TIẾP CẬN CA LÂM SÀNG DƯỚI

GÓC ĐỘ DƯỢC LÝ

Nguyễn Hoàng Anh

Bộ môn Dược lực – ĐH Dược Hà nội
"HIT HARD & HIT FAST“: nguyên tắc 4D

4D = chọn đúng kháng sinh theo phổ tác dụng và vị trí nhiễm
khuẩn, phối hợp kháng sinh hợp lý, liều dùng/chế độ liều phù hợp
(PK/PD), xuống thang đúng lúc và đúng cách
Denny KJ et al. Expert Opin. Drug Saf. 2016; 15: 667-678.
Lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm: những điểm cần cân nhắc
Vi khuẩn
- Độ nhạy cảm với kháng sinh
- Tần suất đề kháng

Kháng sinh Người bệnh

- PK: xâm nhập của KS vào vị - Sinh lý: trẻ em, người già, PN có thai,
trí nhiễm khuẩn cho con bú
- Liên quan PK/PD - Bệnh lý: suy gan, suy thận, suy giảm
miễn dịch, tiền sử dị ứng, thiếu hụt
- Độc tính, tương tác thuốc G6DP, yếu cơ…
- Giá thành - Tình trạng nhiễm khuẩn
 TIẾP CẬN CA LÂM SÀNG DƯỚI
GÓC ĐỘ DƯỢC LÝ
VIÊM PHỔI MẮC PHẢI TẠI CỘNG ĐỒNG
Ca lâm sàng
 Bệnh nhân nam, 65 tuổi, vào khoa Cấp cứu

 Triệu chứng: khó thở, đờm nhiều, thở

nhanh, cảm giác dao đâm ngực khi ho/thở
 Tiền sử: viêm phế quản mạn (10 năm),
nghiện thuốc lá (45 năm), suy thận mạn (5
năm), điều trị amoxicillin 500 mg x 2 lần/ngày
x 10 ngày, không đỡ  vào viện
 Khám: sốt (39oC), thở nhanh (33 lần/phút),
gõ đục + rale ẩm phổi phải
 X-quang: thâm nhiễm phổi phải

 Xét nghiệm: BC  (16.000); BC ĐNTT  (90%); thanh thải creatinin (35

ml/phút), khí máu bt.
 Lấy bệnh phẩm đờm  chuyển Vi sinh

Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng (CAP)

Ca lâm sàng

Phác đồ điều trị kháng sinh kinh nghiệm

cho bệnh nhân CAP?

 Vi khuẩn gây bệnh/dược động học đường hô hấp của KS

 Đặc điểm dược lực (phổ tác dụng), dược động học của
các kháng sinh trong phác đồ điều trị kinh nghiệm?
 Ceftriaxon
 Azithromycin
 Levofloxacin/Moxifloxacin
Vi khuẩn thường gặp trong CAP: mô tả theo y văn
(IDSA/ATS 2007)

Liệu có áp dụng được với châu Á và Việt nam?

Ca lâm sàng

Phác đồ điều trị kháng sinh kinh nghiệm

cho bệnh nhân CAP?

Sanford guide to antimicrobial therapy 2010

Ca lâm sàng

Phác đồ điều trị kháng sinh kinh nghiệm

cho bệnh nhân
Ceftriaxon 2 g, 1 lần/ngày + amikacin 6 mg/kg x 1 lần/ngày

 Liều dùng, chế độ liều của 2 kháng sinh

 Lợi ích/cơ chế của phối hợp kháng sinh beta lactam với
aminosid
 "HIT HARD & HIT FAST”: tối ưu hóa sử dụng
kháng sinh dựa trên PK/PD

Abdul-Aziz MH, Lipman J, Mouton JW et al. Semin. Resp. Crit. Care Med 2015; 36: 136-153
Xâm nhập của kháng sinh vào ELF

Kiem S. AAC 2008; 52 (1): 24-36.

