Molnu Treatment

medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2021.06.17.21258639; phiên bản này được đăng ngày 17 tháng 6 năm 2021.
Người giữ bản quyền cho bản in trước này

Machine Translated by Google
(không được chứng nhận bởi đánh giá đồng cấp) là tác giả / nhà tài trợ, người đã cấp cho medRxiv giấy phép để hiển thị bản in trước vĩnh viễn.
Đã đăng ký Bản quyền. Không được phép sử dụng lại nếu không có sự cho phép.
Molnupiravir, một phương pháp điều trị bằng miệng kháng vi rút cho COVID-19
William Fischer, MD, Viện Sức khỏe Toàn cầu và Bệnh truyền nhiễm, Phòng Phổi
Bệnh tật và Y học chăm sóc quan trọng, Đại học Bắc Carolina và Chapel Hill, Nhà nguyện
Hill, NC, Hoa Kỳ.
Joseph J. Eron Jr, MD, Khoa Y, Khoa Truyền nhiễm, Đại học
của North Carolina và Chapel Hill, Chapel Hill, NC, Hoa Kỳ.
Wayne Holman, MD, Ridgeback Biotherapeutics LP, Miami, FL, Hoa Kỳ.
Myron S. Cohen, MD, Viện Sức khỏe Toàn cầu và Bệnh truyền nhiễm, Đại học
North Carolina và Chapel Hill, Chapel Hill, NC, Hoa Kỳ.
Lei Fang, MS, Pharstat Inc., Raleigh, NC, Hoa Kỳ
Laura J. Szewczyk, BS, Ridgeback Biotherapeutics LP, Miami, FL, Hoa Kỳ.
Timothy P Sheahan, Tiến sĩ, Khoa Dịch tễ học, Đại học Bắc Carolina và
Đồi Chapel, Đồi Chapel, NC, Hoa Kỳ.
Ralph Baric, Khoa Dịch tễ học, Đại học Bắc Carolina và Chapel Hill,
Đồi Chapel, NC, Hoa Kỳ.
Katie R. Mollan, MS, Trường Y tế Công cộng Toàn cầu Gillings, Trường Y, The
Đại học Bắc Carolina và Đồi Chapel, Đồi Chapel, NC, Hoa Kỳ.
Cameron R. Wolfe, MBBS MPH, Khoa Y, Khoa Các bệnh Truyền nhiễm,
Trung tâm Y tế Đại học Duke, Durham, NC, Hoa Kỳ.
LƯU Ý: Bản in trước này báo cáo nghiên cứu mới chưa được đánh giá đồng cấp chứng nhận và không được sử dụng để hướng dẫn thực hành lâm sàng.
medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2021.06.17.21258639; phiên bản này được đăng ngày 17 tháng 6 năm 2021. Người giữ bản quyền cho bản in trước này
Elizabeth R. Duke, MD MA, Trung tâm Nghiên cứu Ung thư Fred Hutchinson, Đại học
Washington, Seattle, WA, Hoa Kỳ.
Masoud M. Azizad, MD, Valley Clinical Trials, Inc., Northridge, CA, Hoa Kỳ.
Katyna Borroto-Esoda, MS, KBE Consulting, Raleigh, NC, Hoa Kỳ.
David A. Wohl, MD, Viện Sức khỏe Toàn cầu và Bệnh truyền nhiễm, Phòng Phổi
Bệnh tật và Y học chăm sóc quan trọng, Đại học Bắc Carolina và Chapel Hill, Nhà nguyện
Hill, NC, Hoa Kỳ.
Amy James Loftis, BSc, Viện Sức khỏe Toàn cầu và Bệnh Truyền nhiễm, Đại học
North Carolina và Chapel Hill, Chapel Hill, NC, Hoa Kỳ.
Paul Alabanza, BSc, Trung tâm Ung thư Toàn diện Lineberger, Đại học North
Carolina và Đồi Chapel, Đồi Chapel, NC, Hoa Kỳ.
Felicia Lipansky, Ridgeback Biotherapeutics LP, Miami, FL, Hoa Kỳ.
Wendy P. Painter, MD MPH, Ridgeback Biotherapeutics LP, Miami, FL, Hoa Kỳ.
Tác giả tương ứng: Wendy P. Painter, MD, MPH, Ridgeback Biotherapeutics, Miami, FL,
HOA KỲ.
trừu tượng
Cơ sở: Thuốc kháng vi-rút đường uống được phân phối dễ dàng là cần thiết khẩn cấp để điều trị coronavirus
bệnh-2019 (COVID-19), ngăn chặn sự tiến triển thành bệnh nặng và ngăn chặn sự lây truyền của
hội chứng hô hấp cấp tính nặng coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Chúng tôi báo cáo kết quả của một
2
Thử nghiệm giai đoạn 2a đánh giá tính an toàn, khả năng dung nạp và hiệu quả kháng vi-rút của molnupiravir trong
điều trị COVID-19 (ClinicalTrials.gov NCT04405570).
Phương pháp: Những người tham gia đủ điều kiện bao gồm bệnh nhân ngoại trú đã được xác nhận nhiễm SARS-CoV-2 và
khởi phát triệu chứng trong vòng 7 ngày. Những người tham gia được chọn ngẫu nhiên 1: 1 đến 200 mg molnupiravir hoặc
placebo, hoặc 3: 1 to molnupiravir (400 hoặc 800 mg) hoặc giả dược, hai lần mỗi ngày trong 5 ngày. Kháng vi-rút
hoạt động được đánh giá là thời gian đến mức không thể phát hiện được của RNA virus bằng enzym phiên mã ngược
chuỗi phản ứng polymerase và thời gian để loại bỏ sự phân lập vi rút lây nhiễm khỏi
ngoáy mũi họng.
Kết quả: Trong số 202 người tham gia được điều trị, tỷ lệ cô lập vi rút thấp hơn đáng kể ở những người tham gia
nhận 800 mg molnupiravir (1,9%) so với giả dược (16,7%) ở Ngày thứ 3 (p = 0,02). Vào ngày thứ 5,
vi rút không được phân lập từ bất kỳ người tham gia nào nhận 400 hoặc 800 mg molnupiravir, so với 11,1%
của những người dùng giả dược (p = 0,03). Thời gian để thanh thải RNA của virus đã giảm và
tỷ lệ thanh thải đạt được tổng thể ở những người tham gia dùng 800 mg molnupiravir so với
giả dược (p = 0,01). Molnupiravir thường được dung nạp tốt, với số lượng tác dụng phụ tương tự
sự kiện trên tất cả các nhóm.
Kết luận: Molnupiravir là thuốc kháng vi-rút đường uống, tác dụng trực tiếp đầu tiên được chứng minh là có hiệu quả cao ở
giảm vi rút lây nhiễm SARS-CoV-2 ở mũi họng và RNA của vi rút và gặp thuận lợi
hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp.
3
Giới thiệu
Hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng (SARS) coronavirus 2 (SARS-CoV-2), virus gây ra
đối với bệnh coronavirus-2019 (COVID-19), đã gây ra hơn 166.000.000 xác nhận
nhiễm trùng và 3.400.000 ca tử vong trên toàn thế giới tính đến ngày 23 tháng 5 năm 2021.1
Các nghiên cứu đã chỉ ra mối liên quan giữa axit ribonucleic mũi họng SARS-CoV-2 cao
Mức độ (RNA) và cả tỷ lệ nhập viện và vi rút lây nhiễm (có khả năng sao chép)
2–7 Ngoài ra, các nghiên cứu trên động vật đã tìm thấy mối liên hệ tương tự giữa các mức RNA của virus
