Theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu:

Vancomycin & Aminoglycosides

ở trẻ em và ngƣời lớn

Jennifer Le, PharmD, MAS, BCPS-ID, FIDSA,

FCSHP, FCCP
Bệnh viện Đại học Y Dược TPHCM
Quận 5, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam
10/04/2019
1
 Conflict of Interest
Jennifer Le, PharmD, MAS, BCPS-ID, FIDSA, FCSHP, FCCP
Professor of Clinical Pharmacy
University of California, San Diego
Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences
Email: jenle@ucsd.edu
Website: http://pharmacy.ucsd.edu/faculty/le.shtml

Active: NIH/NICHD 1R01HD095547-01 (Bradley)

NIH/NICHD U54 1U54HD090259 (Tremoulet & Capparelli)
NIH/NICHD T32 1T32HD087978-01 (Tremoulet & Capparelli)
Previous: NIH/NIAID 5K23AI089978 (Le)
NIH/NICHD U54-HD071600 (Nizet/Capparelli)
NIH/NICHD 2011-POP01 (Benjamin)
Investigator-initiated Research from Cubist, Pfizer and Astellas

2
 Nội dung
Theo dõi nồng độ thuốc
trong trị liệu
Tối ƣu hóa dƣợc điều trị

Vancomycin:
Trẻ em và AUC24

Aminoglycosides:
Gentamicin và Tobramycin
3
 Mục tiêu
 Giải thích đặc điểm dược lực phụ thuộc nồng độ, phụ
thuộc thời gian và tác động hậu kháng sinh.
 Bàn luận quy trình theo dõi nồng độ thuốc trong trị
liệu và lợi ích của nó trong việc tối ưu hóa dược điều
trị.
 Xác định mô hình thích hợp (bolus so với truyền
chậm) khi cần theo dõi điều trị vancomycin or
aminoglycoside.
 Ước tính độ thanh thải creatinine của người lớn và trẻ
em.

4
Dƣợc điều trị
trong bệnh nhiễm trùng

THUỐC

TÁC NHÂN
BỆNH NHÂN
GÂY BỆNH

5
Dƣợc điều trị
trong bệnh nhiễm trùng

THUỐC

TÁC NHÂN
BỆNH NHÂN
GÂY BỆNH

6
Tác nhân gây bệnh

 Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC)

 Phụ thuộc vào loại thuốc và tác nhân gây bệnh
 Không tương quan hoàn toàn với kết cục lâm sàng khi
áp dụng cho thuốc kháng nấm

 Sự gia tăng MIC (MIC Creep)

 Tăng MIC trong giới hạn nhạy cảm (ngày càng nhiều
chủng có MIC > 1.0 mcg/mL)
 Điều trị thất bại khi MIC NHẠY CẢM >1.5 mcg/mL

 Sự hiện diện của thuốc tại vị trí nhiễm trùng

7
Dƣợc điều trị
trong bệnh nhiễm trùng

THUỐC

BỆNH NHÂN TÁC NHÂN

GÂY BỆNH

8
 Thuốc: Dƣợc động (PK)
vs Dƣợc lực (PD)
Khác nhau như thế nào? A=Absorption
D=Distribution
M=Metabolism
• Dược động: E=Elimination

• Nghiên cứu về quá trình hấp thu, phân bố, chuyển

hóa, thải trừ của một thuốc
• Mô tả mối liên quan giữa liều và nồng độ
Cơ thể ảnh hưởng như thế nào đến thuốc?
• Dược lực
• Mô tả mối liên quan giữa nồng độ thuốc và tác
động
Thuốc ảnh hưởng như thế nào đến cơ thể?
 Drug PK-PD
Pharmacokinetics

is
the
relationship
Efficacy Toxicity
is what the

between
and and
Body
Dosage
Drug in regimen
serum/tissue/ other
body fluids
(receptor site) does to the
and

Drug
between Drug in
serum/tissue/ other
body fluids
relationship (receptor site)
is what the

is the

Pharmacodynamics
10
Drug
DƢỢC ĐỘNG (PK) DƢỢC LỰC (PD)
Nồng độ vs. Thời gian Nồng độ vs. Tác động

PK/PD
Tác động vs. Thời gian

11
 Dƣợc lực (PD)
Mối liên hệ giữa thuốc và tác nhân gây bệnh
tới bệnh nhân
Thuốc: Các thông số
dƣợc động
– Đo lường sự hiện diện
Nồng độ thuốc
của thuốc trong huyết thanh
– Thời gian, đỉnh, AUC Đỉnh: MIC