Chế độ liều và theo dõi điều trị aminoglycoside (khó vào được
nhu mô phổi, tính kiềm nên cần có oxy nên trong trương hợp
mủ màng phổi không có tác dụng

- Chế độ liều: liều truyền thống (2-3 lần ngày) và 1 lần/ngày

Biến thiên nồng độ gentamicin trong máu khi dùng liều truyền thống
và liều 1 lần/ngày
Nguồn: Goodman & Gilman: Pharmacological basis of Therapeutics. 11th ed. 2009
Chế độ liều và theo dõi điều trị (dùng tối đa là 5 ngày)
- Theo dõi chức năng thận và hiệu chỉnh liều kháng sinh aminoglycoside
- Không TMC vì sẽ gây liệt cơ hoành

Nguồn: Mandell, Douglass, Bennett (2014). Principles and practice of Infectious

diseases. 8th edition
β-LACTAM: TỐI ĐA T>MIC ĐỂ DIỆT KHUẨN MẠNH NHẤT
 Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?
1. Tăng liều dùng 1 lần?
Nồng độ

MIC
Liều = 1

Thời gian (h)

 Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?
1. Tăng liều dùng 1 lần?
Nhưng tạo ra peak
cao không cần
thiết !!
Liều = 2
Nồng độ

MIC
Liều = 1

Thời gian (h)

Thêm được T> MIC
 Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?
2. Tăng số lần đưa thuốc?

Có vẻ logic hơn …
Nồng độ

MIC

Thời gian (h)

Chế độ liều của kháng sinh cephalosporin: số lần dùng
thuốc trong ngày đóng vai trò quan trọng

Mandell, Douglas, and Bennett’s: Principles and practice of Infectious Diseases, 7th edition, 2010
Hiệp đồng tác dụng với colistin/betalactam:
cơ sở dược lý
fluoroquinolone
-lactam aminoglycoside

PBP

ribosome
DNA gyrase

• Colistin phá vỡ lớp áo ngoài, beta-lactam ức chế tổng hợp vách tế

bào vi khuẩn tạo điều kiện thuận lợi cho các kháng sinh khác tiếp
cận đích tác dụng
• Nguyên tắc này thậm chí áp dụng cho cả trường hợp kháng sinh đã
bị vi khuẩn đề kháng (do không thấm được qua màng hoặc di bơm
tống thuốc)
 Lợi ích của phối hợp: tăng hiệu quả điều trị
 Phối hợp/bổ sung các đặc tính dược lực học
KS phụ thuộc thời gian + KS phụ thuộc nồng độ:
Beta-lactam + aminoglycosid
Diệt khuẩn nhanh, phụ
thuộc tỷ số Cmax/MIC

Tác dụng diệt khuẩn chậm nhưng kéo dài, tác dụng
tăng khi số lượng VK trong ổ nhiễm trùng giảm
Ca lâm sàng
Sau 3 ngày

Nhuộm Gram bệnh phẩm đờm: Song cầu khuẩn Gram dương
+ bạch cầu thâm nhiễm/ly giải

 Streptococcus pneumoniae
Ca lâm sàng
Kháng sinh đồ
Penicillin R
Amoxicillin R
Amoxicillin/clav R
Cefuroxim R
Ceftriaxon I
Erythromycin R
Ciprofloxacin I
Levofloxacin S
Moxifloxacin S
Gentamicin S
Amikacin S

 Cơ chế đề kháng của chủng phế cầu phân lập

 Kháng sinh có thể sử dụng theo kết quả KSĐ
Đề kháng chéo giữa beta-lactam với các nhóm kháng sinh
khác của phế cầu
Ca lâm sàng