và lây truyền.8 Tuy nhiên, không có liệu pháp nào được chứng minh là loại bỏ vi rút lây nhiễm và
ngăn chặn sự lây truyền. Do đó, nhu cầu cấp thiết về các liệu pháp kháng vi-rút đường uống có thể dễ dàng
được phân phối trên quy mô đáp ứng nhu cầu toàn cầu, giảm sự tiến triển của bệnh và ngăn ngừa
Truyền SARS-CoV-2.
Molnupiravir, tiền chất của chất tương tự ribonucleoside β-D-N4 -hydroxycytidine (NHC), là
được chuyển đổi nhanh chóng trong huyết tương thành NHC và sau đó thành dạng 5'-triphosphat hoạt động bởi kinase vật chủ.
5'-triphosphate hoạt động đóng vai trò như một chất nền cạnh tranh cho RNA phụ thuộc vào virus được mã hóa
RNA polymerase (RdRp), và một khi được kết hợp vào RNA của virus mới ra đời, tạo ra chất kháng virus
tác động thông qua sự tích lũy các đột biến tăng lên theo mỗi chu kỳ nhân lên của virut. 9–11
Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy hoạt động kháng virus phổ rộng chống lại coronavirus, bao gồm
SARS-CoV-2 với rào cản kháng thuốc cao . 12,13 Trong các mô hình chuột được nhân hóa, molnupiravir
điều trị và dự phòng làm giảm SARS-CoV, SARS-CoV-2, dơi giống SARS nguy cơ cao
sự nhân lên của virus coronavirus và hội chứng hô hấp Trung Đông coronavirus (MERS-CoV)
và sinh bệnh học.14,15 Trong mô hình chồn hương SARS-CoV-2, điều trị hoàn toàn bằng molnupiravir
4
bị chặn truyền sang động vật không được điều trị, nhấn mạnh rằng điều trị sớm có thể
ngăn chặn sự lây lan thứ cấp của SARS-CoV-2.8
Molnupiravir đã được chứng minh là an toàn và dung nạp tốt trong thử nghiệm đầu tiên trên người, Giai đoạn 1, ở
tình nguyện viên khỏe mạnh.9 Chúng tôi báo cáo kết quả của Giai đoạn 2a, mù đôi, có đối chứng với giả dược,
thử nghiệm ngẫu nhiên, đa trung tâm được thiết kế để đánh giá tính an toàn, khả năng dung nạp và hoạt động kháng vi rút của
molnupiravir dùng hai lần mỗi ngày trong 5 ngày để điều trị bệnh nhân nhẹ đến trung bình
COVID-19. Các giả thuyết bao gồm rằng molnupiravir sẽ giảm thời gian để thanh thải
Vi rút SARS-CoV-2 trong gạc mũi họng và an toàn, dung nạp tốt khi có triệu chứng
Người lớn nhiễm SARS-CoV-2.
Phương pháp
Thiết kế và Tiến hành Thử nghiệm
Người lớn ≥18 tuổi đủ điều kiện nếu họ có kết quả xét nghiệm dương tính với nhiễm trùng SARS-CoV-2 trong vòng
96 giờ và có các triệu chứng của COVID-19 trong vòng 7 ngày kể từ ngày bắt đầu điều trị (Ngày 1).
Hoạt động kháng vi-rút, tính an toàn và khả năng dung nạp được đánh giá trong 28 ngày sau khi điều trị nghiên cứu
bắt đầu. Các miếng gạc mũi họng được thu thập vào các Ngày 1 (ban đầu), 3, 5, 7, 14 và 28 cho
đo hoạt tính kháng vi-rút bằng phản ứng chuỗi polymerase sao chép ngược (RT-PCR)
và phân lập vi rút lây nhiễm. Các phòng thí nghiệm an toàn đã được đánh giá vào các Ngày 1, 3, 5, 7, 14 và 28
và các sự kiện bất lợi đã được theo dõi xuyên suốt.
Giao thức đã được phê duyệt bởi hội đồng đánh giá của tổ chức WCG và sự đồng ý được thông báo bằng văn bản
được lấy từ mỗi người tham gia trước khi nhập học. Thiết kế nghiên cứu và phân tích là
chi tiết trong thông tin bổ sung.
5
Ngẫu nhiên hóa và can thiệp
Những người tham gia được chọn ngẫu nhiên 1: 1 đến 200 mg molnupiravir hoặc giả dược phù hợp hoặc 3: 1 để
molnupiravir (400 hoặc 800 mg) hoặc giả dược. Liều được dùng bằng đường uống hai lần mỗi ngày trong 5 ngày
và sự gia tăng liều lượng xảy ra sau khi xem xét dữ liệu an toàn và virus học từ điều này và điều khác
nghiên cứu về molnupiravir.
Hiệu quả kháng vi rút
Kết quả chính về hiệu quả kháng vi-rút là thời gian thanh thải RNA của vi-rút, được đo bằng
định lượng RT-PCR của gạc mũi họng bằng cách sử dụng một xét nghiệm do phòng thí nghiệm phát triển dựa trên
Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh 2019-nCoV thử nghiệm ủy quyền sử dụng khẩn cấp.
Thời gian để thanh thải RNA của virus được xác định là mốc thời gian đầu tiên đạt được RNA của virus
và dưới giới hạn định lượng (<1,018 bản sao / mL). Hiệu quả kháng vi rút thứ cấp
kết quả là thời gian để loại bỏ vi rút lây nhiễm từ các gạc mũi họng và vi rút trung gian
Sự thay đổi RNA so với ban đầu vào các ngày 3, 5 và 7. Việc phân lập vi rút lây nhiễm được thực hiện bằng cách sử dụng
Tế bào Vero C1008 và được đánh giá bằng RT-PCR định lượng RNA virus trong môi trường nuôi cấy ở 2 và
5 ngày sau khi cấy .
bản sao / mL SARS-CoV-2 RNA ở 2 ngày sau khi cấy hoặc nếu RNA thay đổi lần tương đối
số bản sao từ các mẫu cấy từ 2 đến 5 ngày sau khi cấy là> 5. Trình tự thế hệ tiếp theo
của RdRp được thực hiện trên các mẫu được thu thập vào Ngày thứ 5 để phân tích những thay đổi về nucleotide và
xác nhận cơ chế hoạt động.
6
An toàn và Khả năng chịu đựng
Các mục tiêu chính về an toàn và khả năng dung nạp đã đánh giá các tác dụng ngoại ý ở Cấp độ 3 hoặc
cao hơn và những người dẫn đến việc ngừng điều trị sớm.
Kết quả lâm sàng và miễn dịch
Mức độ nghiêm trọng và thời lượng của các triệu chứng COVID-19 tự báo cáo (một mục tiêu phụ) là
được thu thập hàng ngày bằng cách sử dụng một nhật ký triệu chứng. Các mẫu huyết tương được thu thập để đánh giá khả năng miễn dịch
đáp ứng và huyết thanh học bằng cách sử dụng các xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzym bắt kháng nguyên.17–19
Phân tích thống kê
Thời gian để phản hồi đối với âm tính RNA của virus được tóm tắt bằng phương pháp Kaplan-Meier.
