Hudgens 2004

Machine Translated by Google
Phương pháp Thống kê trong Nghiên cứu Y học 2004; 13: 89^114
Điểm cuối trong thử nghiệm vắc xin
Michael G Hudgens, Trung tâm Thống kê Tự Peter B Gilbert và Steven G
Nghiên cứu và phòng ngừa HIV=AIDS, Chương trình Thống kê Sinh học, Khoa học Y tế Công cộng
Phòng, Trung tâm Nghiên cứu Ung thư Fred Hutchinson, Seattle, WA, Hoa Kỳ
Trong bài viết này, chúng tôi thảo luận về những cân nhắc mang tính thống kê liên quan đến điểm cuối trong các thử nghiệm vắc xin
phòng ngừa. Thảo luận ngắn gọn về các thử nghiệm tiền lâm sàng, Giai đoạn I và Giai đoạn II, với phần lớn sự chú ý đến việc lựa chọn
và phân tích điểm cuối trong các thử nghiệm hiệu quả ở Giai đoạn III. Ngoài các thước đo hiệu quả truyền thống về tác dụng của vắc
xin đối với những người được tiêm chủng, người ta còn xem xét đến mức độ suy giảm, hiệu quả đặc hiệu của chủng, mối tương quan của
khả năng miễn dịch bảo vệ, điểm cuối sau nhiễm trùng và các thử nghiệm ngẫu nhiên theo cụm.
1. Giới thiệu
Vắc xin được coi là một trong những thành tựu lớn nhất của y tế công cộng, có tác động đáng kể
đến sự phổ biến của một số bệnh truyền nhiễm bao gồm bệnh đậu mùa, bệnh bại liệt và bệnh sởi. Kể
từ những năm 1940, các thử nghiệm lâm sàng đã trở nên quan trọng trong việc đánh giá các loại
vắc xin mới cũng như các chiến lược phòng ngừa và điều trị khác trong việc chống lại bệnh tật ở
người. Ngày nay, thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng là tiêu chuẩn vàng để cung cấp bằng chứng
khoa học về hiệu quả của một loại vắc xin tiềm năng.1 Nói chung, các thử nghiệm lâm sàng về vắc
xin được tiến hành theo trình tự nghiên cứu có thứ tự được biểu thị là Giai đoạn I, II và III.
Các thử nghiệm ở giai đoạn I thường có sự tham gia của một số ít người tham gia (n = 10–100) và
tìm cách đánh giá độ an toàn và khả năng dung nạp của vắc xin qua các liều lượng hoặc phác đồ
khác nhau. Đánh giá sơ bộ về khả năng sinh miễn dịch của vắc xin (nghĩa là khả năng kích thích
phản ứng miễn dịch của vắc xin) cũng có thể được thực hiện trong thử nghiệm Giai đoạn I. Các thử
nghiệm giai đoạn II thường lớn hơn (n = 100–500), cho phép xác định chính xác hơn đặc tính an
toàn và khả năng sinh miễn dịch. Đối với các loại vắc xin tiềm năng an toàn và có khả năng tạo
miễn dịch trong các thử nghiệm Giai đoạn I và II, các thử nghiệm Giai đoạn III (n = 1000–100 000)
được sử dụng để đánh giá hiệu quả của vắc xin trong nhóm đối tượng quan tâm. Những vắc xin được
chứng minh là an toàn và hiệu quả trong các thử nghiệm Giai đoạn III có thể được cơ quan quản lý thích hợ
Được cấp phép, các nghiên cứu quan sát không ngẫu nhiên, đôi khi được gọi là nghiên cứu Giai
đoạn IV, thường được sử dụng để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của vắc xin trên thực tế.
Trong bài viết này, chúng tôi thảo luận về những cân nhắc thống kê liên quan đến điểm cuối trong
các thử nghiệm vắc xin. Điểm cuối thường được định nghĩa là phép đo được xác định bởi mục tiêu thử
nghiệm được đánh giá trong từng đối tượng nghiên cứu.2 Giống như tất cả các thử nghiệm lâm sàng, việc
xác định cẩn thận các điểm cuối trước khi bắt đầu nghiên cứu sẽ hỗ trợ thiết kế thử nghiệm và xây dựng
giả thuyết, cung cấp hướng dẫn trong việc phân tích kết quả. dữ liệu sau khi hoàn thành thử nghiệm và nâng cao
Địa chỉ gửi thư hiện tại: MG Hudgens, Khoa Thống kê Sinh học, Đại học Bắc Carolina tại Đồi
Chapel, 3107E McGavran-Greenberg Hall, CB 7420, Đồi Chapel, NC 27599-7420, Hoa Kỳ. Email:
mhudgens@bios.unc.edu
# Arnold 2004 10.1191/0962280204sm356ra
Đã tải xuống từ smm.sagepub.com tại Freie Universitaet Berlin vào ngày 11 tháng 5 năm 2015
90 MG Hudgens và cộng sự.
độ tin cậy của kết quả.3,4 Những cân nhắc liên quan đến việc lựa chọn các điểm cuối nên bao
gồm: 1) tỷ lệ xuất hiện các điểm cuối trong quần thể đang được xem xét, 2) sự liên quan của
tác dụng của vắc-xin đối với điểm cuối và 3) độ tin cậy trong việc đo điểm cuối.5 Do đó, cỡ
mẫu có sẵn là rất quan trọng đối với việc lựa chọn điểm cuối.
Như vậy, phần còn lại của bài viết được tổ chức theo giai đoạn thử nghiệm. Chỉ nhấn mạnh đến
các điểm cuối trong các thử nghiệm vắc xin phòng ngừa, thừa nhận rằng vắc xin điều trị có thể
yêu cầu một loạt các cân nhắc khác.6,7 Một số chú ý cũng được dành cho các ước tính, công cụ
ước tính và phương pháp phân tích tương ứng với các điểm cuối đang được thảo luận.
2 Nghiên cứu tiền lâm sàng
Các giai đoạn sớm nhất của quá trình phát triển vắc xin bắt đầu bằng việc nghiên cứu các loại
vắc xin tiềm năng ở động vật (in vivo) và trong phòng thí nghiệm (in vitro).8 Các nghiên cứu
trên động vật được thiết kế để đánh giá tính an toàn, khả năng sinh miễn dịch và, với điều
kiện là có mô hình thử thách phù hợp, hiệu quả.9 Trong Trong những nghiên cứu này, các đánh
giá thường được xem như các bài kiểm tra về các khái niệm sinh học với sự chú ý nhiều hơn đến
kết quả định tính hơn là định lượng. Ví dụ, các thử nghiệm sơ bộ về khái niệm vắc-xin HIV sống
giảm độc lực ở khỉ đã chứng minh rõ ràng thực tế về sự đảo ngược của virus giảm độc lực thành
các chủng gây bệnh, mặc dù rất ít người cố gắng suy ra động học cụ thể của quá trình đảo ngược
ở người từ khỉ ở khỉ. Liên quan đến kết quả về khả năng sinh miễn dịch, mô hình động vật đóng
vai trò quan trọng trong việc xác định sự tồn tại của ba loại huyết thanh của vi rút bại liệt.
Trong một số trường hợp, mô hình động vật có thể được sử dụng để so sánh hoặc xếp hạng các
phác đồ vắc xin khác nhau theo khả năng sinh miễn dịch hoặc hiệu quả của chúng và để chọn các
phác đồ có thứ hạng cao hơn để đánh giá lâm sàng ở người. Việc sử dụng mô hình động vật đòi
hỏi khắt khe hơn này tương tự ở một số khía cạnh với vấn đề thống kê về các điểm cuối thay
thế, trong đó việc xếp hạng ở động vật được sử dụng làm thay thế cho (hoặc yếu tố dự đoán) cho
các xếp hạng tương ứng ở người. Việc sử dụng mô hình động vật này có thể được xem xét khi số
lượng chế độ vắc xin cần sàng lọc quá lớn đến mức việc đánh giá ở người là không thực tế.
Điều này có thể xảy ra khi sàng lọc số lượng lớn các kháng nguyên ứng cử viên có nguồn gốc từ
các vùng khác nhau trong bộ gen của mầm bệnh,1 0 hoặc khi xem xét các chế độ vắc-xin được hình
thành từ sự kết hợp của một số kháng nguyên thành phần. Những thách thức trong việc sản xuất
nhiều loại thuốc thử phù hợp để thử nghiệm trên người cũng có thể thúc đẩy việc sử dụng mô
hình động vật để xếp hạng và lựa chọn. Cũng giống như trong vấn đề điểm cuối thay thế cổ điển,
có sự không chắc chắn về việc thứ hạng của các ứng cử viên vắc xin trong mô hình động vật được
duy trì ở người tốt đến mức nào. Tuy nhiên, không giống như bài toán cổ điển, việc đánh giá độ
chính xác của các dự đoán trong bối cảnh này có tiềm năng lớn hơn.
Nhiều phác đồ ứng cử viên có thể được chọn để đánh giá trong các thử nghiệm ở người nhằm đưa
ra đánh giá trực tiếp về mức độ xếp hạng ở động vật tương ứng với xếp hạng ở người trong 'dân
số các phác đồ vắc xin' được xem xét.
Việc phát triển vắc xin tiền lâm sàng cũng đòi hỏi các nghiên cứu in vitro , chẳng hạn như
đánh giá việc kiểm soát chất lượng của quá trình sản xuất (ví dụ: kiểm tra độ biến thiên, độ
ổn định và vô trùng theo từng lô) và xác nhận các xét nghiệm về khả năng miễn dịch sẽ được sử
dụng trong các thử nghiệm lâm sàng tiếp theo. Nghiên cứu in vitro cũng là một thành phần cơ
bản của việc thiết kế vắc xin. Ví dụ, các xét nghiệm trung hòa được sử dụng để xác định đặc
tính huyết thanh của các chủng cúm mới lưu hành, từ đó ảnh hưởng đến công thức vắc xin.
Điểm cuối trong thử nghiệm vắc xin 91
Những hạn chế của mô hình động vật, chẳng hạn như sự khác biệt về tính nhạy cảm với mầm bệnh quan tâm
và về phức hợp tương hợp mô học chính (MHC) so với con người, có thể khiến các nghiên cứu in vitro trở
nên quan trọng đối với việc thiết kế vắc xin. Về vấn đề này, việc phát triển vắc xin dựa trên epitop1
1 dựa vào các thử nghiệm tế bào T in vitro nhạy cảm và đặc hiệu để xác nhận các epitop được dự đoán từ
việc khai thác thông tin sinh học về bộ gen mầm bệnh cho các thành phần vắc xin.
3 thử nghiệm giai đoạn I
Các nghiên cứu vắc xin giai đoạn I có thể bao gồm từ các thử nghiệm nhỏ liên quan đến việc sử dụng vắc
xin tiềm năng lần đầu tiên ở người cho đến các thử nghiệm lớn hơn với các liều lượng, chất gây miễn
dịch, cấu trúc hoặc lịch trình tiêm chủng khác nhau. Đánh giá độ an toàn thường là mục tiêu chính, vì
vậy những người tham gia thường là những người trưởng thành khỏe mạnh có nguy cơ mắc bệnh nhiễm trùng
hoặc bệnh lý quan tâm thấp. Tùy thuộc vào cơ sở, việc đăng ký có thể bị giới hạn chỉ bao gồm những tình
nguyện viên 'ngây thơ' (được xác định bằng huyết thanh học), hoặc ngược lại, chỉ những cá nhân đã bị
nhiễm mầm bệnh quan tâm trước đó. Tính sinh miễn dịch do vắc-xin gây ra thường là mục tiêu thứ yếu.
Những thử nghiệm này thường là nhãn mở và không ngẫu nhiên;8,1 2 hơn nữa, mù đôi nghiêm ngặt có thể
không khả thi do những hạn chế về hoạt động như tuyển chọn so le trong các nghiên cứu khác nhau về liều
lượng hoặc các cơ chế phân phối khác nhau.
Các điểm cuối về an toàn thường được phân loại thành khả năng gây phản ứng và các tác dụng phụ liên
quan đến vắc xin (AE), trong đó nghiêm trọng nhất được báo cáo là tác dụng phụ nghiêm trọng (SAE). Khả
năng phản ứng thường được chia thành các triệu chứng toàn thân (ví dụ: sốt, khó chịu, đau cơ) và các
triệu chứng tại chỗ (ví dụ: đau, nhạy cảm, cứng ở chỗ tiêm). Với số lượng các điểm cuối an toàn tiềm
năng, việc điều chỉnh bội số có thể được xem xét1 3 đối với các khoảng giới hạn hoặc kiểm tra sự khác
biệt về tỷ lệ so với nhóm đối chứng có thể so sánh được1 4,1 5 (ví dụ: nhóm dùng giả dược nếu có). Mặt
khác, vì kết quả liên quan đến sự an toàn, vì lợi ích của độ nhạy, người ta có thể muốn tiến hành một
cách thận trọng bằng cách tránh điều chỉnh nhiều so sánh và chấp nhận khả năng xảy ra tỷ lệ dương tính
giả giả định.4,8 Trong trường hợp này, lâm sàng tốt và nên sử dụng phán đoán thống kê khi cân nhắc các
giá trị p chưa được điều chỉnh sao cho vắc xin vô hại không bị coi là không an toàn một cách sai lầm.
Mehrotra và Heyse1 4 đề xuất phương pháp tiếp cận tỷ lệ phát hiện sai (FDR) gồm hai bước mang lại sự
cân bằng giữa không điều chỉnh và điều chỉnh 'quá mức', đồng thời minh họa phương pháp này bằng cách
áp dụng dữ liệu về biến cố bất lợi từ ba thử nghiệm vắc xin.
Do các thử nghiệm vắc xin ban đầu có quy mô mẫu nhỏ nên các vấn đề thống kê mới liên quan đến khả
năng sinh miễn dịch có thể liên quan nhiều hơn đến công nghệ đo lường đang phát triển nhanh chóng hơn
là thiết kế thử nghiệm. Ví dụ, trong quá trình phát triển vắc xin HIV, việc tạo ra phản ứng CD8‡ CTL
mạnh mẽ và bền vững đối với HIV-1 đã trở thành một kết quả quan trọng về khả năng sinh miễn dịch. Trong
lịch sử, hoạt tính CTL được đo bằng xét nghiệm độc tế bào giải phóng crom 5,1Cr ;1 6 – 2 0 gần đây hơn,
xét nghiệm ELISpot đã bắt đầu đóng một vai trò quan trọng trong việc đánh giá khả năng sinh miễn dịch.2
1,2 2 Đối với cả hai xét nghiệm, các phương pháp xác định việc đánh giá liệu người tham gia có phản hồi
định tính tích cực hay không thường dựa trên các phương pháp hợp lý nhưng mang tính đặc biệt . Gần đây
Self và cộng sự2 3 đã xem xét các phương pháp thống kê hữu ích trong việc phân tích dữ liệu ELISpot
cũng như thiết kế xét nghiệm. Việc cải thiện các tiêu chí tích cực đặc biệt bằng phương pháp thống kê
đã
cũng được đề xuất2 4 để phân tích xét nghiệm tăng sinh trong bối cảnh phát triển vắc-xin cho vi-rút
herpes simplex loại 2. Nói chung, phương pháp thống kê được sử dụng trong bối cảnh này cố gắng giảm
thiểu các kết quả dương tính và âm tính giả trong khi tạo điều kiện thuận lợi cho điều tra viên kiểm
soát hai tỷ lệ lỗi này. Ngoài chức năng là điểm cuối của thử nghiệm vắc xin, các xét nghiệm đo lường
phản ứng miễn dịch còn rất quan trọng đối với các nghiên cứu cơ học và là mối tương quan tiềm tàng
của khả năng bảo vệ (xem phần 5.6 bên dưới).
4 thử nghiệm giai đoạn II
Mục tiêu chính của các thử nghiệm Giai đoạn II đòi hỏi phải xác định thêm đặc điểm về tính an toàn và
khả năng sinh miễn dịch,8,2 5,2 6 thường là để đạt được mục tiêu rộng hơn là xác định chế phẩm, liều
lượng và lịch trình hứa hẹn nhất để thử nghiệm trong các thử nghiệm Giai đoạn III. Các thử nghiệm Giai
đoạn II ngẫu nhiên, mù đôi và đối chứng giả dược điển hình thu nhận các cá nhân từ quần thể mục tiêu mà
ứng cử viên vắc xin được phát triển.8,2 6,2 7 Do những khác biệt này và sự gia tăng quy mô mẫu, các thử
nghiệm Giai đoạn II cho phép mô tả chính xác hơn về đặc tính an toàn và khả năng miễn dịch so với các
thử nghiệm ở Giai đoạn I. Những thử nghiệm này thường được cung cấp để kiểm tra hoặc loại trừ những
khác biệt giả định hoặc đã biết có ý nghĩa lâm sàng trong việc phân bố các điểm cuối về tính sinh miễn
dịch và độ an toàn,26 do đó cần có thông tin về tỷ lệ nền và sự biến đổi của các điểm cuối để tính toán
cỡ mẫu. Đánh giá tính an toàn trong các thử nghiệm Giai đoạn I và II chỉ giới hạn ở việc phát hiện các
điểm cuối tương đối phổ biến; những tác dụng phụ hiếm gặp, chẳng hạn như co giật do sốt sau khi tiêm
vắc-xin sởi, thường chỉ có thể được phát hiện trong các nghiên cứu quan sát Giai đoạn IV lớn sau cấp
phép.2 7
Điểm cuối về tính sinh miễn dịch đòi hỏi phải xem xét cẩn thận một số yếu tố.
Phải xác định xem loại phản ứng miễn dịch nào (ví dụ: thể dịch, tế bào r, niêm mạc, v.v.) được quan
tâm và tại thời điểm nào chúng được đo. Phản ứng của kháng thể đối với mầm bệnh đích thường là tiêu
chí chính về khả năng sinh miễn dịch của các thử nghiệm vắc xin Giai đoạn I và II. Một xét nghiệm
định lượng như xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzyme được sử dụng để đo lường phản ứng
của kháng thể, bằng cách so sánh giữa nhóm không tiêm chủng và nhóm đã tiêm chủng dẫn đến sự tương
phản về tỷ lệ phản ứng (sử dụng ngưỡng xác định trước được cho là tương quan với khả năng bảo vệ2
8 ) hoặc phương pháp hình học (thường giả sử log tính bình thường). Các phương pháp hồi quy có thể
được sử dụng để kiểm tra các đồng biến có liên quan như là yếu tố điều chỉnh tác động tiềm ẩn của
phản ứng kháng thể với vắc-xin (ví dụ: tuổi tác hoặc khả năng miễn dịch đã có từ trước) và để kiểm
soát yếu tố gây nhiễu. Ví dụ, Moulton và cộng sự2 9 – 3 1 đề xuất sử dụng các kỹ thuật hồi quy phần
trăm hoặc cách tiếp cận mô hình gamma hỗn hợp cho phép các quan sát được kiểm duyệt bên trái dưới
giới hạn phát hiện của xét nghiệm cũng như một nhóm nhỏ những người không phản hồi.
Trong khi các điểm cuối về tính sinh miễn dịch trước đây được xác định chỉ dựa trên kháng thể,
thì hiện tại có thể đo lường các phản ứng miễn dịch bổ sung (ví dụ, ở niêm mạc hoặc tế bào) sao cho,
giống như sự an toàn, vấn đề về tính đa bội sẽ nảy sinh. Ở mức tối thiểu, người ta có thể lập luận
rằng nhiều phép đo của một loại phản ứng miễn dịch cụ thể tạo thành một nhóm giả thuyết đảm bảo cho
sự điều chỉnh bội số. Ví dụ, phản ứng miễn dịch tế bào r thường được đo bằng xét nghiệm ELISpot
trong đó đánh giá sự giải phóng cytokine tới một số nhóm peptide khác nhau của kháng nguyên quan tâm
(chẳng hạn như HIV); ở đây cần thực hiện điều chỉnh cho nhiều nhóm peptide
2 1 Mặt khác, các điểm cuối phản ánh các thành phần khác nhau của hệ thống miễn dịch có thể được xem
xét riêng biệt mà không cần điều chỉnh bội số (ví dụ: phác đồ vắc xin HIV prime=boost cố gắng tạo ra cả
phản ứng tế bào và phản ứng dịch thể). Tùy thuộc vào số lượng kiểu gen hoặc kiểu huyết thanh của mầm
bệnh, những cân nhắc tương tự áp dụng cho việc phân tích các phản ứng miễn dịch đo được đối với một số
chủng mầm bệnh. Mục đích của việc phân tích và số lượng điểm cuối ảnh hưởng đến việc lựa chọn quy trình
điều chỉnh so sánh nhiều lần. Các phương pháp kiểm soát tỷ lệ sai sót theo từng gia đình (FWER) có thể
thích hợp hơn khi mục tiêu là xác định bất kỳ tác dụng nào của vắc xin (ví dụ: ví dụ ELISpot được trích
dẫn ở trên), trong khi các phương pháp kiểm soát FDR có thể phù hợp hơn khi mục tiêu là xác định tập
hợp các điểm cuối mà vắc xin có tác dụng (ví dụ: để mô tả các chủng mầm bệnh cụ thể mà vắc xin phản
ứng). Khi số lượng điểm cuối lớn, các phương pháp kiểm soát FWER thường mang tính bảo thủ cao; trong
trường hợp này, các phương pháp kiểm soát FDR mạnh hơn và kiểm soát các lỗi Loại I và II một cách cân
bằng hơn.
Thông thường, các điểm cuối của phản ứng miễn dịch được xác định tại một thời điểm cố định nào đó
sau lần tiêm chủng cuối cùng. Một cách khác là xác định điểm cuối tóm tắt một số phản ứng sinh miễn
dịch theo chiều dọc. Ví dụ: một trong những điểm cuối chính trong thử nghiệm Giai đoạn II của AVEG
202=HIVNET 014,1 6 đối với vắc xin HIV dựa trên véc tơ canarypox, được xác định là có ít nhất một phản
ứng CD8‡ CTL vào ngày thứ 98 hoặc 182 sau khi phân ngẫu nhiên. Trong trường hợp thiếu sót có thể bỏ
qua, các phương pháp khả năng tối đa có thể được sử dụng để phân tích điểm cuối đó.3 2 Các thử nghiệm
giai đoạn II cũng có thể cung cấp một phần thông tin về hiệu quả của
vắc xin, trong trường hợp đó có thể sử dụng biệt danh 'Giai đoạn IIb'.2 5 Ở các cơ sở khi một bệnh
truyền nhiễm xảy ra với tỷ lệ mắc đủ cao (ví dụ, rotavirus3 3,3 4 ), các thử nghiệm Giai đoạn IIb có
thể đưa ra đánh giá sơ bộ về hiệu quả. Trong trường hợp này, việc cân nhắc điểm cuối cũng tương tự như
thử nghiệm Giai đoạn III (phần 5). Ước tính về hiệu quả của vắc xin cũng có thể được thu thập từ các
nghiên cứu thử thách trong đó các tình nguyện viên được chủ ý tiêm chủng mầm bệnh mục tiêu; Cách tiếp
cận như vậy đã được sử dụng để thử nghiệm vắc-xin phòng bệnh tả, sốt rét, cúm và sốt thương hàn.2 5 Vì
phơi nhiễm nằm trong tầm kiểm soát của các nhà điều tra nên những thử nghiệm này có thể sử dụng các
thiết kế thử nghiệm cổ điển3 5 để đánh giá trực tiếp nhiều tác dụng đáng quan tâm của vắc-xin mà không
thể đánh giá được quan sát thấy trong các thử nghiệm hiệu quả giai đoạn III điển hình. Đặc biệt, sử
dụng nhiễm trùng hoặc bệnh tật làm điểm cuối, các nghiên cứu cảm nhiễm có thể đưa ra ước tính về hiệu
quả của từng chủng cụ thể. Ví dụ, Levine và cộng sự.3 6 mô tả một nghiên cứu thử thách được thiết kế để
đánh giá hiệu quả của vắc xin tả sống tái tổ hợp bằng đường uống đối với các kiểu sinh học và kiểu
huyết thanh khác nhau sử dụng tiêu chảy làm điểm cuối. Các điểm cuối bổ sung được báo cáo bao gồm việc
loại bỏ các chủng thách thức và vắc xin, tương ứng có thể được coi là các dấu hiệu thay thế cho sự lây
truyền thứ cấp của vi rút và vắc xin. Phản ứng miễn dịch cũng có thể được đo lường chặt chẽ trước khi
bị nhiễm trùng trong các thử nghiệm này, cung cấp thông tin quan trọng liên quan đến việc thiết lập mối
tương quan miễn dịch bảo vệ (xem phần 5.6 để thảo luận thêm).
Các thử nghiệm giai đoạn II cũng có thể cung cấp bằng chứng đầy đủ về hiệu quả nếu mối tương quan
trước đó đã được thiết lập như một tiêu chí thay thế hợp lệ cho nhiễm trùng hoặc bệnh tật. Cách tiếp
cận này có thể được sử dụng khi đưa một loại vắc xin có hiệu quả vào một quần thể mới3 7 hoặc khi kết
hợp hai hoặc nhiều loại vắc xin hiện có.3 8 Ngay cả khi có mối tương quan như vậy tồn tại và cung cấp
bằng chứng đầy đủ để chứng minh tính hiệu quả, một Giai đoạn III lớn
Thử nghiệm an toàn có thể vẫn cần thiết vì dữ liệu an toàn lâm sàng rộng rãi thông thường từ thử
nghiệm hiệu quả Giai đoạn III được kiểm soát tốt sẽ không tồn tại.3 8
5 thử nghiệm giai đoạn III
Thông thường, mục tiêu chính của thử nghiệm Giai đoạn III là ước tính hiệu quả của một loại vắc xin
tiềm năng đối với nhóm đối tượng quan tâm. Giống như các thử nghiệm Giai đoạn II, các thử nghiệm về
hiệu quả thường được thực hiện ngẫu nhiên, mù đôi và kiểm soát giả dược. Khả năng phân ngẫu nhiên
những người tham gia vào nhóm giả dược được quyết định bởi những cân nhắc về mặt đạo đức; đặc biệt là
liệu đã có vắc xin hiệu quả hay chưa. Trừ khi có quy định khác, chúng tôi giả định một thử nghiệm hai
cánh tay với một cánh tay được chọn ngẫu nhiên với vắc xin quan tâm và cánh tay còn lại được chọn ngẫu
nhiên với giả dược (thường là vắc xin cho một bệnh khác).
Tiếp tục đánh giá tính an toàn và khả năng dung nạp của vắc xin cũng là mục tiêu trong các thử
nghiệm Giai đoạn III. Với sự đánh giá chuyên sâu về khả năng gây phản ứng và tác dụng phụ trong các
thử nghiệm trước đó, việc giám sát an toàn có xu hướng thụ động hơn trong các thử nghiệm Giai đoạn
III. Việc suy luận về độ an toàn có thể gặp khó khăn ngay cả trong các thử nghiệm hiệu quả lớn vì mục
tiêu là chứng minh sự thiếu mối liên hệ giữa kết quả an toàn và vắc xin ứng cử viên.8 Ngay cả khi phát
hiện thấy mối liên quan, các lợi ích sức khỏe cộng đồng và cá nhân tiềm tàng của vắc xin đòi hỏi phải
có một đánh giá rủi ro-lợi ích. Kết quả là, một cách tiếp cận tương đương hoặc không kém hơn có thể
được sử dụng trong đó người ta kiểm tra giả thuyết rằng không có nhiều hơn sự khác biệt cụ thể về mức
độ an toàn tồn tại giữa nhóm giả dược và nhóm vắc xin.2 6 sự kiện hiếm gặp, đủ sức mạnh cho tính Vì
không thua kém sẽ không khả thi, do đó cần phải thực hiện các thử nghiệm an toàn đơn giản, quy mô lớn
hoặc các nghiên cứu quan sát Giai đoạn IV (xem phần 6). Về vấn đề trước đây, Horne và cộng sự.8 khuyến
nghị rằng chỉ nên theo dõi các tác dụng phụ phổ biến, ít nghiêm trọng hơn ở một nhóm nhỏ người tham
gia, trong khi tỷ lệ mắc SAE cần được theo dõi chặt chẽ ở tất cả các cá nhân.
Phần còn lại của phần này liên quan đến việc đánh giá hiệu quả trong các thử nghiệm Giai đoạn III.
5.1 Bệnh là tiêu chí chính Việc xác định tiêu chí thử
nghiệm liên quan đến hiệu quả phụ thuộc vào đặc điểm của bệnh và vắc xin dự tuyển. Nói chung, mục
tiêu của việc tiêm chủng là ngăn ngừa hoặc cải thiện bệnh chứ không nhất thiết là để ngăn ngừa nhiễm
trùng. Ví dụ, vắc xin ngừa rubella, quai bị, sởi và bại liệt đã được chứng minh là ngăn ngừa bệnh tật
nhưng không ngăn ngừa lây nhiễm.9 Do đó, tiêu chí chính về hiệu quả của các thử nghiệm vắc xin Giai
đoạn III thường được xác định dựa trên tỷ lệ mắc bệnh hoặc tử vong do bệnh có ý nghĩa lâm sàng. Mặc dù
nhiều kết quả lâm sàng do nhiễm trùng có thể cần phải đánh giá hiệu quả của vắc xin trên một số điểm
cuối (có thể cần điều chỉnh bội số), nhưng hiện tại chúng tôi sẽ giả định rằng tồn tại một điểm cuối
duy nhất đo lường bệnh có ý nghĩa lâm sàng.
Hiệu quả của vắc xin thường có dạng VEˆ 1 7 RR trong đó RR biểu thị nguy cơ mắc bệnh tương đối ở
người được tiêm vắc xin so với người dùng giả dược, nghĩa là RR ˆ RV =RP trong đó RV và RP lần lượt
biểu thị nguy cơ ở nhóm vắc xin và nhóm dùng giả dược. Vì tỷ lệ rủi ro phải không âm, nên VE 2 (¡1, 1]
có giá trị 1 biểu thị khả năng bảo vệ hoàn toàn, 0 biểu thị không ảnh hưởng và giá trị âm biểu thị sự
gia tăng rủi ro do tiêm chủng. Hiệu quả của vắc xin thường được định nghĩa dựa trên
tỷ lệ tấn công tương đối hoặc các hàm nguy hiểm.3 7 ,3 9 Tỷ lệ tấn công hoặc tỷ lệ tấn công tích lũy
ước tính được xác định bởi
dân sự
VECI ˆ 1 ¡ (1)
CIP
trong đó CIV (CIP ) là tỷ lệ mắc bệnh tích lũy hoặc xác suất mắc bệnh trong quá trình
một thử nghiệm kéo dài thời gian t ở nhóm vắc xin (giả dược). Phương pháp đo lường hiệu quả của vắc xin
(£100%) cho thấy phần trăm giảm nguy cơ phát triển bệnh trong thời gian
thử nghiệm liên quan đến tiêm chủng. Đo lường hiệu quả bằng VEC I là phù hợp nếu phù hợp
tin rằng vắc-xin có cơ chế hoạt động 'tất cả hoặc không có gì', theo đó tác động của
vắc xin là làm cho một số phần trăm những người được tiêm chủng được miễn dịch hoàn toàn trong khi
không cung cấp sự bảo vệ nào cho những người còn lại.3 9 Ngoài ra, hiệu quả của vắc xin có thể được thể hiện ở
về tỷ lệ nguy hiểm hoặc tỷ lệ mắc bệnh,
lV
VE ˆ 1 ¡ (2)
lP
trong đó lV và lP là tỷ lệ mắc bệnh ở nhóm vắc xin và nhóm dùng giả dược,
tương ứng; khái quát hóa phụ thuộc thời gian của VEl được thảo luận trong phần 5.8. Cái này
thước đo hiệu quả của vắc xin là phù hợp nếu người ta tin rằng vắc xin bị "rò rỉ", nghĩa là
tiêm chủng làm giảm nguy cơ mắc bệnh bằng một yếu tố không đổi, nhân lên
,3 9
như nhau đối với tất cả những người được tiêm chủng.3 7 Để có tỷ lệ mắc bệnh không đổi theo thời gian, hiệu quả của hai loại vắc xin
thước đo VEC I gần và VEl có liên hệ với nhau bởi phương trình CI ˆ 1 ¡ exp ( ¡ lt), và là
bằng với các giá trị nhỏ của lt.3 7 Theo đó, đối với các bệnh hiếm gặp, sử dụng
ước tính VEC I và VEl gần đúng cho cả trường hợp tất cả hoặc không có gì và
vắc xin bị rò rỉ, một thực tế hữu ích vì cơ chế vắc xin thường chưa được biết đến.3 7 Lưu ý
rằng cả VEC I và VEl đều là thước đo rủi ro tương đối và do đó sẽ không nhất thiết
nắm bắt tất cả các thông tin liên quan đến tác dụng của vắc xin. Hơn nữa, tuyệt đối
sự khác biệt về tỷ lệ tấn công hoặc nguy hiểm cũng cần được xem xét và, trong một số trường hợp,
có thể cung cấp nhiều thông tin thiết thực hơn từ góc độ chính sách y tế công cộng.4 0
Về ước tính hiệu quả của vắc xin, tỷ lệ mắc bệnh ở vắc xin và giả dược
nhánh có thể được sử dụng để ước tính VEC I trong trường hợp không có sự kiểm duyệt. Cụ thể, gọi nV (nP ) là
số ca mắc bệnh ở nhóm vắc xin (giả dược) và NV (NP ) là số ca

