CHUYÊN ĐỀ ĐÁNH GIÁ SINH

KHẢ DỤNG VIÊN NÉN

METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG
TẠI ĐẠI TRÀNG

MÔN : SINH DƯỢC HỌC

HỌC VIÊN : TRẦN THỊ THANH NGHI
MSSV : 226300127
ĐẠI CƯƠNG VỀ METRONIDAZOL

DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SINH KHẢ DỤNG

CÁC PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ THUỐC

CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ CHÁT LƯỢNG

NỘI DUNG
 CÔNG THỨC PHÂN TỬ CHỈ ĐỊNH

-- BệnhBệnh do amip.
đường
niệu-sinh
do dục
trichomonas.
-khôngViêm đặc
âm đạo
Bệnh do hiệu.
-Giardia
C6H9N3O3
Khối lượng phân intestinalis.
tử
Tên 171.15g/mol
khoa học: 2- -nhiễm
Ðiều trị các do
trùng
(2-Methyl-5-
nitro-1H- vi khuẩn
trong phẫu kỵ khí
imidazol-1-yl)
ethanol thuật.
-phòng
Ðiều trị dự
Dạng
MTZ,MTZdược dụng: nhiễm
benzoat,MTZ trùng
khuẩndokỵvikhí
hydroclorid
TÁC DỤNG KHÔNG MONG
CHỐNG CHỈ ĐỊNH
MUỐN
Quá
với mẫn cảm
imidazole.
Bệnh
kinh. nhân động Quá mẫn cảm với imidazole.

Rối
máu. loạn đông Bệnh nhân động kinh.

Người
3 tháng mang
đầu, thai Rối loạn đông máu.

thời
bú. kỳ cho con
Người mang thai 3 tháng đầu,
thời kỳ cho con bú.
Dạng viên nén metronidazol
 DƯỢC ĐỘNG HỌC MTZ GPTĐT

Hấp thu
•Sau khi uống, metronidazole được hấp thu nhanh, ít nhất 80% sau 1
giờ. Với liều tương đương, nồng độ huyết thanh đạt được sau khi
uống và tiêm truyền như nhau. Ðộ khả dụng sinh học khi uống là
100% và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.
Phân bố
•8 giờ đầu MTZ trong huyết tương và thể tích phân bố xấp xỉ thể tích
nước trong cơ thể (0,6- 0,8 lít/kg). Khoảng 10- 20 % thuốc liên kết với
protein huyết tương. MTZ thâm nhập tốt vào các mô và dịch cơ thể,
vào nước bọt và sữa mẹ. Nồng độ điều trị cũng đạt được trong dịch
não tủy
 DƯỢC ĐỘNG HỌC MTZ GPTĐT

CHUYỂN HÓA
•Metronidazole được chuyển hóa chủ yếu ở gan, bị oxyde
hóa cho ra 2 chất chuyển hóa chính:
•+ Chất chuyển hóa alcohol, là chất chuyển hóa chính, có
tác dụng diệt vi khuẩn kỵ khí (khoảng 30% so với
metronidazole), thời gian bán hủy: 11 giờ.
•+ Chất chuyển hóa acid, có tác dụng diệt khuẩn khoảng
5% so với metronidazole.
THẢI TRỪ
•Nồng độ cao ở gan và mật, thấp ở kết tràng
•Trên 90% liều uống được thải trừ qua thận trong 24 giờ
•Khoảng 14% liều dùng thải trừ qua phân.
 CƠ CHẾ TÁC DỤNG MTZ
GPTĐT

