhận với esomeprazole và đã được đề cập trong
nhãn thuốc. Esomeprazol thức đẩy quá trình oxy hóa estradiol, do đó làm tăng nồng độ
estradiol trong máy và đây là tác dụng phụ thuộc vào liều.
Béo phì có liên quan đến sự tăng chuyển đổi androgen ngoại bào thành estrogen bởi
aromatase mô, dẫn đến làm tăng nồng độ estrogen máu, làm tăng nguy cơ xuất hiện vú to.
Điều này khiến bệnh nhân khó hồi phục về trạng thái ban đầu sau khi đã ngừng thuốc. Tuy
nhiên dữ liệu về phản ứng có hại này của esomeprazole vẫn còn hạn chế và cần có những
nghiên cứu và đánh giá tiếp theo để tìm hiểu rõ hơn về phản ứng này.

Tài liệu tham khảo

1. Meyboom, RH et al. Proton-pump inhibitors and gynecomastia. Nederlands
Bijwerkingen Centrum Lareb, August 2005.
2. electronic Medicines Compendium: Summary of Product Characteristics for
esomeprazole (Emozul®).
Available from: https://www.medicines.org.uk/emc/product/4727. Truy cập ngày
30/10/2019.

8
3. US Food and Drug Administration: Product label for esomeprazole (Nexium®).
Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo. cfm?etid=f4853677-1622-
4037-688bfdf533a11d96. Truy cập ngày 30/10/2019.
4. Johnson RE, Murad MH. Gynecomastia: Pathology, Evaluation and Management. Mayo
Clin Proc. 2009;84(11):1010-15.
5. Roberto G, Melis M, Biagi C. Drug-induced gynecomastia. Focus Farmacovigilanza.
2013;77(7):2.
6. Satoh T, Munakata H, Fujita K, Itoh S, Kamataki T, Yoshizawa I. Studies on the
interactions between drug and estrogen: II. On the inhibitory effect of 29 drugs reported to
induced gynaecomastia on the oxidation of estradiol at C-2 or C-17. Biol Pharm Bull.
2003;26(5):695-700.
7. Carvajal A, Macias D, Gutierrez A, Ortega S, Sáinz M, Martín Arias LH, et al.
Gynaecomastia associated with proton pump inhibitors: a case series from the Spanish
Pharmacovigilance System. Drug Saf. 2007;30(6):527-31.
8. Goldstein JA, Ishizaki T, Chiba K, de Morais SM, Bell D, Krahn PM, et al. Frequencies
of the defective CYP2C19 alleles responsible for the mephenytoin poor metabolizer
phenotype in various Oriental, Caucasian, Saudi Arabian and American black
populations. Pharmacogenetics. 1997;7:59-64.
9. Desta Z, Zhao X, Shin JG, Flockhart DA. Clinical significance of the cytochrome
P4502C19 genetic polymorphism. Clin Pharmacokinet. 2002;41(12):913-58.
10. Lardinois CK, Mazzaferri EL. Cimetidine blocks testosterone synthesis. Arch Intern
Med. 1985;145(5):920-2.
11. Nexium and Gynaecomastia - from FDA reports [histogram]. 2018.
Available from: https://www.ehealthme.com/ds/nexium/gynaecomastia/. Truy cập ngày
30/10/2019.
Nguồn dịch: WHO Pharmaceuticals Newsletter: Esomeprazol và phản ứng vú to. Trung tâm
DI&ADR Quốc gia.
http://canhgiacduoc.org.vn/CanhGiacDuoc/DiemTin/1394/WHO-Pharmaceuticals-
Newsletter-Esomeprazol-v%C3%A0-ph%E1%BA%A3n-%E1%BB%A9ng-v%C3%BA-
to.htm

9
 PHẦN 2: BẢN TIN THÔNG TIN THUỐC

ĐIỀU TRỊ NHIỄM TRÙNG TIỂU Ở NGƯỜI LỚN

Nhiễm trùng tiểu (UTI) là nguyên nhân khiến gần mười triệu người đến khám bệnh mỗi
năm.14 Các triệu chứng thường gặp bao gồm tiểu gấp hoặc tiểu nhiều lần, cảm giác đau khi đi
tiểu, nước tiểu đục, đau bụng hoặc đau vùng xương chậu.2,14 Tần suất phụ nữ mắc UTI cao
hơn so với nam giới.2 Trên thực tế, UTI không biến chứng là một trong những nguyên nhân
phổ biến nhất dẫn đến việc sử dụng kháng sinh ở phụ nữ.1 Việc đưa ra quyết định điều trị khá
phức tạp và chịu ảnh hưởng bởi sự đề kháng kháng sinh cũng như các yếu tố khác (tuổi tác,
chức năng thận, mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng, sử dụng ống thông, thai kỳ). Dưới

đây là một số nội dung phổ biến về UTI ở người lớn.

Từ viết tắt: ADR: phản ứng có hại của thuốc; BID: 2 lần/ngày; CrCl: độ thanh thải creatinin,
C&S: cấy và kháng sinh đồ; IV: tiêm tĩnh mạch; PO: đường uống; QID: 4 lần/ngày; q6h: mỗi
6 giờ; q8h: mỗi 8 giờ; q12h: mỗi 12 giờ; TID: 3 lần/ngày; TMP/SMX: trimethoprim/
sulfamethoxazol; UTI: nhiễm trùng tiểu.
1. Những yếu tố nguy cơ liên quan đến UTI:
− Giới tính nữ2
− Hoạt động tình dục2,3
10
 − Các biện pháp tránh thai (màng ngăn âm đạo, chất diệt tinh trùng)2,3
− Thời kì mãn kinh2,3
− Bất thường đường tiểu (hội chứng bàng quang thần kinh)2,3
− Tắt nghẽn đường tiểu (sỏi thận, phì đại tuyến tiền liệt)2,3
− Suy giảm miễn dịch (hóa trị, đái tháo đường)2
− Sử dụng ống thông2,3
− Gần đây có thực hiện các thủ thuật đường tiểu2
− Tiểu không kiểm soát3
2. Điều trị viêm bàng quang không biến chứng (uncomplicated cystitis).
Viêm bàng quang không biến chứng giới hạn trong bàng quang hoặc đường tiểu dưới.1 Bệnh
chỉ bao gồm các triệu chứng tại chỗ (tiểu nhiều, tiểu gấp, cảm giác đau khi đi tiểu), không sốt
hoặc đau bên sườn, thường điều trị theo kinh nghiệm mà không cấy hoặc làm kháng sinh đồ
các vi khuẩn trong nước tiểu.
Các vi khuẩn điển hình:1,30
− E.coli (75-95%)
− P. mirabilis
− K. pneumoniae
− S. saprophyticus
− E. faecalis
− E. faecium
Kháng sinh kinh nghiệm và thời gian điều trị:
− Trimethoprim 100 mg hoặc TMP/SMX 160/800 mg BID trong 3 ngày.1 Tránh sử
dụng khi tỷ lệ đề kháng > 20% hoặc đã dùng thuốc trước đó 3 tháng.1
− Nitrofurantoin tinh thể lớn (macrocrystal) 100 mg BID trong 5 ngày (Macrobid). 1,9,30
− Nếu các lựa chọn trên không phù hợp (tỉ lệ đề kháng, tiền sử ADR, dị ứng), xem xét
các kháng sinh sau:1
● Beta-lactam 3-7 ngày (amoxicillin-clavulanat 875/125 mg BID, cephalexin 500 mg
BID-TID). Tránh sử dụng ampicillin hoặc amoxicillin đơn trị theo kinh nghiệm do
hiệu quả thấp.1
● Fosfomycin (Monurol) 3 g đơn liều khi bệnh nhân gặp vấn đề về tuân thủ điều
trị.1,30

