ĐÁNH GIÁ

COPD

Phân tích gộp (meta-analysis) về điều trị kháng

sinh dựa theo Procalcitonin trong đợt cấp bệnh
phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD):
Alexander G. Mathioudakis1, Victoria Chatzimavridou-Grigoriadou2,
Alexandru Corlateanu3 và Jørgen Vestbo1

Đơn vị phối hợp: 1Khoa Nhiễm , Y học Miễn dịch và Hô hấp, Bệnh viện Đại học Nam Manchester, Đại học Manchester, Manchester, Vương quốc Anh. 2Khoa Hô hấp,
Bệnh viện Đa khoa Nikaia St Panteleimon, Piraeus, Hy Lạp. 3Khoa Hô hấp, Đại học Y Dược “Nicolae Testemitanu”, Chisinau, Bang Moldova.

Địa chỉ liên lạc: Jørgen Vestbo, Khoa Nhiễm , Y học Miễn dịch và Hô hấp, Đại học Manchester, Trung tâm Giáo dục và Nghiên cứu, Bệnh viện Đại học Nam Manchester,
Manchester, M23 9LT, Vương quốc Anh. E-mail: Jorgen.Vestbo@manchester.ac.uk

http://ow.ly/c693304JkYB
Mathioudakis AG, Chatzimavridou-Grigoriadou V, Corlateanu A, và cộng sự.
Điều trị kháng sinh dựa theo procalcitonin trong đợt cấp COPD: phân tích gộp. Eur Respir Rev 2017; 26:
160073 [https://doi.org/10.1183/16000617.0073-2016].

TÓM TẮT Sự khó khăn trong việc phân biệt nguyên nhân đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (AECOPD) dẫn đến tình trạng sử dụng
kháng sinh quá mức. Procalcitonin huyết thanh được tạo ra khi cơ thể nhiễm vi khuẩn nhưng không được giải phóng khi nhiễm vi rút.
Do đó có thể được dùng để xác định trường hợp đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) nào cần phải sử dụng kháng sinh. Trong
phân tích gộp này, chúng tôi đánh giá hiệu quả trên lâm sàng của hướng dẫn điều trị dựa theo procalcitonin trong việc quyết định bắt đầu
hoặc ngưng điều trị kháng sinh ở bệnh nhân có đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (AECOPD).

Theo hướng dẫn đã được đăng ký trước, chúng tôi thực hiện tổng quan tài liệu và lựa chọn các nghiên cứu ngẫu nhiên hoặc bán ngẫu
nhiên so sánh hướng dẫn bắt đầu hoặc ngưng điều trị kháng sinh dựa theo procalcitonin với điều trị thường quy trong đợt cấp bệnh phổi
tắc nghẽn mãn tính (AECOPD). Chúng tôi dưa trên dữ liệu tại Cochrane và GRADE (Phân Độ Thẩm Định, Phát Triển và Đánh Giá các
Khuyến Cáo) để đánh giá nguy cơ sai lệch, chất lượng bằng chứng và thực hiện phân tích gộp (meta-analyses).
Chúng tôi đưa vào 8 nghiên cứu đánh giá 1062 bệnh nhân có đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (AECOPD). Hướng dẫn dựa theo
procalcitonin đã làm giảm kê đơn kháng sinh (Nguy cơ tương đối (RR) 0.56, 95% CI 0.43–0.73) và tỷ lệ sử dụng kháng sinh (độ lệch
chuẩn (MD) −3.83, 95% CI (−4.32–−3.35)), điều này không làm ảnh hưởng đến kết cục lâm sàng như tỷ lệ điều trị thất bại (RR 0.81,
0.62–1.06), thời gian nằm viện (MD −0.76, −1.95–0.43), tỷ lệ tái phát đợt cấp (RR 0.96, 0.69–1.35) hoặc tỷ lệ tử vong (RR 0.99, 0.58–
1.69). Tuy nhiên, chất lượng bằng chứng thu được là thấp hoặc trung bình, do có các hạn chế về phương pháp luận và quần thể nghiên
cứu nhỏ.
Hướng dẫn dựa theo procalcitonin cho thấy có hiệu quả lâm sàng; tuy nhiên, cần thực hiện nghiên cứu khẳng định (confirmatory trials)
có phương pháp luận nghiêm ngặt.

Tài liệu bổ sung của bài báo này có trên trang err.ersjournals.com
Ngày nhận: ngày 04 tháng 08 năm 2016 | Ngày phê duyệt sau khi xem xét: ngày 26 tháng 9 năm 2016
Công bố nguồn hỗ trợ: A.G. Mathioudakis được tài trợ bởi chương trình Tài trợ phát triển Phương pháp xây dựng Hướng dẫn (Fellowship in Guidelines Methodology)
thuộc Hội Hô Hấp Châu Âu (MTF 2015-01). Thông tin về tài trợ của bài báo này đã được gửi đến Open Funder Registry.
Xung đột lợi ích: Thông tin này có thể được tìm thấy cùng với bài báo trên trang err.ersjournals.com
Nguồn tài liệu: Bài báo đã đăng, bình duyệt.
Bản quyền ©ERS 2017. Các bài báo ERR có truy cập mở và được phân phối theo các điều khoản của giấy phép Creative Commons Ghi công Phi thương mại 4.0.

https://doi.org/10.1183/16000617.0073-2016 Eur Respir Rev 2017; 26: 160073

 COPD | A.G. MATHIOUDAKIS VÀ CỘNG SỰ
Bối cảnh
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) là một căn bệnh phổ biến gây suy giảm sức khỏe. Theo dự đoán của Tổ chức Y tế Thế giới, vào năm
2030, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ tư trên toàn thế giới [1]. Đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn
mãn tính (AECOPD) gây tác động lên tỷ lệ mắc bệnh, tỷ lệ tử vong, điều trị chăm sóc sức khỏe và các chi phí liên quan [2]. Các nghiên cứu
trước đây mô tả các thể khác nhau của đợt cấp, bao gồm đợt cấp do nhiễm vi khuẩn, vi-rút hoặc do tăng bạch cầu ái toan [3]. Những phát
hiện này củng cố sự hiểu biết của chúng ta về cơ chế gây đợt cấp COPD và cũng giúp chúng ta đưa ra phương pháp điều trị nội khoa phù hợp
cho từng bệnh nhân bao gồm phối hợp thuốc giãn phế quản và corticosteroid đường uống, có hoặc không có kháng sinh [4]. Tuy nhiên, việc
thiếu các xét nghiệm đơn giản để phân biệt các thể khác nhau của đợt cấp là một rào cản to lớn dẫn đến tình trạng việc kê toa steroid đường
uống và kháng sinh được sử dụng rộng rãi trong phần lớn các đợt cấp, bất kể với nguyên nhân gì [5]. Điều này gây ra rủi ro đáng kể cho từng
bệnh nhân mặc dù có thể tránh được, và đối với việc sử dụng kháng sinh còn gây rủi ro cho toàn xã hội [6].
Procalcitonin là tiền chất của calcitonin, được phóng thích ở các mô khác nhau trong đáp ứng nhiễm trùng do vi khuẩn hoặc phản ứng viêm
không đặc hiệu, không đáp ứng do nhiễm vi rút, [7]. Nhờ có đặc điểm này, procalcitonin là một dấu ấn sinh học đầy hứa hẹn, hiện được sử
dụng để chẩn đoán phát hiện nhiễm trùng do vi khuẩn trong nhiều bối cảnh khác nhau [8–11]. Dấu ấn sinh học này sẽ rất hữu ích trong phân
biệt đợt cấp COPD do vi khuẩn và đợt cấp do nguyên nhân khác. Tuy nhiên, việc sử dụng procalcitonin trong điều trị COPD còn gặp nhiều
khó khăn. Nguyên nhân là các chỉ dấu viêm ban đầu đã ở mức gia tăng do tình trạng viêm mạn tính và sự xâm nhập đường thở mạn tính của
vi khuẩn [12]. Vì vậy cần đánh giá procalcitonin một cách cẩn trọng. Một số nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) đã được
thực hiện để đánh giá điều trị dựa theo procalcitonin so với điều trị thường quy trong việc bắt đầu hoặc ngưng kháng sinh ở bệnh nhân có đợt
cấp COPD [13, 14]. Mục đích của nghiên cứu này là để xác định tất cả nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) có sẵn và đưa
ra ước tính tổng thể về hiệu quả lâm sàng khi quyết định sử dụng kháng sinh dựa trên procalcitonin ở bệnh nhân có đợt cấp COPD.