Tác dụng tốt với cả amip ở trong và ngoài ruột, cả thể

cấp và thể mạn. Với lỵ amip mạn ở ruột, tác dụng yếu
hơn do ít xâm nhập vào đại tràng.
Tác dụng tốt với trichomonas vaginalis, giardia, các vi
khuẩn kị khí gram âm kể cả bacterioid, clostridium,
helicobacter, không tác dụng trên các vi khuẩn ưa khí.
Cơ chế: nhóm nitro của MTZ bị khử bởi protein vận
chuyển electron hoặc bởi ferredoxin. MTZ dạng khử
làm mất cấu trúc xoắn của AND, tiêu diệt vi khuẩn và
sinh vật đơn bào
Sau khi vào trong tế bào, nhóm nitro của phân
tử kháng sinh bị khử hóa nhờ tác dụng của
ferredoxin. Các sản phẩm khử hóa này có độc
tính cao với tế bào, độc với vật chất di truyền,
làm tổn thương DNA, đồng thời cũng làm tổn
thương nhiều protein nội bào khác (thông qua
phản ứng với nhóm thiol (-SH)). Kết quả là
làm cho vi sinh vật chết.
 CÁC YẾU TỐ SINH LÝ ẢNH HƯỞNG
TỚI SINH KHẢ DỤNG MTZ GPTĐT

• Tuổi: các cơn co bóp của đại tràng trẻ em sơ sinh kém người lớn, hệ vi sinh vật đại tràng cũng như lượng và
loại enzym tại đại tràng trẻ em cũng thấp hơn nhiều so với người lớn. Điều này làm kéo dài thời gian thuốc
lưu tại đại tràng và tốc độ giải phóng dược chất từ dạng thuốc cũng bị thay đổi so với người lớn . Đối với
người cao tuổi, nhu động đại tràng và sự vận động đại tràng có giảm so với người trưởng thành. Điều này
có ảnh hưởng không nhỏ đến tốc độ giải phóng dược chất từ dạng thuốc của đối tượng này.
• Chế độ ăn: Trong chế độ ăn, một số chất xơ như pectin, chitosan,… có tính chất trao đổi ion, có thể liên kết
với acid mật làm thay đổi pH đại tràng dẫn đến thay đổi hấp thu thuốc tại đại tràng. Ngoài ra, các phân tử
thuốc cũng có thể bị thay đổi hấp thu do mắc kẹt trong đám chất xơ tại đại tràng.
• Ngoài ra thể tích nước trong đại tràng , nhu động tại đại tràng, khối khí trong đại tràng,giới tính, thói quen
sinh hoạt cũng ảnh hưởng đến SKD thuốc.
 CÁC YẾU TỐ DƯỢC HỌC ẢNH HƯỞNG
TỚI SINH KHẢ DỤNG MTZ GPTĐT

• Các thuốc dùng kèm: Một số thuốc cũng có thể làm thay đổi thời
gian vận chuyển của thuốc dùng kèm do thay đổi hệ cơ chất thực
vật và thay đổi trao đổi chất trong đại tràng.
• Dạng bào chế: Dạng pellet dễ bị mắc kẹt ở các nếp gấp đại tràng,
trong khi đó các chất rắn dễ dàng được đẩy về phía trước. Sử dụng
hệ giải phóng muộn hoặc sử dụng polyme methacrylat, polyme azo
có thể cải thiện giải phóng và hấp thu thuốc tại đại tràng
BÀO CHẾ VIÊN NHÂN:
SỬ DỤNG PHƯƠNG
PHÁP XÁT HẠT ƯỚT.
BÀO CHẾ VIÊN BAO
DẬP SỬ DỤNG
PHƯƠNG PHÁP BAO
DẬP
CÁC PHƯƠNG PHÁP
ĐÁNH GIÁ CHẤT
LƯỢNG
ĐÁNH GIÁ
VIÊN BAO
GPTĐT

ĐÁNH GIÁ
IN VITRO

ĐÁNH GIÁ
IN VIVO
 ĐÁNH GIÁ VIÊN BAO GPTĐT
Chỉ tiêu : hình thức, độ hòa tan, hàm lượng MTZ, Tlag theo
tiêu chuẩn xây dựng.

Quan sát bằng mắt thường viên bao phải nhẵn bóng, không
bị bong mặt.

Định tính, định lượng, thử độ hòa tan trong 3 môi trường
ph 1,2 và 7,4 và 6,8

Yêu cầu: hàm lượng MTZ trong viên bao phải nằm trong
khoảng từ 95,0% đến 105,0% so với lượng theo lý thuyết.