11
 ● Flouroquinolon trong 3 ngày (ciprofloxacin 250 mg BID, levofloxacin 250
mg/ngày).30 Tránh sử dụng gemifloxacin và moxifloxacin do nồng độ thuốc trong
nước tiểu thấp.12
Tự điều trị:4 xem xét đối với bệnh nhân tin cậy, đã ghi nhận tình trạng tái phát và tương tác
tốt với bác sĩ.
− TMP/SMX 160/800 mg BID trong 3 ngày.
− Hướng dẫn bệnh nhân liên hệ với bác sĩ khi bệnh nhân vẫn còn triệu chứng sau 48 giờ
điều trị.
3. Điều trị UTI biến chứng
− Các yếu tố ảnh hưởng đến UTI biến chứng:3
● Tắt nghẽn đường tiết niệu (do bẩm sinh, phì đại tuyến tiền liệt, sỏi đường tiết
niệu).
● Bàng quang không rỗng hoàn toàn do cấu trúc giải phẫu hoặc do thần kinh (tổn
thương tủy sống).
+ Tác nhân ngoài cơ thể (ống thông tiểu, ống dẫn lưu, các dụng cụ khác).
+ Tình trạng toàn thân (đái tháo đường, thai kỳ).
+ Nam giới quan hệ tình dục qua hậu môn.
− Nhiễm trùng tiểu không triệu chứng là một trong những biểu hiện phổ biến nhất của
UTI biến chứng.18 Hầu hết bệnh nhân UTI không triệu chứng không cần điều trị nhằm
tránh sự gia tăng vi khuẩn đề kháng.
− Triệu chứng nhiễm trùng có thể thay đổi từ viêm bàng quang không biến chứng đến
nhiễm trùng huyết.18
− Có mẫu cấy nước tiểu để xác định số lượng vi khuẩn và khả năng đề kháng.18
Các vi khuẩn điển hình:18
− E. coli
− Các vi khuẩn Gram âm khác (Citrobacter, Enterobacter, M. Morganii, S. marcescens,
P. aeruginosa)
− K. pneumoniae
− P. mirabilis
Kháng sinh và thời gian điều trị:18
− UTI biến chứng cần điều trị.
− Lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm dựa vào tỷ lệ đề kháng ở địa phương và các yếu tố
từ bệnh nhân (mức độ nghiêm trọng của triệu chứng, chức năng thận, dị ứng).

12
 • Đường uống: xem xét quinolon (ciprofloxacin 500 mg BID, levofloxacin 750
mg/ngày).
• Tiêm tĩnh mạch: xem xét ceftriaxon 1-2 g/ngày, quinolon (ciprofloxacin 400mg
mỗi 12 giờ, levofloxacin 750 mg/ngày), aminoglycosid (gentamycin hoặc
tobramycin 5-7 mg/kg sau đó điều chỉnh liều dựa trên dược động học) hoặc
ertapenem 1 g/ngày. Chuyển sang đường uống khi bệnh nhân hết sốt và có thể
uống được.
− Sử dụng kháng sinh phù hợp theo kết quả cấy.
− Tiếp tục điều trị trong 7 ngày đối với bệnh nhân chỉ nhiễm trùng đường tiểu dưới.
− Tiếp tục điều trị trong 10-14 ngày đối với bệnh nhân nhiễm trùng nghiêm trọng hơn
hoặc nhiễm trùng toàn thân.
4. Điều trị nhiễm trùng tiểu ở người lớn tuổi
− Triệu chứng có thể không điển hình: do thay đổi trạng thái tinh thần, hôn mê, yếu.11,23
− Các vi khuẩn điển hình:24
• Đối với người khỏe mạnh ở cộng đồng: Xem mục Điều trị viêm bàng quang không
triệu chứng.
• Đối với bệnh nhân tại các cơ sở chăm sóc sức khỏe lâu dài (không dùng ống
thông): Xem mục Điều trị viêm bàng quang không triệu chứng.
• Đối với bệnh nhân tại các cơ sở chăm sóc sức khỏe lâu dài (dùng ống thông): Xem
mục Điều trị UTI do ống thông.
Liệu pháp Kháng sinh và thời gian điều trị:24
− Điều trị UTI không biến chứng đối phụ nữ lớn tuổi khỏe mạnh ở cộng đồng giống
điều trị viêm bàng quang không biến chứng. (Xem mục Điều trị viêm bàng quang
không biến chứng)
− Điều trị UTI biến chứng trong 7-14 ngày. (Xem mục điều trị UTI biến chứng hoặc
điều trị UTI do ống thông)
− Viêm bàng quang do viêm tuyến tiền liệt mạn tính có thể cần điều trị trong 6-12
tuần.11,23
Điều chỉnh liều ở bệnh nhân tổn thương chức năng thận.
− Dùng nitrofurantoin (liều bình thường) trong thời gian ngắn nếu CrCl từ 30-60
mL/phút. Tránh sử dụng nếu CrCl <30 mL/phút, đặc biệt đối với bệnh nhân ≥65
tuổi.20