Phương pháp
Tổng quan hệ thống (systematic review) và phân tích gộp (meta-analysis) này dựa trên đề cương được đăng ký trước trong hệ thống
PROSPERO cho tổng quan hệ thống (www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.asp?ID=CRD4 2016036938) [15]. Báo cáo hiện tại
được thực hiện theo sơ đồ PRISMA (Công cụ Báo cáo Ưu tiên cho các bài Tổng Quan Hệ Thống và Phân Tích Gộp) [16].

Tiêu chí thu tuyển

Nghiên cứu đủ tiêu chuẩn bao gồm nghiên cứulâm sàng ngẫu nhiên đối chứng hoặc bán đối chứng so sánh điều trị dựa theo procalcitonin so
với điều trị thường quy trong việc bắt đầu hoặc ngưng sử dụng kháng sinh ở bệnh nhân có đợt cấp COPD. Hơn nữa, chúng tôi đánh giá những
nghiên cứutập trung vào bệnh nhân nhiễm trùng đường hô hấp dưới hoặc nhiễm trùng đường hô hấp nói chung. Đồng thời, chúng tôi phân
nhóm bệnh nhân có đợt cấp COPD, miễn là mỗi nhóm có ⩾30 bệnh nhân, và thu thập đầy đủ dữ liệu về đặc điểm ban đầu và kết cục của
những nhóm này. Chúng tôi chỉ chấp nhận những nghiên cứu về có đề cương quy định bắt đầu hoặc duy trì điều trị kháng sinh khi nồng độ
procalcitonin huyết thanh trên ngưỡng xác định từ trước và ngưng hoặc không điều trị kháng sinh khi nồng độ procalcitonin huyết thanh
thấp. Những đề cương mà bác sĩ điều trị không xét đến nồng độ procalcitonin trong quyết định điều trị sẽ là nhóm chứng. Định nghĩa đợt cấp
COPD khi bệnh nhân có các triệu chứng đường hô hấp xấu đi, vượt ngưỡng thông thường hàng ngày và phải thay đổi thuốc điều trị. Chỉ các
nghiên cứu về bệnh nhân có nhu cầu điều trị tại các cơ sở chăm sóc ban đầu hoặc điều trị tại phòng cấp cứu, điều trị tại khoa nội hoặc khoa
hô hấp mới được chấp nhận, chúng tôi sẽ loại trừ những nghiên cứu nhiễm trùng mắc phải tại bệnh viện hoặc tại đơn vị chăm sóc tích cực
(ICU). Hơn nữa, chúng tôi cũng sẽ loại trừ bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch hoặc đang dùng thuốc ức chế miễn dịch (ngoại trừ corticosteroid
dùng trong kiểm soát COPD), nhiễm trùng mạn tính cần điều trị kháng sinh kéo dài và ung thư biểu mô tủy của tuyến giáp.

Tiêu chí kết cục

Tiêu chí chính của phân tích gộp này bao gồm 1) điều trị đợt cấp thất bại, được định nghĩa là triệu chứng xấu đi, không cải thiện hoặc tử
vong (trong vòng 1–4 tuần) và 2) thời gian nhập viện để điều trị đợt cấp. Tiêu chí phụ bao gồm 1) chỉ định kháng sinh trong điều trị đợt cấp
(bao gồm tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định kháng sinh và thời gian điều trị kháng sinh) và thời gian theo dõi dài nhất; 2) chỉ định kháng sinh
đối lập với quyết định ban đầu; 3) tỷ lệ tái phát đợt cấp trong thời gian theo dõi dài nhất; 4) tỷ lệ tái nhập viện trong thời gian theo dõi dài
nhất; và 5) tỷ lệ tử vong trong thời gian theo dõi dài nhất.
Mục đích của phân tích gộp này là để xác định việc quyết định điều trị dựa theo procalcitonin có liên quan tới việc chỉ định kháng sinh có
ý nghĩa (kết cục thứ cấp 1) hay không mà không ảnh hưởng có ý nghĩa tới bất kỳ kết cục lâm sàng quan trọng nào của đợt cấp (các kết cục
còn lại).

Chiến lược tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu

Chúng tôi đánh giá có hệ thống dữ liệu điện tử của Medline, Embase và Trung tâm Đăng ký Cochrane đối với Nghiên cứucó Đối chứng, sử
dụng các từ vựng có kiểm soát phù hợp (controlled vocabulary) và các thuật ngữ tìm kiếm tự do (free search terms) để xác định các nghiên
cứu đánh giá procalcitonin ở bệnh nhân mắc COPD (chi tiết về chiến lược tìm kiếm được mô tả trong phần phụ lục bổ sung trực tuyến 1).
Bên cạnh đó, chúng tôi sàng lọc những nghiên cứu này là đang diễn ra hoặc đã hoàn thành dựa trên cổng tìm kiếm Nền tảng Đăng ký Nghiên
cứuLâm sàng Quốc tế (ICTRP) của Tổ chức Y tế Thế giới, cũng như các cổng trực tuyến (online registries) xử lý tóm tắt của Hội Hô hấp
Châu Âu và Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ, danh mục tham khảo của tất cả nghiên cứu được đưa vào, và tất cả tổng quan hệ thống trước đây
có liên quan. Chúng tôi tìm kiếm trên tất cả cơ sở dữ liệu và cổng trực tuyến (online registries) từ ngày bắt đầu đến ngày 19 tháng 7 năm
2016. Hai tác giả sàng lọc một cách độc lập về tiêu đề, các tóm tắt và toàn văn (nếu phù hợp) của tất cả bài báo được xác định. Bất đồng
được giải quyết thông qua thảo luận hoặc giải quyết bởi nghiên cứu viên thứ ba khi cần thiết.

https://doi.org/11.1183/16000617.0073-2016 2
 COPD | A.G. MATHIOUDAKIS VÀ CỘNG SỰ
Tóm tắt dữ liệu
Với mỗi bài báo đạt tiêu chí, hai tác giả trích xuất độc lập những thông tin sau: toàn bộ tài liệu tham khảo và nhận dạng nghiên cứu, thiết kế
nghiên cứu, tiêu chí thu tuyển, kết cục định trước, cỡ mẫu, đặc điểm dân số và chi tiết về kết cục quan tâm. Khi cần bổ sung dữ liệu bị thiếu,
chúng tôi gửi yêu cầu đến tác giả của các nghiên cứu gốc qua e-mail.

