TỐI ƯU PHÁC ĐỒ KHÁNG SINH TRONG

NHI KHOA VÀ SƠ SINH DỰA TRÊN TIẾP CẬN

DƯỢC LÝ LÂM SÀNG
Nguyễn Hoàng Anh
- Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi ADR
- Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Dược Hà nội
- Đơn vị Dược lâm sàng - Thông tin thuốc, Khoa Dược, bệnh viện Bạch mai

Sinh hoạt khoa học, Bệnh viện Sản Nhi Vĩnh phúc, tháng 09/2020
Thách thức với phác đồ kháng sinh trong NK Nhi khoa (1):
gia tăng đề kháng của vi khuẩn gây bệnh

Gia tăng tỷ lệ VK kháng amoxicillin trong viêm tai giữa: dữ liệu từ Legacy
Pediatrics, Rochester, NewYork, 2011-2012
Thách thức với phác đồ kháng sinh trong NK Nhi khoa (2):
gia tăng đề kháng của vi khuẩn gây bệnh

P. aeruginosa tạo biofilm trên niêm mạc mũi xoang (trên), H. influenzae
tại biofilm trong viêm tai giữa (dưới)
▪ Né tránh tác dụng của kháng sinh
▪ Điều biến miễn dịch, kích hoạt phản ứng viêm
▪ Gây chết tế bào: hoại tử, apoptosis
Palmer J. Otolaryngol. Clin. N. Am. 2010; 43: 521-530
 Thách thức với phác đồ kháng sinh trong NK Nhi khoa (3):
khả năng thấm vào mô kém và biến thiên lớn giữa các cá thể

Nồng độ amoxicillin trong dịch tai trong ở trẻ 3 tháng-5 tuổi có viêm tai giữa cấp sử dụng
liều 13 hoặc 30 mg/kg. Tình trạng NK cấp làm tăng tưới máu, tăng khả năng thấm. Mủ,
thiếu máu hoạt tử ở 1 số vùng tổn thương giảm khả năng thấm của KS.

Harrison CJ and Welch DF. Pediatr. Infect. Dis. J. 1998; 17:657-658.

Khó khăn của vi sinh thường quy trong phân lập căn nguyên
gây bệnh

So sánh kết quả giữa real-time PCR và nuôi cấy phát hiện tác nhân vi sinh
trong mẫu đờm từ 157 bệnh nhân NKHH dưới cấp tính không cần nhập viện:
nghiên cứu EACRI
Phạm Hùng Vân, Nguyễn Văn Thành, Trần Văn Ngọc và cộng sự. http://hoihohaptphcm.org
Điều trị nhiễm trùng nặng Nhi khoa: phác đồ kháng sinh kinh
nghiệm đóng vai trò quyết định

Van Donge T et al. Front. Pediatr. 2018; 6: 325.

Mục tiêu của điều trị NK Nhi khoa và Sơ sinh: làm sạch khuẩn
để tránh chọn lọc đề kháng thích nghi và mắc phải
 Mục tiêu của điều trị NK TMH: làm sạch khuẩn để đảm bảo
hiệu quả lâm sàng

Rosenfeld RM, Bluestone CD (editors).

Evidence-based Otitis Media. 2nd
edition. BC Dekker Inc. 2003
 Tiêu chí cân nhắc trong lựa chọn và sử dụng kháng sinh
Vi khuẩn
- Độ nhạy cảm với kháng sinh
- Tần suất đề kháng
Kháng sinh
- PK: xâm nhập của KS vào vị trí nhiễm
khuẩn
- Liên quan PK/PD

- Độc tính, tương tác thuốc

- Giá thành
Người bệnh
- Sinh lý: trẻ em, người già, PN có thai, cho con bú
- Bệnh lý: suy gan, suy thận, suy giảm miễn dịch, tiền sử dị ứng…
- Tình trạng nhiễm khuẩn
Pea F, Viale P. Crit. Care 2009; 13: 214
 "HIT HARD & HIT FAST ?"