Thời gian trung bình để phản hồi và xác suất tích lũy phản hồi theo lượt truy cập (với độ tin cậy 95%
khoảng thời gian) được phân tích theo nhóm điều trị. So sánh các hiệu quả điều trị đã được thực hiện
bằng cách sử dụng các bài kiểm tra xếp hạng nhật ký. Số lượng và tỷ lệ đối tượng âm tính với truyền nhiễm
phân lập vi rút đã được tóm tắt và so sánh giữa các nhóm được thực hiện bằng cách sử dụng Fisher's
kiểm tra chính xác. Đánh giá phản ứng liều được thực hiện bằng cách sử dụng xu hướng Cochran-Armitage chính xác
kiểm tra.
So sánh điều trị giữa nhóm thuốc có hoạt tính và nhóm giả dược đối với SARS-CoV-2
Sự thay đổi tải lượng vi rút ở mũi họng so với ban đầu được phân tích bằng cách sử dụng một mô hình hỗn hợp để lặp lại
các phép đo, với ước lượng khả năng xảy ra tối đa bị hạn chế và ma trận hiệp phương sai không có cấu trúc.
Mô hình bao gồm các tác động cố định của việc điều trị, thăm khám nghiên cứu, những ngày kể từ khi bắt đầu có triệu chứng COVID-19,
và tải lượng vi rút SARS-CoV-2 ban đầu (log10 bản sao / mL); và các điều khoản điều trị tương tác bằng cách
thăm khám, số ngày kể từ khi khởi phát triệu chứng COVID-19 khi thăm khám, và tải lượng vi rút SARS-CoV-2 ban đầu bằng
7
chuyến thăm. Sự khác biệt điều trị trung bình ước tính đối với giả dược hoạt động trừ đi ở mỗi lần khám được trình bày
với khoảng tin cậy 95% và giá trị p tương ứng. So sánh thế hệ tiếp theo
trình tự dữ liệu giữa các nghiệm thức được thực hiện bằng cách sử dụng thử nghiệm t hai mẫu, dựa trên
số lượng thay đổi nucleotide phát sinh-điều trị trung bình. Các phân tích được thực hiện bằng SAS
Phiên bản 9.4 (SAS Institute Inc., Cary NC) và các thử nghiệm hai mặt được thực hiện bằng cách sử dụng alpha của
0,05 để so sánh điều trị. Các điều chỉnh cho nhiều thử nghiệm đã không được thực hiện.
Các kết quả
Nhân khẩu học và Đặc điểm lâm sàng của Người tham gia
Hai trăm lẻ bốn người tham gia được chọn ngẫu nhiên và 202 người nhận được ít nhất 1 liều
molnupiravir hoặc giả dược từ ngày 19 tháng 6 năm 2020 đến ngày 25 tháng 1 năm 2021 tại 10 địa điểm ở Hoa Kỳ
(Hình 1; Bảng 1). Bảy người tham gia đã ngừng tham gia do các sự kiện bất lợi, thua
theo dõi, quyết định của bác sĩ / người tham gia rút lui. Kháng thể SARS-CoV-2 cơ bản
tỷ lệ hiện mắc cao hơn ở nhóm 800 mg molnupiravir (35,3%) so với giả dược
nhóm (18,2%; Bảng 1).
Phân lập vi rút SARS-CoV-2 truyền nhiễm
Virus truyền nhiễm được phân lập từ 43,5% (74/170) mẫu gạc mũi họng đánh giá tại
đường cơ sở (Bảng 2 và Hình 2a). Vào ngày thứ 3, việc phân lập vi rút lây nhiễm giảm đáng kể xuống
1,9% (1/53) người tham gia sử dụng 800 mg molnupiravir so với 16,7% (9/54) trong số
những người tham gia sử dụng giả dược (p = 0,02). Sự cô lập vi rút lây nhiễm cũng giảm vào Ngày thứ 5
ở những người tham gia được sử dụng 400 hoặc 800 mg molnupiravir, không có vi rút lây nhiễm
cô lập trong các nhóm này (0/42 và 0/53 tương ứng) so với 11,1% (6/54) của giả dược
số 8
người nhận (p = 0,03). Sự khác biệt trong phân lập vi rút lây nhiễm vẫn có ý nghĩa đối với 400 và
Nhóm 800 mg molnupiravir (so với giả dược) vào Ngày thứ 5 khi phân tích được giới hạn ở những
những người có kháng thể âm tính tại thời điểm ban đầu và / hoặc những người đã phân lập được vi rút lây nhiễm hiện tại
đường cơ sở (Bảng bổ sung 3 và Bảng bổ sung 4). Sự khác biệt về virus lây nhiễm
sự cô lập vẫn có ý nghĩa đối với 800 mg molnupiravir khi so sánh với giả dược đồng thời
người nhận (Bảng bổ sung 5). Nhìn chung, có một phản ứng rõ ràng về liều lượng đối với vi rút lây nhiễm
cách ly, với tỷ lệ người tham gia với vi rút lây nhiễm được phân lập thấp hơn đáng kể trong
400 hoặc 800 mg molnupiravir so với 200 mg molnupiravir hoặc giả dược vào Ngày 3 và 5
(giá trị p = 0,010 và 0,003 tương ứng; Bảng 2) và đáp ứng liều lượng là đáng kể vào Ngày
5 khi phân tích chỉ giới hạn ở những người tham gia đã được phân lập vi rút lây nhiễm tại thời điểm ban đầu (p
giá trị = 0,004; Bảng bổ sung 3).
Thời gian để SARS-CoV-2 Thanh thải RNA virus
Thời gian để thanh thải RNA của virus trong bệnh phẩm mũi họng là điểm cuối chính của nghiên cứu này
và đã giảm đáng kể ở những người tham gia nhận 800 mg molnupiravir (trung bình: 14 ngày)
so với những người dùng giả dược (log-rank p-value = 0,013; Bảng 2 và Hình 2b). Các
giảm thời gian thanh thải RNA của virus giữa 800 mg molnupiravir và giả dược là
lớn hơn và vẫn có ý nghĩa (trung bình: 14 và 27 ngày, tương ứng; p-value = 0,001) khi
phân tích được giới hạn ở những người tham gia âm tính với kháng thể lúc ban đầu (Bổ sung
Bảng 7). Tỷ lệ người tham gia đạt được mức phủ định SARS-CoV-2 vào cuối nghiên cứu
cũng cao hơn đối với những người dùng 800 mg molnupiravir (92,5%) so với 91,3%,
Lần lượt là 78,7% và 80,3% đối với 200 và 400 mg molnupiravir và giả dược.
9
Thay đổi từ Đường cơ sở trong Tải lượng vi rút SARS-CoV-2
Sự giảm RNA vi rút từ ban đầu đến ngày thứ 3 đến ngày 28 lớn hơn đối với 800 mg
nhóm molnupiravir hơn bất kỳ nhóm nào khác (Bảng 2 và Hình 2c). Đối với những người tham gia được quản lý
400 hoặc 800 mg molnupiravir, bình phương nhỏ nhất có nghĩa là thay đổi tải lượng vi rút so với ban đầu là
lớn hơn đáng kể vào Ngày thứ 5 khi so sánh với giả dược, với sự khác biệt về bình phương nhỏ nhất
nghĩa là -0,434 và -0,547 log10 bản sao / mL (p = 0,03 và 0,006), tương ứng. Ngoài ra, đối với