Nguy cơ sai lệch và chất lượng bằng chứng

Nguy cơ sai lệch của mỗi nghiên cứu đưa vào được hai tác giả đánh giá một cách độc lập và những bất đồng được giải quyết thông qua thảo
luận theo hướng dẫn của Cochrane. Đánh giá theo miền được sử dụng, bao gồm các miền sau: tạo chuỗi ngẫu nhiên, che giấu phân bố ngẫu
nhiên, làm mù bệnh nhân và người thực hiện nghiên cứu, làm mù đánh giá kết cục, phân tích, sai lệch trong báo cáo kết quả và các nguồn sai
lệch khác. Các phán đoán rõ ràng về nguy cơ sai lệch tổng thể được đưa ra theo hướng dẫn của Cochrane [17]. Nguy cơ sai lệch được đánh
giá riêng đối với các kết cục quan tâm khác nhau của nghiên cứu khi nghiên cứu viên cho là phù hợp. Chúng tôi không thể đánh giá nguy cơ
sai lệch về xuất bản, vì có số lượng nghiên cứu được đưa vào thấp (<10).
Chất lượng bằng chứng của mỗi kết cục được đánh giá bằng quy tắc GRADE (Phân Độ Thẩm Định, Phát Triển và Đánh Giá các Khuyến
Cáo), có kết hợp nguy cơ sai lệch, cũng như độ không chính xác, không nhất quán, không trực tiếp and sai lệch về xuất bản bằng chứng, sử
dụng kết cục như các đơn vị của phân tích [18]. Tất cả quyết định tăng hoặc giảm mức độ chất lượng bằng chứng được chứng minh và trình
bày trong hồ sơ bằng chứng và bảng tóm tắt bằng chứng theo quy tắc GRADE. Phần mềm GRADEPro (2014; www.gradepro.org) được sử
dụng để xây dựng những bảng này.
Theo đánh giá nhóm GRADE, bằng chứng “chất lượng cao” nhấn mạnh rằng các nghiên cứu bổ sung không thể thay đổi độ tin cậy về ước
tính ảnh hưởng; bằng chứng “chất lượng trung bình” cho thấy các nghiên cứu bổ sung có khả năng gây tác động lớn tới độ tin cậy về ước
tính ảnh hưởng và có thể thay đổi ước tính; bằng chứng “chất lượng thấp” cho thấy các nghiên cứu bổ sung rất có khả năng gây tác động lớn
tới độ tin cậy về ước tính ảnh hưởng và có khả năng cao hơn làm thay đổi ước tính; và bằng chứng “chất lượng thấp” cho thấy chúng tôi rất
không chắc chắn về ước tính.

Tính không đồng nhất (Heterogeneity)

Chỉ số I2 được dùng để đánh giá tính không đồng nhất giữa các nghiên cứu được đưa vào trong mỗi phân tích. Tính không đồng nhất khá lớn
(I2 >50%) được phát hiện bằng phân tích phân nhóm được xác định trước (xem phần sau).

Tổng hợp dữ liệu

Dữ liệu được tổng hợp bằng mô hình tác động cố định hoặc ngẫu nhiên có tính không đồng nhất được đánh giá bằng chỉ số I2 với giá trị
tương ứng là <50% hoặc 50–75%. Phân tích gộp không được thực hiện trong trường hợp tính không đồng nhất lớn (I2 >75%). Kết quả được
thể hiện bằng nguy cơ tương đối (RR) (khoảng tin cậy 95%) đối với dữ liệu lưỡng phân và bằng phân sai trung bình (MD) (khoảng tin cậy
95%) đối với dữ liệu liên tục. Phân tích gộp được thực hiện bằng phần mềm Review Manager 5 (RevMan;
http://community.cochrane.org/tools/ review-production-tools/revman-5).

Phân tích độ nhạy và phân nhóm

Trong các phân tích khác nhau về phân nhóm và độ nhạy được xác định trước cho mọi kết cục, chúng tôi đưa vào 1) chỉ những nghiên cứu
có nguy cơ sai lệch thấp; 2) chỉ những nghiên cứu tuân thủ chặt chẽ hướng dẫn điều trị dựa theo procalcitonin; 3) chỉ những nghiên cứu sử
dụng procalcitonin để quyết định bắt đầu điều trị kháng sinh; và 4) chỉ những nghiên cứu sử dụng procalcitonin để quyết định ngưng điều trị
kháng sinh. Hơn nữa, để đo kết quả trong thời gian theo dõi dài nhất, chúng tôi nhóm các nghiên cứu có thời gian ⩽3 tháng so với >3 tháng.
Sau cùng, trong một phân tích độ nhạy bổ sung, chúng tôi lặp lại phân tích gộp bằng mô hình ảnh hưởng cố định, mô hình ảnh hưởng ngẫu
nhiên và ngược lại.

Kết quả
Chi tiết của kết quả tìm kiếm và quy trình lựa chọn nghiên cứu được cung cấp trong sơ đồ PRISMA (phụ lục 2).

Đặc điểm của các nghiên cứu được đưa vào

Đặc điểm của các nghiên cứu đưa vào được trình bày trong phụ lục 3. Tóm lại, có tám nghiên cứu đã hoàn thành, đánh giá 1062 bệnh nhân
có đợt cấp COPD và đáp ứng các tiêu chí đưa vào. Tất cả bệnh nhân đều nhân đều nhập viện hoặc nhập cấp cứu. Có năm nghiên cưu chỉ thu
tuyển những bệnh nhân có đợt cấp COPD [13, 14, 19–21], còn các nghiên cứunghiên cứu khác thu tuyển bệnh nhân nhiễm trùng đường hô
hấp dưới nói chung, nhưng bao gồm những phân nhóm bệnh nhân có đợt cấp COPD [22–24]. Có bốn nghiên cứu có thời gian theo dõi là 6
tháng [13, 14, 20, 22], chỉ có một nghiên cứu theo dõi bệnh nhân trong thời gian nhập viện [23], còn các nghiên cứunghiên cứu khác theo
dõi từ 4 đến 6 tuần. Không có báo cáo về khác biệt có ý nghĩa của đặc điểm ban đầu của bệnh nhân trong mỗi nhánh nghiên cứu.
Đề cương nghiên cứu dựa trên procalcitonin được sử dụng trong tất cả nghiên cứu được đưa vào là tương tự nhau. Kháng sinh được khuyến
cáo khi nồng độ procalcitonin >0.25 μg·L−1 và không được khuyến cáo khi nồng độ procalcitonin <0.25 μg·L−1 trong bảy trên tám nghiên
cứu được đưa vào; (NANGIA và GANDHI [21] sử dụng một điểm cắt khác, họ khuyến cáo dùng kháng sinh khi nồng độ procalcitonin >0.5
μg·L−1). Hơn nữa, một số nghiên cứu khuyến cáo mạnh mẽ không dùng kháng sinh khi nồng độ procalcitonin <0.1 μg·L−1 và/hoặc khuyến
cáo mạnh mẽ dùng kháng sinh khi nồng độ procalcitonin >0.5 μg·L−1. Tất cả nghiên cứu là nhãn mở hoặc mù đơn và quyết định sau cùng về
việc dùng hoặc ngưng kháng sinh phụ thuộc vào bác sĩ điều trị, trong đó bác sĩ điều trị này có thể không tuân theo đề cương nghiên cứu.
Trong các nghiên cứuđược đưa vào, có ba nghiên cứusử dụng nồng độ procalcitonin để ra quyết định bắt đầu điều trị kháng sinh [13, 21, 22];
có hai nghiên cứusử dụng nồng độ procalcitonin để ra quyết định ngưng điều trị kháng sinh sớm [14, 23]; và có ba nghiên cứusử dụng nồng
https://doi.org/11.1183/16000617.0073-2016 3
 COPD | A.G. MATHIOUDAKIS VÀ CỘNG SỰ
độ procalcitonin để ra quyết định bắt đầu hoặc ngưng điều trị kháng sinh [19, 20, 24]. Việc tuân thủ hướng dẫn dựa theo procalcitonin được
báo cáo trong bốn nghiên cứu và cho thấy có sự khác nhau có ý nghĩa, từ 61.3% tới 98.1% [19, 20, 23, 24].
Trong các nghiên cứunghiên cứu, chiến lược được sử dụng ở nhóm đối chứng là tương tự nhau, ngoại trừ một nghiên cứu. VERDURI và
cộng sự [14] cho tất cả bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm chứng điều trị kháng sinh trong thời gian 10 ngày, còn trong tất cả
nghiên cứu khác, bác sĩ điều trị không xét đến nồng độ procalcitonin của bệnh nhân và phải ra quyết định điều trị (hoặc không điều trị)
kháng sinh dựa trên độ nặng của tình trạng, dấu hiệu, triệu chứng lâm sàng, các kết quả xét nghiệm sinh hóa và hình ảnh học.

