ÁP DỤNG CÁC NGUYÊN TẮC PK/PD

TRONG SỬ DỤNG KHÁNG SINH

BÀI MỞ ĐẦU

• Đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

• Tầm quan trọng của PK/PD

• Nội dung học phần

Vi khuẩn kháng thuốc: thách thức trong điều trị kháng sinh
Pseudomonas aeruginosa
Kháng thuốc: chuyển từ đơn giản 
phức tạp
Kháng thuốc: chuyển từ đơn giản
 phức tạp
Cơ chế kháng Tạo enzym phân hủy thuốc
β-lactam – β-lactamase (SA, ESBL: VK Gram -)

thuốc đa dạng Phenicol - acetyltransferase

AMG - acetylase

Thay đổi tính thấm màng

AMG – VK kỵ khí
Tetracyclin
Cephalosporin - Enterobacter

Thay đổi đích tác dụng (cấu Bơm tống thuốc

trúc/số lượng/đích giả)
AMG – 30S Tetracyclin, FQ
Macrolid – 50S
Penicillin – PBP
FQ – AND gyrase
Đề kháng kháng sinh thông qua đa cơ
chế: ví dụ carbapenem

Lister et al (2009), Clin. Microbiol. Rev., 22, 582-610

 NHIỄM TRÙNG Ở BỆNH NHÂN NẶNG TẠI ICU
Căn nguyên còn là vi khuẩn giảm nhạy cảm với kháng sinh

S  hiệu quả?

R  thất bại?

Phân bố MIC của meropenem với P. aeruginosa phân lập từ

40 bệnh viện Hoa kỳ (n=1044). Phác đồ kháng sinh đòi hỏi phải
bao phủ cả 2 phía của breakpoint
Eagye KJ et al. Clin. Ther. 2009; 31:
2678-2688
Kháng thuốc: dị đề kháng
(P. aeruginosa)
Kháng thuốc khi vi khuẩn phát
triển trong biofilm

Đề kháng kháng sinh:

 Sự nhân lên chậm của VK

 Đột biến sinh đề kháng trong môi trường biofilm

 Xu hướng đề kháng KS của VK Gram âm
E. coli
1. Sinh beta-lactamase phổ rộng (Extended
spectrum beta-lactamase, ESBL)
2. Sinh carbapenemase
K. pneumoniae
3. Sinh ESBL
4. Sinh carbapenemase
P. aeruginosa
5. Đa kháng (MRD: multi-drug resistance)
6. Sinh carbapenemase
A. baumannii
7. Đa kháng (MRD: multi-drug resistance)
8. Toàn kháng (PDR: pan-drug resistance)
Phát triển đề kháng của các vi khuẩn họ Enterobacteriaceae
 Việt nam trong vùng dịch tễ vi khuẩn Gram âm kháng
thuốc ở mức độ cao

Malchione MD et al. Int. J. Antimicrob. Agents 2019; Jul 2019 doi:

10.1016/j.ijantimicag.2019.07.019
 Nghiên cứu cắt ngang thu thập dữ liệu của 3287 bệnh nhân của 15 ICU. Tỷ lệ
nhiễm khuẩn bệnh viện là 79,4%, 57,5% nhiễm khuẩn xuất hiện trong thời gian
nằm ICU, 63,5% liên quan đến các thủ thuật xâm lấn
 Căn nguyên chính: A. baumanii (24,4%), P. aeruginosa (13,8%) và K.
pneumoniae (11,6%), tỷ lệ kháng carbapenem tương ứng: 89,2%, 55,7%, 14,9%
Nhìn lại dữ liệu đề kháng kháng sinh: K. pneumoniae
Độ nhạy cảm của các chủng phân lập tại Khoa Hồi sức tích cực,
bệnh viện Bạch mai giảm dần theo thời gian

Tổng kết của nhóm Kleb (Ths. Đỗ Thị Hồng Gấm, Ths. Nguyễn Thị Tuyến,
BS. Nguyễn Thế Anh)
 Nhìn lại dữ liệu đề kháng kháng sinh: P.
aeruginosa
Khác biệt về độ nhạy cảm tại Khoa Hồi sức tích cực và Trung tâm Hô hấp

Dữ liệu tổ Dược lâm sàng (Khoa Dược), Khoa Vi sinh, bệnh viện Bạch mai
Nhìn lại dữ liệu đề kháng kháng sinh: K. pneumoniae