Lựa chọn kháng sinh hợp lý: Chế độ liều kháng sinh hợp lý
phổ tác dụng, vị trí nhiễm khuẩn theo Dược động học/Dược lực
học (PK/PD)

Phối hợp kháng sinh hợp lý

Lựa chọn kháng sinh hợp lý: nguyên tắc
 Lựa chọn kháng sinh hợp lý: nguyên tắc

Cân nhắc căn nguyên vi sinh vật thường gặp trong viêm phổi hoặc
nhiễm trùng hô hấp dưới cấp tính ở trẻ em < 5 tuổi

Nguyen TKP et la. Pneumonia 2017; 9: 7

 Kháng sinh trong NKHH cộng đồng: phổ kháng khuẩn
Macrolid:
C2G: cefuroxim Amoxicillin (± chất ức chế) clarithromycin,
azithromycin
 Kháng sinh trong NKHH cộng đồng: phổ kháng khuẩn
Doxycyclin
C3G: đường uống hoặc Quinolon hô hấp:
tiêm (ceftriaxon) levofloxacin/moxifloxacin
Kháng sinh lựa chọn trong viêm phổi hoặc NKHH dưới cấp
tính ở trẻ em: so sánh hoạt tính dựa trên PK/PD

Pichichero M. Pediatr. Clin. N. Am. 2013; 60: 391-407

So sánh hoạt tính của các kháng sinh trong NKHH: cập nhật
kết quả của Việt nam trong nghiên cứu SOAR (2016-2018)
S. pneumoniae (n = 161)

Torurumkuney D, Van PH et al. J. Antimicrob. Chemother. 2020; 75 (Suppl 1): i19-i42

 Kháng thuốc do thay đổi đích tác dụng:
PBP khảm lỏng ở Streptococcus pneumoniae
Gen khảm lỏng mã hóa cho các PBP có ái lực gắn thấp với -lactam

Tạo ra kháng thuốc ở mức độ trung gian, có thể khắc phục bằng
cách sử dụng liều cao kháng sinh
Nguồn: Mandell, Douglas, Bennett. Principles and practice of infectious diseases. 8th edition
Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh thường gặp ở trẻ em.
Ban hành kèm theo quyết định số 3312/QĐ-BYT ngày 07/8/2015
 Phân tầng bệnh nhân nguy cơ nhiễm M. pneumoniae trong
viêm phổi cộng đồng ở trẻ em để sử dụng/bổ sung macrolid

Sauteur M et al. Front. Microbiol. 2016; 7: 329.

 Phân tầng bệnh nhân nguy cơ nhiễm M. pneumoniae trong
viêm phổi cộng đồng ở trẻ em để sử dụng/bổ sung macrolid

Lựa chọn kháng sinh trong viêm phổi trẻ em: hướng dẫn của
BYT Pháp (2005)
Cân nhắc lợi ích của sử dụng/bổ sung thường qui macrolid
thường qui trong phác đồ kinh nghiệm?

▪ Nghiên cứu tiến cứu, đa trung tâm, VPCĐ Nhi nhập viện (01/01/2010-
30/06/2012) tại 3 bệnh viện Trẻ em Hoa kỳ
▪ 1418 bệnh nhi (tuổi trung bình 27 tháng), 71,9% sử dụng beta-lactam
đơn độc vs 28,1% sử dụng beta-lactam + macrolid
▪ Không có sự khác biệt về thời gian nằm viện và các outcome lâm
sàng khác
▪ Kết luận: phối hợp thêm macrolid trong điều trị kinh nghiệm VPCĐ
trên bệnh Nhi nhập viện không đem lại thêm lợi ích lâm sàng
Và đặc điểm dịch tễ kháng macrolide của M. pneumoniae

Đột biến vị trí 2063 và 2064

vùng domain V trên rARN
23S là nguyên nhân chính
kháng macrolid

Sauteur M et al. Front. Microbiol. 2016; 7: 329.

Dẫn đến việc đánh giá lại vai trò của macrolide trong điều trị
VPCĐ hướng M. pneumoniae
Lựa chọn kháng sinh hợp lý: nguyên tắc
Cân nhắc cắt sớm kháng sinh aminoglycosid và TDM
 Chuyển đường tiêm/đường uống: cơ sở lý thuyết

Tiếp cận mới trong điều trị nhiễm khuẩn tại bệnh viện
 Chuyển đường tiêm/đường uống: cơ sở lý thuyết

Thực tế sử dụng KS tĩnh mạch kéo dài trong VPCĐ Nhi nhập viện

Kết quả khảo sát ý kiến

từ 69 BS chuyên khoa
Nhi tại Đà nẵng

Nguyen TKP et al. J. Paediatr. Child Health 2019; doi: 10.1111/jpc.14413

 Chuyển đường tiêm/đường uống: cơ sở lý thuyết

Tiêu chí chuyển đường tiêm/đường uống: VPCĐ

 Chuyển đường tiêm/đường uống: chọn kháng sinh

Tiêu chí chuyển đường tiêm/đường uống: Thuốc có cả

dạng tiêm và uống phù hợp cho chuyển đường dùng

▪ Nhóm 1: Kháng sinh có SKD đường uống cao (>90%), hấp thu tốt và
dung nạp tốt ở liều tương tự liều IV: levofloxacin, moxifloxacin,
linezolid, fluconazol, cotrimoxazol, metronidazol
▪ Nhóm 2: Kháng sinh có SKD đường uống thấp hơn (70-80%) nhưng
có thể bù trừ bằng tăng liều: ciprofloxacin, voriconazol.