Tác nhân gây bệnh: MIC AUC: MIC

MIC
– Yếu tố chỉ thị tốt cho
Thời gian
hiệu lực của thuốc trên MIC

– Không liên quan đến

Thời gian
thời gian tác động của
thuốc 12
Dƣợc lực học (PD)
Mối liên hệ giữa thuốc và tác nhân gây bệnh tới
bệnh nhân
 Phụ thuộc nồng độ
 Đỉnh:MIC
 Tốc độ diệt khuẩn tăng khi nồng độ tăng
 Aminoglycosides, fluoroquinolones
 Không phụ thuộc nồng độ (Phụ thuộc thời
gian)
 % T>MIC, AUC:MIC
 Một khi nồng độ lớn hơn 4-5 lần MIC thì không làm
tăng tác động của thuốc
 Vancomycin, Beta-lactams

13
Dƣợc lực học
Hiệu ứng hậu kháng sinh (PAE)
 Ức chế sự phát triển vi khuẩn sau khi nồng
độ kháng sinh xuống thấp hơn MIC
 Có thể do nhiều yếu tố như sự ức protein, hoạt
động của bạch cầu
 Khác nhau tùy loại kháng sinh và tùy loại vi khuẩn
 Một liều cao có thể có tác động hậu kháng sinh dài
hơn nhiều liều thấp
 Aminoglycosides là nhóm có tác động hậu kháng
sinh trung bình

14
ỨNG DỤNG LÂM SÀNG
 Aminoglycosides – liều cao, 1 lần/ngày hoặc
khoảng liều dài
 Với PAE, tác động của thuốc vẫn còn hiện diện khi
nồng độ thuốc xuống dưới MIC
 Vancomycin – liều thường xuyên hơn (Có thể
truyền liên tục), theo dõi nồng độ thuốc
 Beta-lactams – truyền kéo dài hoặc liên tục

15
 Thuốc: Chỉ số PK-PD cho
sự hiện diện của thuốc và hiệu quả
Chỉ số % T>MIC
Cơ chế Phụ thuộc thời gian
Định nghĩa % thời gian đạt nồng
độ > MIC trong 24h
AUC24:MIC Peak:MIC
Phụ thuộc thời gian kèm Phụ thuộc nồng độ kèm
tác động hậu kháng sinh tác động hậu kháng sinh
Diện tích dưới đường cong Nồng độ đỉnh chia MIC
trong 24h khi nồng độ ổn
định chia MIC

Thuốc Penicillins Vancomycin Aminoglycosides

Cephalosporins Macrolides Fluoroquinolones
Carbapenems Streptogramins
Monobactams Glycopeptides
Tetracyclines
Linezolid
Clindamycin
Azoles

Metronidazole*
Daptomycin*
Ketolides*
16
* Phụ thuộc nồng độ với tác động hậu kháng sinh
 Thời gian trên MIC
20
Conc (mcg)

15

10

5
MIC
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Time (hr)
%T>MIC = 8hr or 67% (12 hr dosing interval)
17
AUC24:MIC
20
Conc (mcg)

15

10

5
MIC
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Time (hr)
AUC: MIC = 300/1 = 300
18
Tỷ số Peak/MIC
20
Conc (mcg)

15

10

5
MIC
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Time (hr)
Peak/MIC = 16 / 2 = 8
19
Điều trị bệnh nhiễm trùng

THUỐC

BỆNH NHÂN TÁC NHÂN

GÂY BỆNH

20
Dƣợc động: Trẻ em
 Sự khác nhau về dược động giữa người lớn và trẻ em
 Sự khác nhau về dược động giữa các nhóm tuổi ở
trẻ em
 Bệnh nhi (Pediatrics): 0-18 tuổi
 Sinh non (Preemies): dưới 37 tuần tuổi
 Sơ sinh (neonates): dưới 1 tháng tuổi
 Nhũ nhi (Infants): 1-12 tháng tuổi
 Trẻ em (Children): 1-12 tuổi
 Dậy thì (Adolescents): 13-18 tuổi

Khó dự đoán được mối liên quan giữa nồng độ thuốc và đáp ứng.
Đáp ứng không mong đợi.
Tác động của thuốc ở người lớn không giống như ở trẻ em.

21
 Dƣợc động: Trẻ em
Các giai đoạn của quá trình dƣợc động học
Hấp thu Phân bố Vị trí tác động

Các thông số dƣợc động

 Sinh khả dụng (F)

 Thể tích phân bố (Vd) Chuyển hóa

 Độ thanh thải (CL)

 Thay đổi đáng kể trong năm đầu.