Đánh giá nguy cơ sai lệch

Chi tiết đánh giá nguy cơ sai lệch được mô tả trong hình 1 và phụ lục 3 và 4. Tóm lại, nguy cơ sai lệch tổng thể được coi là cao đối với tất cả
các nghiên cứu được đưa vào, chủ yếu là do sai lệch thực hiện (performance bias) và sai lệch phát hiện (detection bias), vì không có nghiên
cứunào là mù đôi và việc đánh giá kết cục chỉ được làm mù trong hai nghiên cứu [13, 24]. Hơn nữa, có ba nghiên cứuđược đưa vào là nghiên
cứu bán ngẫu nhiên, dẫn đến nguy cơ sai lệch chọn lựa(selection bias) cao [19, 20, 22]. Sau cùng, có một nghiên cứu không tiếp cận được
quần thể nghiên cứu đích do có tốc độ thu tuyển chậm [14], hai nghiên cứu không báo cáo độ mạnh của nghiên cứu (power study) [20, 21].
Sai lệch về xuất bản (publication bias) không được đánh giá, vì số lượng nghiên cứu đóng góp vào mỗi kết cục được chọn trước là tương đối
nhỏ.

Tạo chuỗi ngẫu nhiên (sai lệch chọn)

Che giấu phân bố ngẫu nhiên (sai lệch chọn)
Làm mù người tham gia và người thực hiện (sai lệch thực hiện)
Làm mù đánh giá kết quả (sai lệch phát hiện)
Dữ liệu kết quả không hoàn thiện (sai lệch phân tích)
Lựa chọn báo cáo (sai lệch báo cáo)
Sai lệch khác
Nguy cơ sai lệch thấp
Nguy cơ sai lệch không rõ

Nguy cơ sai lệch cao

Nguy cơ sai lệch %

HÌNH 1 Biểu đồ thể hiện nguy cơ sai lệch: đánh giá của tác giả về từng miền nguy cơ sai lệch (được thể hiện bằng phần trăm)
trong tất cả nghiên cứu. Kết cục trong thời gian ngắn của tất cả nghiên cứu đưa vào có sai lệch phân tích (attrition bias) thấp.

Tổng hợp dữ liệu và đánh giá chất lượng

Ước tính ảnh hưởng tổng thể cho từng kết quả được trình bày trong hình 2 và phụ lục 5. Đánh giá chi tiết về chất lượng bằng chứng được ghi
trong bảng hồ sơ bằng chứng thuộc phụ lục 6. Tóm tắt kết quả được trình bày trong bảng 1.
Có năm nghiên cứu đánh giá tỷ lệ điều trị thất bại đợt cấp, điều trị thất bại được định nghĩa là triệu chứng xấu đi, không cải thiện, nhập ICU
hoặc tử vong trong vòng 1–4 tuần sau khi thu tuyển [13, 14, 19, 21, 24]. Điều trị thất bại được ghi nhận ở 163 trong 834 bệnh nhân được thu
tuyển và không nhận thấy sự khác biệt giữa các nhóm điều trị (RR 0.81, 0.62–1.06; I2=0%, chất lượng thấp). Chỉ có một nghiên cứu đánh giá
tỷ lệ bệnh nhân cần điều trị kháng sinh sau khi có quyết định ban đầu ngược lại, nghiên cứu này dựa trên số lần quan sát rất thấp và không
phát hiện khác biệt giữa các nhóm (RR 0.92, 0.21–4.12) [13].
Thời gian nhập viện điều trị đợt cấp được báo cáo trong tất cả nghiên cứuđưa vào (1062 người tham gia). Thời gian nhập viện trung bình giao
động từ 4,5 đến 16,06 ngày đối với nhóm điều trị theo procalcitonin và từ 5 đến 19,41 ngày đối với nhóm chứng. Nhìn chung, không có sự
khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm được quan sát (MD −0.76, −1.95–0.43; I2=59%, chất lượng trung bình).
Sử dụng kháng sinh trong đợt cấp được đánh giá bằng tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định kháng sinh khi nhập viện (hoặc những bệnh nhân không
ngừng điều trị kháng sinh sớm) và thời gian điều trị kháng sinh trung bình. Có bảy nghiên cứu báo cáo về tỷ lệ bệnh nhân điều trị kháng sinh
trong toàn bộ khoảng thời gian nghiên cứu[13, 14, 19, 21–24], những bệnh nhân này là đối tượng được chỉ định kháng sinh khi nhập viện hoặc
không ngưng điều trị kháng sinh sớm theo đề cương của mỗi nghiên cứu. Bảy nghiên cứunày đánh giá 984 bệnh nhân tổng cộng và chỉ ra tỷ
lệ chỉ định kháng sinh giảm 44% khi điều trị theo hướng dẫn dựa trên nồng độ procalcitonin (RR 0.56, 0.43–0.73; I2=84%, chất lượng trung
https://doi.org/11.1183/16000617.0073-2016 4
 COPD | A.G. MATHIOUDAKIS VÀ CỘNG SỰ
bình). Tính không đồng nhất được xử lý bằng cách loại bỏ những nghiên cứu bởi NANGIA và GANDHI [21] và VERDURI và cộng sự. [14], trong
các nghiên cứu này tất cả bệnh nhân trong nhóm chứng được dùng kháng sinh. Sự loại bỏ những nghiên cứu này không tác động đến ước
lượng tổng thể.
Có sáu nghiên cứu đánh giá Thời gian sử dụng kháng sinh (tính theo ngày) trong đợt cấp [14, 19, 21–24], với số bệnh nhân là 776 người.
Thời gian sử dụng kháng sinh giảm có ý nghĩa (∼4 ngày) được ghi nhận ở nhóm can thiệp so với nhóm điều trị thường quy (MD −3.83, −4.32–
−3.35; I2=58%, chất lượng trung bình). Thời gian sử dụng kháng sinh giảm này tương ứng với giảm 43% việc sử dụng kháng sinh, cho rằng
thời gian sử dụng kháng sinh trung bình ở nhóm điều trị thường quy là 6,68 ngày. Có hai nghiên cứuđánh giá thời gian sử dụn kháng sinh tổng
cộng trong thời gian theo dõi dài nhất. STOLZ và cộng sự. [13] cho thấy tỷ lệ bệnh nhân được nhận kháng sinh giảm trong 6 tháng theo dõi (RR
0.76, 0.64–0.92), còn NANGIA và GANDHI [21ghi nhận thời gian sử dụng kháng sinh tổng cộng giảm trong 6 tuần theo dõi (MD −4.92, −5.94–
−3.90).
Không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa tỷ lệ tái phát đợt cấp và tái nhập viện trong thời gian theo dõi dài nhất giữa các nhóm điều trị. Có 3
nghiên cứu (gồm 496 bệnh nhân) ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất một đợt cấp trong thời gian theo dõi (RR 0.96, 0.69–1.35; I2=0%, chất
lượng thấp) [14, 20, 24]; không có sự khác biệt giữa các nhóm. Có 3 nghiên cứu(n=398 người tham gia) đánh giá tỷ lệ tái nhập viện trong thời
gian theo dõi dài nhất và cho thấy tỷ lệ này có xu hướng tăng ở nhóm can thiệp (RR 1.45, 0.92–2.29; I2=0%, chất lượng thấp) [14, 19, 21].
Tuy nhiên, có 2 trong số các nghiên cứunày cũng đánh giá tỷ lệ tái nhập viện do đợt cấp trong thời gian theo dõi dài nhất và tỷ lệ này tương
tự giữa các nhóm (RR 1.22, 0.71–2.09; I2=0%, chất lượng thấp) [14, 19].
Sau cùng, không có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ tử vong trong thời gian theo dõi dài nhất giữa các nhóm (RR 0.99, 0.58–1.69; I2=0%, chất
lượng trung bình) trong tất cả nghiên cứuđưa vào (1062 bệnh nhân)..