Sau 24 tháng bảo quản ở điều kiện phòng thí nghiệm và 6 tháng ở
điều kiện lão hóa cấp tốc, các chỉ tiêu về hình thức, hàm lượng, độ
hòa tan, Tlag của 3 mẫu viên không thay đổi đáng kể so với ban
đầu.
 ĐÁNH GIÁ IN VITRO

• Quá trình thử giải phóng in vitro phải tiến hành qua 3 giai đoạn ứng với mô phỏng 3 môi trường: dạ
dày, ruột non và đại tràng. Các môi trường này có đặc điểm khác nhau về pH, thể tích môi trường và tốc
độ khuấy.
• Do đặc điểm sinh lý đại tràng có nhiều điểm khác biệt dạ dày và ruột non, nên mô hình thử giải phóng in
vitro có một số điểm cải tiến so với phương pháp thử hòa tan dạng thuốc rắn quy ước. Qua tổng hợp các
tài liệu tham khảo, phương pháp được chia thành 3 loại:
 Mô hình thử giải phóng in vitro dựa trên cơ sở Tlag- Ph.
 Mô hình thử giải phóng in vitro sử dụng Tlag- pH- vi sinh vật đại tràng.
 Mô hình thử giải phóng in vitro sử dụng Tlag- pH- enzym đại tràng.
• Viên nén MTZ giải phóng tại đại tràng sử dụng tín hiệu khơi mào cho quá trình giải phóng thuốc tại đại
tràng là vi sinh vật đại tràng. Vì vậy, môi trường thử giải phóng in vitro để cần có sự có mặt của vi sinh
vật hoặc enzym do vi sinh vật đại tràng sản xuất ra. Có nhiều biện pháp để có vi sinh vật trong môi
trường thử hòa tan, một số tác giả tiến hành lấy một thể tích nhất định dịch đại tràng chuột, thỏ hoặc
lợn cho vào môi trường thử ứng với môi trường đại tràng
 ĐÁNH GIÁ IN VIVO

• Xác định vị trí viên MZT GPTĐT trong đường tiêu hóa chó thí nghiệm : Chụp X- quang đường tiêu hóa chó thí
nghiệm tại các thời điểm 2 giờ, 5 giờ, 7 giờ, 9 giờ, 10 giờ và 16 giờ thu được các hình ảnh viên thuốc trong đường
tiêu hóa chó bằng hình ảnh X- quang.
• Xác định khối lượng MZT trong dịch đại tràng chó thí nghiệm : Định lượng MTZ giải phóng trong dịch đại
tràng là việc có ý nghĩa quan trọng trong việc khẳng định dạng viên nghiên cứu giải phóng dược chất tại đại
tràng và không hoặc ít hấp thu vào máu.
• Xác định nồng độ MTZ trong huyết tương 2 chó thí nghiệm ở 2 dạng bào chế :
Chọn 2 chó thí nghiệm (chó ta đực) có khối lượng 10-12 kg. Bữa tối trước ,cho chó ăn nhẹ trước 10 giờ đêm
 Chó thứ nhất: uống thuốc viên nén MTZ quy ước (viên nhân).
 Chó thứ hai: uống thuốc viên MTZ giải phóng tại đại tràng.
Lấy máu và bảo quản huyết tương: Dùng kim vô khuẩn lấy máu tĩnh mạch cẳng chân sau của chó, mỗi lần khoảng
3 ml. Các mẫu máu được cho vào ống nghiệm đã tráng heparin đánh số thứ tự.
Các thời điểm lây máu là 0; 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 5; 6; 7;8; 9; 10; 12; 15; 24 giờ. Các mẫu máu được ly tâm với tố độ
3000 vòng/phút trong 15 phút ở nhiệt độ phòng. Tách lấy huyết tương và bảo quản ở tủ lạnh sâu -200C cho đến khi
 VỊ TRÍ MTZ TRONG
TIÊU HÓA CHÓ