 Sử dụng tuổi thai nhi cho trẻ sinh non Thải trừ
 Thời gian bán thải (t½)

 Hằng số tốc độ thải trừ (k)

Kearns GL. Developmental pharmacology--drug disposition, action, and therapy in infants and children. NEJM 2003;349:1157-67.
van den Anker JN. Developmental pharmacokinetics. Handbook of experimental pharmacology 2011; 205:51-75. 22
Các nhóm tuổi của trẻ em
Thể tích phân bố (Vd) and độ thanh thải của thận (CL)

Biến số (Variable) Sơ sinh Nhũ nhi Trẻ em Dậy thì Thông số

dƣợc động
Tổng lƣợng nƣớc    (vào  Vd
trong cơ thể và khoảng 12 –
nƣớc ngoại bào 13 tuổi)
Độ lọc cầu thận     CL
(GFR)
Tái hấp thu và bài     CL
tiết ở ống thận
Gentamicin Vd (L/kg):
Sơ sinh/Nhũ nhi 0.4–0.45
Người lớn 0.2 - 0.3
Vinita BP and Nahata MC. Drug Dosing in Pediatric Patients (Chapter 4). In: Murphy JE. ed. Clinical Pharmacokinetics, 5e. Bethesda:
American Society of Health-System Pharmacists; 2012. 23
 THEO DÕI NỒNG ĐỘ
THUỐC TRONG TRỊ LIỆU
(TDM)

24
TDM
• Dược động học ứng dụng hoặc dược động học lâm sàng
• Mô hình toán học về dược bao gồm dược lý, bệnh học, sinh lý
(Clinical pharmacometrics)
• Tối ưu hóa điều trị trên từng cá thể
• Theo dõi nồng độ thuốc
 Tối đa hóa nồng độ thuốc trong khoảng trị liệu để mang lại hiệu
quả điều trị.
 Giảm thiểu nồng độ thuốc trong khoảng gây độc để tránh độc
tính của thuốc.

“Theo dõi toàn diện trên BN, không chỉ là theo dõi nồng độ
thuốc”

25
TDM

• Đặc điểm của những thuốc cần phải TDM:

 Giới hạn trị liệu hẹp
 Cần nồng độ thấp nhất đạt hiệu quả điều trị
 Nồng độ thấp có thể gây ra độc tính (phụ
thuộc liều)
 Có thể dự đoán dược động học của dân số
 Với cùng một công thức có thể sử dụng trên
nhiều đối tượng với khác biệt tối thiểu .
 No competing drugs that DON’T need monitoring

26
THU THẬP DỮ LIỆU
 Tình trạng lâm sàng của BN
Tuổi, giới tính, chiều cao, cân nặng, tình trạng bệnh hiện
tại, dấu hiệu sinh tồn
Tương tác thuốc và bệnh
 Chỉ số xét nghiệm
Chức năng thận, chức năng gan, số lượng bạch cầu, albumin
Dữ liệu vi sinh: ngày, vị trí nhiễm trùng, vi sinh vật, MIC
 Thuốc dùng đồng thời
Tương tác thuốc –thuốc
 Tiền sử dùng thuốc (nếu có)
Thuốc, liều thuốc, dạng bào chế, đường dùng, thời gian dùng,
thời gian lấy mẫu

27
THU THẬP DỮ LIỆU
 Thông số dƣợc động của thuốc trong dân số
Sinh khả dụng, gốc muối của hoạt chất, Vd, CL, t 1/2, k
 Thông số dƣợc động trên từng đối tƣợng BN
Nồng độ thuốc trong máu hiện tại và trước đó
 Biểu đồ liều sử dụng và thời gian lấy mẫu
 Ghi chú diễn tiến hằng ngày của BN
Theo dõi tình trạng lâm sàng và các thông số (giá trị xét
nghiệm và phản ứng có hại của thuốc)

28
 BIỂU MẪU THEO DÕI

Antibiotic Monitoring Form.doc

29
 TỐI ƢU HÓA TDM
Đặc điểm BN
Thông số dược
động dựa trên
dân số

Những ước đoán từ

Chế độ
dân số để đạt nồng độ
liều
thuốc mục tiêu trên
từng đối tượng BN Đánh giá lại Nồng độ thuốc
trong máu thực tế
Thông số dược
động cá thể hóa
Điều chỉnh liều
thuốc trên từng
đối tượng BN
Y văn/dữ liệu liên
quan đến cách
sử dụng
30
TỐI ƢU HÓA TDM
Dược động Chế độ liều
Hấp thu
Chuyển hóa
Phân bố Thải trừ
Thải trừ Lọc máu

Nồng độ thuốc trong máu

Nồng độ thuốc tại vị trí tác động

Dược lực
Tác động của thuốc
31
LỢI ÍCH

• Tăng hiệu quả trong sử dụng thuốc

• Tối đa hóa hiệu quả và tối thiểu hóa
độc tính
• Đạt đến khoảng trị liệu nhanh hơn với
nồng độ thấp hơn và tác dụng phụ ít
hơn
• Tiếp cận đa ngành trong chăm sóc
bệnh nhân
32
 CÁC THÔNG SỐ
DƢỢC ĐỘNG VÀ MÔ HÌNH
TRẠNG THÁI ỔN ĐỊNH
CỦA THUỐC

33
THÔNG SỐ KHÔNG PHỤ THUỘC

 Thể tích phân bố biểu kiến (Vd)