Phân tích độ nhạy

Tất cả nghiên cứu đưa vào được xem là có nguy cơ sai lệch cao, vì vậy chúng tôi không thể thực hiện phân tích độ nhạy bằng cách phân tích
các nghiên cứu có nguy cơ sai lệch thấp. Tuy nhiên, nghiên cứucủa LIU và ZHANG [20] được nhận thấy có nguy cơ sai lệch cao so với các
nghiên cứukhác (năm trong bảy nghiên cứu được đánh giá có nguy cơ sai lệch cao và một nghiên cứu bổ sung có thể có nguy cơ sai lệch). Do
đó, trong một phân tích bổ sung, chúng tôi loại trừ dữ liệu từ LIU và ZHANG [20]; việc này không ảnh hưởng đến bất kỳ kết quả nào.
Kết quả của chúng tôi chứng minh là mạnh đối với từng phân tích độ nhạy còn lại được xác định trước. Sau cùng, chúng tôi lặp lại tất cả phân
tích, ngoại trừ dữ liệu từ nghiên cứucủa NANGIA và GANDHI [21] (tác giả này sử dụng một giá trị điểm cắt khác của procalcitonin (0.5 μg·L−1)
so với những nghiên cứucòn lại), những điều này không ảnh hưởng đến bất kỳ kết quả nào.
Bàn luận
Việc áp dụng hướng dẫn sử dụng kháng sinh dựa theo procalcitonin đã được đánh giá trước đây trong điều trị nhiễm trùng do nhiều nguyên
nhân và những bệnh khác [8–10]. Một tổng quan hệ thống được thực hiện tốt sẽ hỗ trợ hiệu quả của việc điều trị dựa theo procalcitonin trong
nhiễm trùng đường hô hấp dưới, dựa trên bằng chứng chất lượng trung bình theo đánh giá GRADE [11]. Tuy nhiên, những kết quả này

Trọng số
năm [TL tham khảo] /tổng /tổng (Weight) % M-H, fixed, 95% CI
14/62

0.2 0.5 1 2 5
Ưu tiên theo PCT Ưu tiên đối chứng

Tác giả thứ nhất, Theo PCT Thường quy Trọng số Phân sai trung bình Phân sai trung bình
năm [TL tham khảo] Tổng Tổng IV, ngẫu nhiên, 95% CI
2.90 (-0.72-6.52)
KRISTOFFERSEN, 2009 [23] 4.8±2.8368 28 7.1±3.6057 32 17.8 –2.30 (–3.93– –0.67
LIU, 2015 [20] 16.06±4.73 52 19.41±6.74 56 14.1 –3.35 (–5.53– –1.17)
NANGIA, 2012 [21] 7.5±2.5 50 7.3±2.3 50 22.9 0.20 (–0.74–1.14)
SCHUETZ, 2009 [24] 8.8±51.23 115 9.2±51.23 113 0.8 –0.40 (–13.70–12.90)
STOLZ, 2007 [13] 9±30.547 102 10±25.9622 106 2.2 –1.00 (–8.72–6.72)
VERDURI, 2015 [14] 5±7.0795 88 5±7.1618 90 14.7 0.00 (–2.09–2.09)

Tổng (95% CI) 526 536 100.0 –0.76 (–1.95–0.43)

Chỉ số không đồng nhất: τ2=1.37, Chi- bình phương =16.93, df=7 (p=0.02); I2=59%
Thẩm định tác động tổng cộng: Z=1.25 (p=0.21)

https://doi.org/11.1183/16000617.0073-2016 5
 COPD | A.G. MATHIOUDAKIS VÀ CỘNG SỰ
Tác giả thứ nhất, Biến cố điều trị Biến cố điều trị Trọng số
năm [TL tham khảo] theo PCT/tổng thường quy/tổng (Weight) %
11/29

τ2=

Tác giả thứ nhất, Biến cố điều trị Biến cố điều trị Trọng số
năm [TL tham khảo] theo PCT/tổng thường quy/tổng (Weight) % M-H, fixed, 95% CI
5/29

HÌNH 2 Biểu đồ forest thể hiện ước tính ảnh hưởng tổng quát (overall effect estimates) cho mỗi kết cục. a) điều trị đợt cấp thất bại, được định nghĩa là triệu
chứng xấu đi, không cải thiện hoặc tử vong (trong vòng 1–4 tuần) sau thu tuyển; b) thời gian nhập viện để điều trị đợt cấp; csử dụg kháng sinh trong đợt cấp: tỷ
lệ bệnh nhân được chỉ định kháng sinh khi nhập viện; d) tỷ lệ tử vong tổng cộng trong thời gian theo dõi dài nhất. Dữ liệu được trình bày theo n/N, trừ khi có
yêu cầu khác. PCT: procalcitonin; M-H: phương pháp Mantel–Haenszel; df: bậc tự do.

https://doi.org/11.1183/16000617.0073-2016 6
BẢNG 1 Hiệu quả lâm sàng của hướng dẫn dựa theo procalcitoninto trong bắt đầu hoặc ngừng điều trị kháng sinh ở bệnh nhân có đợt cấp viêm phổi tắc nghẽn mạn tính

Theo dõi bệnh Chất lượng bằng Ảnh hưởng tương đối# Ảnh hưởng tuyệt đối ước tính
nhân (nghiên cứu) chứng (GRADE) (95% CI)
Nguy cơ với điều Hiệu số nguy cơ (Risk
trị thường quy difference) với điều trị theo

Điều trị đợt cấp thất bại 834 (5 RCTs) Thấp¶,+ RR 0.81 (0.62–1.06) 206 trên 1000 39 thất bại ít hơn trên 1000
(78 ít hơn đến 12 nhiều hơn)
Thời gian nhập viện để điều trị 1062 (8 RCTs) Trung bình¶ MD −0.76 (−1.95–0.43) Thời gian nhập viện trung bình MD 0.76 ngày ít hơn (1.95 ít
đợt cấp là 8.55 ngày hơn đến 0.43 nhiều hơn)
Tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định kháng sinh khi 984 (7 RCTs) Trung bình ¶ RR 0.56 (0.43–0.73) 791 trên 1000 348 ít chỉ định hơn trên 1000
nhập viện (451 ít hơn đến 214 ít hơn)
Thời gian sử dụng kháng sinh 776 (6 RCTs) Trung bình + MD −3.83 (−4.32–−3.35) Thời gian sử dụng kháng sinh MD 3.83 ngày ít hơn (4.32 ít
trung bình là 8.27 ngày hơn đến 3.35 ít hơn)
Tỷ lệ tái phát đợt cấp trong thời gian theo 496 (3 RCTs) Thấp ¶,+ RR 0.96 (0.69–1.35) 205 trên 1000 8 tái phát ít hơn trên 1000 (63 ít
dõi dài nhất hơn đến 72 nhiều hơn)
Tỷ lệ tái nhập viện trong thời gian theo dõi dài 398 (3 RCTs) Thấp ¶,+ RR 1.45 (0.92–2.29) 116 trên 1000 52 nhập viện ít hơn trên 1000 (9 ít
nhất hơn đến 150 nhiều hơn)
Tỷ lệ tái nhập viện do đợt cấp trong thời gian 298 (2 RCTs) Thấp ¶,+ RR 1.22 (0.71–2.09) 135 trên 1000 30 nhập viện nhiều hơn trên 1000
theo dõi dài nhất (39 ít hơn trên 147 nhiều hơn)
Tỷ lệ tử vong tổng cộng trong thời gian theo 1062 (8 RCTs) Trung bình + RR 0.99 (0.58–1.69) 41 trên 1000 0 tử vong ít hơn trên 1000
dõi dài nhất (18 ít hơn đến 29 nhiều hơn)