tình nguyện viên được chọn ngẫu nhiên vào vắc-xin (giả dược), như vậy
p^ V
VEcCI ˆ 1 ¡ (3)
p^ P
trong đó p^ V ˆ nV =NV và p^ P ˆ nP=NP là tốc độ tấn công. Cho tất cả hoặc không có gì
cơ chế và không kiểm duyệt, công cụ ước tính VEcCI có thể được xem là nhất quán nhưng
công cụ ước tính khả năng tối đa sai lệch (MLE) của VEC I p^ V và vì nó phi tuyến trong MLE
p^ P .4 1 Một số công cụ ước tính có hiệu chỉnh sai lệch đã được đề xuất, nhưng nhìn chung
sự thiên vị của VEcCI chỉ được quan tâm đối với các thử nghiệm nhỏ hơn (ví dụ, Giai đoạn IIb).4 1 Trong
sự hiện diện của quyền hoặc kiểm duyệt theo khoảng thời gian, khả năng tồn tại (ví dụ, xem Szmuness et al.4 2 ) hoặc
khả năng tối đa phi tham số4 3 ,4 4 các công cụ ước tính của CIV và CIP tại thời điểm t có thể được thay
thế vào Phương trình (1) để thu được công cụ ước tính của VEC I. Mặc dù có thể không phải
là yếu tố quan trọng trong phân tích các thử nghiệm có thời gian theo dõi tương đối ngắn, nhưng việc không
tính toán hợp lý việc kiểm duyệt trong các thử nghiệm vắc xin cần thời gian theo dõi lâu hơn (ví dụ, đối
với các bệnh như viêm gan B, HIV, dịch tả) có thể dẫn đến với các ước lượng sai lệch của VEC I.
Đối với VEl , các công cụ ước tính thực nghiệm thường được sử dụng bằng cách sử dụng số ca bệnh
trên mỗi lần theo dõi của một người. Theo giả định mối nguy theo tỷ lệ, VEl có thể được ước tính bằng
b^
VEcl ˆ 1 ¡ e (4)
trong đó b^ là ước tính khả năng một phần của tỷ lệ nguy hiểm log.4 5 Các phương pháp tiêu chuẩn cho kết quả
phân đôi hoặc sống sót có thể được sử dụng để ước tính khoảng tin cậy, thử nghiệm và điều chỉnh hiệp phương sai
của VEC I và VEl. Ví dụ, Szmuness và cộng sự 2 sử dụng phép kiểm tra logrank để phát hiện sự khác biệt về tỷ lệ
điểm cuối từ một thử nghiệm hiệu quả về viêm gan B. Tương tự, trong một thử nghiệm về hiệu quả của vắc xin sốt
rét, Alonso và cộng sự46 sử dụng mô hình hồi quy Cox để điều chỉnh hiệu quả ước tính chống lại nhiễm trùng theo
độ tuổi và khoảng cách giữa nhà và trạm xá.
5.2 Nhiễm trùng là tiêu chí chính Đối với các bệnh có thời
gian ủ bệnh dài như HIV và bệnh lao, tiêu chí truyền thống về tỷ lệ mắc bệnh hoặc tử vong của bệnh
lâm sàng có thể không khả thi do thời gian theo dõi cần thiết. Do đó, điểm cuối gần hơn của nhiễm trùng
có thể được chỉ định là chính.4 7,4 8 Trong trường hợp này, VEl và VEC I được định nghĩa theo thuật ngữ
nhiễm trùng thay vì bệnh và tiến hành phân tích tương ứng. Ngoài ra, thước đo thứ ba của VE có thể được
định nghĩa là
rV
VEr ˆ 1 ¡ rP (5)
trong đó r là xác suất lây nhiễm do phơi nhiễm cụ thể với nhiễm trùng hoặc vật lây nhiễm.4 9
VEr thường
được gọi là hiệu quả sinh học hoặc hiệu quả sinh học.4 8 ,5 0 Bằng cách giả định
một mô hình dịch bệnh cơ bản cụ thể, Haber et al.4 9 đề xuất ước tính VEr theo phương trình
(3) nếu phương thức vắc xin là tất cả hoặc không có gì và bằng
ln (1 ¡ p^ V)
VEcr ˆ 1 ¡ ln (6)
(1 ¡ p^ P )
nếu vắc xin được cho là bị rò rỉ. Các biến thể được hiệu chỉnh sai lệch của phương trình (6) do Chick
et al.4 1 đưa ra nên được xem xét cho các thử nghiệm nhỏ hơn.
5.3 Điểm cuối sau lây nhiễm
Ở những nơi nhiễm trùng là tiêu chí chính, việc đánh giá hiệu quả của vắc xin chống lại bệnh tật cũng
rất quan trọng. Việc xem xét tác dụng của vắc xin đối với tình trạng lây nhiễm chỉ dẫn đến khả năng không
xác định được vắc xin bảo vệ chống lại hoặc tăng cường bệnh tật. Ghi chú,
tuy nhiên, đối với vắc-xin chống nhiễm trùng mãn tính, việc đánh giá tác động lên bệnh có thể
yêu cầu theo dõi lâu dài để phân tích ngay lập tức hơn có thể xem xét
0 – 5 2
tác dụng của vắc-xin đối với điểm cuối thay thế cho sự khởi phát bệnh.5 Ví dụ, trong
hai thử nghiệm về hiệu quả của vắc xin HIV đầu tiên, tiêu chí chính là nhiễm HIV, trong khi
điểm cuối thứ cấp tập trung vào mức độ và thời gian nhiễm virus trong máu ở những người bị nhiễm bệnh
3
những người tham gia,5 một dấu hiệu giả định thay thế cho sự tiến triển đến bệnh AIDS. Các vấn đề về xác thực
bỏ qua điểm cuối thay thế (xem phần 5.6), phân tích tác dụng của vắc xin đối với bệnh tật ở
bối cảnh nhiễm trùng là điểm cuối chính đặt ra một số thách thức thống kê.
Thứ nhất, nếu có phương pháp điều trị hiệu quả cho căn bệnh đang quan tâm thì tác dụng của vắc xin sẽ
về sự tiến triển của bệnh (hoặc dấu hiệu thay thế của bệnh) có thể bị nhầm lẫn do cung cấp
những phương pháp điều trị như vậy đối với những người tham gia thử nghiệm bị nhiễm bệnh. Fine5 4 đưa ra quan điểm này trong bối cảnh
đánh giá hiệu quả của vắc xin ho gà acellula r. Một ví dụ khác xảy ra khi
đánh giá hiệu quả của vắc xin rotavirus để ngăn ngừa tiêu chảy nặng ở trẻ em trong các thử nghiệm
nơi thường áp dụng liệu pháp bù nước bằng đường uống hiệu quả ngay khi có triệu chứng đầu tiên
tiêu chảy (Jorge Flores, thông tin cá nhân). Tiếp tục với HIV
Ví dụ: những người tham gia bị nhiễm bệnh có thể bắt đầu điều trị bằng thuốc kháng vi-rút (ART).
được biết là làm giảm tải lượng virus. Vấn đề gây nhiễu có thể được giảm bớt bằng cách
xem xét điểm cuối tổng hợp về thời gian cho đến khi thất bại về mặt virus học vượt quá một số giá trị đặt trước
ngưỡng hoặc bắt đầu điều trị ARV,5 5 hoặc bằng cách chỉ tập trung vào tải lượng virus trước điều trị và
sử dụng các phương pháp được thiết kế để khắc phục tình trạng kiểm duyệt có khả năng phụ thuộc gây ra
6
bởi ART. Ví dụ, các phương pháp bán tham số của Rotnitzky và cộng sự5 có thể
được sử dụng trong đó xác suất kiểm duyệt (nghĩa là bắt đầu ART) được mô hình hóa
như là một hàm của tải lượng virus và các yếu tố khác sử dụng hồi quy logistic.
Thứ hai, người ta phải quyết định liệu việc phân tích bệnh có nên bao gồm tất cả
người tham gia hoặc chỉ những người bị nhiễm bệnh. Cách tiếp cận trước đây thích thống kê
giá trị liên quan đến phân tích ý định điều trị (ITT); xem phần 5.4 bên dưới. Chang
et al.5 7 khám phá phương pháp này bằng cách cho điểm mức độ nghiêm trọng của bệnh (ví dụ: xem
Flores et al.3 3 ) cho từng trường hợp sự cố và sau đó xem xét sự khác biệt về tổng điểm
đối với nhóm vắc xin và giả dược như một thước đo hiệu quả về gánh nặng bệnh tật. Đặc biệt,
hãy để Sp1 , . . . , SpnP và Sv1 , . . . , SvnV là điểm mức độ nghiêm trọng của nP và nV bị nhiễm
các cá nhân trong phiên tòa. Sau đó Chang và cộng sự5 7 coi như
PnP
iˆ1 Spi PnV
iˆ1 Svi
T ˆ ¡
(7)
NP NV
như một công cụ ước tính mức giảm ròng về tỷ lệ mắc bệnh trên mỗi đối tượng ngẫu nhiên. Trong một tương tự r
thời trang, người ta có thể xem xét một công cụ ước tính dựa trên rủi ro tương đối, truyền thống hơn như
PnV
iˆ1 Svi=NP
VEceverity ˆ 1 ¡ nP (số 8)
P iˆ1 Spi=NV
nghĩa là phần trăm giảm trong điểm mắc bệnh. Lưu ý rằng bằng cách chọn điểm mức độ nghiêm trọng
tất cả đều bằng một, phương trình (8) tương đương với công cụ ước tính tốc độ tấn công (3). Cái đó
Các phương trình (7) và (8) có cách giải thích ITT bằng cách lưu ý rằng các phương trình không bị nhiễm
các cá nhân thực tế đang bị cho điểm 0. Cách tiếp cận này cũng
hấp dẫn ở chỗ công cụ ước tính cung cấp thước đo tổng thể về lợi ích ròng của vắc xin đối với tỷ lệ mắc
bệnh và bệnh tật nhằm tránh các vấn đề về bội số và sai lệch lựa chọn (như được thảo luận thêm trong
đoạn sau). Mặt khác, những hạn chế tiềm ẩn của phương pháp này bao gồm việc không phân biệt rõ ràng tác
dụng của vắc-xin đối với sự lây nhiễm và sinh bệnh học cũng như thách thức trong việc lựa chọn điểm số
mức độ nghiêm trọng một cách có ý nghĩa.
Là một giải pháp thay thế cho cách tiếp cận dựa trên ITT, người ta có thể xem xét một phân tích đối
chiếu mức độ nghiêm trọng hoặc tốc độ tiến triển của bệnh chỉ ở những người được tiêm vắc xin bị nhiễm
số 8
bệnh và những người dùng giả dược bị nhiễm bệnh. Ví dụ, Vesikari và cộng sự5 trình bày kết quả từ một
thử nghiệm vắc xin rotavirus rhesus trong đó hiệu quả của vắc xin dựa trên kết quả tiêu chảy do rotavirus.
Ngoài ra, tác dụng của vắc xin đối với diễn biến lâm sàng của nhiễm trùng được xem xét bằng cách so
sánh mức độ nghiêm trọng (nhẹ, trung bình hoặc nặng) giữa những người được tiêm vắc xin và những người
được điều trị bằng giả dược bị tiêu chảy do rotavirus bằng xét nghiệm chính xác của Fisher. Sự so sánh
như vậy chỉ sử dụng những người tham gia bị nhiễm bệnh nên được giải thích một cách thận trọng vì sự
tương phản đang được thực hiện giữa hai tập hợp con của các nhóm ngẫu nhiên ban đầu mà thành viên của
họ đã được xác định bởi một sự kiện sau ngẫu nhiên hóa, cụ thể là lây nhiễm, và do đó có thể bị sai
lệch lựa chọn. Các quy trình kiểm tra tác dụng của vắc xin đối với sự tiến triển của bệnh ở những người
nhiễm bệnh gây ra sai lệch lựa chọn đã được đề xuất gần đây trong bối cảnh phân tích tải lượng vi rút
5 1 ,5 2
trong các thử nghiệm vắc xin HIV. Cụ thể, các mô hình lựa chọn có thể được xây dựng bằng cách TRONG
sử dụng khung suy luận nhân quả cho phép thử nghiệm tác động nhân quả của vắc xin lên tải lượng vi rút
trong tầng cơ bản chính5 9 của những cá nhân có thể đã bị nhiễm bất kể phân công ngẫu nhiên. Việc sử
dụng các mô hình lựa chọn như vậy đặc biệt quan trọng trong việc kiểm tra tác hại của vắc xin ở những
người bị nhiễm bệnh, một hiện tượng được ưu tiên và quan tâm.6 0 – 6 3 So sánh thực tế giữa những người
được tiêm vắc xin bị nhiễm bệnh và những người nhận giả dược không tính đến sai lệch lựa chọn có thể
gợi ý sai vắc xin -tăng cường sinh bệnh học trong khi trên thực tế vắc-xin chỉ đơn giản là bảo vệ những
người có hệ thống miễn dịch mạnh hơn khỏi bị nhiễm trùng, chống lại sự lây nhiễm của các chủng vi-rút
tương đối vô hại hoặc bằng một số cơ chế chọn lọc khác.
Ngoài việc giải quyết vấn đề sai lệch trong lựa chọn, việc phân tích tác động của vắc-xin đối với
tình trạng nhiễm trùng và bệnh tật phải xem xét liệu các kết quả cuối cùng này là đồng thời hay được
chỉ định là chính và phụ. Một kịch bản đồng thời có thể yêu cầu phân tích chung về cả hai tác động trong
khi cách tiếp cận sơ cấp-thứ cấp có thể xem xét các tác động đối với nhiễm trùng và bệnh tật một cách
riêng biệt với sự chú ý đúng mức đến mức ý nghĩa tổng thể a của thử nghiệm.6 4
5.4 Ý định điều trị so với mỗi quy trình