Từ hình ảnh X- quang cho thấy, viên thực

nghiệm đến đại tràng lên sau 5 giờ và đại
tràng xuống sau 7 giờ.
Nguyên nhân có thể do đại tràng chó
ngắn hơn đại tràng người nên thuốc đến
đại tràng xuống nhanh hơn. Tại thời
điểm 16 giờ không có hình ảnh viên
thuốc. Điều này có thể do viên nghiên cứu
đã rã hết nên không có hình ảnh của
thuốc
 ĐỊNH LƯỢNG MTZ
TRONG HUYẾT STT Diện tích pic (mAU.s) Khối lượng MTZ (mg)
TƯƠNG CHÓ
1 12737098 127,0

• Định lượng MZT GPTĐT là việc có ý nghĩa

quan trọng trong việc khẳng định dạng 2 12006951 119,7
viên nghiên cứu giải phóng dược chất tại
đại tràng và không hoặc ít hấp thu vào máu 3 12469582 124,3
• MZT được chiết từ dịch đại tràng bằng
cloroform và định lượng MTZ trong dịch
chiết bằng phương pháp HPLC với thông
số: Nhận xét: Tại thời điểm 16 giờ, có khoảng gần
• Cột Restek Ultra C8 (15 cm: 4,6 mm; 5µm).
60% MTZ so với khối lượng ghi trên nhãn định
Pha động là nước: methanol tỷ lệ 80: 20.
Tốc độ dòng 1 ml/phút. Thể tích tiêm 20 µl.
lượng được trong dịch đại tràng chó.
• Detector tử ngoại, bước sóng phát hiện 254
nm
• Phương pháp định lượng được thẩm định
theo tiêu chí FDA.
 ĐỊNH LƯỢNG MTZ Thời Nồng độ MTZ (µg/ml) Thời Nồng độ MTZ (µg/ml)
TRONG HUYẾT TƯƠNG Viên Viên MTZ Viên Viên MTZ
gian gian
CHÓ 2 DẠNG BÀO CHẾ nhân GPTĐT nhân GPTĐT
(giờ) (giờ)

• Để đánh giá chính xác hơn về sự giải phóng của viên bao thực nghiệm 0,00
0 0,00 0,00 6 22,31
giải phóng tại đại tràng, nghiên cứu tiến hành so sánh nồng độ MTZ
0,5 0,00 0,00 7 21,06 0,00
trong máu của viên nén quy ước metronidazol 200 mg và viên bao
MZT GPTĐT 1 2,29 0,00 8 20,95 0,00
• Loại tủa protein huyết tương bằng methanol. Định lượng MTZ trong 1,5 5,33 0,00 9 19,36 0,00
huyết tương bằng phương pháp HPLC với thông số: Cột RESTEK 2 11,51 0,00 10 18,95 0,00
Ultra C18 (5 µm; 250× 4,6 mm). Nhiệt độ phân tích: nhiệt độ
3 35,48 0,00 12 17,73 0,18
phòng.Detector UV bước sóng 320 nm. Thể tích tiêm là 20 µl.
• 4 28,72 0,00 15 15,90 0,23
Pha động là acetonitril- đệm phosphat pH 4,5 với tỷ lệ thay đổi 5 -95;
10 - 90; 20 - 80; 30 - 70; 40 - 60. Tốc độ dòng 1 ml/phút. Kết quả cho 5 24,33 0,00 24 0,28 0,96
thấy hệ dung môi acetonitril: đệm phosphat pH 4,5 tỷ lệ 30- 70 có khả
năng tách tốt nhất, pic nhọn, chân pic gọn, các pic tách rời nhau và có
thời gian phân tích hợp lý, được chọn làm pha động. Phương pháp
được thẩm định theo các tiêu chí FDA về phương pháp phân tích dịch
sinh học.
• Kết quả nghiên cứu cho thấy, với dạng viên quy ước nồng độ MTZ đạt
nồng độ lớn nhất tại thời điểm 3 giờ, sau đó giảm dần đến 24 giờ. Với
dạng viên MZT GPTĐT không có nồng độ MTZ trong máu tại các
thời điểm 0 giờ đến 12 giờ. Tại thời điểm 15 giờ có nồng độ MTZ
trong máu nhưng rất nhỏ. Điều này có thể chứng tỏ MTZ được hấp thu
không đáng kể vào máu ở dạng viên MZT GPTĐT so với dạng viên
THANK YOU