Dữ liệu được trình bày theo n, trừ khi có yêu cầu khác. Đánh giá chất lượng bằng chứng nhóm GRADE (Phân Độ Thẩm Định, Phát Triển và Đánh Giá các Khuyến Cáo) được sử dụng. Chất lượng cao:
nghiên cứu bổ sung rất không có khả năng thay đổi độ tin cậy trong ước tính ảnh hưởng; chất lượng trung bình: nghiên cứu bổ sung có khả năng gây tác động lớn trong ước tính ảnh hưởng và có thể
thay đổi ước tính; chất lượng thấp: nghiên cứu bổ sung rất có khả năng gây tác động lớn tới độ tin cậy trong ước tính ảnh hưởng và có khả năng thay đổi ước tính; chất lượng rất thấp: ước tính ảnh
hưởng rất không chắc chắn. RCT: nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng; RR: tỷ số nguy cơ; MD: phân sai trung bình. #: Nguy cơ trong nhóm can thiệp (và khoảng tin cậy 95%) dựa trên rủi ro giả định trong
nhóm so sánh và ảnh hưởng tương đối (relative effect) trong nhóm can thiệp (và khoảng tin cậy 95%); ¶: không có nghiên cứu đưa vào nào được làm mù; +: không đáp ứng tiêu chí kích thước thông tin
tối ưu (optimal information size).
 COPD | A.G. MATHIOUDAKIS ET AL.

không khẳng định rằng hướng dẫn này cũng sẽ hiệu quả đối với bệnh nhân có đợt cấp COPD, vì các dấu chỉ
viêm ban đầu đã ở mức gia tăng gây ra bởi tình trạng viêm mạn tính và sự xâm nhập đường thở mạn tính của
vi khuẩn ở bệnh nhân mắc COPD [12] có thể gây ảnh hưởng đến nồng độ procalcitonin huyết thanh. Chúng
tôi thực hiện tổng quan hệ thống và phân tích gộp để đánh giá hiệu quả trên lâm sàng của việc điều trị kháng
sinh dựa theo procalcitonin ở bệnh nhân có đợt cấp COPD. Chúng tôi nhận thấy hướng dẫn dựa theo
procalcitonin có thể có tính vượt trội hơn so với điều trị thường quy ở những bệnh nhân này. Cụ thể, chúng
tôi thấy rằng hướng dẫn điều trị dựa theo procalcitonin giới hạn và giảm sự có ý nghĩa tỷ lệ sử dụng kháng
sinh, mà không gây ảnh hưởng rõ rệt đến kết cục lâm sàng (bao gồm điều trị thành công, tái phát đợt cấp, tái
nhập viện và tử vong). Tuy nhiên, chất lượng của dữ liệu thu được ở mức thấp đến trung bình, điều này cho
thấy cần bổ sung nghiên cứu khẳng định (confirmatory trials) mạnh, có phương pháp luận nghiêm ngặt trước
khi đưa ra khuyến cáo sử dụng procalcitonin trong công tác khám chữa bệnh hằng ngày.
Biện pháp can thiệp này có thể dẫn đến sự khác biệt đáng kể trong xử trí bệnh nhân có đợt cấp COPD. Hiện
nay, có nhiều khó khăn trong việc phân biệt đợt cấp COPD do nhiễm vi khuẩn và đợt cấp COPD do nguyên
nhân khác cũng như chỉ định kháng sinh và corticosteroid đường uống ở hầu hết bệnh nhân có đợt cấp COPD
từ trung bình đến nặng. Tuy nhiên, có nhiều nguyên nhân gây đợt cấp COPD, trong đó nhiễm vi khuẩn chiếm
khoảng một nửa số ca, dẫn đến việc bệnh nhân được chỉ định kháng sinh [3]. Việc này cho thấy kháng sinh
đang được sử dụng quá mức trong đợt cấp COPD, gây nguy cơ cao cho từng cá nhân và xã hội [6]. Điều quan
trọng là bệnh nhân mắc COPD có nguy cơ sử dụng kháng sinh quá mức cao hơn, vì sự xâm nhập đường thở
mạn tính này được gây ra bởi các chủng vi khuẩn ngày càng ít nhạy cảm với kháng sinh. Hơn nữa, một số
bệnh nhân có hệ miễn dịch suy giảm sẽ có khả năng nhiễm khuẩn cao hơn những bệnh nhân khác [25], dẫn
đến việc sử dụng kháng sinh thường xuyên trong mọi trường hợp.
Đa số bệnh nhân có đợt cấp COPD từ trung bình đến nặng được chỉ định corticosteroid đường uống. Nghiên
cứu trước đây chỉ ra rằng corticosteroid đường uống đem lại lợi ích nhẹ hoặc trung bình so với giả dược khi
sử dụng không chọn lọc ở bệnh nhân có đợt cấp COPD [26, 27]. Tuy nhiên, corticosteroid đường uống có
liên quan đến một số biến cố bất lợi đã được biết đến, như nguy cơ viêm phổi. Có giả thiết cho rằng steroid
đường uống có thể có hiệu quả ở bệnh nhân đợt cấp COPD có tình trạng viêm và không do nhiễm vi khuẩn,
chứ không phải ở bệnh nhân có đợt cấp COPD do nhiễm vi khuẩn [28]. Tuy nhiên, giả thiết này chưa được
đánh giá bằng một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT), nguyên nhân có lẽ do khó khăn
trong việc phân biệt các thể khác nhau của đợt cấp. Nhìn chung, việc điều trị kháng sinh dựa theo
procalcitonin dường như có ích trong việc cá thể hóa điều trị đợt cấp COPD, làm giảm việc sử dụng kháng
sinh và corticosteroid đường uống, tạo điều kiện cho việc thiết kế và thực hiện nghiên cứu lâm sàng mới,
cung cấp kiến thức sâu hơn về cơ chế gây đợt cấp COPD và cách xử trí.
Một số nghiên cứu trước đây không chỉ ra được lợi ích lâm sàng đáng kể của việc sử dụng kháng sinh trong
đợt cấp COPD, dẫn đến sự nghi ngờ của một số chuyên gia về hiệu quả của kháng sinh [29]. Tuy nhiên, phân
tích gộp được thiết kế tốt bao gồm các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) đã chỉ ra rằng
tỷ lệ điều trị thất bại, tỷ lệ tử vong và thời gian phục hồi giảm nhỏ nhưng có ý nghĩa [30, 31]. Hơn nữa, tất cả
nghiên cứu và phân tích gộp này đưa vào các đợt cấp không chọn lọc, chỉ một nửa trong số các đợt cấp được
dự đoán là do nhiễm vi khuẩn và có đáp ứng với kháng sinh. Điều này cho thấy mức độ ảnh hưởng thực sự
trong các đợt cấp do vi khuẩn được đánh giá thấp một cách đáng kể.
Có một số ý kiến khác cho rằng chỉ cần một chính sách quản lý kháng sinh nghiêm ngặt và hợp lý là có thể
làm giảm một cách hiệu quả việc sử dụng kháng sinh ở bệnh nhân có đợt cấp COPD. Tuy nhiên, các chiến
dịch rộng rãi phản đối việc kê đơn kháng sinh không đúng trong nhiễm trùng đường hô hấp trước đây chỉ có
thể làm giảm rất ít tỷ lệ này [32, 33]. Hơn nữa, một phân tích của nghiên cứu Kiểm tra COPD Châu Âu
(European COPD Audit) mở rộng [5] báo cáo rằng 61.4% ca đợt cấp COPD được đưa vào (nhập viện) đáp
ứng tiêu chuẩn của Chiến Lược Toàn Cầu về Bệnh Phổi Tắc Nghẽn Mãn Tính (Global Initiative for Chronic
Obstructive Lung Disease) trong sử dụng kháng sinh. Trong phân tích gộp của chúng tôi, chỉ 45.6% bệnh
nhân nhập viện do đợt cấp COPD được điều trị kháng sinh dựa trên procalcitonin; điều này cho thấy hướng
dẫn này có thể làm giảm tỷ lệ kê đơn kháng sinh nhiều hơn so với việc quản lý kê đơn một tỷ lệ là ⩽15%.
Nghiên cứu cắt ngang gần đây ghi nhận sự khác biệt đáng kể giữa nồng độ procalcitonin và kết quả cấy đờm,
đồng thời nêu lên những lo ngại liên quan đến hiệu quả của hướng dẫn điều trị dựa trên procalcitonin trong
việc sử dụng kháng sinh ở bệnh nhân COPD [34, 35]. Tuy nhiên, nghiên cứu này có thiết kế nghiên cứu
không phù hợp để đánh giá hướng dẫn điều trị theo procalcitonin, và điều quan trọng hơn là độ nhạy và độ
đặc hiệu của việc cấy đờm nhằm phát hiện đợt cấp COPD do vi khuẩn không hề phù hợp. Nguyên nhân thứ
nhất là do đường thở của bệnh nhân COPD thường xuyên bị vi khuẩn xâm nhập nên có thể gây hiện tượng
dương tính giả [36]. Thứ hai, độ nhạy của việc cấy đờm bị hạn chế ở những bệnh nhân mắc COPD [37].