Nguyên tắc ý định điều trị (ITT) thường đề cập đến việc phân tích tất cả những người tham gia ngẫu
nhiên theo sự phân công ngẫu nhiên bất kể phương pháp điều trị đã nhận hay sự tuân thủ, với quá trình
theo dõi được đo lường từ thời điểm ngẫu nhiên hóa.7 Nói chung, ITT đã trở thành tiêu chuẩn vàng trong
thử nghiệm lâm sàng vì nó đảm bảo giá trị của việc kiểm tra giả thuyết không về việc không có tác dụng
điều trị và giúp giảm thiểu sai lệch đến mức sự khác biệt về kết quả giữa các nhóm có thể là do phương
pháp điều trị đang được nghiên cứu. Mặc dù các thử nghiệm vắc xin điều trị thường sử dụng phân tích ITT
theo khuyến nghị của FDA,7 tiêu chuẩn cho các thử nghiệm vắc xin phòng ngừa là áp dụng phương pháp tiếp
cận theo quy trình hoặc theo phương pháp điều trị trong đó chỉ những tình nguyện viên tuân thủ đầy đủ
các quy định về
miễn dịch được đưa vào phân tích hiệu quả. Ngoài ra, điểm cuối thường được xác định là bệnh (hoặc nhiễm
trùng) chỉ sau một khoảng thời gian thích hợp sau khi hoàn thành loạt tiêm chủng để cho phép khả năng
miễn dịch tối ưu. Những phân tích theo quy trình như vậy đã được ủng hộ trên cơ sở cung cấp thông tin
về hiệu quả nội tại của vắc xin sau khi hoàn thành phác đồ quy định. Tuy nhiên, giống như phân tích
điểm cuối sau lây nhiễm được mô tả ở trên, phân tích theo giao thức đòi hỏi phải so sánh các nhóm con
được chọn sau khi phân ngẫu nhiên và do đó có thể bị sai lệch. Mặt khác, cách tiếp cận ITT đã được ủng
hộ nói chung6 5 cũng như trong bối cảnh thử nghiệm vắc xin phòng ngừa7 , để đưa ra các kết quả dễ áp
dụng hơn cho nhóm đối tượng quan tâm.
4 0
Bất chấp sự khác biệt trong hai cách tiếp cận này, Horne và cộng sự7 thường nhận thấy có rất ít sự
khác biệt về ITT và ước tính hiệu quả vắc xin theo quy trình từ một số thử nghiệm được báo cáo trong
20 năm qua. Sự phù hợp này được cho là nhờ sự tuân thủ tuyệt vời và một số tiêu chí cuối cùng xảy ra
trong thời gian tiêm chủng điển hình của các thử nghiệm vắc xin phòng ngừa được phân tích. Tuy nhiên,
có những ví dụ trong đó ước tính hiệu quả theo hai cách tiếp cận có thể dẫn đến những kết luận khoa học
khác nhau. Ví dụ: bằng cách sử dụng dữ liệu được công bố từ thử nghiệm vắc-xin viêm gan A bất hoạt bằng
formalin, Horne và cộng sự đã tính toán ước tính hiệu quả trên mỗi giao thức là 1,00 với khoảng ngưng
tụ (CI) 95% tương ứng là [0,84, 1,00] trong khi phương pháp ITT mang lại ước tính hiệu quả là 0,81
[0,58, 0,92].
Một ví dụ khác được đưa ra trong một thử nghiệm vắc xin sốt rét ở trẻ em ở miền nam Tanzania, trong đó
Alonso và cộng sự46 đã báo cáo ước tính hiệu quả vắc xin cơ bản là 0,31 [0,00, 0,52] và giá trị p là
0,046. Phân tích sơ bộ này chỉ xem xét những trẻ em ở một độ tuổi nhất định đã được tiêm đủ ba liều vắc
xin. Hơn nữa, đợt sốt rét lâm sàng đầu tiên chỉ được coi là điểm kết thúc nếu nó xảy ra sau liều vắc
xin thứ ba. Mặt khác, bao gồm tất cả trẻ em được chọn ngẫu nhiên ở liều đầu tiên và các đợt sốt rét xảy
ra bốn tuần sau liều thứ hai cho kết quả ước tính chỉ có 0,23 hiệu quả với 95% CI là [¡0,02, 0,42],
nghĩa là, một kết quả không có ý nghĩa đối với một ˆ 0:05. Mặc dù phân tích thứ hai này không hoàn toàn
là ITT theo định nghĩa ở trên, nhưng nó minh họa rằng phân tích theo giao thức và phân tích ITT có thể
cho kết quả trái ngược nhau.
Mặc dù có sự nhất trí chung rằng một số hình thức phân tích ITT nên được thực hiện trong các thử
nghiệm lâm sàng66 nhưng nguyên tắc này vẫn đang được thảo luận nhiều và các phương pháp tiếp cận thay
thế vẫn là một lĩnh vực nghiên cứu tích cực.67 Cuối cùng, dữ liệu điểm cuối cần được thu thập đối với
tất cả những người tham gia bất cứ khi nào khả thi, bất kể sự tuân thủ hay các trường hợp khác, do đó
cho phép phân tích cả ITT và theo giao thức.7 Tiện ích của việc thực hiện cả hai phân tích có thể được
minh họa bằng cách xem xét đánh giá mức độ an toàn của vắc xin. Vì các phân tích theo quy trình có thể
bỏ sót tác dụng có hại của vắc xin khi bắt đầu lịch tiêm chủng nên đánh giá an toàn phải bao gồm phân
tích ITT. Mặt khác, nếu một tình nguyện viên được chọn ngẫu nhiên vào nhóm đối chứng vô tình nhận được
vắc xin và sau đó phát triển một tác dụng phụ nghiêm trọng, thì phân tích trong quá trình điều trị bao
gồm tình nguyện viên trong nhóm vắc xin sẽ đưa ra đánh giá an toàn dễ hiểu hơn về mặt sinh học.
5.5 Xác định và xác nhận trường hợp
Cần phải quan tâm và cân nhắc đặc biệt đối với việc xác định điểm cuối của ca bệnh lâm sàng. Ví dụ,
người ta biết rằng việc định nghĩa ca bệnh không đặc hiệu có thể dẫn đến ước tính giảm sút về hiệu quả
của vắc xin.8 ,6 8 ,6 9 Sử dụng dựa trên khả năng tối đa
lập luận, Lachenbruch6 9 cho thấy cả độ nhạy và độ đặc hiệu đều dưới 100%
có thể dẫn đến đánh giá thấp VE, với tính đặc hiệu có tác động lớn hơn, đặc biệt là trong
bối cảnh bệnh hiếm gặp. Halloran và Longini6 8 gợi ý rằng điểm cuối khác biệt cụ thể
thành phố có thể giải thích các kết quả khác nhau phát sinh từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng khác nhau
ghi chú
so sánh các loại vắc xin inuenza sống giảm độc lực. Tương tự, Fine và Clarkson7 0 cho rằng sự khác
biệt trong ước tính về hiệu quả của vắc xin ho gà toàn tế bào ít nhất có thể là
một phần là do tính chất không đặc hiệu của các tiêu chuẩn lâm sàng trong việc xác định bệnh ho gà.
Ví dụ, họ lưu ý rằng các nghiên cứu chỉ sử dụng các trường hợp được xác nhận về mặt vi khuẩn đã mang lại kết quả
hiệu quả vắc xin ước tính cao hơn so với báo cáo ở nơi khác.
Do tính không khả thi của việc sử dụng các định nghĩa trường hợp cụ thể (và nhạy cảm) nhất
nói chung, một số giải pháp đã được đề xuất để giải quyết các trường hợp chẩn đoán sai trong
đánh giá hiệu lực của vắc xin Lachenbruch6 9 đưa ra VE được điều chỉnh dựa trên thông tin đã biết
(hoặc ước tính trước đó) độ nhạy và độ đặc hiệu dẫn đến sự gia tăng
ước tính phương sai của VE và do đó yêu cầu cỡ mẫu lớn hơn để duy trì sức mạnh tương đương. Ngoài ra,
Halloran và Longini6 8 đề xuất sử dụng các bộ xác thực
trong đó định nghĩa trường hợp cụ thể hơn được áp dụng cho tập hợp con được chọn ngẫu nhiên của
những người tham gia. Tỷ lệ bệnh hoặc lây nhiễm trong bộ xác nhận cùng với
tỷ lệ lấy mẫu có thể được sử dụng để điều chỉnh ước tính hiệu quả của vắc xin; nghĩa
1
phương pháp tính điểm sau đó được sử dụng để đạt được khoảng cách nhất quán.7 Cần thận trọng
được thực hiện khi sử dụng phương pháp này trong các cài đặt không có bộ xác thực
được chọn bằng cách lấy mẫu ngẫu nhiên vì có thể đưa ra những sai lệch tiếp theo.6 8
Người ta cũng nên lưu ý đến khả năng có độ nhạy và độ đặc hiệu khác nhau
giữa người nhận vắc xin và giả dược. Ví dụ: báo cáo của Farrington và Miller2 7
một số bằng chứng cho thấy khả năng phân lập vi khuẩn B. ho gà thấp hơn ở những người được tiêm chủng
biểu hiện các triệu chứng lâm sàng so với người dùng giả dược, điều này có thể dẫn đến
đánh giá quá cao VE.
5.6 Điểm cuối thay thế
Điểm cuối thay thế thường được định nghĩa là dấu ấn sinh học có thể thay thế cho
điểm cuối có ý nghĩa lâm sàng nhằm mục đích so sánh các biện pháp can thiệp cụ thể.7 2 – 7 4
Như đã đề cập trước đó trong phần 5.3, một ví dụ về điểm cuối thay thế phát sinh khi
đánh giá tác dụng của vắc xin trên các điểm cuối sau nhiễm trùng. Trong trường hợp này, người ta có thể xem xét
một số dấu ấn sinh học gần nhất ở những người tham gia bị nhiễm bệnh làm điểm cuối thay thế cho
điểm cuối quan tâm của bệnh xa tạm thời. Điểm cuối thay thế cũng phát sinh trong vắc xin
các thử nghiệm về hiệu quả trong bối cảnh mối tương quan của khả năng miễn dịch bảo vệ, nghĩa là các dấu
ấn sinh học có liên quan đến mức độ bảo vệ khỏi nhiễm trùng hoặc bệnh tật do
tiêm chủng.9 ,7 5 Các mối tương quan về khả năng bảo vệ thường kéo theo miễn dịch do vắc-xin gây ra
6 ,7 7
các phản ứng, trong lịch sử, đã được xác định dưới dạng hiệu giá kháng thể,7 mặc dù công nghệ hiện
tại cho phép xem xét các phản ứng qua trung gian tế bào, niêm mạc và
cũng như các phản ứng miễn dịch dựa trên trí nhớ.7 5 Theo nghĩa rộng hơn, điểm cuối của mô hình động vật
(như đã thảo luận trước đó ở phần 2) cũng có thể đóng vai trò là mối tương quan của khả năng miễn dịch bảo vệ;9
ví dụ, những nỗ lực đã được thực hiện để liên kết hiệu quả của vắc xin ho gà với
mẫu chuột.7 8
Từ quan điểm thống kê, việc thiết lập một điểm cuối thay thế giả định là hợp lệ
việc thay thế điểm cuối lâm sàng đang được quan tâm là một thách thức vì chỉ chứng minh được mối liên
quan là chưa đủ. Hơn nữa, chúng tôi yêu cầu rằng tác động của việc điều trị lên
dấu ấn sinh học dự đoán một cách đáng tin cậy hiệu quả của việc điều trị đối với kết quả lâm sàng đang quan tâm.7 3
Trong bối cảnh các mối tương quan về khả năng miễn dịch bảo vệ, kiến thức về mối tương quan không
nhất thiết ngụ ý rằng tác dụng của vắc-xin đối với dấu ấn sinh học cụ thể đó sẽ dự đoán
hiệu quả. Ví dụ, tỷ lệ mắc bệnh có thể liên quan đến việc tiêm chủng sau
phản ứng dịch thể mặc dù cơ chế bảo vệ thực sự dựa trên cellula r,
đơn giản vì phản ứng thể dịch và tế bào có mối tương quan với nhau.7 5 ,7 7 Trong trường hợp này, một trường hợp khác
Vắc-xin có thể tăng cường mức độ đáp ứng kháng thể mà không cải thiện tiên lượng bệnh
Tiếp tục với ví dụ sau nhiễm HIV, mặc dù tải lượng virus trong huyết tương đã giảm
được chứng minh là tiên lượng cho bệnh AIDS (và lây truyền thứ phát) trong lịch sử tự nhiên
9 – 8 2
nghiên cứu,7 vẫn còn phải chứng minh rằng những thay đổi do vắc xin gây ra trong tải lượng virus có thể dự đoán
những thay đổi trong tiến triển của bệnh. Một mối tương quan về bảo vệ thực sự dự đoán một
Tác dụng của vắc-xin đối với nhiễm trùng hoặc bệnh tật được mô tả một cách thích hợp như là tác nhân thay thế hoặc
yếu tố quyết định sự bảo vệ.
Việc thiết lập một chất thay thế miễn dịch bảo vệ là đặc biệt quan trọng cho tương lai
các thử nghiệm trong đó sự tồn tại của một loại vắc xin hiệu quả có thể làm giảm tỷ lệ mắc bệnh và
ngăn cản khả năng chọn ngẫu nhiên vào giả dược. Đánh giá vắc xin phối hợp
bổ sung kháng nguyên mới hoặc thay đổi lịch tiêm chủng của vắc xin hiệu quả hiện có
vắc xin và sự thay đổi trong sản xuất đều là những ví dụ trong đó kiến thức về một
sự bảo vệ thay thế là quan trọng.3 8 Vắc xin đa giá đưa ra một ví dụ khác
trong đó sự tồn tại của một biện pháp bảo vệ thay thế đã được thiết lập là rất quan trọng ở mức thấp đó
tỷ lệ mắc một số týp huyết thanh có thể cản trở việc đánh giá hiệu quả đặc hiệu của từng týp huyết thanh. Vì
nhiều loại vắc xin, không có mối tương quan (ít hơn nhiều là thay thế) về khả năng miễn dịch bảo vệ
được phát hiện.9 Việc tìm kiếm mối tương quan miễn dịch khó nắm bắt được minh họa bởi rotavirus
phát triển vắc-xin, với một số thử nghiệm cho kết quả không nhất quán về mối tương quan -
Thậm chí
hiệu giá kháng thể trung hòa và hiệu quả của vắc xin đặc hiệu theo typ huyết thanh.8 3,8 4 không có
mối tương quan về khả năng bảo vệ, các vắc xin kết hợp mới, chẳng hạn như
vắc xin ho gà acellula đã được cấp phép thông qua các nghiên cứu so sánh.7 5
2 ,8 5 ,8 6
Một số phương pháp đã được đề xuất để xác nhận điểm cuối thay thế.7 Prentice7 2 đã đưa ra tiêu chí
hoạt động đầu tiên, trong đó bao gồm điểm cuối thực sự
tỷ lệ độc lập với điều trị có điều kiện dựa trên lịch sử của dấu ấn sinh học thay thế
số 8
điểm cuối. Storsaeter et al.7 sử dụng cách tiếp cận như vậy trong việc thành lập phòng thí nghiệm
(miễn dịch) thay thế cho sự bảo vệ đối với vắc xin ho gà. Sử dụng hồi quy logistic
mô hình, họ phát hiện ra rằng khi có kháng thể chống bệnh ho gà, nguy cơ phát triển bệnh ho gà
không phụ thuộc vào loại vắc xin nhận được. Theo một nghĩa nào đó, định nghĩa của Prentice có
không trực tiếp áp dụng để xác nhận mối tương quan về khả năng bảo vệ trong bối cảnh các thử nghiệm vắc xin
đối chứng bằng giả dược vì các phản ứng miễn dịch do vắc xin gây ra, theo định nghĩa, không
tồn tại ở nhóm giả dược. Chan và cộng sự7 7 đưa ra quan điểm tương tự trong phân tích các mối tương quan
bảo vệ khỏi thử nghiệm vắc xin thủy đậu. Nhìn chung, một số phương pháp được đề xuất
9 ,7 4
để xác nhận các điểm cuối thay thế đã gặp phải sự hoài nghi5 đến mức hơn nữa
nghiên cứu thống kê rõ ràng là cần thiết. Dù sử dụng phương pháp nào thì cuối cùng cũng có một kết luận rõ ràng
sự hiểu biết về cơ chế bảo vệ và sinh bệnh học7 5 có thể
cần thiết để thiết lập một điểm cuối thay thế hợp lệ về nhiễm trùng hoặc bệnh tật.
5.7 Phân tích cụ thể về chủng
Nhiều mầm bệnh truyền nhiễm thể hiện sự đa dạng đáng kể về di truyền và kháng nguyên.
Vắc-xin cho những mầm bệnh như vậy thường chứa nhiều chất gây miễn dịch, phù hợp với
các loại kháng nguyên lưu hành phổ biến chính (thường là các kiểu huyết thanh) của mầm bệnh. trong hiệu quả
thử nghiệm vắc xin đa giá, mục tiêu chính thường là bệnh
bất kỳ chủng nào tương đồng (hoặc có liên quan chặt chẽ) với một trong các chủng có trong
vắc xin.3 8 Ví dụ, tiêu chí chính này đã được sử dụng trong một loạt thử nghiệm về
vắc-xin polysaccharide phế cầu khuẩn chứa từ 6 đến 23 loại huyết thanh
Streptococcus pneumonia.8 7 ,8 8 Ước tính hiệu quả của vắc xin để ngăn chặn điểm cuối này
có thể đánh giá quá cao hiệu quả của trường do sự lưu hành của các chủng dị loại trốn tránh
miễn dịch do vắc-xin gây ra. Theo đó, một phân tích thứ cấp về hiệu quả của vắc xin nhằm
ngăn ngừa bệnh tật bằng bất kỳ chủng nào đều có thể hữu ích, và trong một số thử nghiệm, nó được đảm bảo có hiệu lực
thử nghiệm phát hiện hiệu quả của vắc xin chống lại cả tiêu chí cuối cùng về 'chủng tương đồng'
và điểm cuối 'tất cả căng thẳng'. Ngoài ra, vì mức độ hiệu quả bảo vệ có thể
khác nhau tùy theo chủng, tiêu chí phụ trong nhiều thử nghiệm về hiệu quả là bệnh đặc hiệu theo chủng.
Trong phần này, chúng tôi thảo luận một số vấn đề thống kê trong việc ước tính vắc xin dành riêng cho chủng
hiệu quả. Gilbert et al.8 9 cung cấp sự khởi đầu hướng tới các phương pháp thống kê với mục đích này.
Đối với các loại vắc xin có mối tương quan đã biết về khả năng miễn dịch bảo vệ, vắc xin đặc hiệu theo chủng
hiệu quả có thể được đánh giá nhanh chóng trong các thử nghiệm giai đoạn II dựa trên phản ứng miễn dịch