13
 • Nồng độ nitrofurantoin trong nước tiểu có thể thấp đồng thời tăng nguy cơ gặp
phản ứng có hại ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận.20
− Dùng ½ liều bình thường TMP/SMX nếu CrCl từ 30-60 mL/phút.21,22 Giảm liều để
tránh tích lũy thuốc và gây độc tính (tăng kali máu, suy thận).20
− Tránh sử dụng TMP/SMX nếu CrCl <15 mL/phút.21,22
5. Điều trị UTI trong thai kỳ
UTI không triệu chứng và UTI có triệu chứng cần điều trị nhanh chóng nhằm tránh tiến triển
thành viêm thận-bể thận (xem mục Điều trị UTI không triệu chứng và Viêm thận-bể thận.
Viêm thận-bể thận liên quan đến hiện tượng trẻ sinh non và nhẹ cân khi sinh (cân nặng
<2500 g).16
Vi khuẩn điển hình:
− Tương tự như ở bệnh nhân không mang thai với tỉ lệ E.coli phổ biến nhất.
Kháng sinh và thời gian điều trị:
− TMP/SMX 160/180 mg BID (chống chỉ định ở Canada) hoặc nitrofurantoin tinh thể
lớn (macrocrystal) 100 mg BID 3-7 ngày (Canada: nitrofurantoin tinh thể lớn
(macrocrystal) 100 mg BID 5 ngày) ở 3 tháng giữa và giai đoạn sớm của 3 tháng cuối
thai kỳ (tới tuần 36 đối với nitrofurantoin, tới tuần 32 đối với TMP/SMX):19,20,31,33,37,39
− Theo Hiệp hội Sản phụ khoa Hoa Kỳ (ACOG), xem xét sử dụng TMP/SMX hoặc
nitrofurantoin trong 3 tháng đầu thai kỳ khi không có thuốc thay thế an toàn (Mức độ
chứng cứ C). TMP/SMX hoặc nitrofurantoin là thuốc điều trị đầu tay trong 3 tháng
giữa và cuối thai kỳ (Mức độ chứng cứ C).31
− Khuyến cáo của ACOG phản ánh các nguy cơ sau đây dựa trên dữ liệu không nhất
quán:
• Phơi nhiễm TMP trong 3 tháng đầu thai kỳ dẫn đến dị tật ở thai nhi (các dị tật trên
tim mạch và ống thần kinh).17
• Phơi nhiễm SMX trong 3 tháng cuối thai kỳ, đặc biệt khi trẻ gần đủ tháng dẫn đến
tăng bilirubin máu và có thể gây vàng da nhân não.17,34,38
• Phơi nhiễm nitrofurantoin trong 3 tháng đầu thai kỳ, dù có nhiều bằng chứng khác
nhau và thuốc sử dụng an toàn trong thời gian dài, tuy nhiên vẫn có nguy cơ gây dị
tật bẩm sinh thấp (sứt môi/hở hàm ếch, dị tật ở tim).17
• Phơi nhiễm nitrofurantoin ở giai đoạn muộn trong 3 tháng cuối thai kỳ dẫn đến
tình trạng thiếu máu tán huyết ở trẻ sơ sinh.17,34

14
 − Nhóm Beta-lactam an toàn trong thai kỳ (amoxicillin 500 mg TID, amoxicillin-
clavulanate 875/125 mg BID, ampicillin 500 mg QID hoặc cephalexin 500 mg BID-
QID trong 3-7 ngày).17,19,33,34,39
− Fosfomycin 3 g đơn liều an toàn trong thai kỳ.34,39
− Trong 3 tháng đầu thai kỳ, nếu beta-lactam hoặc fosfomycin không phù hợp (dị ứng,
vi khuẩn đề kháng):39
• Ưu tiên nitofurantoin hơn TMP/SMX.
• Dùng TMP/SMX khi không còn lựa chọn nào phù hợp.
− Tránh sử dụng quinolon trừ trường hợp không còn lựa chọn khác.17,30
− Điều trị 3-7 ngày hiệu quả hơn điều trị đơn liều (trừ fosfomycin).34 Còn thiếu dữ liệu
so sánh phác đồ 3-5 ngày với phác đồ 7 ngày.39
6. Điều trị nhiễm trùng đường tiểu do ống thông
− Định nghĩa nhiễm trùng đường tiểu do ống thông:13
• Bệnh nhân được đặt ống thông niệu đạo (urethral catheter), ống thông trên khớp
mu (suprapubic catheter) hoặc ống thông tiểu ngắt quãng (intermittent
catheterization).
• Xuất hiện các dấu hiệu hoặc triệu chứng của UTI không rõ nguyên nhân.
• Chứa 103 CFU/mL một chủng vi khuẩn bất kỳ trong mẫu nước tiểu qua ống thông
hoặc trong mẫu nước tiểu sạch giữa dòng nếu loại bỏ ống thông trong vòng 48 giờ.
− Tránh dự phòng kháng sinh thường quy ở bệnh nhân đặt ống thông.13
− Tháo bỏ và thay thế ống thông TRƯỚC khi điều trị. Lấy mẫu nước tiểu từ ỐNG
THÔNG MỚI ĐẶT để cấy và làm kháng sinh đồ.13
Các vi khuẩn điển hình (thường là đa vi khuẩn):13
− P. mirabilis
− M. morganii
− K. pneumonia
− P. aeruginosa
− P. stuartii
Kháng sinh và thời gian điều trị:13,29
− Dựa vào tỷ lệ kháng thuốc tại địa phương để chọn kháng sinh phù hợp. Xem xét các
lựa chọn sau:
• Ampicillin 2 g mỗi 6 giờ kết hợp với gentamicin 5 mg/kg, chỉnh liều dựa trên động
học.