những người tham gia sử dụng 800 mg molnupiravir, bình phương nhỏ nhất có nghĩa là tải lượng vi rút thay đổi từ
đường cơ sở cũng lớn hơn đáng kể vào Ngày thứ 7 so với giả dược, với trung bình là bình phương nhỏ nhất
chênh lệch -0,534 log10 bản sao / mL (p = 0,006). Giảm tải lượng vi rút từ ban đầu đến
Ngày thứ 5 giữa 800 mg molnupiravir và giả dược vẫn có ý nghĩa trong thời gian nhạy cảm
phân tích những người tham gia âm tính với kháng thể lúc ban đầu (bình phương nhỏ nhất có nghĩa là
chênh lệch -0,613 log10 bản sao / mL; p = 0,002; Bảng bổ sung 6) và khi so sánh với
giả dược đồng thời (chênh lệch trung bình bình phương nhỏ nhất là -0,376 log10 bản sao / mL; p = 0,045;
Bảng bổ sung 8).
Phát hiện kháng thể SARS-CoV-2
Những người tham gia đã được kiểm tra globulin miễn dịch đặc hiệu SARS-CoV-2- (Ig) A, IgM và IgG tại
đường cơ sở và vào Ngày 7 và 28. Tỷ lệ người tham gia có bất kỳ loại kháng thể nào để
SARS-CoV-2 ở mức ban đầu khác nhau giữa các nhóm, với 15,0%, 30,0%, 35,3% và 18,2% ở
các nhóm 200, 400, 800 mg molnupiravir và giả dược tương ứng. Đến ngày 28, 99,2%
Những người tham gia được điều trị bằng molnupiravir đã phát triển các kháng thể đối với SARS-CoV-2, so với 96,5%
của những người được quản lý giả dược.
10
Trình tự thế hệ tiếp theo của SARS-CoV-2 RNA-phụ thuộc RNA polymerase
Những thay đổi kiểu gen trong RdRp xảy ra với tỷ lệ cao hơn trong số những người tham gia nhận được
molnupiravir so với giả dược. Trung bình, 5,7 thay đổi nucleotide trong RdRp là
quan sát thấy sau khi điều trị với giả dược. Để so sánh, số lượng nucleotide trung bình
những thay đổi trong RdRp sau khi điều trị bằng molnupiravir lớn hơn hai lần (10,9) và là
có ý nghĩa thống kê (p = 0,02) hỗ trợ thảm họa lỗi virus như cơ chế hoạt động.11
An toàn và Khả năng chịu đựng
Molnupiravir và giả dược có liên quan đến một số ít, và chủ yếu là các tác dụng ngoại ý ở mức độ thấp
(Bàn số 3). Tỷ lệ các tác dụng phụ liên quan đến điều trị là thấp nhất ở molnupiravir
Nhóm 800 mg. Các tác dụng phụ duy nhất được báo cáo bởi hơn 4 người tham gia là đau đầu,
mất ngủ và tăng alanin aminotransferase. Hai (1,4%) sự kiện bất lợi dẫn đến
ngừng sử dụng molnupiravir so với 1 (1,6%) đối với giả dược. Mức độ bất lợi cấp 3 trở lên
các sự kiện xảy ra tương ứng là 5,0% và 8,1% ở nhóm molnupiravir và giả dược. Ở đó
không có xu hướng điều trị hoặc liên quan đến liều lượng trong dữ liệu huyết học hoặc hóa học lâm sàng trong quá trình
nghiên cứu.
Bốn tác dụng phụ nghiêm trọng xảy ra và dẫn đến nhập viện, bao gồm một (1,6%)
người tham gia dùng giả dược bị thiếu oxy, hai (3,2%) người tham gia dùng 400 mg
molnupiravir (tai biến mạch máu não và giảm độ bão hòa oxy), và một (1,8%)
người tham gia dùng 800 mg molnupiravir bị suy hô hấp cấp tính (Bảng 3).
Điều trị đã được ngừng ở cả 4 người tham gia. Sau khi hoàn thành, 1 người chết do
COVID-19 xảy ra ở một người tham gia được sử dụng giả dược ngoài khoảng thời gian 28 ngày.
11
Điểm cuối lâm sàng
Một tỷ lệ lớn hơn những người tham gia được sử dụng molnupiravir cho biết sức khỏe của họ là kém hoặc
khá (68,2%) lúc ban đầu so với những người dùng giả dược (50,0%). Không có gì đáng chú ý
sự khác biệt về thời gian hoặc mức độ nghiêm trọng của triệu chứng giữa các nhóm điều trị trong 28 ngày.
Thảo luận
Trong Giai đoạn 2a này, thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược, molnupiravir là
được dung nạp tốt và liên quan đến hiệu quả kháng vi rút mạnh mẽ được chứng minh bằng việc giảm đáng kể
phân lập vi rút lây nhiễm, thời gian loại bỏ RNA SARS-CoV-2, tăng tỷ lệ
những người tham gia đã loại bỏ RNA SARS-CoV-2 và làm giảm nhiều hơn RNA virus SARS-CoV-2
so với giả dược ở bệnh nhân ngoại trú với COVID-19. Bốn ngày sau khi điều trị
khởi đầu, không có vi rút lây nhiễm phân lập từ bất kỳ người tham gia nào nhận được 400 hoặc 800
mg molnupiravir.
Thời gian thanh thải RNA của virus càng giảm, tỷ lệ người tham gia càng lớn
Sự phủ định RNA của virus SARS-CoV-2 và sự thay đổi lớn hơn về mức RNA của virus so với lúc ban đầu trong
những người tham gia được điều trị với 800 mg molnupiravir so với giả dược hỗ trợ những phát hiện về
giảm đáng kể khả năng phân lập vi rút lây nhiễm. Những kết quả này vẫn đáng kể ngay cả khi
tính đến thời gian từ khi khởi phát triệu chứng, mức độ RNA của virus và độ nhạy huyết thanh. Quan trọng, chỉ
22,8% người tham gia có bằng chứng về đáp ứng miễn dịch dịch thể lúc ban đầu, cho thấy rằng
ngẫu nhiên xảy ra sớm trong diễn biến lâm sàng của nhiễm trùng. Tuy nhiên, đến ngày 28, 92,1%
có kháng thể dương tính, chứng tỏ rằng điều trị sớm bằng molnupiravir có tác dụng kháng vi rút
tác dụng mà không ức chế sự phát triển của phản ứng miễn dịch dịch thể.
12
Trong các thử nghiệm lâm sàng về phương pháp điều trị COVID-19, hiệu quả kháng vi-rút đối với SARS-CoV-2 đã được
đánh giá bằng cách đo nồng độ RNA của virus; tuy nhiên, việc phát hiện RNA của virus không xác nhận
khả năng sao chép của vi rút. Chúng tôi tin rằng chứng minh khả năng điều trị
giảm thiểu và loại bỏ SARS-CoV-2 lây nhiễm là một cân nhắc cần thiết; trong quan sát
nghiên cứu, sự phân lập vi rút SARS-CoV-2 giảm dần theo thời gian, và khả năng tồn tại của vi rút lây nhiễm là
liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh và tình trạng miễn dịch của vật chủ . 4,20,21 Ở những người trưởng thành khỏe mạnh có