điểm cuối chính. Ví dụ, hiệu giá kháng thể huyết thanh ức chế hemagglutinin
đối với một số chủng inuenza trên ngưỡng dự đoán chính xác khả năng bảo vệ chống lại
nhiễm trùng cúm và bệnh tật đối với một số loại vắc xin, chẳng hạn như hiệu quả của vắc xin chống lại một
bảng các chủng inuenza nguyên mẫu có thể được ước tính một cách đáng tin cậy từ một mẫu vừa phải
người được tiêm vắc-
xin.9 0,9 1 Trong trường hợp không có mối tương quan miễn dịch đã biết, cần phải thử nghiệm Giai đoạn III
để ước tính trực tiếp hiệu quả của vắc-xin dành riêng cho chủng. Trong những thử nghiệm như vậy, hiệu quả của vắc xin
chống lại một chủng cụ thể đã được ước tính dựa trên mối quan hệ tương đối cụ thể của chủng
tỷ lệ mắc tích lũy (phương trình 3) với tử số bằng số ca bệnh
với chủng r hoặc bằng mô hình hồi quy logistic tác động hỗn hợp9 2 cho các thử nghiệm với
thời gian theo dõi bệnh ngắn và theo mối nguy theo tỷ lệ Cox theo nguyên nhân cụ thể
model9 3 cho các thử nghiệm được theo dõi nhiều năm. Các phương pháp trước đây đã được sử dụng để
vắc xin inuenza đã cho thấy hiệu quả bảo vệ cao chống lại
chủng inuenza giống hệt (hoặc gần như vậy) với chủng vắc xin, có hiệu lực một phần đối với
các chủng có những thay đổi nhỏ về kháng nguyên (ví dụ do trôi dạt kháng nguyên) và không có
hiệu quả chống lại các chủng có sự thay đổi lớn về kháng nguyên (ví dụ, do đặc tính kháng nguyên
shift)9 4 (xem SUGAya et al.9 5 để biết ngoại lệ đối với mẫu này). Mô hình Cox sau
phương pháp tiếp cận đã được áp dụng cho một thử nghiệm hiệu quả lớn của hai loại vắc xin tả so với giả dược;
đối với mỗi loại vắc xin, phương pháp này cho thấy khả năng bảo vệ vượt trội chống lại loại sinh học cổ điển
bệnh tả so với bệnh tả kiểu sinh học El Tor.9 6
Một điểm quan trọng cần cân nhắc khi đánh giá hiệu quả của vắc-xin dành riêng cho từng chủng là liệu
nhiều sự kiện bệnh riêng biệt cho một đối tượng được tính. Đối với một số mầm bệnh,
bao gồm Streptococcus pneumoniae8 8 và rotavirus,9 7 đa nhiễm trùng là phổ biến
và dữ liệu hỗ trợ rằng lần lây nhiễm đầu tiên không làm thay đổi nguy cơ lây nhiễm lần thứ hai.
Đối với những mầm bệnh như vậy, việc ước tính hiệu quả của vắc xin dành riêng cho từng chủng là tương đối đơn giản: tất cả
các sự kiện được tính và các phương pháp được mô tả trong phần 5.1 có thể được sử dụng với định nghĩa
trường hợp cụ thể về biến dạng. Tuy nhiên, đối với các mầm bệnh khác, việc nhiễm một chủng sẽ bảo vệ
chống lại một phần hoặc toàn bộ sự lây nhiễm tiếp theo với cùng một chủng hoặc các chủng khác nhau
(cái gọi là 'can thiệp'); ví dụ bao gồm inuenza,9 2 ,9 8 bệnh tả,9 9 những trường hợp và HIV.1 0 0 TRONG
này, hiệu quả một phần của vắc xin đối với chủng A có thể làm sai lệch ước tính của vắc xin
hiệu quả chống lại chủng B khác, bởi vì những người được vắc-xin 'cứu' khỏi bệnh A là
được giữ lại trong nhóm đối tượng dễ mắc bệnh B, do đó tổng mức phơi nhiễm với B
bệnh được cho là sẽ cao hơn ở nhóm tiêm vắc xin so với nhóm dùng giả dược.
Các phương pháp rủi ro cạnh tranh chỉ tính các đợt bệnh đầu tiên đã được sử dụng khi
sự can thiệp đang diễn ra. Ví dụ, mô hình mối nguy theo tỷ lệ nguyên nhân cụ thể
cung cấp ước tính không thiên vị về thông số hiệu quả của vắc-xin dành riêng cho từng chủng theo
các giả định bao gồm cả sự phân bố phơi nhiễm với chủng ở mỗi lần theo dõi
thời gian là như nhau dù được chỉ định vắc xin hay giả dược.1 0 1 Tuy nhiên, số lượng vắc xin đáng kể
hiệu quả chống lại một chủng A sẽ dự đoán sự vi phạm giả định này đối với một chủng khác
chủng B, bằng cách tạo ra sự phơi nhiễm khác biệt giữa các nhóm như mô tả ở trên. Mới
cần có các phương pháp thống kê để điều chỉnh ước tính hiệu quả của vắc xin dành riêng cho từng chủng
cho sự thiên vị tiềm tàng này, với ứng dụng quan trọng vào các thử nghiệm vắc xin HIV.1 0 2 ,1 0 3
Khi hiệu quả của vắc xin được suy ra là thay đổi tùy theo chủng mầm bệnh trong thử nghiệm về hiệu quả,
Các phân tích giải thích nên được tiến hành để đánh giá xem liệu vắc-xin dành riêng cho một chủng có bị thất bại hay không
liên quan đến việc thiếu tiêm chủng đầy đủ, đáp ứng miễn dịch kém với vắc-xin,
hoặc một đặc điểm của vật chủ như tuổi tác, khả năng miễn dịch hoặc kiểu gen.4 6 ,1 0 4 – 1 0 6 Trong
Ngoài ra, để đánh giá tác động của loại mầm bệnh đến các điểm cuối sau nhiễm trùng như
đã thảo luận trong phần 5.2, chủng lây nhiễm có thể được coi là đồng biến và các kỹ thuật phân tầng hoặc hồi
quy có thể được sử dụng để ước tính hiệu quả vắc xin dành riêng cho chủng đó
thông số. Như đã thảo luận trước đó, các vấn đề về sai lệch lựa chọn và kiểm duyệt phụ thuộc
bằng cách điều trị đặt ra những thách thức để đưa ra những suy luận này.
5.8 Suy yếu
Đối với hầu hết các loại vắc xin, độ bền của hiệu quả là điều cần thiết để chương trình tiêm chủng đạt được hiệu quả.
,1 0 8
kiểm soát bệnh tật trong cộng đồng1 0 7 mặc dù đối với một số loại vắc xin, hiệu quả ngắn hạn
đủ để kiểm soát bệnh tật (ví dụ vắc-xin cho khách du lịch và trẻ sơ sinh chống lại
bệnh hạn chế ở trẻ nhỏ). Hiệu quả của vắc xin có thể giảm dần theo thời gian do
suy giảm trí nhớ miễn dịch hoặc thay đổi tính kháng nguyên của mầm bệnh. Nếu một
mối tương quan miễn dịch của sự bảo vệ đã được biết đến thì các nghiên cứu sau cấp phép Giai đoạn IV có thể được thực hiện
được sử dụng để theo dõi khi mức độ phản ứng miễn dịch giảm xuống dưới mức bảo vệ. (Moulton
và Halsey2 9 cung cấp một phương pháp thống kê cho mục đích này, được áp dụng bởi Mossong và cộng sự1 0 9
để chứng minh hiệu giá kháng thể sởi đang giảm ở trẻ em.) Có rất nhiều ví dụ
các loại vắc xin mà sự phát triển của các chủng huyết thanh chiếm ưu thế dẫn đến số lượng vắc xin bị giảm
hiệu quả, bao gồm vắc xin ho gà toàn tế bào1 1 0 và vắc xin cúm. Chủng inuenza chiếm ưu thế thay đổi nhanh
đến mức thường có một loại kháng thể mới phù hợp
cần thiết cho việc phân phối vắc xin hàng năm.1 1 1
Đối với các thử nghiệm Giai đoạn III có thời gian theo dõi rộng rãi, mức độ suy yếu được đánh giá bằng cách ước tính
thông số hiệu quả vắc xin dựa trên tỷ lệ nguy hiểm theo thời gian. Các phương pháp của Durham
et al.1 1 2 ,1 1 3 cho phép các hiệu ứng đồng biến thay đổi theo thời gian trong khung mô hình Cox
trong khi phương pháp của Gilbert và cộng sự1 1 4 đưa ra suy luận đồng thời về vắc xin
tham số hiệu quả trong suốt thời gian thử nghiệm. Để cung cấp ước tính khách quan, chúng
phương pháp dựa trên giả định phơi nhiễm như nhau ở nhóm vắc xin và nhóm giả dược ở
mỗi lần theo dõi, điều này ngày càng dễ xảy ra vi phạm khi thời gian phân bổ ngẫu nhiên tăng lên. Đặc biệt,
hiệu quả một phần của vắc xin tại các thời điểm trung gian có thể
gây ra sự thiên vị tại các thời điểm trong tương lai bằng cách dẫn đến việc duy trì các thông tin có mức độ tiếp xúc tương đối cao
người nhận vắc xin nằm trong nhóm rủi ro. Vấn đề này có thể được giải quyết bằng cách điều chỉnh các đồng biến
phụ thuộc thời gian để dự đoán mức độ phơi nhiễm; ví dụ như lây truyền qua đường tình dục
các biến dự báo ứng cử viên về bệnh (STD) bao gồm dữ liệu hành vi rủi ro, STD từ
các mầm bệnh khác và các phản ứng CTL đặc hiệu của mầm bệnh.1 1 5
Nếu hiệu quả của vắc xin được phát hiện là suy giảm trong thử nghiệm Giai đoạn III, thì khả năng miễn dịch sẽ suy giảm.
các phản ứng có thể được coi là nguyên nhân nếu các phản ứng đó tương quan với khả năng bảo vệ.
Việc thay đổi tính kháng nguyên của mầm bệnh trong khu vực địa lý của thử nghiệm có thể
liên quan nếu các chủng lây nhiễm trong nhóm giả dược có xu hướng tăng sự khác biệt
từ (các) chủng vắc-xin theo thời gian và ước tính mức độ suy giảm hiệu quả của vắc-xin dành riêng cho chủng đó
với mức độ phân kỳ của chủng phơi nhiễm. Một thách thức khó khăn trong việc cung cấp
một lời giải thích cho sự suy yếu là sự suy yếu bị nhầm lẫn với cơ chế
sự bảo vệ của vắc-xin.3 7 Để minh họa vấn đề này, hãy lưu ý rằng nếu vắc-xin bảo vệ bằng một
cơ chế tất cả hoặc không có gì, thì công cụ ước tính hiệu quả vắc xin 'sai' [ví dụ:
công cụ ước tính dựa trên tỷ lệ rủi ro như (4)] sẽ ngày càng có độ lệch tiêu cực
theo thời gian; tương tự như vậy nếu vắc xin bảo vệ bằng cơ chế rò rỉ thì tỷ lệ tấn công
công cụ ước tính dựa trên như trong biểu thức (3) sẽ có xu hướng ngày càng bị sai lệch âm
theo thời gian. Do đó, nếu công cụ ước tính hiệu quả vắc xin được chọn bị sai lệch so với hiệu quả vắc xin
tham số phản ánh cơ chế bảo vệ 'đúng' thì hiệu quả có thể giảm dần
mặc dù nó ổn định. Vấn đề này khó giải quyết vì cơ chế
khả năng bảo vệ hiếm khi được biết đến và khó chẩn đoán.3 7 Vấn đề được giảm nhẹ đối với
mầm bệnh có tỷ lệ mắc tương đối thấp, bởi vì trong trường hợp này, cả hai công cụ ước tính hiệu quả vắc
xin dựa trên tỷ lệ nguy cơ và tỷ lệ tấn công đều gần như không thiên vị
bất kể cơ chế bảo vệ thực sự là gì.3 9 ,1 1 6
Trong các thiết kế thử nghiệm mới hơn như vắc xin HIV, hiệu quả bảo vệ giảm dần
kiểm soát virus trong máu hoặc các điểm cuối sau nhiễm trùng khác có thể xảy ra do sự phát triển của
tình trạng kháng vắc-xin, ví dụ do đột biến mầm bệnh ở vị trí gắn kháng thể,
Các epitope CTL, hoặc các epitope T-helper.1 0 2 ,1 0 3 Thu thập dữ liệu về kiểu gen=kiểu hình
đặc điểm của mầm bệnh lây nhiễm và phản ứng miễn dịch đối với bệnh tự thân
mục tiêu mầm bệnh theo thời gian ở những người tham gia thử nghiệm bị nhiễm bệnh sẽ rất quan trọng để xác minh
rằng các đột biến kháng thuốc mới nổi của vắc-xin dẫn đến mất hiệu quả bảo vệ.
5.9 Ngoài hiệu quả trực tiếp
Trước đây cuộc thảo luận của chúng tôi đã tập trung vào các điểm cuối liên quan đến tác động trực tiếp của
vắc xin trên người được tiêm chủng. Tuy nhiên, từ góc độ y tế công cộng,
vắc-xin có thể có những tác dụng có lợi khác ngoài tác dụng trực tiếp của
tiêm chủng. Ví dụ, những người được tiêm chủng bị nhiễm bệnh có thể ít bị nhiễm bệnh hơn.
có khả năng truyền bệnh sang những người dễ mắc bệnh khác. Bằng cách tăng mức độ
về khả năng miễn dịch của một quần thể đối với một mầm bệnh cụ thể (hoặc miễn dịch bầy đàn1 1 7 ), phổ biến
tiêm chủng cũng có thể mang lại lợi ích cho những người chưa được tiêm chủng bằng cách giảm khả năng mắc bệnh
tiếp xúc với người bị nhiễm bệnh.1 1 8 Việc đánh giá những tác động gián tiếp như vậy thường đòi hỏi
thử nghiệm vắc xin ngẫu nhiên theo cụm (CRVT),1 1 9 với các cụm có khả năng được xác định theo
giao tiếp
quan hệ tình dục ổn định,1 2 0 gia đình, hộ gia đình,1 2 1 trường học,1 2 2 phòng khám,1 2 3
thành phố,1 2 4 hoặc làng mạc. Ở dạng đơn giản nhất, các cụm được chọn ngẫu nhiên thành vắc xin hoặc giả dược
trong đó tất cả các cá nhân trong một cụm đều nhận được sự phân công ngẫu nhiên giống nhau.1 2 2 ,1 2
3 ,1 2 5 Ngoài ra, sơ đồ ngẫu nhiên hai bước hoặc phân lô1 1 9 có thể
được sử dụng trong đó các cụm đầu tiên được chọn ngẫu nhiên không chỉ đơn giản là vắc xin hoặc giả dược,
mà là theo các tỷ lệ tiêm chủng khác nhau.1 1 8 ,1 2 6 Chọn ngẫu nhiên từng cá nhân trong
sau đó cụm sẽ tuân theo sự phân công ngẫu nhiên của cụm. Ví dụ,
một cụm có thể được chọn ngẫu nhiên thành tỷ lệ tiêm chủng là 1=3, sao cho các cá nhân trong cụm đó
được chọn ngẫu nhiên để nhận vắc xin với xác suất 1=3 hoặc giả dược với xác suất 2=3. Trên thực tế,
một số cá nhân trong một cụm có thể không đăng ký tham gia thử nghiệm, do đó một cụm có thể được
chia thành ba tập hợp con: những người tham gia được chọn ngẫu nhiên vào vắc-xin, những người tham
gia được chọn ngẫu nhiên vào nhóm giả dược và những người không tham gia. Sau đó, các thước đo khác
nhau về hiệu quả của vắc xin (trực tiếp, gián tiếp, tổng thể và tổng thể) có thể được ước tính thông
qua tỷ lệ tấn công điểm cuối hoặc tỷ lệ tỷ lệ mắc giữa các tập hợp con khác nhau của cụm. Những loại
hiệu quả này được mô tả ngắn gọn dưới đây; phương pháp điều trị kỹ lưỡng hơn được đưa ra bởi Halloran
0 ,1 2 6 – 1 3 1
et al.5
Hiệu quả trực tiếp đề cập đến thước đo truyền thống về tác dụng của vắc xin như đã thảo luận trước
đó trong phần 5.1 và 5.2. Trong bối cảnh CRVT, hiệu quả trực tiếp có thể được ước tính bằng cách so
sánh tỷ lệ tấn công hoặc tỷ lệ mắc giữa những người tham gia được chọn ngẫu nhiên dùng vắc xin và những
người tham gia được chọn ngẫu nhiên dùng giả dược trong một cụm, nghĩa là ước tính hiệu quả trực tiếp
trong bối cảnh CRVT thường yêu cầu cấp độ ngẫu nhiên thứ hai trong cụm.1 1 9 Nếu không ngẫu nhiên hóa
biểu đồ phân chia, các ước tính về hiệu quả trực tiếp có thể bị sai lệch và cần được giải thích một
cách thận trọng.1 3 1 Ví dụ, Moulton và cộng sự.1 2 5 mô tả các cân nhắc thiết kế của CRVT nhắm mục
tiêu Streptococcus pneumoniae trong cộng đồng người Mỹ da đỏ ở phía Tây Nam Hoa Kỳ. Phân tầng theo dân
số và địa lý, khoảng 9000 trẻ sơ sinh trong 38 cụm riêng biệt được chọn ngẫu nhiên theo cụm vào vắc xin
nghiên cứu hoặc đối chứng. Vì trong mỗi cụm, tất cả những người tham gia đều được chỉ định vắc xin
nghiên cứu hoặc tất cả đều được chỉ định vắc xin đối chứng, nên việc ước tính hiệu quả trực tiếp không
phải là mục tiêu thử nghiệm do có khả năng gây nhiễu vốn có khi so sánh người tham gia và người không
tham gia trong một cụm hoặc vắc xin với đối chứng giữa các cụm.
Việc từ chối các loại hiệu quả khác là đơn giản nhất nếu chúng ta không xem xét việc phân chia
ngẫu nhiên lô. Hiệu quả gián tiếp1 2 5 có thể được định nghĩa là phần trăm giảm nguy cơ đối với
những người không tham gia trong một cụm được chọn ngẫu nhiên với vắc xin so với những người không
tham gia trong một cụm được chọn ngẫu nhiên với giả dược. Theo cách định nghĩa này, hiệu quả gián
tiếp ít bị ảnh hưởng bởi những sai lệch so với hiệu quả trực tiếp đã thảo luận ở trên vì các so sánh
đang được thực hiện trên cùng một tập hợp con của các đơn vị ngẫu nhiên (nghĩa là những người không
tham gia). Hiệu quả tổng thể, bao gồm cả tác động trực tiếp và gián tiếp, so sánh tỷ lệ điểm cuối ở
những người tham gia trong các nhóm được chọn ngẫu nhiên với vắc xin và những người tham gia trong
các nhóm được chọn ngẫu nhiên với giả dược. Hiệu quả tổng thể so sánh tỷ lệ ở tất cả các cá nhân