Nhóm 1-2 có thể sử dụng ban đầu qua đường uống cho các NK không đe
dọa tính mạng, bệnh nhân có huyết động ổn định và không có vấn đề về
hấp thu, có thể sử dụng trong chuyển tiếp IV/PO nếu đáp ứng điều kiện
lâm sàng
 Chuyển đường tiêm/đường uống: chọn kháng sinh

Tiêu chí chuyển đường tiêm/đường uống: Thuốc có cả

dạng tiêm và uống phù hợp cho chuyển đường dùng

▪ Nhóm 3: Kháng sinh có SKD đường uống cao (>90%), nhưng có liều
tối đa đường uống thấp hơn so với liều IV (do dung nạp tiêu hóa kém):
clindamycin, cephalexin, amoxicillin
▪ Nhóm 4: Kháng sinh có SKD đường uống thấp hơn và liều tối đa
đường uống thấp hơn liều IV: ví dụ oxacillin, cloxacillin, cefuroxim

Nhóm 3-4 có thể sử dụng trong chuyển tiếp IV/PO theo nguyên tắc:
▪ Kết hợp tác dụng kháng sinh với cơ chế đề kháng của hệ miễn dịch
▪ Hiệu quả có thể đạt ở nồng độ thấp sau khi NK cơ bản đã được giải
quyết bằng kháng sinh IV ban đầu
 Chuyển đường tiêm/đường uống: bằng chứng lâm sàng

Chuyển IV/PO sớm trong VPCĐ trẻ em

Dagan R et al. Drugs 1994; 47 (Suppl 3): 43-51
Chuyển đường tiêm/đường uống: bằng chứng lâm sàng

Chuyển IV/PO sớm trong VPCĐ trẻ em: cải thiện lâm sàng sớm và
tại thời điểm kết thúc điều trị

Dagan R et al. Drugs 1994; 47 (Suppl 3): 43-51

 Chuyển đường tiêm/đường uống: bằng chứng lâm sàng

Chuyển IV/PO sớm trong VPCĐ trẻ em: cải thiện nhiệt độ, bạch cầu, CRP

Dagan R et al. Drugs 1994; 47 (Suppl 3): 43-51

 Chuyển đường tiêm/đường uống: lợi ích
❑ Lợi ích cho BN
- Thích hợp hơn
- Ít tác dụng KMM liên quan đến tiêm TM
- Quay lại hoạt động bình thường sớm hơn – ít nguy cơ huyết khối
- Thời gian nằm viện ngắn hơn, nguy cơ nhiễm chéo và nhiễm khuẩn
mắc phải ở BV thấp hơn
❑ Lợi ích kinh tế cho bệnh viện
- Giảm vật tư y tế tiêu hao cho quá trình tiêm
- Giảm rác thải y tế cần xử lý
- Giá thành đường uống rẻ hơn
- Giảm giá thành cho tồn trữ thuốc tại kho
- Giảm khối lượng công việc của cán bộ y tế
- Giảm thời gian nằm điều trị của BN
TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU CỦA KHÁNG SINH
DỰA TRÊN NGUYÊN TẮC PK/PD
"HIT HARD & HIT FAST ?"

"Inadequate dosing of antibiotics is probably an

important reason for misuse and subsequent risk
of resistance.

A recommendation on proper dosing regimens

for different infections would be an important
part of a comprehensive strategy.
Quan điểm thay đổi về liều của kháng sinh trong Nhi khoa:
liều trong tờ HDSD dựa trên ngoại suy từ người lớn và liều
khuyến cáo dựa trên dữ liệu dược động học
"HIT HARD & HIT FAST”: tối ưu hóa sử dụng
kháng sinh dựa trên PK/PD

Jager NG et al. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2016; 9: 961-979

 Chế độ liều aminoglycosid theo PK/PD

Tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ

Craig WA, Ebert SC. Scand J Infect Dis Suppl 1990; 74:63–70.
 Chế độ liều giãn cách của aminoglycosid

▪ Kháng sinh phụ thuộc

nồng độ, có tác dụng
hậu kháng sinh.
▪ Kháng sinh thân
nước, thải trừ chủ yếu
qua thận:  Vd,  Cl
▪ Hoạt tính diệt khuẩn
phụ thuộc nồng độ
đỉnh
▪ Độc tính trên thận phu
thuộc nồng độ đáy và
Biến thiên nồng độ gentamicin trong máu khi thời gian sử dụng
dùng chế độ liều truyền thống (3 lần/ngày) và
liều 1 lần/ngày

Nguồn: Goodman & Gilman. 12th ed. 2012

Chế độ liều giãn cách của aminoglycosid ở trẻ sơ sinh

Nelson’s Pediatric Antimicrobial Therapy, 25th edition 2019.