Độ nhạy cảm của các chủng phân lập tại Khoa Hồi sức tích cực,
bệnh viện Bạch mai giảm dần theo thời gian

Tổng kết của Đơn vị Dược lâm sàng – Thông tin thuốc, bệnh viện Bạch mai
 Xu hướng đề kháng KS của VK Gram dương
Staphylococcus aureus
1. Kháng penicillin (PRSA, Penicillin resistant S.
aureus)
2. Kháng methicillin (MRSA, Methicillin resistant S.
aureus)
3. Kháng trung gian vancomycin (VISA,
Vancomycin
intermediate S. aureus)
4. Kháng trung gian dị chủng vancomycin (hVISA -
heterogenous VISA)
5. Kháng vancomycin (VRSA, Vancomycin
resistant S.
aureus)
Enterococci
1.
Kháng
vancomy
cin (VRE,
VAI TRÒ GIA TĂNG CỦA VI KHUẨN GRAM (+) KHÁNG THUỐC TRONG
NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN

Hirdron et al. Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 2008; 29: 996-1011.

 KHUẨN GRAM (+) KHÁNG
THUỐC
TRONG NHIỄM KHUẨN BỆNH
VIỆN
 Nhiễm khuẩn hô hấp cấp cộng đồng
thất bại điều trị với các kháng sinh đầu tay
ampicillin, erythromycin và
cotrimoxazol
 Trên 70% S. pneumoniae kháng
kháng sinh penicillin đường uống1-5
 Trên 80% S. pneumoniae
kháng macrolides1-5
 Trên 50% H. influenzae
kháng ampicillin6-7
 Gần 40% H. influenzae không
nhạy
cảm azithromycin8
1 Clinical Infectious Diseases 1999; 28:1206–11
2Clinical Infectious Diseases 2001; 32:1463–9

3Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2004; 48(6): 2101–2107

4Y Học TP. Hồ Chí MInh 2007; 11(Supplement 3): 67-77

5Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004; 53: 457–463

6Y Học TP. HCM 2007. 11(Supplement 3): 47-55

7Antimicrobial Agents And Chemotherapy 2000. 44(5): 1342–1345

8Nghiên cứu SOAR tại VN 2010-2011

Giảm nhạy cảm với kháng sinh là thách thức trong điều trị
nhiễm khuẩn hô hấp cộng đồng: nghiên cứu SOAR
Độ nhạy cảm kháng sinh với S. pneumoniae: dữ liệu 2016-2018
và so sánh 2009-2011 vs 2016-2018

Van PH et al. J. Antimicrob. Chemother 2016; 71 (Suppl 1): i93-i102

Torurumkuney D, Van PH et al. J. Antimicrob. Chemother. 2020; 75 (Suppl 1): i19-i42
 Tỷ lệ đề kháng macrolid cao của phế cầu ở các nước
châu Á là thách thức trong điều trị VPCĐ

Tỷ lệ kháng erythromycin: chung (72,7%), Trung Quốc (96,4%), Đài loan

(84,9%), Việt nam (80,7%)

Antimicrob. Agents Chemother. 2014; 56: 1418-1426

 Cân nhắc đến tình hình đề kháng kháng sinh tại Việt nam: nghiên cứu
EACRI 2018 (phế cầu)

Phạm Hùng Vân và các cộng sự (Hội Phổi Việt nam). Nghiên cứu EACRI 2018 (dữ liệu
chưa công bố)
Thế kỷ 21: Vi khuẩn đa kháng thuốc chủ
yếu là vi khuẩn Gram (-)

Kháng vancomycin

Kháng methicillin

Vi khuẩn MDR, XDR

Tiết ESBL/KPC/NDM-1
Thế kỷ 21: Thiếu kháng sinh điều trị vi khuẩn đa
kháng thuốc
Thế kỷ 21: thế kỷ thiếu kháng sinh

Không có kháng sinh mới, cần có cách tiếp cận mới

(lựa chọn, sử dụng)

Số kháng sinh mới được phê duyệt đưa vào sử dụng trên lâm sàng
Applied Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, 4th edition 2006.
"HIT HARD & HIT
FAST"

Pea F, Viale P. Clin. Infect. Dis 2006; 42: 1764-1771.