trong các cụm được phân ngẫu nhiên vào vắc xin và tất cả các cá nhân trong các cụm được phân ngẫu
nhiên vào nhóm giả dược. Nói cách khác, hiệu quả tổng thể chỉ so sánh tỷ lệ điểm cuối ở những người
tham gia trong khi hiệu quả tổng thể xem xét tỷ lệ điểm cuối ở tất cả các cá nhân trong một cụm. Do
đó, nếu tất cả các cá nhân trong một cụm tham gia CRVT (nghĩa là tất cả các cá nhân trong một số
cụm đều nhận được vắc xin trong khi tất cả các cá nhân trong các cụm còn lại đều nhận được giả
dược), thì tác động tổng thể và tổng thể sẽ như nhau. Lưu ý rằng những định nghĩa này yêu cầu xác
định điểm cuối ở những người không tham gia; xem đoạn cuối của phần này để thảo luận thêm về điểm
này. Đối với các CRVT ngẫu nhiên phân lô, các định nghĩa về hiệu quả gián tiếp, tổng thể và hiệu
quả tổng thể có thể được điều chỉnh từ Longini và cộng sự1 2 6 Gần
đây hơn, Halloran và cộng sự1 3 1 giới thiệu khái niệm về tỷ lệ phòng chống dịch bệnh (EPP) trong
đó điểm cuối được định nghĩa là sự xuất hiện của một dịch bệnh trong cụm. EPP được tính bằng phần
trăm giảm khả năng xảy ra dịch bệnh.
Ví dụ: hãy xem xét các kết quả được báo cáo bởi Bjune và cộng sự1 2 2 từ CRVT được thiết kế để
đánh giá hiệu quả của vắc-xin mụn nước màng ngoài chống lại bệnh viêm màng não cầu khuẩn nhóm B
trong đó 1335 trường học ở Na Uy được chọn ngẫu nhiên vắc-xin (690) hoặc giả dược (645). Điểm
cuối cần quan tâm là một đợt bùng phát trong trường học, được xác định là có ít nhất một trường
hợp (các trường hợp tiếp theo trong trường học, trong đó chỉ có một trường hợp, không được tính).
Các trường hợp mắc bệnh viêm màng não mô cầu nhóm B được xác nhận ở 39 học sinh từ các trường
tham gia nghiên cứu, trong đó có 3 trường hợp bị loại do không đáp ứng được định nghĩa trường
hợp bệnh xảy ra sau 14 ngày sau lần tiêm thứ hai. 36 trường hợp còn lại xảy ra ở 35 trường học
(11 vắc xin, 24 giả dược) sao cho ước tính hiệu quả (tức là EPP) được báo cáo là 0,57 ˆ 1 7
(11=690)=(24=645).
Một số vấn đề thống kê phát sinh trong bối cảnh CRVT. Một trong những thách thức trong việc phân
tích CRVT liên quan đến việc kết hợp tỷ lệ tấn công từ các cụm khác nhau để ước tính EPP, hiệu quả trực
tiếp, gián tiếp, tổng thể và tổng thể.1 3 1 Ví dụ: các biện pháp tóm tắt giữa các cụm có thể đòi hỏi
phải lấy tỷ lệ trọng số trung bình của tỷ lệ tấn công hoặc tỷ lệ trung bình có trọng số của tỷ lệ tấn
công trong đó các trọng số được chọn theo cách tối ưu nào đó. Một sự cân nhắc khác nảy sinh nếu các cá
nhân được sử dụng làm đơn vị phân tích, trong trường hợp đó mối tương quan giữa các cụm phải được tính
đến trong phân tích. Ví dụ, Trach và cộng sự1 2 1 báo cáo về một cuộc thử nghiệm vắc xin tả chết bằng
đường uống ở Việt Nam, trong đó tất cả các hộ gia đình ở thành phố Huế đều được chỉ định vắc xin hoặc
giả dược. Sử dụng điểm cuối của bệnh tả cần chăm sóc nội trú tại bệnh viện hoặc phòng khám đa khoa,
hiệu quả bảo vệ ước tính được báo cáo dựa trên tỷ lệ tấn công tương đối ở những người tham gia đủ tuổi
từ các hộ gia đình được chỉ định tiêm vắc-xin so với những người tham gia đủ điều kiện về độ tuổi từ
các hộ gia đình được chỉ định dùng giả dược. Sau đó, các phương trình ước tính tổng quát được sử dụng
để điều chỉnh mối tương quan có thể có trong nội bộ hộ gia đình. Một ví dụ khác được đưa ra ở Lagos và
cộng sự,1 3 2 , những người báo cáo kết quả từ một thử nghiệm quy mô lớn sau cấp phép đối với vắc xin
Haemophilus inuenzae loại b (Hib) liên hợp trong đó 71 trung tâm y tế đô thị ở Santiago, Chile, đóng
vai trò là đơn vị phân ngẫu nhiên . So sánh tỷ lệ tích lũy Hib xâm lấn giữa trẻ sơ sinh tại các trung
tâm y tế được chọn ngẫu nhiên với vắc-xin nghiên cứu và trẻ sơ sinh tại các trung tâm y tế được chọn
ngẫu nhiên với vắc-xin đối chứng được thực hiện bằng cách sử dụng phép thử chi bình phương của Pearson
để bù đắp một cách thích hợp cho mối tương quan tiềm ẩn trong cụm. Cuối cùng, do CRVT thường được thiết
kế để trả lời một số câu hỏi về hiệu quả của một loại vắc xin tiềm năng nên việc cân nhắc so sánh nhiều
lần một lần nữa là phù hợp, đặc biệt đối với các thử nghiệm được thiết kế để cấp phép.1 2 5 Vì các biện
pháp khác nhau về hiệu quả được thảo luận ở đây khó có thể xảy ra để độc lập về mặt thống kê, các quy
trình so sánh nhiều lần dựa trên việc lấy mẫu lại1 3 cho phép thống kê kiểm tra phụ thuộc có thể phù
hợp.
Mặc dù các tiêu chí chính được sử dụng trong CRVT thường giống với các tiêu chí trong các
thử nghiệm hiệu quả ngẫu nhiên riêng lẻ (ví dụ: tỷ lệ nhiễm trùng và/hoặc tỷ lệ mắc bệnh và tử
vong liên quan), các phương pháp xác định có thể rất khác nhau. Đối với các cụm lớn như cộng
đồng, vấn đề xác định điểm cuối giống với vấn đề đăng ký bệnh ở chỗ mục tiêu cuối cùng là ước
tính tỷ lệ dân số. Các phương pháp xác định thụ động (ví dụ, báo cáo phối hợp thông qua cơ sở
hạ tầng chăm sóc y tế hiện có) thường cung cấp nền tảng cho các hệ thống đó nhưng bản thân
chúng không đủ để xác định trường hợp hoàn chỉnh. Các phương pháp tích cực để xác định trường
hợp có thể bao gồm theo dõi theo chiều dọc các đoàn hệ được xác định trong quần thể tham chiếu,
khảo sát cắt ngang dựa trên dân số lặp lại hoặc kết hợp cả hai. Ngoài ra, bản chất của các điểm
cuối thứ cấp quan trọng
trong CRVT khác biệt đáng kể so với những thử nghiệm ngẫu nhiên riêng lẻ điển hình.
Trong CRVT, việc giải thích tác dụng của vắc xin quan sát được có thể phụ thuộc nhiều vào việc đánh giá tỷ
lệ dân số nhập cư và di cư, độ bao phủ dân số của
tiêm chủng, cũng như các khía cạnh kinh tế và hoạt động khác của việc tiêm chủng
chương trình, việc đo lường chính xác các đại lượng này là quan trọng.
6 nghiên cứu pha IV
Đối với những vắc xin chứng minh được hiệu quả trong các thử nghiệm Giai đoạn III và được cấp phép, các bước tiếp theo
Các nghiên cứu giai đoạn IV hoặc sau cấp phép thường được thực hiện để xem xét sự an toàn và
hiệu quả của vắc xin. Nói chung, thuật ngữ hiệu quả được sử dụng để mô tả tác dụng của vắc xin.
ảnh hưởng trong lĩnh vực sau cấp phép, trong khi hiệu quả liên quan đến tác dụng của vắc xin trong một thử
,3 7 ,4 0
nghiệm lâm sàng được kiểm soát tốt.1 2 Điểm cuối của thử nghiệm hiệu quả thường bao gồm tất cả
các trường hợp nhiễm trùng hoặc bệnh tật xảy ra đối với bất kỳ chủng mầm bệnh mục tiêu nào
trong suốt thời gian theo dõi. Tỷ lệ sống sót tổng thể thậm chí có thể được sử dụng làm điểm cuối;
ví dụ, Koenig và cộng sự1 3 3 báo cáo kết quả từ một thử nghiệm cho thấy việc tiêm phòng sởi có tác động
đáng kể đến tỷ lệ tử vong ở trẻ em ở Bangladesh. Các khía cạnh khác của
Các nghiên cứu pha IV cũng ảnh hưởng đến việc cân nhắc điểm cuối. Ví dụ, không giống như hiệu quả
thiết lập thử nghiệm, xác nhận trường hợp bằng cách thu thập mẫu vật thí nghiệm thích hợp có thể không
có thể xảy ra sau khi cấp phép, dẫn đến tăng nguy cơ phân loại sai điểm cuối.
Xác suất sai lệch phân loại trường hợp cũng tăng lên do các nghiên cứu sau cấp phép được thực hiện
thường không được làm mù hoặc chọn ngẫu nhiên.2 7 Đối với các loại vắc xin đã biết có mối tương quan về khả năng bảo vệ
miễn dịch, các điểm cuối của thử nghiệm Giai đoạn IV cũng có thể bao gồm các phép đo đáp ứng miễn dịch theo
thời gian, giúp thông báo liệu có nên tiêm chủng nhắc lại hay không và khi nào.
cần thiết. Nếu mầm bệnh không đồng nhất thì điểm cuối của thử nghiệm cũng có thể bao gồm
theo dõi sự tiến hóa của mầm bệnh trong quần thể và mở rộng đánh giá
về hiệu quả của vắc-xin dành riêng cho từng chủng theo thời gian và mối quan hệ của nó với các phản ứng miễn
dịch do vắc-xin gây ra. Các khía cạnh hoạt động của tiêm chủng như sự hấp thu và
khả năng chấp nhận cũng có thể tạo thành điểm cuối trong cài đặt này.4 0 Người đọc được giới thiệu
gửi tới Orenstein và cộng sự.1 3 4 và Clemens và cộng sự.4 0 để có những cân nhắc sâu hơn về việc đánh
giá hiệu quả vắc xin trên thực địa.
7 Thảo luận
Trong bài viết này, chúng tôi đã xem xét các điểm cuối cần cân nhắc đối với các thử nghiệm vắc xin ở các phạm vi khác nhau.
từ các nghiên cứu tiền lâm sàng trên động vật đến các thử nghiệm thực tế sau cấp phép. Tuy nhiên, lĩnh vực
nghiên cứu vắc xin rất rộng lớn và một số loại thử nghiệm cũng như điểm cuối quan trọng chưa được thực hiện
được giải quyết. Ví dụ, vắc-xin được thúc đẩy bởi khả năng khủng bố sinh học hiện tại
những thách thức riêng biệt8 vì tỷ lệ mắc bệnh thấp thường có thể đưa ra các thử nghiệm về hiệu quả điểm cuối của bệnh
ở con người là không thể thực hiện được. Lý tưởng nhất là có sẵn các mối tương quan về khả năng bảo vệ ở người, nhưng
có thể các nghiên cứu trên động vật cung cấp phương tiện duy nhất có thể để đánh giá hiệu quả. TRONG
Trong trường hợp này, các mô hình phải được thiết lập để kết nối các kết quả giữa nghiên cứu trên động vật và
tác dụng giả định của vắc-xin ở người. Các kịch bản khác không được thảo luận bao gồm thử nghiệm
nghiên cứu vắc xin phối hợp1 3 5 hoặc vắc xin dự phòng lây truyền từ mẹ sang con
4 8 Các điểm cuối đo lường sự thay đổi hành vi do tư vấn và các yếu tố khác có khả năng đi
kèm với các chương trình tiêm chủng cũng không được đề cập đến.4 7 Dù ở bối cảnh nào, việc
lựa chọn ,4 8 ,5 0
điểm cuối là một trong những khía cạnh quan trọng nhất trong các thử nghiệm lâm sàng. Các
điểm cuối được xác định rõ ràng được chọn trước khi bắt đầu nghiên cứu sẽ cung cấp hướng dẫn
trong thiết kế thử nghiệm và phân tích dữ liệu đồng thời mang lại độ tin cậy về mặt khoa học
4
và thống kê cho các kết quả.
Trong bối cảnh thử nghiệm vắc xin, việc đo lường các điểm cuối của bệnh
có ý nghĩa lâm sàng là rất quan trọng. Mặc dù điều này có thể là thách thức đối với các bệnh có thời
gian tiến triển kéo dài, nhưng điều cần thiết là phải hiểu được tác dụng của vắc xin lâm sàng và
mối liên quan của tác dụng thay thế của vắc xin.
Nhìn nhận
Chúng tôi xin cảm ơn Jorge Flores vì một số nhận xét hữu ích.
Người giới thiệu
1 Clemens JD, Stanton BF. Đánh giá lâu dài hiệu Hiệp hội, Atlanta, ngày 5-9 tháng 8 năm
quả của vắc xin. 2001.
Các vấn đề về phương pháp luận cho các thử nghiệm Giai đoạn 9 Clements-Mann ML. Bài học phát triển vắc-xin AIDS từ
III và Giai đoạn IV. Trong: Woodrow GC, Levine MM biên tập. vắc-xin không AIDS. Nghiên cứu AIDS và Retrovirus
Vacxin thế hệ mới. New York: Marcel Dekker, 1990, ở người 1998; 14(Phụ lục 3): S197–203.
trang 51–68.
2 Piantadosi S. Thử nghiệm lâm sàng: góc nhìn phương
pháp luận. New York: Wiley, 1997. 10 Almeida R, Norrish A, Levick M, Vetrie D, Freeman T,
3 Này JF. Các biện pháp kết quả trong các thử nghiệm lâm sàng. Vilo J, Ivens A, Lange U, Stober C, McCann
Trong: Armitage P, Colton T, biên tập. Bách khoa toàn S, Blackwell J. Từ bộ gen đến vắc xin: Leishmania
thư về thống kê sinh học. New York: Wiley, 1998, là hình mẫu.
trang 3214–20. Các giao dịch triết học của Hiệp hội Hoàng gia
4 Friedman LM, Furberg C, DeMets DL. Luân Đôn B: Khoa học sinh học 2002; 357: 5–11.
Cơ sở của các thử nghiệm lâm sàng. New York:
Springer-Verlag, 1998. 11 De Groot AS, Sbai H, Aubin CS, McMurry J, Martin W.
5 Stanley K, Lagakos S. Thống kê sinh học Thông tin miễn dịch: khai thác bộ gen cho các
cân nhắc trong việc thiết kế và phân tích các thử thành phần vắc xin.
nghiệm lâm sàng về AIDS. Trong: Merigan TC, Miễn dịch học và Sinh học Tế bào 2002; 80:
Bartlett JG, Bolognesi D, biên tập. Sách giáo khoa 255–69.
về thuốc AIDS, tái bản lần thứ 2. Baltimore: 12 Strathdee SA, Loughlin AM. Vắc-xin - quá khứ, hiện tại
Williams và Wilkins, 1999, trang 807–14. và tương lai. Trong: Nelson KE, Williams
6 Ellenberg SS, Dixon DO. Các vấn đề thống kê trong việc CM, Graham NMH, Masters CF, biên tập. Dịch tễ học
thiết kế các thử nghiệm lâm sàng về phương pháp bệnh truyền nhiễm: lý thuyết và thực hành.
điều trị và vắc xin AIDS. Tạp chí Kế hoạch và Suy Gaithersburg, MD: Nhà xuất bản Aspen, 2001,
luận Thống kê 1994; 42: 123–35. trang 255–82.
7 Horne AD, Lachenbruch PA, Goldenthal KL. 13 Westfall PH, SS trẻ. Thử nghiệm nhiều lần dựa trên việc lấy
Phân tích ý định điều trị và hiệu quả của vắc xin mẫu lại: ví dụ và phương pháp điều chỉnh giá trị p.
phòng ngừa. Vắc xin 2001; 19: 319–26. New York: Wiley, 1993.
8 Horne AD, Clifford J, Goldenthal KL, 14 Mehrotra DV, Heyse JF. đa bội
Kleppinger C, Lachenbruch PA. Hiệu quả và độ an cân nhắc trong phân tích an toàn lâm sàng. Trong Kỷ
toàn của vắc xin phòng ngừa: Đánh giá của FDA. yếu Hội nghị thường niên của Hiệp hội Thống kê Hoa
Trong Kỷ yếu Hội nghị Thường niên của Cơ quan Kỳ, Atlanta, Hoa Kỳ, ngày 5-9 tháng 8 năm 2001.
Thống kê Hoa Kỳ
15 Hướng dẫn hài hòa ba bên của ICH: Nguyên tắc phản ứng ở những người tình nguyện có huyết thanh âm tính.
thống kê cho các thử nghiệm lâm sàng. Tạp chí Bệnh truyền nhiễm 1999; 180: 290–98.
Đăng ký Liên bang 1998; 63(179): 49583–98.
16 Belshe RB, Stevens C, Gorse GJ, 20 Nhóm đánh giá vắc xin AIDS Nhóm giao thức 022.
Buchbinder S, Weinhold K, Sheppard H, Stablein Phản ứng miễn dịch tế bào và thể dịch đối
D, Self S, McNamara J, Frey S, Flores J, Excler với vắc xin đậu mùa có chứa vi rút gây suy giảm
JL, Klein M, El Habib R, Duliege A, Harro C, miễn dịch ở người loại 1 env, gag và pro kết hợp
Corey L, Keefer M, Mulligan M, Wright P, Celum với rgp120. Tạp chí Bệnh truyền nhiễm 2001;
C, Judson F, Mayer K, McKirnan D, Marmor M, Woody
G, cho Nhóm Đánh giá Vắc xin Phòng chống 183: 563–70.
AIDS của Viện Dị ứng và Bệnh Truyền nhiễm Quốc 21 Russell N, Hudgens MG, Ha R, Havenar-Daughton C,
gia và Mạng lưới Thử nghiệm Phòng ngừa HIV McElrath MJ. Chuyển sang thử nghiệm hiệu quả
(HIVNET). của vắc xin HIV-1: xác định phản ứng của tế bào T
là mối tương quan tiềm tàng của khả năng
Tính an toàn và khả năng sinh miễn dịch của vắc xin loại miễn dịch. Tạp chí Bệnh truyền nhiễm 2003; 187:
1 gây suy giảm miễn dịch ở người do virus canarypox truyền 226–42.
bệnh đậu mùa có hoặc không có gp120: Nghiên cứu giai đoạn 22 Kahn P. NIH hủy bỏ kế hoạch thử nghiệm Giai đoạn III.
2 ở những tình nguyện viên có nguy cơ cao hơn và thấp hơn. Báo cáo Sáng kiến Vắc-xin AIDS Quốc tế, 6, 2002.
Tạp chí Bệnh truyền nhiễm 2001; 183: 1343–52.
23 Tự SG, Hudgens MG, Chiu Y, Rossini AJ.