 Chế độ liều giãn cách của kháng sinh aminoglycosid
trong Nhi khoa

▪ Tổng kết 26 nghiên cứu

▪ Hiệu quả: không có sự khác biệt về đáp ứng lâm sàng và vi sinh
giữa 2 chế độ liều ODD và MDD
▪ Độc tính trên thận: 4,4% vs 15,9% ODD vs MDD; OR = 0,33
(CI95%: 0,12-0,89)
▪ Độc tính trên thính giác: không có sự khác biệt giữa 2 chế độ liều
Chế độ liều aminoglycosid
BETA-LACTAM: KHÁNG SINH DIỆT KHUẨN PHỤ THUỘC
THỜI GIAN

Craig WA, Ebert SC.. Scand J Infect Dis Suppl 1990; 74:63–70.
 Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?
1. Tăng liều dùng 1 lần?
Nồng độ

MIC
Liều = 1

Thời gian (h)

 Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?
1. Tăng liều dùng 1 lần?
Nhưng tạo ra peak
cao không cần
thiết !!
Liều = 2
Nồng độ

MIC
Liều = 1

Thời gian (h)

Thêm được T> MIC
 Chế độ liều cao của amoxicillin/acid clavulanic trong
viêm tai giữa dựa trên PK/PD

Điểm gãy PK/PD của phác đồ

amoxcillin/acid clavulanic
(45 mg/kg q 12h)

So sánh thất bại vi khuẩn học

giữa 2 chế độ liều 45 mg/kg/ngày
và 90 mg/kg/ngày của amoxiclav
trong điều trị viêm tai giữa

Dagan R. Pediatr. Drugs 2010; 12 (Suppl 1): 3-9

Chế độ liều cao của amoxicillin/acid clavulanic trong
viêm tai giữa dựa trên PK/PD

Nồng độ amoxicillin trong dịch

tai trong ở trẻ (tuổi trung bình 34
tháng) sau khi sử dụng liều cao
amoxicillin/acid clavulanic

Seikel K et al. Pediatr. Infect. Dis. J. 1998; 16: 969-970.

Hướng dẫn của hội nhi khoa Hoa
kỳ (2013)

Hướng dẫn xử trí kháng sinh trong viêm tai giữa

của Hội Nhi khoa Hoa kỳ (2013)
Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh thường gặp ở trẻ em.
Ban hành kèm theo quyết định số 3312/QĐ-BYT ngày 07/8/2015
 Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?
2. Tăng số lần đưa thuốc?

Có vẻ logic hơn …
Nồng độ

MIC

Thời gian (h)

 Chế độ liều của kháng sinh penicillin: số lần dùng thuốc
trong ngày đóng vai trò quan trọng
Kháng sinh t1/2 (h) Đường Liều trẻ em (/kg/ngày) Liều sơ sinh
dùng (mg/kg/lần)
Amoxicillin Sơ sinh: 3,7 h PO 50 mg chia 3 lần
TE: 1-2 h Viêm tai giữa: 90 mg chia
2 lần
Chuyển IV/PO: 80-100 mg
chia 3 lần
Amoxicillin/ PO 4:1 (500/125; 250/62.5):
clavulanat 20-40 mg amox chia 3 lần
7:1 (250/31.25): 25-45 mg
amox chia 2 lần
14:1 (600/42.9): 90 mg
amox chia 2 lần
Ampicillin Sơ sinh <1 IV, IM 100-200 mg chia 4 lần. < 7 ngày: 50 q12h (≤ 2
tuần: 3-6 h Viêm màng não: x2 kg); 50 q8h (> 2 kg)
Sơ sinh >1 8-28 ngày: 50 q8h (≤ 2
tuần: 2-4 h kg); 50 q6h (> 2 kg)
TE: 1-2 h Viêm màng não: x1,5-2
Ampicillin/ IV 100-200 mg ampi chia 4
sulbactam lần
Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases, 4th edition, 2012
 Chế độ liều của kháng sinh cephalosporin: số lần dùng
thuốc trong ngày đóng vai trò quan trọng