 Thể tích phân bố biểu kiến biểu thị sự phân bố thuốc
trong cơ thể
 Yếu tố chính quyết định liều tải
 Hệ số thanh thải (Cl)
 Biểu thị độ thanh thải của toàn cơ thể
 Ước lượng sự chuyển hóa và thải trừ thuốc ra khỏi
cơ thể
 Yếu tố chính quyết định liều duy trì

34
THÔNG SỐ PHỤ THUỘC

 Hằng số tốc độ thải trừ (k)

 Tỷ lệ thuốc đào thải khỏi cơ thể

 Những thuốc đào thải bậc 1

 Nồng độ thuốc giảm theo hàm số mũ theo thời gian

 k được xác định bởi Vd và Cl

k = _Cl_ = 0.693 (Ghi nhớ)
Vd t 1/2

35
THÔNG SỐ PHỤ THUỘC

 Hằng số tốc độ thải trừ(k)

 k biểu thị độ dốc của đường biểu diễn trên biểu đồ theo
In Cp và thời gian
Độ dốc = k = ln (Cp1/Cp2)
t
ln Cp

Time

36
THÔNG SỐ PHỤ THUỘC
 Thời gian bán hủy (t 1/2 )
 t 1/2 = thời gian để Cp giảm hoặc tăng một nửa
 t 1/2 phụ thuộc vào Vd và Cl
t 1/2 = 0.693 (Vd) = 0.693
Cl k
 Half-life quyết định:
 Khoảng liều
 Mô hình bolus so với truyền ngắn
 Thời gian đạt trạng thái ổn định: 3 - 5 x t 1/2

37
MÔ HÌNH TRẠNG THÁI CÂN BẰNG
NGẮT QUÃNG
 Giải thích quá trình phức tạp của hấp thu, phân bố,
chuyển hóa và thải trừ thuốc

 Đặc trưng cho dược động của các thuốc được

truyền ngắt quãng ở khoảng cách liều cố định và
sau khi nồng độ huyết thanh đạt trạng thái cân bằng
 Các dạng của mô hình này
 Mô hình bolus
 Mô hình truyền ngắn

38
Winter ME. Basic Clinical Pharmacokinetics.
5th Ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins; 2010. 39
MÔ HÌNH TRẠNG THÁI CÂN BẰNG
NGẮT QUÃNG
 Giả định:
 Liều ngắt quãng với khoảng cách cố định
 Liều và  là hằng định
 Trạng thái ổn định (> 3-5 thời gian bán thải)

40
MÔ HÌNH TRẠNG THÁI CÂN BẰNG
NGẮT QUÃNG

 Nếu mô hình ngắt quãng là phù hợp:

Nếu tin x 6  t 1/2  Mô hình bolus

Nếu tin x 6 > t1/2  Mô hình truyền

ngắn
Ví dụ: vancomycin, aminoglycosides

41
MÔ HÌNH BOLUS: 6 x tin  t 1/2

 Giả định:
 Liều và tau là hằng
định
 Trạng thái cân bằng
 Hấp thu và phân bố
tức thì

 **t là thời gian từ

lúc bắt đầu truyền
cho đến khi đạt đỉnh
hoặc đáy

42
 MÔ HÌNH TRUYỀN THỜI GIAN NGẮN: 6 x tin > t1/2

 Giả định:
 Liều và tau là

hằng định
 Trạng thái cân
bằng

 ** t là thời gian từ
lúc kết thúc truyền
cho đến khi đạt
đỉnh hoặc đáy
43
Nồng độ huyết thanh trạng thái cân bằng

100
Tại thời điểm cân bằng, tất cả các thông số đều lặp lại
Serum Concentration (mcg/ml)

Được dùng
để tính k
10

1
0 50 100 150 200 250 300
Hours in Dosing Interval
44
 Plotting of Serum Concentration

(ln conc1) – (ln conc2)

100 k=

Beginning of interval
time

End of interval
Infusion time
90
80
70 Conc1
LN Serum Concentration

60 ▲
50

40

30

Conc2
20 ▲ ▲

10

-4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14
1600 1800 2000 2200 2400 0200 0400 0600

Time After Dose 45

 NHẮC LẠI VỀ
ĐỘ THANH THẢI
CREATININE

46
REABSORTION

SECRETION

47
ĐỘ THANH THẢI CREATININE:
Áp dụng công thức Cockcroft-Gault

 Áp dụng công thức này cho NGƯỜI LỚN thể trạng không gầy
yếu, di chuyển được với creatinine huyết thanh ở trạng thái ổn
định

 Thận trọng khi dùng nếu:

 Béo phì
 Thể trạng gầy yếu
 Tăng thể tích ngăn thứ 3
 Nhiều cơ
 Creatinine huyết thanh đang dao động
 Scr < 1 mg/dL (maximum Clcr = 120 ml/min)