bệnh nhẹ đến trung bình, vi rút truyền nhiễm đã được phân lập đến 10 ngày sau khi có triệu chứng
khởi phát. 3,7,20,21 Đây là nghiên cứu ngoại trú lớn nhất để đánh giá việc phân lập vi rút lây nhiễm cho đến nay,
SARS-CoV-2 lây nhiễm được phân lập từ 11,1% người nhận giả dược trong nghiên cứu Ngày 5, trung bình là 9
đến 10 ngày kể từ khi bắt đầu có triệu chứng và điều trị bằng molnupiravir đã được phát hiện để tăng tốc độ
thanh thải vi rút truyền nhiễm. Đặc biệt, đây là thử nghiệm lâm sàng đầu tiên chứng minh khả năng
điều trị để giảm và loại bỏ SARS-CoV-2 lây nhiễm ở bệnh nhân COVID-19.
Các phân tích an toàn từ thử nghiệm này phù hợp với các phân tích từ thử nghiệm giai đoạn 1 của molnupiravir
và hỗ trợ phát triển lâm sàng liên tục.9 Nhìn chung, molnupiravir được dung nạp tốt mà không
tăng các biến cố bất lợi nghiêm trọng hoặc liên quan đến điều trị so với những người tham gia được quản lý
giả dược. Không có tín hiệu an toàn hoặc bằng chứng về độc tính huyết học, thận hoặc gan tại
bất kỳ liều lượng nào.
Quan trọng là, thử nghiệm lâm sàng này được thiết kế để đánh giá hiệu quả kháng vi rút của molnupiravir và
không được cung cấp năng lượng để đánh giá các tiêu chí lâm sàng, chẳng hạn như thời gian có triệu chứng hoặc thời gian nhập viện.
Tuy nhiên, một nghiên cứu Giai đoạn 2/3 đang được tiến hành để đánh giá tác động của molnupiravir đối với triệu chứng
thời gian và mức độ nghiêm trọng, các lần khám tại khoa cấp cứu và nhập viện (ClinicalTrials.gov
Định danh: NCT04575597). Một hạn chế khác bao gồm sự mất cân bằng trong ngẫu nhiên hóa, với
tỷ lệ người có huyết thanh dương tính cao hơn và có xu hướng giảm tải lượng vi rút tại thời điểm ban đầu
13
trong số những người ngẫu nhiên đến 800 mg molnupiravir so với giả dược. Tuy nhiên, sự khác biệt về
phân lập vi rút lây nhiễm ở Ngày thứ 5, thời gian thanh thải RNA vi rút và giảm tải lượng vi rút
từ cơ sở đến Ngày thứ 5 vẫn có ý nghĩa khi phân tích được giới hạn ở những người tham gia
kháng thể âm tính tại thời điểm ban đầu. Trong số những người tham gia âm tính với kháng thể lúc ban đầu,
không có sự khác biệt về tải lượng vi rút ban đầu giữa 800 mg molnupiravir và giả dược
các nhóm. Một hạn chế bổ sung là việc sử dụng giả dược tổng hợp trong các phân tích; Tuy nhiên,
sự khác biệt trong phân lập vi rút và giảm tải lượng vi rút vào Ngày thứ 5 vẫn có ý nghĩa khi
phân tích được giới hạn trong việc so sánh giữa 800 mg molnupiravir và giả dược đồng thời
(Bảng bổ sung 7). Những phân tích độ nhạy này chỉ ra rằng hiệu quả kháng vi rút
được chứng minh trong nghiên cứu này không phải do sự mất cân bằng về độ nhạy huyết thanh, các xu hướng trong RNA virus
ở mức cơ bản hoặc sử dụng nhóm giả dược tổng hợp.
Hiện tại, hai loại cocktail kết hợp kháng thể đơn dòng tiêm tĩnh mạch đã được cấp
cho phép sử dụng khẩn cấp trong nỗ lực giảm RNA SARS-CoV-2 ở mũi họng,
thăm khám sức khỏe và nhập viện; tuy nhiên, những thách thức về hậu cần của liệu pháp tiêm tĩnh mạch
hạn chế sử dụng kịp thời cho những bệnh nhân có thể được hưởng lợi nhiều nhất từ những
2,22–24 Thử nghiệm này cung cấp bằng chứng sinh học mạnh mẽ hỗ trợ sự phát triển của
molnupiravir như một tác nhân uống để giảm sự sao chép của vi rút lây nhiễm và làm gián đoạn sự tiến triển của
COVID-19 trong giai đoạn đầu của bệnh. Bằng chứng hiện tại cho thấy rằng virus không bị gián đoạn
sao chép là một dấu hiệu chính của sự tiến triển thành bệnh nặng hơn. 2,5 Nghiêm trọng, molnupiravir có thể
được sản xuất ở quy mô và không cần vận chuyển lạnh hoặc cơ sở hạ tầng kiểm soát nhiễm trùng
để quản trị.
Tóm lại, kết quả của thử nghiệm này chứng minh tính an toàn, khả năng dung nạp và hiệu quả kháng vi rút của
molnupiravir để giảm sự sao chép của SARS-CoV-2 và đẩy nhanh quá trình loại bỏ vi rút lây nhiễm
14
và hỗ trợ các thử nghiệm đang diễn ra của molnupiravir để ngăn chặn sự tiến triển của COVID-19 và loại bỏ
chuyển tiếp SARS-CoV-2.8
Sự nhìn nhận
Các tác giả để ghi nhận những người tham gia và các trang web sau đây vì sự cống hiến của họ và
đóng góp cho nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng Valley (Northridge, CA), Đại học Bắc Carolina
(Chapel Hill, NC), Fred Hutchinson (Seattle, WA), Care United Research (Forney, TX),
Nghiên cứu điểm chuẩn (Colton, CA), Nghiên cứu Y khoa FOMAT (Oxnard, CA), Nghiên cứu Indago
& Trung tâm sức khỏe (Hiahleah, FL), Đại học Wake Forest (Winston-Salem, NC), Duke
Đại học (Durham, NC), và Công trình Nghiên cứu NOLA (New Orleans, LA). Ngoài ra,
các tác giả để ghi nhận Tiến sĩ Mark Stead of Covance vì đã hỗ trợ việc chuẩn bị
bản thảo và sự hỗ trợ ngẫu nhiên được cung cấp bởi Trung tâm Quốc gia về Tiến bộ
Khoa học Dịch thuật (NCATS; UL1TR002489) và Trung tâm Nghiên cứu AIDS của UNC (P30
AI050410). Molnupiravir được phát minh tại Drug Innovations tại Emory (DRIVE) LLC, một
công ty công nghệ sinh học phi lợi nhuận thuộc sở hữu hoàn toàn của Đại học Emory và với một phần
hỗ trợ kinh phí từ chính phủ Hoa Kỳ. Kể từ khi được cấp phép bởi Ridgeback Biotherapeutics, tất cả
quỹ được sử dụng để phát triển molnupiravir của Ridgeback Biotherapeutics đã được
do Wayne và Wendy Holman và Merck cung cấp.
Người giới thiệu
1. Tổ chức Y tế Thế giới. Cập nhật dịch tễ học hàng tuần về COVID-19 - 25 tháng 5 năm 2021