Lựa chọn kháng sinh theo kết quả

kháng sinh đồ

 Tiêu chí lựa chọn giữa các kháng sinh FQ

 Đặc điểm tác dụng của kháng sinh FQ

 Yếu tố PK/PD quyết định hiệu quả và ngăn ngừa kháng
thuốc của FQ
 TÓM TẮT SỰ KHÁC BIỆT VỀ HOẠT PHỔ
KHÁNG KHUẨN CỦA CÁC THẾ HỆ FLUOROQUINOLON
FQ: KHÁNG SINH DIỆT KHUẨN PHỤ THUỘC NỒNG ĐỘ

Craig WA, Ebert SC.. Scand J Infect Dis Suppl 1990; 74:63–70.
 LỰA CHỌN KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI

Điều trị CAP theo một số khuyến cáo

Liều quinolon hô hấp

 Levofloxacin 750 mg IV q24h
 Moxifloxacin 400 mg IV q24h
 Chuyển IV PO khi điều kiện
lâm sàng cho phép BTS guidelines. Thorax 2009; 64 (suppl 3): iii 1-55
ATS/IDSA guidelines. Clin Infect. Dis. 2007; 44 (Suppl 2): S27-72.
ERS/ESCMID guidelines. Clin. Infect. Microbiol. 2011; 17 (Suppl 6): E1-59
Ca lâm sàng

Lựa chọn kháng sinh theo kết quả

kháng sinh đồ
Levofloxacin truyền TM 30 phút 500 mg x 2 lần/ngày
Điều trị thêm: truyền TM methylprednisolon 40mg/ngày
 PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU FLUROQUINOLON

TĂNG LIỀU?
 PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN

TĂNG LIỀU?

Tăng liều giúp tăng Cmax và AUC của

levofloxacin (dữ liệu trên người tình
nguyện khỏe mạnh)

Graninger W, Zeitlinger M, Chemotherapy 2004; 50 (Suppl 1): 16-21

Chien SC et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1998; 42: 885-888
 PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN
TĂNG LIỀU?

Khả năng thấm của levofloxacin vào dịch lót biểu mô phế nang. Dữ liệu
trên người tình nguyện 500 mg od vs 750 mg od (trái) và trên BN CAP
nặng có thở máy liều 500 mg od vs 500 mg bid (phải)
Gotfried MH, Chest 2001; 119: 1114-1122
Boselli E et al. Crit. Care. Med 2005; 33: 104-109
 CAP nặng nhập ICU

Đợt cấp COPD

Giãn phế quản

 PK/PD CỦA FLUOROQUINOLON
TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU: TĂNG t1/2/SỐ LẦN DÙNG THUỐC
 DƯỢC ĐỘNG HỌC SO SÁNH 3 KHÁNG SINH QUINOLON

Ciprofloxacin Levofloxacin Moxifloxacin

F (%) 70-80 99 90
LK protein HT (%) 30-40 30-40 50

% thải qua thận 30 95 15

dạng nguyên vẹn
t1/2 (h) 3 8 12

Ức chế CYP450 Có Không Không

Khác biệt về - Số lần dùng/ngày

- Hiệu chỉnh liều
- Tương tác thuốc
 PK/PD TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN
TĂNG LIỀU VÀ HIỆU CHỈNH THEO CHỨC NĂNG THẬN: ÁP DỤNG VỚI
LEVOFLOXACIN

Thanh thải của levofloxacin tỷ lệ với thanh thải creatinin: kết quả
trên 20 BN ICU dùng LVX 500 mg IV trong 30 phút
Tayab ZR et al, Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 44: 262-269
 PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN

LEVOFLOXACIN: chế độ liều phê duyệt tại châu Âu cho bệnh nhân
suy thận
Ca lâm sàng
Levofloxacin truyền TM 30 phút 500 mg x 2 lần/ngày
Sau 3 ngày, hết sốt, triệu chứng giảm
 Cân nhắc đổi IV/PO

 Ưu điểm của việc chuyển đổi

 Điều kiện chuyển đổi: bệnh nhân/kháng sinh
 Chuyển đường tiêm/đường uống: cơ sở lý thuyết