Kháng sinh t1/2 (h) Đường Liều trẻ em (/kg/ngày) Liều sơ sinh
dùng (mg/kg/lần)
Cephalexin Sơ sinh: 5 h PO 25-50 mg chia 3-4 lần
TE: 2.5 h Chuyển IV/PO: 100 mg
Cefuroxim Sơ sinh: 3-6 h PO, PO: 20-30 mg chia 2 lần < 7 ngày: 50 q12h
TE: 1,5-2 h IV/IM IV/IM: 75-150 mg chia 3 8-28 ngày: 50 q8-12h
lần (≤2 kg); 50 q8h (>2 kg)
Cefotaxim Sơ sinh: 2-6 h IV, IM 50-180 mg chia 3-4 lần. < 7 ngày: 30 q12h
TE: 1-1,5 h Viêm màng não: 200-225 8-28 ngày: 50 q8-12h
mg (≤ 2 kg); 50 q8h (> 2
kg)
Viêm màng não: 50 q
6-8h
Ceftriaxon Sơ sinh: 9-19 h IV 50-75 mg chia 1-2 lần 50 q12h
TE: 4-7 h Viêm màng não: 100 mg
Viêm tai giữa: 50 mg IM x
1-3 liều
Cefixim PO 8 mg chia 1-2 lần

Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases, 4th edition, 2012

Liều beta-lactam cho sơ sinh: khuyến cáo Nelson Pediatric 2019
 Liệu có thể làm tốt hơn nữa không?
3. Truyền tĩnh mạch liên tục
Concentration

Nồng độ luôn trên MIC !

MIC

Time (h)
Nhưng, trở ngại lớn nhất: bền vững về hóa học

Phân tử KS beta-lactam không bền

Mất tác dụng

 KHÁNG SINH DỰ PHÒNG TRONG PHẪU THUẬT

Mục tiêu: nồng độ kháng sinh tại tổ chức vượt qua MIC của vi
khuẩn tại thời điểm rạch dao và trong suốt thời gian phẫu thuật.
Liều và số lần dùng beta-lactam trong kháng sinh
dự phòng phẫu thuật

Nelson’s Pediatric Antimicrobial Therapy, 21th edition 2015-2016.

 Truyền tĩnh mạch kéo dài

Truyền tĩnh mạch kéo dài làm tăng T>MIC: kết quả với meropenem

Dandekar PK et al. Pharmacotherapy 2003; 23: 988_991

Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm
Kéo dài thời gian truyền với meropenem (mô phỏng trên trẻ sơ sinh)
Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm
Kéo dài thời gian truyền với meropenem (mô phỏng trên bệnh nhi)

20 mg/kg q8h truyền 3 h cho phép đạt hiệu quả điều trị 99,9% và 76,5% với
VK có MIC = 4 hoặc 8 mg/L trong khi truyền bolus liều này không đảm bảo
hiệu quả điều trị cho VK có MIC = 1 mg/L

Kongthavonsakul K et al. Int. J. Antimicrob. Agents 2016; 48: 151-157

Bệnh nhi sơ sinh được sử dụng 20 mg/kg q 8h (hoặc 40 mg/kg q8h cho viêm
màng não hoặc nhiễm P. aeruginosa) truyền 3 h hoặc truyền 30 phút
 PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID

Macrolid là kháng sinh phụ thuộc thời gian, AUC/MIC quyết định hiệu quả
 PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID

TĂNG LIỀU?
 PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID

TĂNG LIỀU?

Nồng độ azithromycin trong mô amiđan sau khi dùng liều 10 mg/kg và

20 mg/kg azithromycin 3 ngày ở bệnh nhi có phẫu thuật cắt amiđan

Blandizzi C et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2002; 46: 1594-1596.

 PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID

TĂNG LIỀU?

Hiệu quả vi sinh cao hơn rõ rệt khi sử dụng liều 20 mg/kg so với liều 10
mg/kg ở bệnh nhi viêm họng. Tỷ lệ thất bại lâm sàng và gia tăng vi khuẩn
giảm nhạy cảm cũng thấp hơn với chế đô liều 20 mg/kg

Cohen R et al. Pediatr. Infect. Dis. J. 2002; 21: 297-303.

 PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID

TĂNG LIỀU?

▪ Tổng kết 19 TNLS trên 4626 bệnh nhân.