[Internet]. Coronavirus Dis. Đại dịch covid-19. [trích dẫn ngày 26 tháng 5 năm 2021]; Có sẵn từ:
https://www.who.int/publications/m/item/weekly-epidemiological-update-on-covid-19---25-
tháng 5 năm 2021
15
2. Chen P, Nirula A, Heller B, và cộng sự. Kháng thể trung hòa SARS-CoV-2 LY-CoV555 in
Bệnh nhân ngoại trú với Covid-19. N Engl J Med 2021; 384 (3): 229–37.
3. Wölfel R, Corman VM, Guggemos W, et al. Tác giả đính chính: Đánh giá virus học của
bệnh nhân nhập viện vì COVID-2019. Bản chất 2020; 588 (7839): E35 – E35.
4. van Kampen JJA, van de Vijver DAMC, Fraaij PLA, et al. Thời lượng và các yếu tố quyết định chính của
virus lây nhiễm phát tán ở bệnh nhân nhập viện vì bệnh coronavirus-2019 (COVID
19). Nat Commun 2021; 12 (1): 267.
5. Liu Y, Yan LM, Wan L, et al. Động lực của virus trong các trường hợp nhẹ và nghiêm trọng của COVID-19.
Bệnh lây nhiễm Lancet 2020; 20 (6): 656–7.
6. Chen J, Qi T, Liu L, et al. Tiến triển lâm sàng của bệnh nhân COVID-19 ở Thượng Hải,
Trung Quốc. J Lây nhiễm năm 2020; 80 (5): e1–6.
7. Bullard J, Dust K, Funk D, và cộng sự. Dự đoán hội chứng hô hấp cấp tính nặng truyền nhiễm
Coronavirus 2 Từ các Mẫu Chẩn đoán. Clin Nhiễm Dis Off Publ Nhiễm Dis Soc Am
Năm 2020; 71 (10): 2663–6.
8. Cox RM, Wolf JD, Plemper RK. Chất tương tự ribonucleoside điều trị MK
4482 / EIDD-2801 ngăn chặn sự lây truyền SARS-CoV-2 ở chồn sương. Nat Microbiol 2021; 6 (1): 11–
số 8.
9. Họa sĩ WP, Holman W, Bush JA, et al. An toàn con người, khả năng dung nạp và dược động học
của Molnupiravir, một Tác nhân kháng vi-rút qua đường miệng mới lạ với hoạt động chống lại
SARS-CoV-2. Đại lý Antimicrob Che Mẹ 2021; 65 (5): e02428-20.
16
10. Họa sĩ GR, Bowen RA, Bluemling GR, et al. Hoạt động dự phòng và điều trị của một
Chất tương tự ribonucleoside hoạt động rộng trong một mô hình chuột của ngựa venezuelan trong mũi
nhiễm vi rút viêm não. Chống vi-rút Res 2019; 171: 104597.
11. Agostini ML, Pruijssers AJ, Chappell JD, et al. Thuốc kháng vi-rút phân tử nhỏ β-D-N4-
hydroxycytidine ức chế coronavirus nguyên vẹn hiệu đính với hàng rào di truyền cao đối với
Sức cản. J Virol 2019; 93 (24): e01348-19.
12. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, et al. Thuốc ức chế vi rút phổ rộng sinh học khả dụng bằng đường uống
SARS-CoV-2 và nhiều coronavirus đặc hữu, dịch bệnh và dơi. Sci Transl Med
Năm 2020; 12 (541): eabb5883.
13. Pruijssers AJ, George AS, Schäfer A, et al. Remdesivir ức chế SARS-CoV-2 ở người
Tế bào phổi và Chimeric SARS-CoV biểu hiện SARS-CoV-2 RNA Polymerase trong
Chuột. Đại diện ô 2020; 32 (3): 107940.
14. Wahl A, Gralinski LE, Johnson CE, et al. Nhiễm trùng SARS-CoV-2 được điều trị hiệu quả và
bị EIDD-2801 ngăn chặn. Bản chất 2021; 591 (7850): 451–7.
15. Menachery VD, Yount BL, Debbink K, et al. Một đám dơi tuần hoàn giống SARS
coronavirus cho thấy tiềm năng xuất hiện của con người. Nat Med 2015; 21 (12): 1508–13.
16. Aydillo T, Gonzalez-Reiche AS, Aslam S, et al. Rời khỏi SARS-CoV-2 khả thi sau
Liệu pháp ức chế miễn dịch cho bệnh ung thư. N Engl J Med 2020; 383 (26): 2586–8.
17
17. Markmann AJ, Giallourou N, Bhowmik DR, và cộng sự. Chênh lệch giới tính và kháng thể trung hòa
độ bền đối với nhiễm SARS-CoV-2 ở người đang điều trị. MedRxiv Prepr Serv Health
Khoa học 2021; 10.1101 / 2021.02.01.21250493.
18. Premkumar L, Segovia-Chumbez B, Jadi R, et al. Vùng liên kết thụ thể của virus
protein đột biến là mục tiêu miễn dịch chiếm ưu thế và có tính đặc hiệu cao của các kháng thể trong SARS-CoV-2
người bệnh. Sci Immunol 2020; 5 (48).
19. González F, Vielot NA, Sciaudone M, et al. Huyết thanh học các trường hợp nhiễm SARS-CoV-2 ở
một dân cư thành thị Nicaragua. MedRxiv Prepr Serv Health Sci
2021; 10.1101 / 2021.02.25.21252447.
20. Folgueira MD, Luczkowiak J, Lasala F, Pérez-Rivilla A, Delgado R. SARS-CoV kéo dài
2 bản sao nuôi cấy tế bào trong các mẫu hô hấp của bệnh nhân bị COVID-19 nặng. Clin
Microbiol lây nhiễm ra Publ Eur Soc Clin Microbiol lây nhiễm bệnh 2021; 27 (6): 886–91.
21. Singanayagam A, Patel M, Charlett A, et al. Thời gian lây nhiễm và mối tương quan với
Giá trị ngưỡng chu kỳ RT-PCR trong trường hợp COVID-19, Anh, từ tháng 1 đến tháng 5 năm 2020. Euro
Khảo sát Bull Eur Sur Mal Transm Eur Commun Dis Bull 2020; 25 (32): 2001483.
22. Gottlieb RL, Nirula A, Chen P, và cộng sự. Tác dụng của Bamlanivimab dưới dạng Đơn trị liệu hoặc trong
Kết hợp với Etesevimab trên tải lượng vi rút ở bệnh nhân có COVID-19 từ nhẹ đến trung bình:
Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. JAMA 2021; 325 (7): 632–44.
23. Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et al. REGN-COV2, một kháng thể trung hòa
Cocktail, ở Bệnh nhân ngoại trú với Covid-19. N Engl J Med 2021; 384 (3): 238–51.
18
24. Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Thử nghiệm Phòng ngừa Giai đoạn 3 cho thấy Rủi ro Giảm 81%
Nhiễm trùng SARS-CoV-2 có triệu chứng khi tiêm REGEN dưới da
COVTM (casirivimab với imdevimab) [Internet]. Cision PR Newswire. 2021 [trích dẫn 2021
Ngày 12 tháng 5]; Có sẵn từ: https://www.prnewswire.com/news-releases/phase-3-prevention
thử nghiệm-cho thấy-81-giảm-nguy-cơ-triệu-chứng-sars-cov-2-nhiễm-trùng-với-dưới da
management-of-regen-cov-casirivimab-with-imdevimab-301266366.html
19
Bảng 1. Nhân khẩu học và các đặc điểm cơ bản
200 mg 400 mg 800 mg