17 Clements-Mann ML, Weinhold K, Các phương pháp thống kê để đánh giá xét nghiệm ELISPOT
Matthews TJ, Graham BS, Gorse GJ, Keefer trong các thử nghiệm vắc xin HIV. Vắc-xin AIDS 2001,
MC, McElrath MJ, Hsieh R, Mestecky J, Philadelphia, tháng 9 năm 2001. Áp phích số. 36.
Zolla-Pazner S, Mascola J, Schwartz D,

Siliciano R, Corey L, Wright PF, Belshe 24 Broman K, Speed T, Tigges M. Ước tính tần số tế bào T phản ứng
R, Dolin R, Jackson S, Xu S, Fast P, Walker MC, với kháng nguyên trong PBMC từ đối tượng là con
Stablein D, Excler J, Tartaglia J, Duliege người. Tạp chí Phương pháp Miễn dịch học 1998; 98(2):
A, Sinangil F, Paoletti E và Nhóm đánh giá vắc xin 119–32.

phòng chống AIDS NIAID. Phản ứng miễn dịch đối
với vi rút suy giảm miễn dịch ở người (HIV) 25 Herrington DA. Đánh giá lâm sàng ban đầu của các ứng
loại 1 do canarypox biểu hiện HIV-1MN gp120, gp120 cử viên vắc xin mới. Các thử nghiệm giai đoạn I và
tái tổ hợp HIV-1SF2 hoặc cả hai loại vắc xin ở người II về tính an toàn, khả năng miễn dịch và hiệu quả
lớn có huyết thanh âm tính. sơ bộ. Trong: Woodrow GC, Levine MM, biên tập.
Vacxin thế hệ mới. New York: Marcel Dekker, 1990,
Tạp chí Bệnh truyền nhiễm 1998; 177: 1230–46. trang 43–49.
26 Rao MR, Blackwelder WC, Troendle JF, Nacy AB,
18 Corey L, McElrath MJ, Weinhold K, Matthews T, Clemens JD. Xác định cỡ mẫu cho nghiên cứu
Stablein D, Graham B, Keefer M, Schwartz D, giai đoạn II của vắc xin mới. Vắc xin 2002; 20:
Gorse G và Nhóm Đánh giá Vắc xin phòng chống AIDS. Tế 3364–69.
bào T gây độc tế bào và các phản ứng kháng thể trung hòa 27 Farrington P, Miller E. Thử nghiệm lâm sàng.
đối với vỏ virus gây suy giảm miễn dịch ở người loại 1 với Trong: Robinson A, Farrar G, Wiblin C, biên tập.
chế độ vắc xin kết hợp. Tạp chí Bệnh truyền nhiễm Các phương pháp trong y học phân tử: các phác đồ vắc
1998; 177: 301–309. xin. Totowa: Nhà xuất bản Humana, 1996, trang 251–68.
28 Carey VJ, Baker CJ, Platt R. Bayesian