 Không sử dụng nếu bệnh nhân đang chạy thận hoặc bệnh nhi
48
ĐỘ THANH THẢI CREATININE:
Áp dụng công thức Cockcroft-Gault
Nam:
Clcr (ml/phút) = (140 – Tuổi) (IBW)*
(72) (Scr)

Nữ:
Clcr (ml/phút) = (140 – Tuổi) (IBW)* x 0.85
(72) (Scr)

Tuổi: năm, IBW: cân nặng lí tưởng (kg) (sử dụng IBW trừ khi BN
bị béo phì hoặc gầy), creatinine huyết thanh ở trạng thái cân
bằng: mg/dL
49
 THỂ TRỌNG HOẶC CÂN NẶNG

Nam: IBW (kg) = 50 kg + 2.3(chiều cao (inches) trừ đi 5)

Nữ: IBW (kg) = 45.5 kg + 2.3(chiều cao (inches) trừ đi 5)

 Dùng IBW để tính Clcr ngoại trừ các tình trạng sau đây
1) BN thể trạng gầy yếu: Nếu ABW hay TBW < IBW, thì dùng
ABW hoặc TBW (VD: khối lượng cơ thể khô)
2) BN béo phì: Nếu ABW hay TBW > 120% IBW, thì dùng AdjBW.
AdjBW = IBW + 0.4 (TBW – IBW) - sử dụng cho béo phì BỆNH
LÝ
Ghi chú: 2.2 pounds = 1 kg (Nhớ để chuyển đổi!)
Viết tắt: ABW = cân nặng khô thực tế (không quá tải dịch); Adj BW = cân nặng hiệu chỉnh; VÀ
TBW = Cân nặng khô tổng (không quá tải dịch); tương đương với ABW
Ghi chú: ABW được dùng để viết tắt cho “Actual” or “Adjusted” body weight, tùy thuộc tài liệu tham khảo.
50
Toán đồ Traub cho trẻ em

Tuổi = 8
SCr = 1.6 mg/dL
Chiều cao = 3’ 4”
= 101 cm

CLcr = 30 ml/phút/1.73m2

Traub and Johnson AJHP 1980;37:195-201 51

Công thức Traub: 1-18 tuổi

CLcr = 0.48 x Chiều cao

Scr

CLcr = độ thanh thải creatinine mL/phút/1.73m2

Chiều cao = cm
Scr = creatinine huyết thanh mg/dL

Traub and Johnson AJHP 1980;37:195-201 52

Công thức Schwartz: 1-17 tuổi
 CLcr (mL/phút/1.73m2) = k x Ht
Scr
 Ht = Chiều cao (cm)
 Scr = Nồng độ creatinine huyết thanh (mg/dL)
 k = hằng số tỉ lệ

Traditional - AGE k
Trẻ sơ sinh nhẹ cân, <1 tuổi 0.33
Trẻ sơ sinh thường, <1 tuổi 0.45
Trẻ em (1-12) và vị thành niên nữ 0.55
Vị thành niên nam (13-17) 0.70
New Updated Bedside - AGE (new SCr assay) k
Trẻ em và vị thành niên (1-17) 0.413

53
G Schwartz - J Am Soc Nephrol 20: 629–637, 2009
ĐIỂM CẦN NHỚ
 Vancomycin diệt khuẩn phụ thuộc thời gian và aminoglycoside
diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ với hiệu ứng hậu kháng sinh.
 Các thông số dược động độc lập (Vd và Cl) và các thông số
dược động phụ thuộc (k và t1/2) cần thiết cho xác định chế độ
liều kinh nghiệm và chỉnh liều.
 Mô hình trạng thái cân bằng ngắt quãng được sử dụng để làm
TDM cho vancomycin và aminoglycosides.
 Không phải tất cả nồng độ thuốc được lấy tại thời điểm nồng
độ đỉnh hoặc đáy “đúng hoặc ngoại suy”.
 Ước tính chức năng thận bằng độ thanh thải creatinine có thể
được sử dụng để TDM vancomycin và aminoglycoside.

54
VANCOMYCIN

55
 Mục tiêu
 Áp dụng dữ liệu dược động của vancomycin và
aminoglycosides để điều trị thành công các nhiễm
trùng nghiêm trọng ở trẻ em và người lớn nhập viện.
 Điều chỉnh hợp lý việc đo lường và chiến lược theo
dõi vancomycin (AUC24:MIC) và aminoglycosides
(Cmax hoặc Peak:MIC).
 Dựa vào các thông số dược động học dân số , tính
toán chế độ liều nạp và liều duy trì kinh nghiệm cho
vancomycin hoặc aminoglycoside để đạt được mục
tiêu dược lực điều trị.

56
Mục tiêu
 Đánh giá chế độ liều vancomycin và
aminoglycoside dựa trên nồng độ đo được
trong máu của bệnh nhân (cá thể hóa).
 Dựa vào các thông số về dược động học
của từng bệnh nhân, tính toán và điều
chỉnh liều vancomycin hoặc
aminoglycoside.