15
 • Nhóm kháng beta-lactamase phổ rộng (piperacillin-tazobactam 3.375 g mỗi 6 giờ).
• Quinolon (ciprofloxacin 400 mg IV mỗi 12 giờ, levofloxacin 750 mg/ngày.
• Carbapenem (imipenem 0.5 g IV mỗi 12 giờ, meropenem 1 IV mỗi 8 giờ), chỉ
dùng cho bệnh nhân nhiễm trùng có biến chứng hoặc nếu nghi ngờ vi khuẩn tiết
beta-lactamase phổ rộng.
− Điều trị 7 ngày ở hầu hết bệnh nhân, đặc biệt đối với bệnh nhân đáp ứng nhanh với
kháng sinh.13
− Điều trị 10 ngày ở bệnh nhân đáp ứng chậm.13
− Đôi khi thời gian điều trị ngắn hơn.
• Levofloxacin trong 5 ngày có thể được xem xét ở bệnh nhân không nghiêm
trọng.13
• Điều trị 3 ngày có thể được xem xét ở phụ nữ dưới 65 tuổi, KHÔNG có triệu
chứng đường tiểu dưới SAU KHI loại bỏ ống thông.13
7. Viêm thận - bể thận
− Viêm thận bể thận là tình trạng nhiễm trùng nghiêm trọng, liên quan đường tiểu dưới
và gồm cả thận.1
− Triệu chứng toàn thân (sốt, đau lưng, đau bên sườn).1
− Cần phải lưu ý khi chăm sóc bệnh nhân để tránh vi khuẩn xâm nhập vào máu thành
nhiễm trùng máu thứ phát.1
• Nếu nghi ngờ, cấy nước tiểu và làm kháng sinh đồ. Các vi khuẩn điển hình bao
gồm E. coli (75-95%), P. mirabilis, K. pneumoniae, S. saprophyticus, E. faecalis,
E. faecium.1
8. Điều trị Viêm thận - bể thận
− Khởi đầu điều trị theo kinh nghiệm, dựa trên tỷ lệ kháng thuốc ở địa phương.30
− Hầu hết bệnh nhân có thể được điều trị tại nhà với kháng sinh đường uống.30
• Hầu hết phụ nữ có thai mắc viêm thận – bể thận nên được điều trị bằng kháng sinh
tĩnh mạch.34
− Sử dụng kháng sinh tĩnh mạch ở bệnh nhân huyết động không ổn định hoặc nếu không
thể dung nạp hoặc hấp thu thuốc đường uống.18
Kháng sinh và thời gian điều trị cho bệnh nhân không cần nhập viện:1
− Trong phòng cấp cứu, xem xét ceftriaxon 1 g một liều hoặc aminoglycosid một liều
trong 24 giờ (ví dụ: gentamicin 5 đến 7 mg/kg) trước khi bắt đầu điều trị bằng kháng
sinh đường uống.18

16
 − Đối với kháng sinh đường uống, xem xét quinolon (levofloxacin 750 mg/ngày trong 5
ngày).
− Xem xét TMP/SMX 160/800 mg BID trong 14 ngày nếu vi khuẩn nhạy cảm.
− Tránh các loại beta-lactam khác vì chúng ít hiệu quả.
Kháng sinh và thời gian điều trị với bệnh nhân cần nhập viện:1,20,28,30
− Fluoroquinolon (ciprofloxacin 400 mg mỗi 12 giờ, levofloxacin 750 mg/ngày).
• Nếu có thể, tránh dùng ở phụ nữ có thai vì có nguy cơ bệnh khớp hoặc gây quái
thai.34
+ Lợi ích vượt trội so với nguy cơ ở bệnh nhân nhiễm trùng nặng do vi khuẩn
kháng thuốc.33
− Aminoglycosid (gentamicin 5 mg/kg sau đó chỉnh liều dựa trên động học), phối hợp
với ampicillin 2 g mỗi 4-6 giờ nếu nghi ngờ nhiễm Enterococcus.
• Gentamicin là aminoglycosid được ưu tiên cho phụ nữ có thai do tính an toàn cao
hơn.34,39
• Ampicillin được sử dụng rộng rãi và được xem là an toàn đối với phụ nữ có
thai.34,39
− Nhìn chung, cephalosporin được coi là an toàn và được sử dụng đầu tay, đặc biệt là ở
phụ nữ mang thai (ví dụ như ceftriaxon).34,39 Lưu ý, cephalosporin không có phổ điều
trị Enterococcus.34
• Ceftriaxon sử dụng vào cuối lần thứ ba kỳ ba tháng của thai kì có thể thay thế
bilirubin (gắn kết với protein huyết tương) dẫn đến vàng da và vàng da nhân não.33
− Nhóm kháng beta-lactamase phổ rộng (ampicillin-sulbactam 3 g mỗi 6 giờ,
piperacillin-tazobactam 3.375 g mỗi 6 giờ) kết hợp với aminoglycosid (gentamicin 5
mg/kg, sau đó chỉnh liều theo động học) dựa trên các tỷ lệ kháng thuốc ở địa phương.
• Ampicillin-sulbactam và piperacillin-tazobactam được xem là an toàn trong thời kì
mang thai.39
− Carbapenem (ertapenem 1 g/ngày, meropenem 2 g mỗi 8 giờ) nếu nghi ngờ vi khuẩn
tiết ESBL.
• Dữ liệu trên người cho thấy carbapenem giới hạn ở phụ nữ mang thai (chủ yếu là
imipenem-cilastatin), tuy nhiên chưa ghi nhận tình trạng quái thai trên người và
động vật.34,39
− Thời gian điều trị từ 7-14 ngày, chuyển sang đường uống khi lâm sàng bệnh nhân ổn
định (hết sốt 48 giờ và chỉ điều trị triệu chứng).18,33,34

17
Hợp lý hóa điều trị dựa vào kết quả cấy và kháng sinh đồ:1,34
− Đề nghị TMP/SMX 160/800 mg BID nếu tác nhân gây bệnh nhạy cảm.
• Xem mối quan tâm UTI trong phần mang thai ở phần trên.
− Tránh fosfomycin và nitrofurantoin do thuốc kém phân bố vào mô.28
− Beta-lactam đường uống ít hiệu quả hơn các kháng sinh khác trong viêm thận bể
thận.28
Có thể thích hợp chuyển sang dùng beta-lactam đường uống khi bệnh nhân ổn định nếu tác
nhân gây bệnh còn nhạy cảm.1,33
9. Điều trị UTI bệnh viện
− UTI chiếm khoảng 40% nhiễm trùng bệnh viện (nhiễm trùng mắc phải tại bệnh viện,
trong khi điều trị bệnh lý khác).25
− Hầu hết tình trạng nhiễm UTI bệnh viện liên quan đến việc đặt ống thông.25
• Hạn chế sử dụng ống thông không cần thiết và đảm bảo cập nhật đầy đủ các biện
pháp kiểm soát nhiễm khuẩn.
− Sử dụng nhóm kháng beta-lactamase phổ rộng (piperacillin-tazobactam 3.375 g mỗi 6
giờ) kết hợp với aminoglycosid (gentamicin 5 mg/kg, sau đó điều chỉnh liều theo động
học) dựa vào tỷ lệ kháng thuốc tại địa phương.27
− Xem xét carpabenem (ertapenem 1 g/ngày) đối với bệnh nhân nhiễm trùng huyết thứ
phát nếu tỷ lệ kháng beta-lactam phổ rộng cao.
− Khuyến cáo ampicillin 2 g mỗi 6 giờ kết hợp với aminoglycosid (gentamicin 5 mg/kg,
sau đó điều chỉnh liều dựa theo động học) nếu nghi ngờ nhiễm Enterococcus (bệnh
nhân tắc nghẽn đường tiểu, sử dụng ống thông, dụng cụ tiểu tiện).1,27
10. Điều trị nhiễm trùng đường tiểu không triệu chứng
Đối tượng cần sàng lọc và điều trị:
− Sàng lọc bằng cách cấy nước tiểu.7 Chẩn đoán nhiễm trùng đường tiểu không triệu
chứng khi mẫu nước tiểu ≥105 CFU.7
• Phụ nữ nên được xét nghiệm 2 lần liên tiếp. 7
• Nam giới, phụ nữ mang thai hoặc bệnh nhân sử dụng ống thông chỉ xét nghiệm 1
lần.7
− Phụ nữ mang thai6
• Sàng lọc bằng nuôi cấy nước tiểu ở tuần 12 đến tuần 16 của thai kì.34
• Điều trị UTI từ 3-7 ngày, kháng sinh và liều xem trong mục điều trị UTI cho phụ
nữ có thai.30