▪ Ở trẻ em,
• liều 60 mg/kg cho 1 đợt điều trị (tương đương 12 mg/kg/ngày cho
đợt điều trị 5 ngày) cho hiệu quả cao hơn về lâm sàng và vi sinh
so với kháng sinh đối chứng trong khi đó nhóm dùng liều 30
mg/kg/đợt điều trị có tỷ lệ thất bại điều trị cao hơn.
• Nhóm dùng phác đồ 3 ngày có hiệu quả kém hơn phác đồ 5 ngày
▪ Ở người lớn, nhóm dùng liều 500 mg/ngày (3 hoặc 5 ngày) có hiệu
quả cao hơn so với kháng sinh đối chứng
FQ: KHÁNG SINH DIỆT KHUẨN PHỤ THUỘC NỒNG ĐỘ

Craig WA, Ebert SC.. Scand J Infect Dis Suppl 1990; 74:63–70.
 PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU FLUOROQUINOLON

TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU: LIÊN QUAN VỚI MIC

 PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU FLUOROQUINOLON

TĂNG LIỀU?
 PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU FLUOROQUINOLON

DƯỢC ĐỘNG HỌC LEVOFLOXACIN Ở TRẺ EM

▪ 85 trẻ, 6 tháng tuổi đến 16 tuổi dùng levofloxacin liều 7 mg/kg.

▪ Trẻ < 5 tuổi có thanh thải levofloxacin nhanh gấp 2 lần so với người lớn
▪ Khuyến cáo liều 10 mg/kg q24 h cho trẻ ≥ 5 tuổi, 10 mg/kg q12h cho trẻ
6 tháng-5 tuổi
Chien S. J. Clin Pharmacol. 2005; 45: 153-160.
Liều dùng của quinolon trong điều trị 1 số NK nặng ở trẻ em

▪ Levofloxacin được dự trữ trong các trường hợp NK nặng không đáp ứng với các KS thông
thường hoặc do VK kháng thuốc còn nhạy cảm hoặc bệnh nhi dị ứng với beta-lactam: viêm
tai giữa, viêm phổi-phế quản phổi, sốt mò, nhiễm khuẩn do Chlamydia
▪ Ciprofloxacin được dự trữ trong lỵ trực khuẩn, thương hàn kháng thuốc, nhiễm trùng nặng
do P. aeruginosa, dự phòng viêm màng não do não mô cầu (trẻ vị thành niên), NK tiết niệu
(viêm bàng quang, viêm thận-bể thận) do VK kháng thuốc
Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases, 4th edition, 2012
Principi N, Esposito S. Int. J. Antimicrob. Agents 2015; 45: 341-346
▪ 92 bệnh nhi từ 25 PICU
▪ P. aeruginosa 67,4%, A. baumannii đa kháng 11,9%, Enterobacteriaceae
kháng carbapenem 13,0%
▪ Liều colistin trung bình 75.000 UI/kg/ngày
▪ Tỷ lệ khỏi lâm sàng 45,9%, tử vong 25%
▪ 22% xuất hiện độc tính trên thận, trẻ lớn hơn 13 tuổi có nguy cơ gấp 7
lần so với trẻ nhỏ hơn.
• injection or infusion (drip) of colistimethate sodium should be
reserved for the treatment of serious infections due to susceptible
bacteria, in patients whose other treatment options are limited.
• colistin should be given with another suitable antibiotic where
possible.
• Critically ill patients should be given a higher starting dose (loading
dose) to provide an effective level of the antibiotic in the body more
quickly.
• recommended dose in adults is 9 million IU daily in 2 or 3
divided doses as a slow intravenous infusion; in critically ill
patients a loading dose of 9 million IU should be given.
• In children, the suggested dose is 75,000 to 150,000 IU/kg daily,
in 3 divided doses.
COLISTIN TRÊN BỆNH NHÂN NẶNG: LỢI ÍCH CỦA LIỀU NẠP

Colistin có t1/2 dài và không đạt đủ nồng độ điều trị trước khi đạt trạng
thái ổn định  cần thiết phải dùng liều nạp. Hiện chưa có nghiên cứu
liều nạp trên bệnh Nhi
Karaiskos I et al. Antimicrob. Agents. Chemother. 2015; 59: 7240-7248.
Liều khuyến cáo của colistin cho bệnh Nhi trong
nhiễm khuẩn do VK Gram âm đa kháng

Hsu AJ, Tamma PD. Clin. Infect. Dis. 2014; 58: 1439-1448
Thay đổi thể tích phân bố: PK của colistin ở bệnh nhi sơ sinh