57
 Vancomycin
 Vancomycin là lựa chọn ưu tiên trong điều trị nhiễm trùng
nghiêm trọng gây ra bởi Staphylococcus aureus kháng
methicillin (MRSA) ở trẻ em và người lớn điều trị nội trú1

 Các nghiên cứu trên người lớn ủng hộ việc sử dụng

vancomycin với:
 AUC0-24:MIC (hoặc AUC:MIC) ≥ 400 mg-giờ/L
 Nồng độ đáy (hoặc Cmin) ~ 15 – 20 mcg/mL
 Các nghiên cứu gần đây trên trẻ em2
 AUC0-24:MIC ≥ 400 dễ đạt được hơn trên trẻ em

 Nồng độ đáy (hoặc Cmin) ~ 9 – 10 mcg/mL

1 Liu et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52:e18–e55
2 Le, J et al. PIDJ 2013;32:e155-e162. 58
Vancomycin
 Dạng muối và sinh khả dụng
 Thời gian bán thải (t 1/2) ở người lớn
  t 1/2 = 0.5 giờ (pha phân bố)
 * t 1/2 = 5 to 10 giờ (pha thải trừ)
 Bệnh nhân có chức năng thận bình thường
 * t 1/2 = lên đến 7 ngày
 Bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối (ESRD)
 Khả năng gắn kết protein
 Vancomycin gắn với 30-55% protein huyết tương
 Giảm còn khoảng 18% ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối
 Thay đổi này không ảnh hưởng ở mức độ lâm sàng đến chế độ liều.

59
Vancomycin
 Thải trừ
 Chủ yếu qua thận

 Đặc tính về dược lực học

 Diệt khuẩn phụ thuộc thời gian.
 Thông số tốt nhất đánh giá hiệu quả là AUC0-24:MIC ≥ 400
cho nhiễm MRSA nghiêm trọng.
 Hầu hết các vi khuẩn Gram (+) có MICs < 2mg/L. Nhưng
thất bại với điều trị đƣợc khi nhận khi có MIC >
1,5mg/L.

60
Vancomycin
 Thực hành lâm sàng – Nồng độ đáy mục tiêu :
 Dựa theo tình trạng trên lâm sàng của bệnh nhân, loại
nhiễm trùng, và tác nhân gây bệnh/tính nhaỵ cảm
 Nồng độ đáy mục tiêu (Cpssmin): 5 - 20 mg/L

 Nồng độ đáy mục tiêu cao 15 – 20 mg/L: trong điều trị

nhiễm khuẩn MRSA nghiêm trọng, viêm phổi, viêm nội
tâm mạc, viêm tuỷ xương, nhiễm khuẩn thần kinh trung
ương.
 Đánh giá nồng độ đỉnh theo ngoại suy dựa trên nồng độ
đáy nên được xem xét tính toán
 Nồng độ đỉnh: 25 - 50 mg/L

61
Vancomycin
 Thời gian lấy mẫu
 Nồng độ đáy
 Nên theo dõi ở tất cả bệnh nhân sử dụng > 3 ngày.
 Lấy mẫu trước khi truyền liều kế tiếp ( 1 giờ) ở trạng thái ổn định.
 Một giá trị nồng độ đáy giúp ước đoán giá trị AUC24 dựa theo mô hình
Bayesian.
 Nồng độ đỉnh
 Những trường hợp nên chỉ định nồng độ đỉnh:
 Cần ước đoán chính xác giá trị Vd
 Nồng độ đáy và đỉnh ước đoán giá trị AUC24 không dựa trên mô hình Bayesian
 Nhiễm trùng nghiêm trọng có nguy cơ cao thất bại với điều trị.
 Ước đoán nồng độ đáy dựa theo mô hình bolus ở nồng độ ổn định
Cpssmax = Cpssmin + SFD
Vd
 Lấy mẫu 1- 2 giờ sau khi kết thúc truyền: tránh pha phân bố.

62
VANCOMYCIN
TRÊN TRẺ EM

63
 Hiệu lực vancomycin
 Vancomycin là lưạ chọn ưu tiên trong điều trị nhiễm
trùng nghiêm trọng gây ra bởi vi khuẩn Staphylococcus
aureus kháng methicillin (MRSA)
 2009 National Guideline

NGƯỜI LỚN TRẺ EM

 AUC24:MICE-test ≥ 400  AUC24:MIC ≥ 400 dễ đạt

đƣợc hơn ở trẻ em
 Nồng độ đáy (Cmin) ~  Nồng độ đáy (Cmin)
15 – 20 mcg/mL ~ 9 – 10 mcg/mL