18
 + Phác đồ kháng sinh điều trị đơn liều có thể ít hiệu quả hơn điều trị 3-7 ngày
(ngoại trừ fosfomycin).15
− Bệnh nhân trước khi phẫu thuật tiết niệu xâm lấn (cắt bỏ tuyến tiền liệt qua niệu
đạo)6
• TMP/SMX được ưa tiên hơn fluoroquinolon do nguy cơ gây ra các tác dụng phụ
nghiêm trọng.36
− Đối với UTI không triệu chứng, điều trị không hợp lý sẽ góp phần gia tăng vi khuẩn
đề kháng.7
Đối tượng KHÔNG nên điều trị:
− Phụ nữ không mang thai, bao gồm bị đái tháo đường.
− Người cao tuổi, bao gồm sử dụng ống thông.
− Bệnh nhân tổn thương tủy sống.
11. Dự phòng UTI
Cân nhắc dự phòng đối với bệnh nhân tái phát UTI:4,5
− ≥2 lần tái phát UTI trong 6 tháng.
− ≥3 lần tái phát UTI trong 12 tháng.
Dự phòng liên tục: sử dụng một trong lựa chọn dưới đây, sử dụng 1 lần/ngày trước khi đi
ngủ trừ khi có quy định khác. Ngoài ra, có thể dùng thuốc chế độ cách đêm hoặc ba đêm mỗi
tuần.4,5
− Cephalosporin (cefaclor 250 mg, cephalexin 125-250 mg).
− Nitrofurantoin 50-100 mg
• Tránh dùng nitrofurantoin ở người cao tuổi do nguy cơ độc tính ở gan và phổi
(thường gặp hơn khi điều trị lâu dài).8,9
− Trimethoprim 100 mg hoặc TMP/SMX 40/200 mg.
− Fosfomycin 3 g mỗi 10 NGÀY.
− Quinolon (ciprofloxacin 125 mg, norfloxacin 200 mg [chỉ ở Canada]).
− Xem xét estrogen âm đạo ở phụ nữ sau mãn kinh, đặc biệt nếu tỷ lệ đề kháng của E.
coli ≥ 20%.
Dự phòng sau khi quan hệ tình dục: xem xét đối với phụ nữ mắc UTI từ 24 đến 48 giờ sau
khi quan hệ tình dục.4 Sử dụng một trong hai điều sau đây trong vòng hai giờ quan hệ tình
dục.4,5
− Cephalexin 250 mg.
− Nitrofurantoin 50 – 100 mg.

19
 − TMP/SMX 40/200 - 80/400 mg.
− Quinolon (ciprofloxacin 125 mg [1/2 viên 250 mg], norfloxacin 200 mg [chỉ ở
Canada], ofloxacin 100 mg).
Dự phòng trong thai kỳ:4
− Xem xét điều trị dự phòng liên tục hoặc dự phòng sau phẫu thuật cho đến 4 tuần cuối
của thai kỳ.
− Sử dụng cephalexin 125-250 mg hoặc nitrofurantoin 50-100 mg.

Tài liệu tham khảo

1. Gupta K, Hooton TM, Naber KG, et al. International clinical practice guidelines for the
treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: a 2010 update
by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for
Microbiology and Infectious Diseases. Clin Infect Dis 2011;52:e103-20.
2. Mayo Clinic. Urinary Tract Infection. July 23, 2015.
http://www.mayoclinic.org/diseasesconditions/ urinary-tract-infection/basics/risk-
factors/con -20037892. (Truy cập ngày 01/03/2018).
3. American Urological Association. Medical student curriculum: adult UTI.
https://www.auanet.org /education/adult-uti.cfm. (Truy cập ngày 01/03/2018).
4. Epp A, Larochelle A, Lovatsis D, et al. Recurrent urinary tract infection. J Obstet
Gynaecol Can 2010; 32:1082-90.
5. Dason S, Dason JT, Kapoor A. Guidelines for the diagnosis and management of recurrent
urinary tract infection in women. Can Urol Assoc J 2011;5:31622.
6. Mazzulli T. Diagnosis and management of simple and complicated urinary tract
infections (UTIs). Can J Urol 2012;19:42-8.
7. Nicolle LE, Bradley S, Colgan R, et al. Infectious Diseases Society of America
guidelines for the diagnosis and treatment of asymptomatic bacteriuria in adults. Clin
Infect Dis 2005;40:643-54.
8. Product information for Macrobid. Almatica Pharma. Pine Brook, NJ 07058. February
2013.
9. Product monograph for Macrobid. Allergan Pharma. Markham, ON L6G 0B5. July 2017.
10. Perrotta C, Aznar M, Mejia R, et al. Oestrogens for preventing recurrent urinary tract
infection in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2008;(2):CD005131.
11. Matthews SJ, Lancaster JW. Urinary tract infections in the elderly population. Am J
Geriatr Pharmacother 2011;9:286-309.
20
12. Wagenlehner FM, Naber KG. Treatment of bacterial urinary tract infections: presence
and future. Eur Urol 2006;49:235-44.
13. Hooton TM, Bradley SF, Cardenas DD, et al. Diagnosis, prevention, and treatment of
catheterassociated urinary tract infection in adults: 2009 international clinical practice
guidelines from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2010;50:625-
63.
14. National Kidney Foundation. Urinary tract infections. 2010.
https://www.kidney.org/sites/default/ files/uti.pdf. (Truy cập ngày 01/03/2018).
15. Widmer M, Lopez I, Gülmezoglu AM, et al. Duration of treatment for asymptomatic
bacteriuria during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2015;(11):CD000491.
16. Gomi H, Goto Y, Laopaiboon M, et al. Routine blood cultures in the management of
pyelonephritis in pregnancy for improving outcomes. Cochrane Database Syst Rev
2015;(2):CD009216.
17. Crider KS, Cleves MA, Reefhuis J, et al. Antibacterial medication use during pregnancy
and risk of birth defects. Arch Pediatr Adolesc Med 2009;163:978-85.
18. Nicolle LE; AMMI Canada Guidelines Committee. Complicated urinary tract infection
in adults. Can J Infect Dis Med Microbiol 2005;16:349-60.
19. Toronto Central LHIN. Guidelines for the empiric treatment of urinary tract infection in
adults. Reviewed January 2015.
http://www.antimicrobialstewardship.com/sites/default/files/article_files/utiguidelines_v
1_0.pdf. (Truy cập ngày 01/03/2018).
20. Clinical Pharmacology powered by ClinicalKey. Tampa (FL): Elsevier. 2018.
http://www.clinicalkey.com. (Truy cập ngày 01/03/2018).
21. Product information for Bactrim. Mutual. Philadelphia, PA 19124. June 2013.
22. Product monograph for Apo-sulfatrim. Apotex. Toronto, ON M9L 1T9. May 2017.
23. Nicolle LE. Urinary tract infections in the elderly. Clin Geriatr Med 2009;25:423-36.
24. Genao L, Buhr GT. Urinary tract infections in older adults residing in long-term care
facilities. Ann Longterm Care 2012;20:338.
25. Saint S, Kowalski CP, Kaufman SR, et al. Preventing hospital-acquired urinary tract
infection in the United States: a national study. Clin Infect Dis 2008;46:243-50.
26. Pitout JD. Infections with extended-spectrum betalactamase-producing
Enterobacteriaceae: changing epidemiology and drug treatment choices. Drugs
2010;70:313-33.