19 Evans TG, Keefer MC, Weinhold KJ, Wolff M, suy luận về mức độ kháng thể bảo vệ bằng cách sử dụng dữ liệu
Monteffori D, Gorse GJ, Graham BS, bệnh chứng. Sinh trắc học 2001; 57(1): 135–42.
McElrath MJ, Clements-Mann ML, Mulligan MJ, Fast P,

Walker MC, Excler J, Duliege A, Tartaglia J, 29 Moulton LH, Halsey NA. Một mô hình gamma hỗn hợp để
và Nhóm đánh giá vắc xin AIDS NIAID. Vắc xin phân tích hồi quy dữ liệu xét nghiệm định lượng. Vắc
phòng bệnh đậu mùa biểu hiện nhiều gen loại 1 của xin 1996; 14: 1154–58.
vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người được 30 Moulton LH, Holt EA, Job JS, Halsey NA.
tiêm đơn độc hoặc kết hợp với rgp120 sẽ tạo ra tế Phân tích hồi quy phần trăm của các phản ứng kháng
bào lympho T gây độc tế bào CD8‡ rộng và bền thể tương quan. Thống kê Y học 1995; 14: 777–87.
31 Moulton LH, Halsey NA. Một mô hình hỗn hợp với các thử nghiệm hiệu quả của vắc xin viêm gan B Heptavax
giới hạn phát hiện để phân tích hồi quy phản ứng B: báo cáo cuối cùng. Gan mật 1981;
kháng thể với vắc xin. Sinh trắc học 1995; 51: 1: 377–85.
1570–78. 43 Kaplan EL, Meier P. Nonpa rametric

32 Hudgens MG. Ước tính tích lũy ước tính từ dữ liệu không đầy đủ. Tạp chí của Hiệp hội
xác suất từ các phản ứng nhị phân theo chiều dọc Thống kê Hoa Kỳ 1958; 53: 457–81.
không hoàn chỉnh khi áp dụng vào các thử nghiệm vắc
xin HIV. Thống kê Y học 2003; 22: 463–79. 44 Peto R. Đường cong sinh tồn theo kinh nghiệm đối với dữ liệu được
kiểm duyệt theo khoảng thời gian. Thống kê ứng dụng 1973; 22:
33 Flores J, Perez-Schael I, Gonzalez M, 86–91.
Garcia D, Perez M, Daoud N, Cunto W, Chanock 45 Yip PSF, Chen Q. Khả năng xảy ra một phần
RM, Kapikian AZ. Bảo vệ chống tiêu chảy do công cụ ước tính hiệu quả của vắc xin Tạp chí Thống
rotavirus bằng vắc xin rhesus rotavirus ở kê Australia và New Zealand 2000; 42(3): 367–74.
trẻ em Venezuela.
Lancet 1987; 1: 882–84. 46 Alonso PL, Smith T, Armstrong
34 Flores J, Perez-Schael I, Blanco M, Rojas AM, Alfonso Schellenberg JRM, Masanja H,
E, Crespo I, Cunto W, Pittman A, Kapikian AZ. Mwankusye S, Urassa H, Bastos de Azevedo
Khả năng gây phản ứng và khả năng miễn I, Chongela J, Kobero S, Menendez C,
dịch của vắc xin rotavirus bậc bốn dựa trên Hurt N, Thomas s MC, Lyimo E, Weiss NA, Hayes R,
rhesus rotavirus có hiệu giá cao. Tạp chí Kitua AY, Lopez MC, Kilama WL, Teuscher T, Tanner
Vi sinh lâm sàng 1994; 31: 2439–45. M.
Thử nghiệm ngẫu nhiên về hiệu quả của vắc xin SPf66 chống
35 Cochran WG, Cox GM. Thiết kế thử nghiệm, tái lại bệnh sốt rét Plasmodium falciparum ở miền nam
bản lần thứ 2 (Phiên bản cổ điển). New York: Tanzania. Lancet 1994; 344: 1175–81.
Wiley, 1992.
36 Levine MM, Kaper JB, Herrington D, 47 Schaper C, Fleming TR, Tự SG, Rida WN.
Ketley J, Losonsky G, Tacket CO, Tall B, Cryz S. Tiến Các vấn đề thống kê trong thiết kế thử nghiệm vắc xin
trình phát triển vắc xin HIV-1. Lancet 1988; 2(8609): 467– HIV. Tạp chí Y tế Công cộng Thường niên 1995; 16: 1–22.
70.
48 Gilbert PB. Một số vấn đề thống kê trong
37 CP Farrington. Các bệnh truyền nhiễm. Trong: thiết kế thử nghiệm vắc xin và điều trị HIV-1.
Armitage P, Colton T, biên tập. Bách khoa toàn thư Phương pháp thống kê trong nghiên cứu y học
về thống kê sinh học. New York: Wiley, 2000; 9(3): 207–29.

1998; trang 795–815. 49 Haber M, Longini IM, Halloran ME.
38 Goldenthal KL, Falk LA, Geber A. Đo lường tác động của việc tiêm chủng trong quần thể trộn
Đánh giá tiền cấp phép của vắc xin kết hợp. ngẫu nhiên. Tạp chí Dịch tễ học Quốc tế 1991; 20: 300–10.
Bệnh truyền nhiễm lâm sàng 2001; 33(Phụ lục 4):

S267–73.
39 Smith PG, Rodrigues LC, PEM tốt. 50 Halloran ME, Longini IM, Struchiner CJ.
Đánh giá hiệu quả bảo vệ của vắc-xin chống lại Thiết kế và giải thích các nghiên cứu vắc xin cũ.
các bệnh thông thường bằng cách sử dụng các Tạp chí dịch tễ học 1999; 21: 73–88.
nghiên cứu đoàn hệ và kiểm soát trường hợp.
Tạp chí Dịch tễ học Quốc tế 1984; 13: 87–93. 51 Gilbert PB, Bosch R, Hudgens MG.
Phân tích độ nhạy để đánh giá tác động nguyên
40 Clemens J, Brenner R, Rao M, Tafari N, Lowe C. nhân của vắc xin lên tải lượng vi rút trong các
Đánh giá vắc xin mới cho các nước đang thử nghiệm vắc xin HIV. Sinh trắc học 2003; 59: 531–41.
phát triển. Hiệu quả hay hiệu quả? 52 Hudgens MG, Hoering A, Tự SG. Về việc phân tích các điểm cuối
Tạp chí của Hiệp hội Y khoa Hoa Kỳ 1996; về tải lượng virus trong các thử nghiệm vắc xin HIV.
275: 390–97. Thống kê Y học 2003; 22: 2281–98.
41 Chick SE, Barth-Jones DC, Koopma và JS. Giảm sai lệch cho
tỷ lệ rủi ro và ước tính hiệu quả vắc xin. Thống kê 53 Francis DP, Gregory T, McElrath MJ, Belshe RB,
Y học 2001; 20: 1609–24. Gorse GJ, Migasena S, Kitayaporn D,
Pitisuttitham P, Matthews T, Schwartz DH, Berman
42 Szmuness W, Stevens CE, Zang EA, PW. Đẩy mạnh AIDSVAX tới giai đoạn 3: an
Harley EJ, Kellner Z. Một thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát toàn,
tính sinh miễn dịch và kế hoạch cho giai đoạn 3. 64 học viên RL. Về vai trò và phân tích các kết quả
Nghiên cứu AIDS và Humun Retrovirus 1998; 14(Phụ thứ cấp trong các thử nghiệm lâm sàng.
lục 3): S325–31. Thống kê Y học 1989; 8: 431–40.
54 PEM tốt. Ý nghĩa của các thiết kế nghiên cứu khác 65 Lachin JM. Những cân nhắc mang tính thống kê trong
nhau trong việc đánh giá vắc xin ho gà vô nguyên tắc có ý định điều trị. Thử nghiệm lâm sàng
bào. Sự phát triển trong tiêu chuẩn hóa có kiểm soát 2000; 21: 167–89.
sinh học 1997; 89: 66 Ellenberg JN. Phân tích ý định điều trị.
123–33. Trong: Armitage P, Colton T, biên tập. Bách khoa toàn
55 Gilbert PB, DeGruttola V, Hudgens MG, Self SG, thư về thống kê sinh học. New York: Wiley, 1998,
Hammer SM, Corey L. Điều gì tạo nên hiệu quả trang 2056–60.
của vắc-xin vi-rút suy giảm miễn dịch ở 67 Goetghebeur E, Loeys T. Ngoài ý định điều trị. Tạp chí dịch
người giúp cải thiện tình trạng nhiễm vi- tễ học 2002, 24: 85–90.
rút trong máu: các vấn đề liên quan đến

điểm cuối thay thế trong các thử nghiệm giai đoạn 3. 68 Halloran ME, Longini IM. Sử dụng các bộ xác nhận về kết quả
Tạp chí Bệnh truyền nhiễm 2003; 188: 179–93. và mức độ phơi nhiễm với nhiễm trùng trong
các nghiên cứu vắc xin trước đây. Tạp chí Dịch tễ học
56 Rotnitzky A, Robins JM, Scharfstein DO. Hoa Kỳ 2001; 154: 391–98.
Hồi quy bán tham số cho các kết quả lặp lại
với tình trạng không phản hồi không thể bỏ qua. 69 Lachenbruch PA. Độ nhạy, độ đặc hiệu và hiệu quả của
Tạp chí của Hiệp hội Thống kê Hoa Kỳ 1998; vắc xin. Thử nghiệm lâm sàng có đối chứng 1998;
93: 1321–39. 19: 569–74.
57 Chang MN, Đoán HA, Heyse JF. Giảm gánh nặng bệnh tật: 70 PEM tốt, Clarkson JA. Những phản hồi về hiệu quả của
một biện pháp hiệu quả mới cho các thử nghiệm phòng vắc xin ho gà. Tạp chí Bệnh truyền nhiễm 1987;
ngừa. Thống kê Y học 1994; 13: 1807–14. 9: 866–83.
71 Pepe MS, Reilly M, Fleming TR. Dữ liệu kết quả phụ trợ
58 Vesikari T, Rautanen T, Varis T, Beards GM và Kapikian và phương pháp tính điểm trung bình.
AZ. Vắc xin ứng cử viên Rhesus Rotavirus : Tạp chí Kế hoạch và Suy luận Thống kê 1994; 42: 137–
thử nghiệm lâm sàng ở trẻ em được tiêm chủng từ 2 60.
đến 5 tháng tuổi. 72 học viên RL. Điểm cuối thay thế trong các thử nghiệm
Tạp chí Bệnh tật Trẻ em Hoa Kỳ 1990; 144: 285–89. lâm sàng: Tiêu chí xác định và hoạt động.
Thống kê Y học 1989; 8: 431–40.
59 Frangis CE, Rubin DB. Hiệu trưởng 73 Fleming TR, DeMets DL. Kết thúc thay thế
sự phân tầng trong suy luận nhân quả. Sinh trắc học điểm trong các thử nghiệm lâm sàng: chúng ta có đang bị lừa không?
2002; 58: 21–29. Biên niên sử Nội khoa 1996;

60 Kliks SC, Nisalak A, Brandt WE, Wahl L, 125: 605–13.
Burke DS. Sự tăng cường phụ thuộc vào kháng thể của sự phát 74 DeGruttola VG, Clax P, DeMets DL,
triển virus sốt xuất huyết trong bạch cầu Downing, GJ, Ellenberg SS, Friedman L, Gail MH,
đơn nhân ở người là yếu tố nguy cơ gây sốt xuất Prentice R, Wittes J, Zeger SL.
huyết sốt xuất huyết. Tạp chí Y học Nhiệt đới và Vệ Những cân nhắc trong việc đánh giá các điểm cuối thay
sinh Hoa Kỳ 1989; 40: 444–51. thế trong các thử nghiệm lâm sàng: tóm tắt hội
thảo của Viện Y tế Quốc gia.
61 Nabel GJ. Những thách thức và cơ hội phát triển vắc-xin Thử nghiệm lâm sàng có đối chứng 2001; 22: 485–
AIDS. Thiên nhiên 2001; 410: 1002–1007. 502.
75 Edwards KM. Phát triển, chấp nhận và sử dụng các mối

62 Burke DS. Thử nghiệm vắc xin HIV ở người: việc tăng tương quan miễn dịch về khả năng bảo vệ trong việc
cường phụ thuộc vào kháng thể có gây ra rủi ro theo dõi hiệu quả của vắc xin kết hợp.
thực sự không? Quan điểm về Sinh học và Y học Bệnh truyền nhiễm lâm sàng 2001; 33: S274–77.
1992; 35(4): 511–30.
63 Mascola JR, Mathieson BJ, Zack PM, Walker MC, 76 Siber GR. Các phương pháp ước tính mối tương quan về mặt huyết
Halstead SB, Burke DS. thanh học của khả năng bảo vệ. Sự phát triển trong tiêu
Báo cáo tóm tắt: hội thảo về những nguy chuẩn hóa sinh học 1997; 89: 283–96.
cơ tiềm ẩn của việc tăng cường sự phụ thuộc