Rybak M. Pharmacotherapy. 2009;29:1275-9 Liu C. Clin Infect Dis 2011;52:e18–e55

Le J. Ped Infect Dis J 2013;32:e155

64
 Mô hình Monte Carlo với ƣớc lƣợng Bayesian
Tƣơng quan AUC24 và nồng độ đáy
60 mg/kg/day, N = 11,000

Sơ sinh:
Nồng độ đáy 7-11
mcg/mL ~ AUC 400
mcg-hr/mL > 90%
PTA

Le J. Ped Infect Dis J 2013;32:e155

Frymoyer A. AAC. 2014;58:6454 65
 Mô hình Monte Carlo với ƣớc lƣợng Bayesian:
Tỷ lệ đạt mục tiêu AUC24 so với nồng độ đáy
100%
Probability (%) of Target Attainment

90% 84% 88%

79% 79%
80% 75%
70%
70% 63%
60% 58% 55% 57%
AUC ≥ 400a
50% 46% AUC ≥ 400b
40% Cmin ≥ 15
30%
21%
20%
10%
0%
45 60 70 80
1
Vancomycin Dosing Regimen (mg/kg/day) N=11,000
All patients who achieved target Cmin
also achieved target AUC
Le J Ped Infect Dis J 2013;32:e155 66
Mô hình PopPK: Mô hình cuối cùng
và đánh giá lại

Các thông số ƣớc lƣợng của Vancomycin Biến thiên giữa Sai số tồn
các đối tƣợng dƣ

CL (L/giờ) = 0.248 * Wt0.75 * (0.48/SCr)0.361 * 35%

[ln(Age)/7.8] 0.995 29%

Vd (L) = 0.636 * Wt 18%

Wt = cân nặng (kg), Age: Tuổi (ngày), và SCr = Creatinine huyết thanh (mg/dL)
• Tự đánh giá (Internal Validation): được đánh giá bằng phân tích
bootstrap (N=1000) để ước lượng posthoc Bayesian Vd và CL, với
khoảng tin cậy 95%
• Đánh giá lại (External Validation): công thức Vd và CL được đánh giá lại
bởi nhiều nhà nghiên cứu khác nhau.

Le J. Ped Infect Dis J 2013;32:e155-e162 Ploessl Ped Infect Dis J 2015;34:e244-7

Liều kinh nghiệm Vancomycin
Nhóm bệnh Liều kinh nghiệma
Lƣu ý
nhi (mg/kg/day)
Trẻ emb Liều cao nên xem xét
60 – 80 (6 giờ) 3 tháng đến < 2 tuổi;
SCr < 0.45 (2-12 tuổi);
30% MIC > 1
 95% PTA for 80 mg/kg/ngày
Suy giảm chức Tuổi ≥ 2 (hầu hết là trẻ em vị
năng thậnb 45 – 60 (6-8 giờ) thành niên)
Liều lặp lại ít nhất là mỗi 8h
Beó phìb Liều tải 20mg/kg theo cân nặng
60 thực cải thiện PTA trong vòng 12h
theo cân nặng thực đầu tiên.
Ung thƣb > 60 – 80 (6 giờ) 75% PTA for 80 mg/kg/ngày
Trẻ sơ sinh và Phụ thuộc vào PMA và SCr
30 – 60 (6-12 giờ)
LePhụ thuộc và cân nặng
nhũ nhi
Le J. Ped Infect Dis J 2013;32:e155 Le J. Clin Ther. 2015;37:1340 J. Journal Pharmvào PNA2014;2:1017
Clin Toxicol
Janssen EJ. AAC 2015;60:1013
15 – 60 (6-8 giờ)
Frymoyer A. AAC. 2014;58:6454 Hadi AO. J Oncol Parm Pract 2016;22448
lúc mới sinh
aDựa vào PopPK với ước tính Bayesian và đạt AUC/MIC ≥ 400 bNgoại trừ sơ sinh và nhũ nhi 68
 Hiệu lực vancomycin

 Ít dữ liệu mạnh về hiệu quả trên trẻ em

 Chúng ta đã biết điều gì?
 Nồng độ đáy > 15 mcg/mL không liên quan đến cải thiện
kết cục.
 Nồng độ đáy < 10 mcg/mL liên quan đến việc kéo dài tình
trạng nhiễm trùng huyết (nhưng không liên quan đến tỷ lệ
tử vong 30 ngày và tái nhiễm trùng huyết)
 AUC24:MICBMD < 400 không liên quan đến tăng thất bại với
điều trị (nhiễm trùng huyết, tử vong trong vòng 30 ngày)
 BMD = broth microdilution method

McNeil JC. Pediatr Infect Dis J 2016;35:263-8 and 2017;36:572-577 Yoo RN. J Korean Med Sci 2017;32:22-28
Hahn A. Ther Drug Monit 2015;37:619-25 69
 Vancomycin
BACKGROUND độc tính trên thận
Tỷ suất
Dân số Nồng độ đáy (mcg/mL)
nghiên cứu TLTK
< 15 ≥ 15
Trẻ em 33%–41% 88% Ragab 2013