21
27. Jones RN, Kugler KC, Pfaller MA, Winokur PL. Characteristics of pathogens causing
urinary tract infections in hospitals in North America: results from the SENTRY
antimicrobial surveillance program, 1997. Diagn Microbiol Infect Dis 1999;35:55-63.
28. Johns Hopkins Medicine. Melia M. Pyelonephritis, acute, uncomplicated. Updated
August 3, 2016).
https://www.hopkinsguides.com/hopkins/view/Johns_Hopkins_ABX_Guide/540458/all/
Pyelonephritis__Ac ute__Uncomplicated. (Truy cập ngày 01/03/2018).
29. Imam TH. Catheter-associated urinary tract infections (CAUTIs). May 2016. Merck
Manual. https://www.merckmanuals.com/professional/genitourinary-disorders/urinary-
tract-infections-utis/ catheterassociated-urinary-tract-infections-cautis. (Truy cập ngày
01/03/2018).
30. Imam TH. Bacterial urinary tract infections (UTIs). May 2016. Merck Manual.
https://www.merckmanuals.com/professional/genitourinary-disorders/urinary-tract-
infections-utis /bacterialurinary-tract-infections-utis. (Truy cập ngày 01/03/2018).
31. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG committee opinion.
32. Delzell JE, Lefevre ML. Urinary tract infections during pregnancy. Am Fam Physician
2000; 61:71321.
33. Matuszkiewicz-Rowinska J, Malyszko J, Wieliczko M. Urinary tract infections in
pregnancy: old and new unresolved diagnostic and therapeutic problems. Arch Med Sci
2015;11:67-77.
34. Glaser AP, Schaeffer AJ. Urinary tract infection and bacteriuria in pregnancy. Urol Clin
North Am 2015;42:547-60.
35. Guinto VT, De Guia B, Festin MR, Downswell T. Different antibiotic regimens for
treating asymptomatic bacteriuria in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev
2010;(9):CD007855.
36. American Urological Association. Urologic surgery antimicrobial prophylaxis. Updated
July 2016. http://www.auanet.org/guidelines/antimicrobialprophylaxis-(2008-reviewed-
and-validity-confirmed 2011-amended-2012). (Truy cập ngày 01/03/2018).
37. Lee M, Bozzo P, Einarson A, Koren G. Urinary tract infections in pregnancy. June 2008.
http://motherisk.org/women/updatesDetail.jsp?conten t_id=882. (Truy cập ngày
01/03/2018).
38. Thyagarajan B, Deshpande SS. Cotrimoxazole and neonatal kernicterus: a review. Drug
Chem Toxicol 2014;37:121-9.

22
39. Briggs GG, Freeman RK, Forinash AB, Towers CV. Drugs in Pregnancy and Lactation.
11th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2017.

Nguồn dịch: Clinical Resourse. Urinary Tract Infections in Adults. PharmacyLetter 2017;

23
 METHOTREXAT VÀ THUỐC ỨC CHẾ BƠM PROTON

Methotrexat (MTX) là thuốc được sử dụng

rộng rãi trong điều trị kháng khối u ác tính bao
gồm bệnh bạch cầu (leukemia), ung thư hạch bạch
huyết (lymphoma) và ung thư mô liên kết
(sarcoma). Cả MTX và chất chuyển hóa của nó là
7-hydroxymethotrexate (7-OH-MTX) đều có hoạt
tính. MTX và 7-OH-MTX đều thải trừ chủ yếu
nhờ quá trình lọc cầu thận và bài tiết chủ động ở ống thận.
Một vài thuốc, bao gồm thuốc kháng viêm không steroid (NSAID), kháng sinh nhóm
penicillin, sulfonamide và probenecid có tác động ức chế quá trình đào thải của MTX. Trong
vài năm qua, đã có các dữ liệu về sự tương tác tiềm tàng giữa MTX và thuốc ức chê bơm
proton (PPI).
Bằng chứng tương tác
Ca đầu tiên được báo cáo bởi Reid T và cộng sự năm 1993 về một sự tương tác tiềm
tàng giữa MTX và PPI được ghi nhận ở 1 bệnh nhân mắc ung thư xương ác tính được điều trị
với MTX liều cao (15g)1. Tác giả đã ghi nhận có tình trạng giảm độ thanh thải của MTX khi
sử dụng đồng thời PPI (Omeprazol).
Các ca tiếp theo được báo cáo hoặc không có ghi nhận tương tác2 hoặc có sự giảm độ
thanh thải của MTX trong thời gian sử dụng PPI3,4. Các bệnh nhân trong nghiên cứu này
được cho sử dụng hay không sử dụng pantoprazol. Mặc dù nồng độ MTX của các bệnh nhân
này không thay đổi nhưng có sự gia tăng nồng độ 7-OH-MTX (gần 70%) và thời gian bán
thải của chất này cũng tăng đáng kể từ 36 đến 81 giờ khi phối hợp vói pantoprazol4. Việc
thay thế PPI bằng ranitidine đã giảm đáng kể các triệu chứng ngộ độc MTX3,4.
Một bệnh nhân ung thư bạch cầu được điều trị theo phác đồ với MTX trong 3 đợt kết
hợp với omeprazol 20mg mỗi ngày trong 2 đợt điều trị đầu5. Sự phối hợp với omeprazol dẫn
đến giảm thải trừ MTX và độc tính của MTX. Một nghiên cứu trên bệnh nhân được điều trị
với liều thấp MTX (7,5-15 mg hàng tuần) ở viêm khớp dạng thấp đã không tìm thấy sự thay
đổi trong dược động học của cả MTX và 7-OH-MTX khi phối hợp với lansoprazol 30mg mỗi
ngày và naproxen 500mg 2 lần/ngày6.