https://doi.org/11.1183/16000617.0073-2016 8
 COPD | A.G. MATHIOUDAKIS ET AL.

Có một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) có liên quan đã ủng hộ phát hiện này của chúng
tôi, mặc dù nghiên cứu này không đạt tiêu chí đưa vào. Trong một nghiên cứu RCT với 194 bệnh nhân mắc
đợt cấp COPD và có nồng độ procalcitonin <0.1 μg·L−1, WANG và cộng sự. [38] so sánh nhóm dùng kháng
sinh so với nhóm chứng, đồng thời nhận thấy tỷ lệ thành công và kết quả an toàn tương tự 30 ngày sau khi
xuất viện. Những kết quả này thể hiện sự đối lập với việc sử dụng kháng sinh ở bệnh nhân mắc đợt cấp COPD
có nồng độ procalcitonin thấp.
Có một nghiên cứu gộp đánh giá chi phí-hiệu quả của việc sử dụng procalcitonin huyết thanh để quyết định
sử dụng kháng sinh trong các bệnh nhiễm khuẩn khác và ước tính chi phí của mỗi xét nghiệm procalcitonin
khoảng £11 (€14) ở Vương Quốc Anh [26]. Chúng tôi xem đây là mức chi phí có thể chấp nhận được khi cân
nhắc đến lợi ích ròng trong kiểm soát đợt cấp COPD.
Chúng tôi nhận thấy phân tích gộp của mình có một vài hạn chế. Thứ nhất, có nguy cơ sai lệch cao do trong
các nghiên cứu được đưa vào không có nghiên cứu mù đôi. Nguyên nhân có thể là do khó khăn trong việc
thiết kế nghiên cứu mù đôi để đánh giá hướng dẫn điều trị dựa theo các dấu ấn sinh học (bao gồm sự phức
tạp trong việc phân bổ phương pháp điều trị thích hợp cho từng bệnh nhân, khó khăn trong việc làm mù bác
sĩ lâm sàng về kết quả xét nghiệm, v.v), các chi phí liên quan cao và thiếu dữ liệu an toàn của các nghiên cứu
trước đây để hỗ trợ thiết kế nghiên cứu mù đôi (bác sĩ lâm sàng có thể làm khác so với đề cương trong các
nghiên cứu được đưa vào). Thứ hai, kết quả của chúng tôi không chính xác, do quần thể nghiên cứu tổng thể
và tỷ lệ biến cố thấp. Độ không chính xác (imprecision) được đánh giá bằng cách sử dụng tiêu chí kích thước
thông tin tối ưu (optimal information size), quần thể nghiên cứu được tính bằng công thức thường quy (power
calculation) cho một nghiên cứu đơn đủ mạnh (adequately powered trial) theo hướng dẫn GRADE [18]. Đối
với tất cả kết cục lâm sàng của đợt cấp, chúng tôi sử dụng thang tương đương hoặc tốt hơn(2% đối với tử
vong và 5% đối với kết cục khác) trong tính toán kích thước thông tin tối ưu (optimal information size). Hầu
hết các nghiên cứu sử dụng tiêu chí kém nghiêm ngặt hơn (ví dụ 5% đối với tử vong và 10% đối với kết cục
khác) và tiêu chí như vậy sẽ không làm giảm chất lượng độ chính xác bằng chứng (imprecision). Tuy nhiên,
chúng tôi cân nhắc lựa chọn tiêu chuẩn nghiêm ngặt phù hợp hơn trong bối cảnh nghiên cứu gộp và chúng
tôi muốn tính đến tỷ lệ tuân theo hướng dẫn dựa trên procalcitonin khá thấp quan sát được trong các nghiên
cứu được đưa vào. Kết quả là nghiên cứu của chúng tôi có chất lượng thấp đến trung bình, mà theo GRADE
là cần có một nghiên cứu được thiết kế và thực hiện tốt để khẳng định những phát hiện của chúng tôi.
Tuy nhiên, tất cả kết quả hỗ trợ biện pháp can thiệp này và tất cả nghiên cứu được đưa vào đều thể hiện kết
quả thống nhất. Những quan sát này có thể khẳng định rằng hướng dẫn điều trị theo procalcitonin không có
khả năng gây nguy cơ đáng kể và nhấn mạnh sự cần thiết của một nghiên cứu bổ sung có tính nghiêm ngặt
nhằm nhanh chóng đưa biện pháp can thiệp này vào thực hành lâm sàng.

Kết luận
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy hướng dẫn dựa theo procalcitonin trong việc bắt đầu (hoặc ngưng) điều
trị kháng sinh ở bệnh nhân có đợt cấp COPD có vẻ hiệu quả và an toàn trên lâm sàng. Chất lượng chứng cứ
ở mức thấp tới trung bình do những hạn chế về phương pháp luận và quần thể nghiên cứu của những nghiên
cứu có sẵn thấp. Khi cân nhắc tác động có thể đem lại cho những bệnh nhân này, chúng tôi nhận thấy rất cần
phải thực hiện thêm nghiên cứu lâm sàng khẳng định, ngẫu nhiên, có đối chứng, có thiết kế phù hợp.

Lời cảm ơn
Các nghiên cứu viên xin gửi lời cảm ơn tới Kristina Kristoffersen (Bệnh viện Đại học Aarhus, Aarhus, Đan Mạch), Vivek
Nangia (Bệnh viện Fortis, Vasant Kunj, New Delhi, Ấn Độ), Philipp Schuetz (Khoa Y Đại học Basel, Basel, Thụy Sĩ) và
Daiana Stolz (Bệnh viện Đại học Basel) vì đã cung cấp dữ liệu bổ sung từ các nghiên cứu của mình.