▪ Nghiên cứu PK của colistin trên 7 bệnh nhi sơ sinh nặng nhiễm khuẩn do
VK Gram âm.
▪ Liều 150,000 MIU/kg
▪ t1/2=9,0 (±6,5) h, Vd=7,7 (±9,3) L/kg, Cl=0,6 (±0,3) L/h/kg. Nồng độ
colistin trung bình: 1,1 (±0,4) mg/L.
▪ Nồng độ không đạt mục tiêu gợi ý cần xây dựng lại liều dùng cho bệnh
nhi sơ sinh.
Nakwan N et al. Pediatr. Infect. Dis. J 2016; 35: 1211-1214
Khả năng phân bố hạn chế vào mô là nguyên nhân cần
liều nạp với vancomycin
 Vai trò của liều nạp VAN: dữ liệu trên trẻ em

Sử dụng liều nạp VAN trên bệnh nhi không giúp đạt nồng độ đáy
điều trị nhanh hơn so với bệnh nhi không dùng liều nạp
Demirjian A et al. Pediatr Infect Dis J 2013; 32: 1217-1223
PK/PD ÁP DỤNG CHO VANCOMYCIN Ở BỆNH NHÂN NẶNG
• VAN là kháng sinh phụ thuộc AUC24h/MIC

Cmax Cmax / MIC

f T > MIC
Concentration

AUC24h / MIC

f T > MIC

MIC

time
0 6 12 18 24
 Vancomycin AUC24h in vitro
Mô hình in vitro mô phỏng PK trên bệnh nhân
Dao động
trên BN
(160-783)
Hiệu quả

Cần ít
nhất 400 !

Phơi nhiễm thuốc

Lubenko et al. J Antimicrob Chemother. 2008; 62:1065-9.
Nồng độ đích cần đạt của VAN (2011)
 Liều VAN: cân bằng hiệu quả và độc tính trên thận

▪ 265 bệnh nhi dùng VAN.

▪ Tỷ lệ xuất hiện độc tính trên thận: 23,4% (48 bệnh nhi ở mức độ nguy cơ,
11 ở mức độ tổn thương, 3 ở mức độ suy)
▪ Nguy cơ tăng độc tính trên thận: thời gian dùng VAN ≥ 5 ngày OR = 2,52;
nồng độ đáy ≥ 20 mg/L: OR = 2,99, dùng đồng thời với thuốc có độc
tính trên thận OR = 3,11 (furosemid có nguy cơ cao nhất OR = 3,47)
Liều vancomycin cho sơ sinh: khuyến cáo Nelson Pediatric 2019
 THỪA CÂN Ở BỆNH NHÂN NẶNG VÀ
CHẾ ĐỘ LIỀU KHÁNG SINH
Ảnh hưởng của thừa cân đến Dược động học kháng sinh

Al-Dorzi HM et al. Curr. Opin. Infect. Dis. 2014; 27: 165-173

THỪA CÂN Ở BỆNH NHÂN NẶNG VÀ
CHẾ ĐỘ LIỀU KHÁNG SINH

Al-Dorzi HM et al. Curr. Opin. Infect. Dis. 2014; 27: 165-173

Liều cho bệnh nhi béo phì: khuyến cáo từ Ủy ban Chính sách Thuốc
trong Nhi khoa, Hội Nhi khoa Mỹ
Chỉnh liều cho bệnh nhi suy thận
▪ Kháng sinh thải qua thận, có phạm vi điều trị hẹp, độc tính phụ
thuộc nồng độ: aminoglycosid, vancomycin, colistin bắt buộc phải hiệu
chỉnh liều.
▪ Kháng sinh thải trừ qua thận, ít độc tính ở nồng độ cao: một số beta-
lactam cần hiệu chỉnh liều trong trường hợp suy thận nặng.
▪ Kháng sinh chuyển hóa ở gan hoặc chủ yếu thải qua mật:
metronidazol, azithromycin, cefoperazon, ceftriaxon không cần chỉnh liều.
▪ Hiệu chỉnh liều và khoảng cách đưa thuốc dựa trên thanh thải creatinin và
t1/2 của kháng sinh.
▪ Thanh thải creatinin ước tính theo công thức Schwartz:
Clcr (ml/phút/1,73 m2 diện tích bề mặt cơ thể)
=  x chiều cao (cm) /creatinin huyết thanh (mg/dl)
Trong đó:  phụ thuộc vào tuổi và giới tính bệnh nhi
Trẻ bú sinh thiếu tháng: 0,33
Trẻ bú sinh đủ tháng: 0,45
Trẻ em nữ và vị thành niên: 0,55
Trẻ em nam và vị thành niên: 0,78
Nelson’s Pediatric Antimicrobial Therapy, 19th edition 2012-2013.
Chỉnh liều cho bệnh nhi suy thận (PPPID 2012)
ĐẢM BẢO SỬ DỤNG AN TOÀN KHÁNG SINH
 Từ báo cáo ADR của
bệnh viện ĐK tỉnh Vĩnh phúc