24
 Một nghiên cứu trên 76 bệnh nhân được điều trị với MTX liều cao, trong đó có 30
bệnh nhân sử dụng PPI. Nồng độ MTX và 7-OH-MTX được đo tại thời điểm 24 giờ và 48
giờ sau khi sử dụng MTX7. Kết quả cho thấy nồng độ MTX tăng gấp 2 đến 3 lần tại thời
điểm 24 giờ và 48 giờ sau khi tiêm truyền MTX ở bệnh nhân sử dụng đồng thời PPI. Nồng
độ của 7-OH-MTX cũng gia tăng 50% đến 75% ở bệnh nhân có sử dụng PPI so với bệnh
nhân sử dụng MTX một mình. Cùng với đó, độ thanh thải MTX và 7-OH-MTX lần lượt
giảm 27% và 39% khi phối hợp với PPI.
Trong một nghiên cứu gồm 74 bệnh nhân sử dụng MTX, tiến hành trong 171 đợt điều
trị MTX liều cao và phân loại thành 2 nhóm dựa vào mức độ đào thải MTX là bình thường
(130 đợt) hay chậm (41 đợt). Đối với nhóm đào thải chậm MTX, bệnh nhân sử dụng PPI
chiếm 32% trong khi ở nhóm đào thải bình thường, bệnh nhân sử dụng PPI chiếm 14% 8.
Một nghiên cứu khác cũng cho kết quả tương tự, trong đó các bệnh nhân sử dụng PPI chiếm
53% ở nhóm thải trừ MTX chậm và 15% ở nhóm thải trừ MTX bình thường khi sử dụng
phác đồ có MTX liều cao9.
Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 6 bệnh nhân ngộ độc MTX được điều trị với
glucapidase (một enzyme phân hủy MTX trên invivo), 3 trong số bệnh nhân trong số đó có
sử dụng PPI kèm MTX10. Các bệnh nhân này không có tiền sử ngộ độc MTX khi chỉ sử dụng
MTX mà không kèm PPI.
Cơ chế của sự tương tác
MTX được thải trừ chủ yếu ở dạng không đổi qua thận, một phần thải trừ qua gan ở cả
2 dạng là dạng không đổi và 7-OH-MTX. Một nghiên cứu đã chỉ ra rằng PPI ức chế kênh H+-
K+-ATPase tại thận do đó giảm sự bài tiết chủ động của MTX tại ống thận. Do đó phải
chuyển đổi PPI thành sulfenamid là 1 chất chuyển hóa có hoạt tính để tránh 1 phần tương tác,
nhưng rất khó xảy ra tại thận vì sự chuyển hóa này phải trong môi trường acid (pH < 4).
Sự tái hấp thu MTX ở gan và thận được thông qua chất vận chuyển anion hữu cơ
(OAT). Việc phóng thích MTX qua các tế bào gan (qua phân) và thận (qua nước tiểu) được
thông qua kênh protein kháng ung thư vú (BCRP) và kênh vận chuyển protein liên quan đến
đa kháng thuốc11, 12. NSAID và kháng sinh nhóm penicillin ức chế sự vận chuyển MTX
thông qua OAT. Đối với PPI, thuốc này đối kháng với MTX trên kênh vận chuyển BCRP.
Do đó làm giảm khả năng thải trừ của MTX ở thận và mật dẫn đến sự tích lũy liều MTX và
nguy cơ gây độc tính.

25
Kết luận
Những bệnh nhân sử dụng liều cao MTX có nguy cơ xảy ra tương tác với PPI. Sự
cạnh tranh giữa MTX và PPI trên kênh vận chuyển sẽ nghiêm trọng hơn khi sử dụng MTX
liều cao. Vì vậy, PPI vẫn có thể sử dụng đồng thời với MTX nếu sử dụng liều thấp.
Đối với bệnh nhân sử dụng PPI, nên ngưng thuốc 1 vài ngày trước hoặc sau khi sử
dụng MTX để giảm tối thiểu sự tương tác. Trong khoảng thời gian này, có thể thay thế bằng
thuốc kháng histamine H2. Trong thời gian chờ nghiên cứu thêm, biện pháp thay thế này nên
mở rộng ở bệnh nhân sử dụng MTX liều thấp. Đồng thời, các thuốc ức chế sự thải trừ MTX
khác như NSAID, nhóm penicillin, … cũng cần nên tránh phối hợp.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Reid T, Yuen A, Catolico M, Carlson RW. Impact of omeprazole on the plasma clearance
of methotrexate. Cancer Chemother Pharmacol. 1993; 33:82-84.
2. Whelan J, Hoare D, Leonard P. Omeprazole does not alter plasma methotrexate clearance.
Cancer Chemother Pharmacol. 1999; 44:88-89.
3. Beorlegui B, Aldaz A, Ortega A, Aquerreta I, Sierrasesúmega L, Giráldez J. Potential
interaction between methotrexate and omeprazole. Ann Pharmacother. 2000; 34:1024-1027.
4. Tröger U, Stötzel B, Martens-Lobenhoffer J, Gollnick H, Meyer FP. Drug points: severe
myalgia from an interaction between treatments with pantoprazole and methotrexate. BMJ.
2002; 324:1497.
5. Bauters TG, Verlooy J, Robays H, Laureys G. Interaction between methotrexate and
omeprazole in an adolescent with leukemia: a case report. Pharm World Sci. 2008; 30:316-
318.
6. Vakily M, Amer F, Kukulka MJ, Andhivarothai N. Coadministration of lansoprazole and
naproxen does not affect the pharmacokinetic profile of methotrexate in adult patient with
rheumatoid arthritis. J Clin Pharmacol. 2005; 45:1179-1186.
7. Joerger M, Huitema AD, van den Bongard HJ, et al. Determinants of the elimination of
methotrexate and 7-hydroxy-methotrexate following high-dose infusional therapy to cancer
patients. Br J Clin Pharmacol. 2005; 62:71-80.
8. Suzuki K, Doki K, Homma M, et al. Co-administration of proton pump inhibitors delays
elimination of plasma methotrexate in high-dose methotrexate therapy. Br J Clin Pharmacol.
2009; 67:44-49.