Tài liệu tham khảo

1 Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med 2006;
3: e442.
2 Wedzicha JA, Wilkinson T. Impact of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations on patients and payers.
Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 218–221.
3 Bafadhel M, McKenna S, Terry S, et al. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: identification
of biologic clusters and their biomarkers. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 662–671.
4 Vestbo J, Hurd SS, Agustí AG, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic
obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: 347–365.
5 López-Campos JL, Hartl S, Pozo-Rodriguez F, et al. Antibiotic prescription for COPD exacerbations admitted to
hospital: European COPD audit. PloS One 2015; 10: e0124374.

https://doi.org/11.1183/16000617.0073-2016 9
 COPD | A.G. MATHIOUDAKIS ET AL.

6 Llor C, Bjerrum L. Antimicrobial resistance: risk associated with antibiotic overuse and initiatives to reduce the
problem. Ther Adv Drug Safety 2014; 5: 229–241.
7 Biju PG, Garg S, Wang W, et al. Procalcitonin as a predictive biomarker for total body irradiation-induced bacterial
load and lethality in mice. Shock 2012; 38: 170–176.
8 van der Does Y, Rood PP, Haagsma JA, et al. Procalcitonin-guided therapy for the initiation of antibiotics in the ED:
a systematic review. Am J Emerg Med 2016; 34: 1286–1293.
9 de Jong E, van Oers JA, Beishuizen A, et al. Efficacy and safety of procalcitonin guidance in reducing the duration
of antibiotic treatment in critically ill patients: a randomised, controlled, open-label trial. Lancet Infect Dis 2016; 16:
819–827.
10 Schuetz P, Müller B, Christ-Crain M, et al. Procalcitonin to initiate or discontinue antibiotics in acute respiratory
tract infections. Evid Based Child Health 2013; 8: 1297–1371.
11 Schuetz P, Muller B, Christ-Crain M, et al. Procalcitonin to initiate or discontinue antibiotics in acute respiratory
tract infections. Cochrane Database Syst Rev 2012; 9: CD007498.
12 Desai H, Eschberger K, Wrona C, et al. Bacterial colonization increases daily symptoms in patients with chronic
obstructive pulmonary disease. Ann Am Thorac Soc 2014; 11: 303–309.
13 Stolz D, Christ-Crain M, Bingisser R, et al. Antibiotic treatment of exacerbations of COPD: a randomized, controlled
trial comparing procalcitonin-guidance with standard therapy. Chest 2007; 131: 9–19.
14 Verduri A, Luppi F, D’Amico R, et al. Antibiotic treatment of severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary
disease with procalcitonin: a randomized noninferiority trial. PloS One 2015; 10: e0118241.
15 Mathioudakis AG, Chatzimavridou-Grigoriadou V, Corlateanu A, et al. Serum procalcitonin to guide antibiotic
treatment in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. PROSPERO 2016: CRD42016036938.
16 Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses
of studies that evaluate health care interventions: explanation and elaboration. Ann Intern Med 2009; 151: W65–
W94.
17 Higgins JPT, Altman DG, Sterne JAC. Assessing risk of bias in included studies. In: Higgins JPT, Green S, eds.
Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 5.1.0. London, The Cochrane Collaboration,
2011.
18 Balshem H, Helfand M, Schünemann HJ, et al. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. J Clin
Epidemiol 2011; 64: 401–406.
19 Corti C, Fally M, Fabricius-Bjerre A, et al. Point-of-care procalcitonin test to reduce antibiotic exposure in patients
hospitalized with acute exacerbation of COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2016; 11: 1381–1389.
20 Liu SS, Zhang YB. The value of serum procalcitonin level in guiding the use of antibiotic in patients with acute
exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Chinese J Antibiot 2015; 40: 459–463.
21 Nangia V, Gandhi K. Use of procalcitonin to guide the antibiotic therapy in patients with an acute exacerbation of
COPD in a resource-limited setting: a case-control study. Clin Microbiol Infect 2012; 18: Suppl. 3 O404.
22 Christ-Crain M, Jaccard-Stolz D, Bingisser R, et al. Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and
outcome in lower respiratory tract infections: cluster-randomised, single-blinded intervention trial. Lancet 2004;
363: 600–607.
23 Kristoffersen KB, Søgaard OS, Wejse C, et al. Antibiotic treatment interruption of suspected lower respiratory tract
infections based on a single procalcitonin measurement at hospital admission – a randomized trial. Clin Microbiol
Infect 2009; 15: 481–487.
24 Schuetz P, Christ-Crain M, Thomann R, et al. Effect of procalcitonin-based guidelines vs standard guidelines on
antibiotic use in lower respiratory tract infections: the ProHOSP randomized controlled trial. JAMA 2009; 302:
1059–1066.
25 Fan VS, Gharib SA, Martin TR, et al. COPD disease severity and innate immune response to pathogen-associated
molecular patterns. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2016; 11: 467–477.
26 Aaron SD, Vandemheen KL, Hebert P, et al. Outpatient oral prednisone after emergency treatment of chronic
obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2003; 348: 2618–2625.
27 Niewoehner DE, Erbland ML, Deupree RH, et al. Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic
obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1999; 340: 1941–1947.
28 Agusti A, Bel E, Thomas M, et al. Treatable traits: toward precision medicine of chronic airway diseases. Eur Respir
J 2016; 47: 410–419.
29 Daniels JM, Snijders D, de Graaff CS, et al. Antibiotics in addition to systemic corticosteroids for acute exacerbations
of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 150–157.
30 Saint S, Bent S, Vittinghoff E, et al. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. A meta-
analysis. JAMA 1995; 273: 957–960.
31 Ram FS, Rodriguez-Roisin R, Granados-Navarrete A, et al. Antibiotics for exacerbations of chronic obstructive
pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2006; 19: CD004403.
32 Schroeck JL, Ruh CA, Sellick JA Jr, et al. Factors associated with antibiotic misuse in outpatient treatment for upper
respiratory tract infections. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 3848–3852.
33 Wutzke SE, Artist MA, Kehoe LA, et al. Evaluation of a national programme to reduce inappropriate use of
antibiotics for upper respiratory tract infections: effects on consumer awareness, beliefs, attitudes and behaviour in
Australia. Health Promot Int 2007; 22: 53–64.

https://doi.org/11.1183/16000617.0073-2016 10
 COPD | A.G. MATHIOUDAKIS ET AL.

34 Falsey AR, Becker KL, Swinburne AJ, et al. Utility of serum procalcitonin values in patients with acute
exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a cautionary note. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2012;
7: 127–135.
35 Chang CH, Tsao KC, Hu HC, et al. Procalcitonin and C-reactive protein cannot differentiate bacterial or viral
infection in COPD exacerbation requiring emergency department visits. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2015; 10:
767–774.
36 Bafadhel M, Haldar K, Barker B, et al. Airway bacteria measured by quantitative polymerase chain reaction and
culture in patients with stable COPD: relationship with neutrophilic airway inflammation, exacerbation frequency,
and lung function. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2015; 10: 1075–1083.
37 Shimizu K, Yoshii Y, Morozumi M, et al. Pathogens in COPD exacerbations identified by comprehensive real-time
PCR plus older methods. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2015; 10: 2009–2016.
38 Wang JX, Zhang SM, Li XH, et al. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with low serum
procalcitonin values do not benefit from antibiotic treatment: a prospective randomized controlled trial. Int J Infect
Dis 2016; 48: 40–45.

https://doi.org/11.1183/16000617.0073-2016 11