vào kháng thể trong các thử nghiệm vắc xin HIV ở người. 77 Chan ISF, Li S, Matthews H, Chan C, Vessey R,
Nghiên cứu AIDS và Retrovirus ở người 1993; Sadoff J, Heyse J. Sử dụng mô hình thống
9(12): 1175–84. kê để đánh giá kháng thể
phản ứng như là một mối tương quan của việc bảo vệ chống (gói: P15-28). Tạp chí của Hiệp hội Thống
lại bệnh thủy đậu. Thống kê Y học 2002; 21: kê Hoàng gia, Series A, General 2000; 163(1): 15–
3411–30. 24.
78 Storsaeter J, Hallander HO, Gustafsson L, Olin P. Mức 87 Smit P, Oberholzer D, Hayden-Smith S, Koornhof HJ,
độ kháng thể chống bệnh ho gà liên quan đến khả Hilleman MR. Hiệu quả bảo vệ của vắc xin
năng bảo vệ sau khi các hộ gia đình tiếp xúc polysaccharide phế cầu khuẩn. Tạp chí của Hiệp
với bệnh ho gà Bordetella. Vắc xin 1998; 16: 1907– hội Y khoa Hoa Kỳ 1977; 238: 2613–16.
16.
79 Mellors JW, Kingsley LA, Rinaldo Jr CR, 88 Bruyn GRW, van Furth R. Phế cầu khuẩn
Todd JA, Kokka RP, Gupta P. Định lượng RNA HIV-1 Vắc xin polysaccharide: chỉ định, hiệu quả và khuyến
trong huyết tương dự đoán kết quả sau khi chuyển nghị. Tạp chí Bệnh truyền nhiễm Lâm sàng và Vi sinh
đổi huyết thanh. Biên niên sử Nội khoa 1995; Châu Âu 1991; 10: 897–910.
122: 573–79.
80 Katzenstein TL, Pedersen C, Nielsen C, Lundgren 89 Gilbert PB, Tự SG, Ashby MA. Các phương pháp thống
JD, Jakobsen PH, Gerstoft J. kê để đánh giá khả năng bảo vệ khác biệt của vắc-
Định lượng RNA HIV trong huyết thanh xin chống lại các loại vi-rút gây suy giảm miễn dịch
theo chiều dọc: mối tương quan với kiểu ở người. Sinh trắc học 1998; 54: 799–814.
hình virus khi chuyển đổi huyết thanh và kết quả 90 Masurel N, Laufer J. Một nghiên cứu kéo dài một năm
lâm sàng. bệnh AIDS 1996; 10(2): 167–73. về vắc xin cúm hóa trị ba ở những người tình
81 Pedersen C, Katzenstein T, Nielsen C, Lundgren JD, nguyện đã tiêm phòng và chưa tiêm phòng: khả
Gerstoft G. Giá trị tiên lượng của nồng độ HIV-RNA năng sinh miễn dịch, phản ứng lâm sàng và khả năng
huyết thanh ở trạng thái virus ổn định sau khi bảo vệ. Tạp chí Vệ sinh 1984; 92: 263–75.
chuyển đổi huyết thanh: liên quan đến số lượng tế bào CD4 91 Longini IM, Koopman JS, Haber M, Cotsonis GA.
và diễn biến lâm sàng của nhiễm trùng tiên phát. Tạp Suy luận thống kê về các bệnh truyền nhiễm:
chí Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải và nghiên các thông số lây truyền trong cộng đồng và hộ gia
cứu về virus ở người 1997; 16: 93–99. đình có nguy cơ cụ thể.
Tạp chí Dịch tễ học Hoa Kỳ 1988; 128: 845–59.
82 Quinn TC, Wawer MJ, Sewankambo N, Serwadda D, Li 92 Longini IM, Halloran ME, Nizam A, Wolff M,
C, Wabwire-Mangen F, Meehan MO, Lutalo T, Gray Mendelman PM, Fast PE, Belshe RB. Ước tính
RH. Tải lượng vi rút và sự lây truyền qua đường tình hiệu quả của vắc xin cúm sống, giảm độc lực từ một
dục khác giới của vi rút gây suy giảm miễn dịch cuộc thử nghiệm vắc xin đa trung tâm kéo dài
ở người loại 1. Tạp chí Y học New England hai năm: hàm ý đối với việc kiểm soát dịch bệnh
2000; cúm. Vắc xin 2000;
342: 921–29. 18: 1902–909.
83 Phường RL, Bernstein DI, EC trẻ, 93 Prentice RL, Kalbeisch JD, Peterson AV,
Sherwood JR, Knowlton DR, Schiff GM. Flournoy N, Chia tay VT, Breslow NB. Phân tích thời gian
Nghiên cứu rotavirus ở người ở những người thất bại khi có rủi ro cạnh tranh. Sinh trắc học 1978;
tình nguyện: xác định liều truyền nhiễm và 34: 541–54.
phản ứng huyết thanh đối với nhiễm trùng. Tạp chí
Bệnh truyền nhiễm 1986; 154: 871–80. 94 Tổng PA, Hermogenes AW, Sack HS, Lau J, Levandowski RA.
84 Lanata CF, RE đen, del Aguila R, Gil A, Verastegui H, Hiệu quả của vắc xin cúm ở người cao tuổi. Một phân
Gerna G, Flores J, Kapikian AZ, Andre tích tổng hợp và đánh giá tài liệu. Biên niên sử
FE. Bảo vệ trẻ em Peru chống lại bệnh tiêu Nội khoa 1995; 123: 518–27.
chảy do rotavirus ở các loại huyết thanh cụ thể gồm
một, hai hoặc ba liều vắc xin rotavirus bò giảm 95 SUGAYA N, Nerome K, Ishida M, Matsumoto
độc lực RIT 4237. Tạp chí Bệnh truyền nhiễm 1989; M, Mitamura K, Nirasawa M.
159: 452–59. Hiệu quả của vắc-xin bất hoạt trong việc ngăn ngừa
kháng nguyên trôi dạt loại A và loại B tương hợp
85 Buyse M, Molenberghs G. Tiêu chí xác nhận các điểm cuối tốt. Tạp chí của Hiệp hội Y khoa Hoa Kỳ 1994;
thay thế trong các thí nghiệm ngẫu nhiên. Sinh 272: 1122–26.
trắc học 1998; 54: 1014–29. 96 Clemens JD, Sack DA, Harris JR, Van Loon F, Chakraborty
J, Ahmed F, Rao MR, Khan MR, Yunus MD,
86 Begg CB, Leung DHY. Về việc sử dụng Huda N, Stanton BF, Kay BA, Walter S, Eeckels R,
điểm cuối thay thế trong các thử nghiệm ngẫu nhiên Svennerholm
AM, Holmgren J. Thử nghiệm thực tế vắc xin phòng 106 Gilbert P, Tự S, Rao M, Nacy A, Clemens J.
tả bằng đường uống ở Bangladesh: kết quả theo Phân tích sàng: các phương pháp đánh giá hiệu
dõi sau ba năm. Lancet 1990; 335: 270–73. quả của vắc xin phụ thuộc như thế nào vào sự
97 Kapikian AZ, Hoshino Y, Chanock RM, Perez-Schael biến đổi của mầm bệnh kiểu hình và kiểu hình từ dữ
I. Hiệu quả của vắc xin rotavirus ở người liệu thử nghiệm vắc xin. Tạp chí Dịch tễ học Lâm
dựa trên rhesus rotavirus hóa trị bốn nhằm sàng 2001; 54: 68–85.
mục đích ngăn ngừa tiêu chảy nặng do rotavirus ở 107 Anderson RM, Garnett GP. Vắc xin HIV hiệu quả
trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. thấp: tiềm năng cho các chương trình can
Tạp chí Bệnh truyền nhiễm 1996; 174(Phụ thiệp dựa vào cộng đồng. Lancet 1996; 348:
lục 1): S65–72. 1010–13.
98 Andreasen V, Lin J, Levin SA. Các 108 Anderson RM, Swinton J, Garnett GP.
động lực học của các chủng inuenza đồng tuần Tác động tiềm tàng của vắc xin HIV-1 hiệu
hoàn tạo ra miễn dịch chéo một phần. quả thấp ở những quần thể có tỷ lệ nhiễm cao.
Tạp chí Sinh học Toán học 1997; 35: 825–42. Kỷ yếu của Hiệp hội Hoàng gia Luân Đôn B 1995; 261:
1010–13.
99 Clemens JD, van Loon F, Sack DA, Rao MR, Ahmed F, 109 Mossong J, O'Callaghan CJ, Rantnam S.
Chakraborty J, Kay BA, Khan MR, Yunus MD, Mô hình hóa phản ứng kháng thể với vắc xin sởi và sự
Harris JR, Svennerholm AM, Holmgren J. Biotype suy giảm khả năng miễn dịch sau đó ở nhóm dân số phơi nhiễm
là yếu tố quyết định tác dụng miễn dịch tự nhiên thấp. Vắc xin 2001; 19: 523–29.
của bệnh tả. Lancet 1991; 337: 883–84.

110 PHLS Ủy ban Ho gà và
100 Travers K, Mboup S, Marlink R, Gueye-Nidaye A, Nhóm làm việc. Hiệu quả của vắc xin ho gà được sử dụng
Siby T, Thior I, Traore I, Dieng-Sarr A, ở Vương quốc Anh trước năm 1968. Tạp chí Y khoa
Sankale JL, Mullins C, Ndoye I, Hsieh CC, Anh 1973; 1: 259–63.
Essex M, Kanki P.
Sự bảo vệ tự nhiên chống lại nhiễm HIV-1 do HIV-2 mang 111 Tổ chức Y tế Thế giới. Thành phần khuyến nghị của vắc
lại. Khoa học 1995; 268: 1612–15. xin vi rút cúm để sử dụng trong mùa cúm 2003–2004.
101 Gilbert PB. So sánh các rủi ro cạnh tranh giữa các Hồ sơ dịch tễ học hàng tuần 2003; 78: 57–64.
phương pháp về thời gian thất bại và các phương pháp

không phụ thuộc vào thời gian để đánh giá các biến 112 Durham LK, Longini IM, Halloran ME,
thể của chủng trong khả năng bảo vệ vắc xin. Clemens JD, Nizam A, Rao M. Ước tính hiệu quả của
Thống kê Y học 2000; 19(22): 3065–86. vắc xin khi có sự suy yếu: áp dụng cho vắc xin
102 Báo cáo của UNAIDS từ cuộc họp của Ủy ban Tư dịch tả. Tạp chí Dịch tễ học Hoa Kỳ 1998; 147:
vấn Vắc xin WHO-UNAIDS Geneva, 21–23 948–59.
tháng 2 năm 2000. 113 Durham LK, Halloran ME, Longini IM, Manatunga AK. So sánh
Các phương pháp tiếp cận để phát triển vắc hai phương pháp làm mịn để khám phá tác dụng suy
xin HIV có khả năng bảo vệ rộng rãi: những thách thức đặt yếu của vắc xin. Thống kê ứng dụng 1999; 48: 395–407.
ra bởi sự biến đổi về di truyền, sinh học và kháng
nguyên của HIV-1. bệnh AIDS 2001; 15: W1–25.

114 Gilbert PB, Wei LJ, Kosorok MR, Clemens JD. Suy
103 Lukashov VV, Goudsmit J, Paxton WA. Sự đa dạng di luận đồng thời về sự tương phản của hai hàm nguy hiểm với
truyền của HIV-1 và ý nghĩa của nó đối các quan sát bị kiểm duyệt. Sinh trắc học 2002; 58:
với việc phát triển vắc xin. Trong: Wong-Staal 773–80.
F, Gallo RC, biên tập. Nghiên cứu vắc-xin AIDS.

New York: Marcel Dekker, 2002, trang 93–120. 104 115 Dorrell L, Đông T, Ogg SG, Lister S, McAdam
van Loon F. S, Rostron T, Conlon C, McMichael AJ,
Bệnh tả: những phát triển trong phòng ngừa và chữa Rowland-Jones SL. Sự nhận biết khác biệt về các
bệnh. Y học Nhiệt đới và Địa lý 1993; epitope virus gây suy giảm miễn dịch ở
45: 269–73. người loại 1 không thuộc dòng B bởi các tế bào
105 Hogan CM, Búa SM. Các yếu tố quyết định lympho T gây độc tế bào được tạo ra từ những
vật chủ trong nhiễm trùng và bệnh HIV Phần II: người hiến tặng bị nhiễm bệnh ở Châu Phi.
các yếu tố di truyền và ý nghĩa đối với liệu pháp Tạp chí Virus học 1999; 73: 1708–14.
điều trị bằng thuốc kháng vi-rút. Biên 116 Halloran ME, Haber M, Longini IM.
niên sử Nội khoa 2001; 134: 978–96. Giải thích và ước tính vắc xin
hiệu quả dưới sự không đồng nhất. Tạp chí của một thử nghiệm vắc xin Streptococcus
Dịch tễ học Hoa Kỳ 1992; 136: pneumoniae ngẫu nhiên theo nhóm . Thử
328–43. nghiệm lâm sàng có đối chứng 2001; 22: 438–52.
117 Anderson RM, tháng 5 RM. Bệnh truyền nhiễm ở người: 126 Longini IM, Halloran ME, Nizam A.
động lực và kiểm soát. Oxford: Nhà xuất bản Đại Ước tính dựa trên mô hình về tác dụng của
học Oxford, 1991. vắc xin từ các thử nghiệm vắc xin trong cộng đồng.
118 Longini IM, Sagatelian K, Rida WN, Thống kê Y học 2002; 21(4): 481–95.
Xin chào ME. Thiết kế thử nghiệm vắc xin tối ưu

khi ước tính hiệu quả của vắc xin về tính 127 Halloran ME, Struchiner CJ. Thiết kế nghiên cứu cho
nhạy cảm và khả năng lây nhiễm từ nhiều các sự kiện phụ thuộc. Dịch tễ học 1991; 2: 331–
quần thể (corr: 1999 v18 p890). 38.
Thống kê Y học 1998; 17: 1121–36. 128 Halloran ME, Struchiner CJ. Suy luận nhân
119 Hayes RJ, Alexander NDE, Bennett S, quả trong các bệnh truyền nhiễm.
Anh em họ SN. Các vấn đề về thiết kế và phân tích Dịch tễ học 1995; 6: 142–51.
trong các thử nghiệm ngẫu nhiên theo cụm về các 129 Halloran ME, Struchiner CJ, Longini IM.
biện pháp can thiệp chống lại các bệnh truyền Thiết kế nghiên cứu để đánh giá các khía cạnh hiệu
nhiễm. Phương pháp thống kê trong nghiên cứu lực và hiệu quả khác nhau của vắc xin.
y học 2000; 9(2): 95–116. Tạp chí Dịch tễ học Hoa Kỳ 1997; 146: 789–803.
120 Longini IM, Hudgens MG, Halloran ME.
Ước tính hiệu quả của vắc xin đối với cả 130 Halloran ME. Nghiên cứu vắc xin. Trong:
tính nhạy cảm với nhiễm trùng và mức độ giảm khả Armitage P, Colton T, biên tập. Bách khoa toàn thư
năng lây nhiễm của vắc xin phòng ngừa HIV bằng cách về thống kê sinh học. New York: Wiley,
tăng cường bạn tình. Trong: Kaplan E, Brookmeyer 1998, trang 4687–94.
R, biên tập. Đánh giá định lượng các chương 131 Halloran ME, Longini IM, Cowart DM,
trình dự phòng HIV. Nizam A. Can thiệp cộng đồng và tiềm năng phòng chống
New Haven: Nhà xuất bản Đại học Yale, 2002, dịch bệnh. Vắc xin 2002; 20: 3254–62.
trang 241–59.
121 Trạch DD, Clemens JD, Kế NT, Thủy HT, Sơn ND, Cảnh 132 Lagos R, Horwitz I, Toro J, Martin OS, Abrego P,
DG, Hang PVD, Rao MR. Bustamante C, Wasserman SS, Levine OS, Levine
Thử nghiệm thực tế vắc xin phòng bệnh tả chết, sản xuất MM. Tiêm chủng chọn lọc, sau cấp phép,
trong nước tại Việt Nam. Lancet 1997; 349: 231–35. quy mô lớn cho trẻ sơ sinh Chile bằng vắc
xin liên hợp PRP-T: tính thiết thực và hiệu
122 Bjune G, Hoiby EA, Gronnesby JK, Arnesen O, quả trong việc ngăn ngừa nhiễm trùng
Holst-Fredriksen J, Halstensen A, Holten E, Lindbak Haemophilus inuenzae loại b xâm lấn.
A, Nokleby H, Rosenqvist E, Solberg LK, Bệnh truyền nhiễm nhi khoa 1996; 15:
Closs O, Eng J, Froholm LO, Lystad A, Bakketeig
LS , Hareide B. Hiệu quả của vắc-xin mụn nước màng 216–22.
ngoài chống lại bệnh viêm màng não cầu khuẩn nhóm 133 Koenig MA, Khan MA, Wojtyniak B,
B ở Na Uy. Lancet 1991; 338: 1093–96. Clemens JD, Chakraborty J, Fauveau V, Phillips JF, Akbar
J, Barua Hoa Kỳ. Tác động của việc tiêm phòng sởi đối với
123 Jaffar S, Leach A, Hội trường AJ, Obaro S, tỷ lệ tử vong ở trẻ em ở vùng nông thôn
McAdam KPWJ, Smith PG, Greenwood BM. Bangladesh. Bản tin của Tổ chức Y tế Thế giới 1990; 68: 441–
Chuẩn bị cho thử nghiệm vắc xin phế cầu khuẩn ở 47.
Gambia: ngẫu nhiên hóa cá nhân hoặc cộng đồng.

Vắc xin 1999; 18: 633–40. 134 Orenstein WA, Berner RH, Hinman AR.
124 Cá minh thái TM. Thử nghiệm các tác nhân dự phòng để Đánh giá hiệu quả vắc xin trên thực địa
kiểm soát các bệnh truyền nhiễm. Bộ chuyên khảo của Đánh giá dịch tễ học 1988; 10: 212–41.
Tổ chức Y tế Thế giới 1966; 52: 1–92. 135 Potema AS, Myers MG, Breiman RF.
Những thách thức trong việc phát triển, cấp phép
125 Moulton LH, O'Brien KL, Kohberger R, Chang I, và sử dụng vắc xin kết hợp.
Reid R, Weatherholtz R, Hackell JG, Bệnh truyền nhiễm lâm sàng 2001; 33: S261–
Siber GR, Santosham M. Design 66.

Hudgens 2004

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Hudgens 2004

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Machine Translated by Google

Điểm cuối trong thử nghiệm vắc xin

Michael G Hudgens, Trung tâm Thống kê Tự Peter B Gilbert và Steven G

# Arnold 2004 10.1191/0962280204sm356ra

90 MG Hudgens và cộng sự.

2 Nghiên cứu tiền lâm sàng

Điểm cuối trong thử nghiệm vắc xin 91

3 thử nghiệm giai đoạn I

92 MG Hudgens và cộng sự.

4 thử nghiệm giai đoạn II

Điểm cuối trong thử nghiệm vắc xin 93

94 MG Hudgens và cộng sự.

5 thử nghiệm giai đoạn III

Điểm cuối trong thử nghiệm vắc xin 95

ước tính được xác định bởi

số ca mắc bệnh ở nhóm vắc xin (giả dược) và NV (NP ) là số ca

96 MG Hudgens và cộng sự.

5.3 Điểm cuối sau lây nhiễm

Điểm cuối trong thử nghiệm vắc xin 97

98 MG Hudgens và cộng sự.

5.4 Ý định điều trị so với mỗi quy trình

Điểm cuối trong thử nghiệm vắc xin 99

5.5 Xác định và xác nhận trường hợp

100 MG Hudgens và cộng sự.

5.6 Điểm cuối thay thế

Điểm cuối trong thử nghiệm vắc xin 101

5.7 Phân tích cụ thể về chủng

102 MG Hudgens và cộng sự.

Điểm cuối trong thử nghiệm vắc xin 103

5.8 Suy yếu

104 MG Hudgens và cộng sự.

5.9 Ngoài hiệu quả trực tiếp

Điểm cuối trong thử nghiệm vắc xin 105

106 MG Hudgens và cộng sự.

Điểm cuối trong thử nghiệm vắc xin 107

6 nghiên cứu pha IV

108 MG Hudgens và cộng sự.

Người giới thiệu

Điểm cuối trong thử nghiệm vắc xin 109

23 Tự SG, Hudgens MG, Chiu Y, Rossini AJ.

Zolla-Pazner S, Mascola J, Schwartz D,

A, Sinangil F, Paoletti E và Nhóm đánh giá vắc xin 119–32.

28 Carey VJ, Baker CJ, Platt R. Bayesian

McElrath MJ, Clements-Mann ML, Mulligan MJ, Fast P,

110 MG Hudgens và cộng sự.

1570–78. 43 Kaplan EL, Meier P. Nonpa rametric

33 Flores J, Perez-Schael I, Gonzalez M, 86–91.

về thống kê sinh học. New York: Wiley, 2000; 9(3): 207–29.

Bệnh truyền nhiễm lâm sàng 2001; 33(Phụ lục 4):

Điểm cuối trong thử nghiệm vắc xin 111

rút trong máu: các vấn đề liên quan đến

56 Rotnitzky A, Robins JM, Scharfstein DO. Hoa Kỳ 2001; 154: 391–98.

2002; 58: 21–29. Biên niên sử Nội khoa 1996;

AIDS. Thiên nhiên 2001; 410: 1002–1007. 502.

75 Edwards KM. Phát triển, chấp nhận và sử dụng các mối

cơ tiềm ẩn của việc tăng cường sự phụ thuộc

112 MG Hudgens và cộng sự.

Điểm cuối trong thử nghiệm vắc xin 113

của bệnh tả. Lancet 1991; 337: 883–84.

phương pháp về thời gian thất bại và các phương pháp

ra bởi sự biến đổi về di truyền, sinh học và kháng

nguyên của HIV-1. bệnh AIDS 2001; 15: W1–25.

với việc phát triển vắc xin. Trong: Wong-Staal 773–80.