26
9. Santucci R, Levêque D, Lescoute A, Kemmel V, Herbrecht R. Delayed elimination of
methotrexate associated with co-administration of proton pump inhibitors. Anticancer Res.
2010; 30:3807-3810.
10. Santucci R, Levêque D, Kemmel V, et al. Severe intoxication with methotrexate possibly
associated with concomitant use of proton pump inhibitors. Anticancer Res. 2010; 30:963-
965.
11. Breedveld P, Zelcer N, Pluim D, et al. Mechanism of the pharmacokinetic interaction
between methotrexate and benzimidazoles: potential role for breast cancer resistance protein
in clinical drug–drug interactions. Cancer Res. 2004; 64:5804-5811.
12. Mikkelsen TS, Thorn CF, Yang JJ, et al. PharmGKB summary: methotrexate pathway.
Pharmacogenet Genomics. 2011; 21:679-686.
13. John R. Horn, Methotrexate and Proton Pump Inhibitors. PharmacyTimes.

27
 FDA PHÊ DUYỆT CẤP TỐC THUỐC ZANUBRUTINIB
LÀ LỰA CHỌN THAY THẾ TRONG ĐIỀU TRỊ
U LYMPHO TẾ BÀO VỎ (MANTLE CELL LYOMPHOMA)

Theo các thông cáo báo chí, các quan chức của
FDA đã cấp phép nhanh cho thuốc zanubrutinib
(Brukinsa, BeiGene) để điều trị u lympho tế bào vỏ
(mantle cell lymphoma - MCL) ở những người trưởng
thành đã điều trị ít nhất 1 phác đồ trước đó.
U lympho tế bào vỏ là một bênh
̣̣ ung thư của tế
bào lympho B, đặc trưng bởi tăng sinh đồng nhất của
những lympho bào có kích thước nhỏ tới trung bình và
viền nhân không đều, nhăn nheo. Bệnh này thường có thời gian sống trung bình từ 3 đến 4
năm, ước tính ảnh hưởng đến khoảng 74.200 cá thể ở Hoa Kỳ năm 2019.
Zanubrutinib là một chất ức chế Bruton’s tyrosine kinase (BTK), trước đây đã nhận
được chỉ định Trị liệu Đột phá từ FDA. Việc phê duyệt tăng tốc dựa trên bằng chứng về hiệu
quả từ 2 thử nghiệm lâm sàng đơn nhóm và tiếp tục phê duyệt có thể phụ thuộc vào xác minh
và mô tả lợi ích lâm sàng trong một thử nghiệm xác nhận, theo BeiGene.
Trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 đa trung tâm, zanubrutinib được đánh giá ở
118 bệnh nhân bị tái phát hoặc khó chữa (R/R) MCL BGB-3111-206. Theo dữ liệu, tỷ lệ đáp
ứng toàn bộ (ORR) là 84% (95% CI: 74%, 91%), bao gồm 59% đáp ứng hoàn toàn và 24%
đáp ứng một phần. Nghiên cứu cũng cho thấy thời gian đáp ứng trung bình là 19,5 tháng
(95% CI: 16,6, NE) và thời gian theo dõi trung bình trong nghiên cứu là 18,4 tháng.
Theo BeiGene, zanubrutinib là chất ức chế BTK duy nhất được FDA phê chuẩn cho
thấy có khả năng chiếm 100% trung bình trong các tế bào máu ngoại biên và là chất ức chế
BTK duy nhất có tính linh hoạt được chỉ định sử dụng một hoặc hai lần mỗi ngày.
Các phản ứng có hại phổ biến nhất được quan sát trong nghiên cứu là giảm số lượng
bạch cầu trung tính, giảm số lượng tiểu cầu, nhiễm trùng đường hô hấp trên, giảm số lượng
bạch cầu, giảm huyết sắc tố, phát ban, bầm tím, tiêu chảy, ho, đau cơ xương khớp, viêm phổi,
nhiễm trùng đường tiết niệu, mệt mỏi, táo bón và xuất huyết. Các phản ứng có hại nghiêm

28
trọng thường gặp nhất là viêm phổi và xuất huyết. Trong số các bệnh nhân được điều trị bằng
zanubrutinib trong nghiên cứu, có 7% bệnh nhân ngừng điều trị do các phản ứng bất lợi.
Liều khuyến cáo theo BeiGene của zanubrutinib là 320 mg, uống 160 mg hai lần/ngày
hoặc 320 mg một lần/ngày có hoặc không có thức ăn. Liều có thể được điều chỉnh dựa vào
các phản ứng có hại hoặc giảm cho bệnh nhân suy gan nặng và tương tác thuốc nhất định.
Lu Luhua (Micheal) Wang, MD, điều tra viên thử nghiệm lâm sàng và giáo sư tại
Khoa Ung thư bạch huyết và Myeloma, Khoa Ung thư tại Trung tâm Ung thư MD Anderson
của Đại học Texas cho biết “ức chế BTK là một chế độ điều trị được thiết lập cho bệnh nhân
u lympho tế bào vỏ, nhưng nhiều bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế BTK đã được
phê duyệt trước đó không đáp ứng đầy đủ với liệu pháp BTK hoặc buộc phải ngừng điều trị
sớm do tác dụng phụ. Hôm nay chúng tôi có một lựa chọn mới cho những bệnh nhân trưởng
thành đã nhận được 1 liệu pháp điều trị toàn thân hoặc nhắm mục tiêu trước đó và đang sống
với MCL, một bệnh ung thư máu tích cực mà Lọ thường được chẩn đoán ở giai đoạn tiến
triển hơn”.

Tài liệu tham khảo

1. US FDA Grants BeiGene’s Brukinsa (zanubrutinib) Accelerated Approval to Treat
Adult Patients with Mantle Cell Lymphoma Who Received at Least One Prior Therapy
[news release]. BeiGene’s website.
http://ir.beigene.com/news-releases/news-release-details/us-fda-grants-beigenes-brukinsatm-
zanubrutinib-accelerated. Truy cập ngày 14/11/2019

29