Yêu cầu lựa chọn kháng sinh đường uống

 Kháng sinh:
- Có hoạt tính cao với vi khuẩn gây bệnh/nghi ngờ
- Có SKD cao, đạt nồng độ gần tương đương với tiêm TM
- Có khả năng sinh đề kháng thấp với vi khuẩn gây bệnh/nghi ngờ gây
bệnh
- Dung nạp tốt

 Người bệnh
- Thời gian mong muốn đạt nồng độ tác dụng > 1h
- Có khả năng hấp thu/hấp thu qua đường tiêu hóa không bị tổn thương
 Chuyển đường tiêm/đường uống: cơ sở lý thuyết
Hướng tiếp cận mới trong điều trị nhiễm khuẩn tại bệnh viện
 Chuyển đường tiêm/đường uống: cơ sở lý thuyết

Tiêu chí chuyển đường tiêm/đường uống: Viêm phổi mắc

phải tại cộng đồng
 Chuyển đường tiêm/đường uống: cơ sở lý thuyết

Tiêu chí chuyển đường tiêm/đường uống: Thuốc có cả

dạng tiêm và uống phù hợp cho chuyển đường dùng

Nguồn: J. Hosp. Infect. 2001; 48: 249-257

 Chuyển đường tiêm/đường uống: cơ sở lý thuyết

Phác đồ chuyển đường tiêm/đường uống: Viêm phổi mắc

phải tại cộng đồng

Nguồn: Drugs 2002; 62: 309-317

 Chuyển đường tiêm/đường uống: cơ sở lý thuyết

Phác đồ chuyển đường tiêm/đường uống: Viêm phổi mắc

phải tại cộng đồng

Nguồn: Drugs 2002; 62: 309-317

 Chuyển đường tiêm/đường uống

Lợi ích kinh tế của chuyển kháng sinh đường tiêm/đường

uống: viêm phổi mắc phải tại cộng đồng

801 US$ tổng cộng

 Chuyển đường tiêm/đường uống: lợi ích
 Lợi ích cho BN
- Thích hợp hơn
- Ít tác dụng KMM liên quan đến tiêm TM
- Quay lại hoạt động bình thường sớm hơn – ít nguy cơ huyết khối
- Thời gian nằm viện ngắn hơn, nguy cơ nhiễm chéo và nhiễm khuẩn
mắc phải ở BV thấp hơn
 Lợi ích kinh tế cho bệnh viện
- Giảm vật tư y tế tiêu hao cho quá trình tiêm
- Giảm rác thải y tế cần xử lý
- Giá thành đường uống rẻ hơn
- Giảm giá thành cho tồn trữ thuốc tại kho
- Giảm khối lượng công việc của cán bộ y tế
- Giảm thời gian nằm điều trị của BN
Ca lâm sàng
Levofloxacin uống 500 mg x 2 lần/ngày
Bệnh nhân có cảm giác ợ nóng, bỏng rát vùng thượng vị
 Phosphalugel 1 gói uống lúc có triệu chứng

Sau 5 ngày, triệu chứng khó thở, tăng tiết đờm lại xuất hiện
trở lại + đau gân Archille
Kết quả cấy đờm: phế cầu kháng levofloxacin

Nguyên nhân
 Thất bại điều trị với levofloxacin
 Đau gân Archille
 PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU FLUOROQUINOLON

Chú ý tương tác thuốc giảm hấp thu của quinolon

30% số đơn có
levofloxacin
(uống) dùng
đồng thời với ion
kim loại hóa trị 2
và hóa trị 3
Barton et al. Control. Hosp.
Epidemiol. 2005; 26: 93-99

Ảnh hưởng của antacid lên sinh khả dụng của ciprofloxacin

Nguồn: Frost et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1992; 36: 830 - 832
 Lựa chọn kháng sinh điều trị

Không chỉ là học thuật

Mà còn là nghệ thuật