 Tiêu chí cân nhắc trong lựa chọn và
Visử dụng kháng sinh
khuẩn
- Độ nhạy cảm với kháng sinh
- Tần suất đề kháng
Kháng
- sinh
PD: phổ tác dụng, hoạt tính
- PK: xâm nhập của KS vào vị trí nhiễm
• khuẩn
- Đường dùng, số lần dùng
thuốc
- Độc
Người tính,
bệnh tương tác thuốc
- Giá
- Sinh thành
lý: PN có thai, cho con bú, thay đổi khoang phân bố
- Bệnh lý: suy gan, suy thận, suy giảm miễn dịch, tiền sử dị ứng…
- Tình trạng nhiễm khuẩn
 "HIT HARD & HIT FAST ?"

Lựa chọn kháng sinh hợp lý: Chế độ liều kháng sinh hợp lý
phổ tác dụng, vị trí nhiễm khuẩn theo Dược động học/Dược lực
học (PK/PD)

Phối hợp kháng sinh hợp lý

 nặng: phác đồ kháng sinh kinh
nghiệm (72 h đầu tiên) đóng vai trò
quyết định

Van Donge T et al. Front. Pediatr. 2018; 6: 325.

"HIT HARD & HIT FAST ?"

"Inadequate dosing of antibiotics is probably an

important reason for misuse and subsequent risk
of resistance.

A recommendation on proper dosing regimens

for different infections would be an important
part of a comprehensive strategy.
Dược động học - Pharmacokinetics

Nồng độ KS tại vị
trí nhiễm khuẩn

Nồng độ KS
Liều dùng trong máu

Nồng độ KS tại
các cơ quan
khác
Pharmacokinetics Dược lực học
(Pharmacodynamics)

Nồng độ KS tại vị
Hiệu quả điều trị
trí nhiễm khuẩn

Nồng độ KS
Liều dùng trong máu biến
thiên theo
gian
thời
Nồng độ KS tại
các cơ quan khác Tác dụng
phụ/độc tính
 PK/PD kháng sinh: nguồn gốc ra đời
Trên thực tế:

•sử dụng kháng sinh trong 1 thời gian dài được coi là
không hợp lý hoặc không dựa trên góc độ dược lực học

• dùng liều thấp do sợ độc tính

• “sai sót” về liều trong khi đăng ký thuốc
• hiểu chưa đúng về “phác đồ tối ưu”

•dược động học mới chỉ được sử dụng như là bằng

chứng về sự có mặt cửa thuốc hơn là tìm mối quan hệ
giữa liều dùng và hiệu quả điều trị

Hơn 20 năm trước đây, dược lực học của

kháng sinh là “vùng đất chưa được biết đến”
"HIT HARD & HIT FAST ?"
 PK/PD kháng sinh: đã làm được những gì?
Trong vòng 30 năm, 3 lĩnh vực chính đã được triển khai:

• Mối quan hệ giữa liều-tác dụng không giống nhau giữa

nhóm kháng sinh
• beta-lactam or glycopeptid
so với fluoroquinolon hay aminoglycosid

• Đưa PK/PD vào đánh giá thuốc giai đoạn tiền lâm sàng
và giai đoạn sớm của thử nghiệm lâm sàng cho phép
dự đoán thành công hoặc thất bại của 1 kháng sinh mới
• moxifloxacin
• Telithromycin
• Doripenem
• Ceftolozan/tazobactam

• Dự phòng kháng thuốc

 PK/PD từ năm1989 ...

• Sử dụng hợp lý các kháng sinh cũ

• Aminoglycosid 1 lần/ngày
• AUC và fluoroquinolon
• Truyền tĩnh mạch liên tục -lactams

• Sử dụng hợp lý các kháng sinh mới

• Đăng ký các kháng sinh mới
• Xác định chế độ liều tối ưu, hỗ trợ trong chi trả
bảo hiểm y tế

• Chống kháng thuốc ...

 PK /PD của kháng sinh: quan điểm của Cơ quan quản
lý Dược phẩm châu Âu
" Inadequate dosing of antibiotics is probably an
important reason for misuse and subsequent risk
EMEA of resistance.
July 1999
A recommendation on proper dosing regimens
for different infections would be an important
part of a comprehensive strategy.

The possibility of approving a dose

recommendation based on pharmacokinetic and
pharmacodynamic considerations will be
further investigated in one of the CPMP*
working parties… "

* Committee for Proprietary Medicinal Products

 PK/PD ứng dụng trong lâm sàng

Làm sach vi
khuẩn: ứng
dụng của
PK/PD trong
điều trị
viêm tai
giữa