Thông tin về thuốc nghi ngờ

Tên chế phẩm : Fizoti
Thành phần: ceftizoxim
Nhà sản xuất: Yoo Young Pharm (Hàn quốc)
Số đăng ký:
Số lô: E003
Dị ứng với kháng sinh beta-lactam
Các kháng sinh cephalosporin và penicillin cần tránh trên bệnh
nhân có tiền sử dị ứng do có nhóm thế R1 tương tự

Dị ứng chéo giữa penicillin

và cephalosporin
- Tỷ lệ:  10%
- Phân tích gộp trên 2387 BN
dị ứng với penicillin: nguy cơ
dị ứng tăng với
C1G/cefamandol (OR=4.79),
không tăng với C2G và C3G
(OR = 1.13 và 0.45)  khác
biệt nhóm thế R1 mạch
nhánh có vai trò quan trọng
trong dị ứng chéo

Campagna JD et al. J. Emerg. Med. 2012; 42(2): 612-620.

Dị ứng với kháng sinh beta-lactam

Tiếp cận sử dụng kháng sinh beta-lactam trên bệnh nhân có

tiền sử dị ứng penicillin
Dị ứng với kháng sinh beta-lactam
 ADR CÓ PHÒNG TRÁNH ĐƯỢC KHÔNG?

70% ADR là phòng tránh được

▪ Dùng thuốc không hợp lý trên bệnh nhân có chống chỉ định
▪ sử dụng ceftriaxon ở bệnh nhi sơ sinh

Schumock GT, Thornton JT. Clin. Pharmacol. Ther. 1992; 30: 239-245
Sử dụng ceftriaxon ở bệnh nhi: kết quả khảo sát tại
1 khoa Sơ sinh
 Phân loại kháng sinh dựa trên khả năng tranh chấp đẩy
bilirubin ra khỏi liên kết với albumin huyết tương

Liên kết với protein

huyết tương, kéo dài
t1/2

Nên tránh sử dụng ở trẻ sơ sinh trừ

khi không có kháng sinh thay thế

Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases 2012, 4rd edition

TƯƠNG TÁC THUỐC VỚI KHÁNG SINH: CEFTRIAXON
 TƯƠNG TÁC THUỐC VỚI KHÁNG SINH: CEFTRIAXON

▪ 9 ca lâm sàng từ dữ liệu báo cáo ADR của FDA (7 ca < 2 tháng tuổi),
trong đó 7 ca tử vong
▪ Liều cao ceftriaxon (150-200 mg/kg/ngày), tiêm tĩnh mạch chậm và
dung 1 lần 1 ngày có thể góp phần tăng nguy cơ
Tương tác thuốc với macrolid

Tạo phức hợp

macrolid – CYP450

Ức chế chuyển hóa

thuốc qua CYP450
Domperidon
Domperidon
Domperidon
 TƯƠNG TÁC THUỐC VỚI KHÁNG SINH MACROLID

Khác biệt giữa các thuốc trong cùng nhóm: kháng sinh
Ức chế enzym chuyển hóa thuốc
 TƯƠNG TÁC THUỐC VỚI KHÁNG SINH

Chú ý tương tác thuốc giảm hấp thu của quinolon

30% số đơn có
levofloxacin (uống)
dùng đồng thời với
ion kim loại hóa trị 2
và hóa trị 3
Tương tác này còn
cần lưu ý với
azithromycin, C3G
đường uống
Barton et al. Control. Hosp.
Epidemiol. 2005; 26: 93-99

Ảnh hưởng của antacid lên sinh khả dụng của ciprofloxacin

Nguồn: Frost et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1992; 36: 830 - 832
 ADR CÓ PHÒNG TRÁNH ĐƯỢC KHÔNG?

70% ADR là phòng tránh được

▪ Kỹ thuật đưa thuốc không đúng
"HIT HARD & HIT FAST“: nguyên tắc 4D

4D = chọn đúng kháng sinh theo phổ tác dụng và vị trí nhiễm
khuẩn, phối hợp kháng sinh hợp lý, liều dùng/chế độ liều phù hợp
(PK/PD), xuống thang đúng lúc và đúng cách
Denny KJ et al. Expert Opin. Drug Saf. 2016; 15: 667-678.