Giả dược
Molnupiravir Molnupiravir Molnupiravir

N = 62
N = 23 N = 62 N = 55
Tuổi, trung bình (phạm vi), năm 32.0 42,5 42.0 39.0
(19 - 65) (19 - 82) (18 - 68) (19 - 71)
Tuổi ≥65 tuổi, n (%) 1 (4,3) 3 (4,8) 4 (7,3) 3 (4,8)
Giới tính, nữ, n (%) 11 (47,8) 32 (51,6) 27 (49,1) 34 (54,8)
Chủng tộc, n (%)
Châu Á 3 (13.0) 3 (4,8) 3 (5,5) 2 (3.2)
Người Mỹ da đen hoặc người Mỹ gốc Phi 1 (4,3) 2 (3.2) 1 (1,8) 2 (3.2)
trắng 17 (73,9) 56 (90,3) 49 (89,1) 54 (87,1)
Khác 2 (8,7) 0 2 (3,6) 1 (1,6)
Nhiều 0 1 (1,6) 0 3 (4,8)
Dân tộc, Tây Ban Nha hoặc Latino, n (%) 7 (30,4) 23 (37,1) 33 (60.0) 23 (37,1)
BMI, trung bình, kg / m2 25,40 26,90 27,10 27,00
BMI ≥30 kg / m2, n (%) 7 (30,4) 19 (30,6) 15 (27,3) 18 (29.0)
Tải lượng vi rút cơ bản, trung bình (SD), log10 bản sao / mL 6,69 (1,888) 6,38 (1,837) 5,80 (1,823) 6,11 (1,794)
20
Tải lượng vi rút ban đầu, trung vị (khoảng), log10 bản sao / mL 7.25 6,72 6.12 6,40
(3,0 - 9,5) (3,0 - 9,9) (3.0 - 9.4) (3,0 - 9,3)
Số ngày kể từ khi bắt đầu có triệu chứng, trung bình (phạm vi), n 4,00 4,85 4,60 4,55
(1,8 - 7,0) (2,5 - 7,1) (1,4 - 7,1) (1,8 - 7,5)
Có ít nhất 1 yếu tố nguy cơ đối với bệnh nặng, n (%) 15 (65,2) 37 (59,7) 33 (60.0) 37 (59,7)
Kháng thể SARS-CoV-2 dương tính vào Ngày 1, n / N * (%) 3/20 (15,0) 15/50 (30,0) 18/51 (35,3) 10/55 (18,2)
Viết tắt: BMI = chỉ số khối cơ thể; Ig = globulin miễn dịch; n = số người tham gia; SD = độ lệch chuẩn.
* N = số người tham gia có tình trạng kháng thể.
21
Bảng 2. Tóm tắt về sự lây nhiễm và virus học SARS-CoV-2
Tỷ lệ phần trăm người tham gia dương tính với vi rút SARS-CoV-2 truyền nhiễm
200 mg 400 mg 800 mg

Giả dược
Ngày 1, n / N (%) 22/11 (50,0) 18/43 (41,9) 20/52 (38,5) 25/53 (47,2)
Ngày 3, n / N (%) 4/22 (18,2) 5/43 (11,6) 1/53 (1,9) 9/54 (16,7)
Giá trị p chính xác của Fisher > 0,99 0,57 0,016
Giá trị p phản hồi liều 0,010
Ngày 5, n / N (%) 1/22 (4,5) 0/42 (0,0) 0/53 (0,0) 6/54 (11,1)
Giá trị p chính xác của Fisher 0,67 0,03 0,03
Giá trị p phản hồi liều 0,003
Thời gian để SARS-CoV-2 Vi rút RNA âm tính
200 mg 400 mg 800 mg

Giả dược
Người tham gia có phản hồi, n / N (%) 21/23 (91,3) 48/61 (78,7) 49/53 (92,5) 49/61 (80,3)
Thời gian trung bình để phản hồi (KTC 95%), ngày 22.0 (15.0, 28.0) 27.0 (15.0, 28.0) 14.0 (13.0, 14.0) 15.0 (15.0, 27.0)
Giá trị p-xếp hạng nhật ký 0,56 0,73 0,013
22
Thay đổi từ Đường cơ sở trong Tải lượng vi rút SARS-CoV-2 (log 10 bản sao / mL)
200 mg 400 mg 800 mg

Giả dược
Ngày 3, n / N 23/23 58/61 51/53 56/61
Bình phương tối thiểu có nghĩa là (SE) -0,783 (0,189) -0,941 (0,118) -1,050 (0,115) -0,847 (0,127)
Sự khác biệt trong bình phương nhỏ nhất có nghĩa là 0,064 -0.094 -0,203
KTC 95% -0,397, 0,525 -0,438, 0,250 -0,543, 0,137
giá trị p 0,78 0,59 0,24
Ngày 5, n / N 23/23 56/61 52/53 57/61
Sự khác biệt trong bình phương nhỏ nhất có nghĩa là -0.150 -0.434 -0.547
KTC 95% -0,674, 0,374 -0,825, -0,043 -0,935, -0,159
giá trị p 0,57 0,030 0,006
Ngày 7, n / N 23/23 51/61 49/53 56/61
Sự khác biệt trong bình phương nhỏ nhất có nghĩa là -0.076 -0.311 -0,534
KTC 95% -0,591, 0,438 -0,702, 0,079 -0,910, -0,157
23
giá trị p 0,77 0,12 0,006
Ngày 14, n / N 23/23 53/61 48/53 54/61
Bình phương tối thiểu có nghĩa là (SE) -2,884 (0,091) -2,840 (0,065) -3.040 (0.040) -2,865 (0,106)
Sự khác biệt trong bình phương nhỏ nhất có nghĩa là -0.019 0,026 -0.175
KTC 95% -0,298, 0,260 -0,220, 0,272 -0.400, 0.050
giá trị p 0,89 0,84 0,13
Viết tắt: CI = khoảng tin cậy; n = số lần quan sát; N = số người tham gia; SE = lỗi tiêu chuẩn.
24
Bảng 3. Tóm tắt các sự kiện bất lợi
Số lượng (%) người tham gia trải nghiệm Molnupiravir 200 mg Molnupiravir 400 mg Molnupiravir 800 mg Giả dược
một sự kiện N = 23 N = 62 N = 55 N = 62
Bất kỳ sự kiện bất lợi nào 11 (47,8) 20 (32,3) 11 (20.0) 18 (29.0)
Các sự kiện bất lợi được báo cáo bởi> 5% đối tượng trong bất kỳ nhóm nào
Chóng mặt 2 (8,7) 1 (1,6) 0 0
Mất ngủ 2 (8,7) 1 (1,6) 1 (1,8) 4 (6,5)
Bất kỳ sự kiện bất lợi nào từ cấp 3 trở lên 1 (4,3) 2 (3.2) 4 (7,3) 5 (8,1)
Bất kỳ sự kiện bất lợi nào dẫn đến việc ngừng sử dụng
0 1 (1,6) 1 (1,8) 1 (1,6)
từ nghiên cứu thuốc
Bất kỳ sự kiện bất lợi nghiêm trọng nào 0 2 (3.2) 1 (1,8) 1 (1,6)
Bất kỳ sự kiện bất lợi nào dẫn đến tử vong 0 0 0 1 (1.6) *
Viết tắt: n = số người tham gia.
* Đối tượng bị thiếu oxy máu bất lợi dẫn đến tử vong. Điều này xảy ra 31 ngày sau khi ngừng nghiên cứu sau khi hoàn thành
đánh giá nghiên cứu và không được ghi lại trong cơ sở dữ liệu nghiên cứu nhưng đã được ghi lại trong cơ sở dữ liệu an toàn.
25
Huyền thoại hình
Hình 1. Lưu đồ Nghiên cứu
Viết tắt: AE = sự kiện bất lợi; COVID-19 = bệnh do coronavirus-2019; mITT = đã sửa đổi
ý định điều trị; n = số người tham gia; PP = mỗi giao thức; SARS-CoV-2 = cấp tính nặng
virus coronavirus đường hô hấp 2.
Dân số mITT bao gồm tất cả các đối tượng được chọn ngẫu nhiên vào nghiên cứu và có ít nhất
1 bài đánh giá RNA virus cơ bản. Dân số PP bao gồm các đối tượng trong sự an toàn
dân số không có sai lệch giao thức quan trọng dẫn đến loại trừ khỏi PP
dân số và đã hoàn thành lần khám theo dõi Ngày 28. Dân số an toàn bao gồm tất cả
đối tượng được chọn ngẫu nhiên và dùng ít nhất 1 liều thuốc nghiên cứu. Đối tượng được phân tích
theo cách đối xử mà họ thực sự nhận được.
Hình 2. Sự lây nhiễm và virus học SARS-CoV-2
(A) Tỷ lệ người tham gia dương tính (màu đỏ) với vi rút truyền nhiễm SARS-CoV-2; những người tham gia
âm tính với vi rút truyền nhiễm SARS-CoV-2 có màu xanh lam. (B) Kaplan-Meier âm mưu thời gian để
thanh thải RNA SARS-CoV-2 bằng cách xử lý (200 mg molnupiravir [đỏ], 400 mg molnupiravir
[xanh lam], 800 mg molnupiravir [xanh lục] và giả dược [đen]). (C) Bình phương ít nhất có nghĩa là thay đổi từ
đường cơ sở trong SARS-CoV-2 RNA (log10 bản sao / mL) cho mục đích sửa đổi để xử lý quần thể (200
mg molnupiravir [đỏ], 400 mg molnupiravir [xanh lam], 800 mg molnupiravir [xanh lục] và giả dược
[màu đen]).
Các từ viết tắt: RNA = ribonucleic acid; SARS-CoV-2 = hội chứng hô hấp cấp tính nặng 2
coronavirus 2.
26

Molnu Treatment

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Molnu Treatment

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2021.06.17.21258639; phiên bản này được đăng ngày 17 tháng 6 năm 2021.

Người giữ bản quyền cho bản in trước này

Hill, NC, Hoa Kỳ.

North Carolina và Chapel Hill, Chapel Hill, NC, Hoa Kỳ.

Lei Fang, MS, Pharstat Inc., Raleigh, NC, Hoa Kỳ

Đồi Chapel, Đồi Chapel, NC, Hoa Kỳ.

Đồi Chapel, NC, Hoa Kỳ.

Trung tâm Y tế Đại học Duke, Durham, NC, Hoa Kỳ.

Washington, Seattle, WA, Hoa Kỳ.

Katyna Borroto-Esoda, MS, KBE Consulting, Raleigh, NC, Hoa Kỳ.

Hill, NC, Hoa Kỳ.

North Carolina và Chapel Hill, Chapel Hill, NC, Hoa Kỳ.

Carolina và Đồi Chapel, Đồi Chapel, NC, Hoa Kỳ.

Felicia Lipansky, Ridgeback Biotherapeutics LP, Miami, FL, Hoa Kỳ.

điều trị COVID-19 (ClinicalTrials.gov NCT04405570).

ngoáy mũi họng.

sự kiện trên tất cả các nhóm.

hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp.

ngăn chặn sự lây lan thứ cấp của SARS-CoV-2.8

Người lớn nhiễm SARS-CoV-2.

Thiết kế và Tiến hành Thử nghiệm

và các sự kiện bất lợi đã được theo dõi xuyên suốt.

chi tiết trong thông tin bổ sung.

Ngẫu nhiên hóa và can thiệp

nghiên cứu về molnupiravir.

Hiệu quả kháng vi rút

5 ngày sau khi cấy .

xác nhận cơ chế hoạt động.

An toàn và Khả năng chịu đựng

Kết quả lâm sàng và miễn dịch

Phân tích thống kê

Các kết quả

nhóm (18,2%; Bảng 1).

Phân lập vi rút SARS-CoV-2 truyền nhiễm

giá trị = 0,004; Bảng bổ sung 3).

Thời gian để SARS-CoV-2 Thanh thải RNA virus

Thay đổi từ Đường cơ sở trong Tải lượng vi rút SARS-CoV-2

Bảng bổ sung 8).

Phát hiện kháng thể SARS-CoV-2

của những người được quản lý giả dược.

An toàn và Khả năng chịu đựng

Điểm cuối lâm sàng

bất kỳ liều lượng nào.

ở mức cơ bản hoặc sử dụng nhóm giả dược tổng hợp.

chuyển tiếp SARS-CoV-2.8

do Wayne và Wendy Holman và Merck cung cấp.

Người giới thiệu

tháng 5 năm 2021

19). Nat Commun 2021; 12 (1): 267.

Bệnh lây nhiễm Lancet 2020; 20 (6): 656–7.

Trung Quốc. J Lây nhiễm năm 2020; 80 (5): e1–6.

Năm 2020; 71 (10): 2663–6.

SARS-CoV-2. Đại lý Antimicrob Che Mẹ 2021; 65 (5): e02428-20.

Sức cản. J Virol 2019; 93 (24): e01348-19.

Năm 2020; 12 (541): eabb5883.

Chuột. Đại diện ô 2020; 32 (3): 107940.

bị EIDD-2801 ngăn chặn. Bản chất 2021; 591 (7850): 451–7.

Khoa học 2021; 10.1101 / 2021.02.01.21250493.

người bệnh. Sci Immunol 2020; 5 (48).

2021; 10.1101 / 2021.02.25.21252447.

Nhiễm trùng SARS-CoV-2 có triệu chứng khi tiêm REGEN dưới da

Ngày 12 tháng 5]; Có sẵn từ: https://www.prnewswire.com/news-releases/phase-3-prevention

thử nghiệm-cho thấy-81-giảm-nguy-cơ-triệu-chứng-sars-cov-2-nhiễm-trùng-với-dưới da