Người lớn 26% 53% Lodise 2008

Trẻ em 19% 33% Knoderer 2013

Người lớn 11% 33% Kralovicova 1997

Người lớn 9% 30% Bosso 2011

Trẻ em 7% 28% McKamy 2011

Trẻ em 4% 17% Le 2015

Người lớn 0% 17% Jeffres 2007

Người lớn 0% 12% Hidayat 200670

 Vancomycin độc tính trên thận:
Phân tích đa biến
 Mô hình PopPK với ước lượng Bayesian
 Nồng độ đáy Vanconycin ở trẻ em ≥15 mcg/mL liên quan đến tăng độc
tính gấp 3 lần sau phân tích hồi qui đa biến (28% vs 7%).
 Phân tích trên 680 mẫu với 1576 giá trị nồng độ đáy vancomycin

30%  Tăng độc tính trên thận

Occurrence of Nephrotoxicity

26%
Cmin ≥ 15 mcg/mL
20%
P < 0.001 aOR 2.5 (1.1–5.8; P = .028)
AUC ≥ 800 mg-h/L

10% 6% 8% aOR, 3.7 (1.2–11.0; P = .018)

4% Hiệu chỉnh cho bệnh

0% nhân ICU và các thuốc

< 10 10 to 14.9 15 to 20 > 20 độc tính trên thận
Initial Vancomycin Trough Concentrations (mcg/mL)

McKamy. J Pediatr 2011;158:422

Le J. J Pediatric Infect Dis Soc. 2015;4:e109 71
 Độc tính trên thận
Vancomycin
Liều cao: nồng độ đáy ≥ 15 mg/L
Hoặc AUC24 ≥ 800 mg-h/L
Thời gian sử dụng ≥ 12 tuần

Dùng đồng thời với các

Điều trị tại đơn vị thuốc gây độc tính trên thận
hồi sức tích cực (thuốc vận mạch)

Sự tác động qua lại của nhiều yếu tố

Bệnh kèm (Nhiễm trùng Mất nước & tình
huyết) trạng dịch

72
HƢỚNG DẪN THEO DÕI
TRỊ LIỆU VANCOMYCIN

73
 Theo dõi trị liệu vancomycin
2009 Hƣớng dẫn của Mỹ

 2009 Hướng dẫn khuyến cáo ở NGƢỜI LỚN

 Hướng dẫn của American Society of Health-System
Pharmacists, the Infectious Diseases Society of
American, the Society of Infectious Diseases Pharmacists
 Nồng độ đáy 15–20 mcg/mL để đạt được AUC24 là 400
 Giả sử MICE-test là 1
 Trẻ em: Hướng dẫn của IDSA MRSA
 Dữ liệu còn hạn chế; cân nhắc nồng độ đáy mục tiêu là
15–20 mcg/mL
 Chiến lược theo dõi hiện tại
 Chủ yếu là nồng độ đáy, một số bệnh viện dùng AUC24
Rybak M. Pharmacotherapy. 2009;29:1275-9 Liu C. Clin Infect Dis 2011;52:e18–e55
74
Theo dõi trị liệu vancomycin
Hƣớng dẫn mới của Mỹ
**Bản thảo – Có thể thay đổi sau khi duyệt lại lần cuối

75
Theo dõi trị liệu vancomycin
Hƣớng dẫn mới của United States
**Bản thảo – Có thể thay đổi sau khi duyệt lại lần cuối

a Ƣớc tính Bayesian theo 2 nồng độ. Chỉ

theo dõi nồng độ đáy có thể là đủ ở một
số bệnh nhân nhƣng cần thêm dữ liệu.

Tính liều và theo dõi dựa trên AUC đƣợc khuyến cáo 76
Bayesian Estimation

Schumacher 1984
Spiegelhalter 2000

77
 Ƣớc tính Bayesian

 So sánh với phân tích thống kê tiêu chuẩn của

dữ liệu PK, ước tính Bayesian cho phép định
lượng chính xác hơn các tham số liên quan
 Vd và CL có thể được sử dụng để ước tính
AUC24 và nồng độ đáy
 Báo cáo ước tính có thể được đưa ra dễ dàng
hơn
 Phương pháp được ưu tiên để xác định liều
lượng thuốc “đúng” với dữ liệu hạn chế - chỉ
cần nồng độ đáy

78
Spiegelhalter DJ. Health Technol Assess 2000; 4(38): 1-130.
 AUC24: Ƣớc tính Bayesian
 Ứng dụng phần mềm của định lý Bayesian
 T.D.M.S. 2000, BestDose, MwPharm
 Lấy mẫu: Đáy (1) so với Đỉnh - Đáy (2)
 97% đúng khi dùng chỉ nồng độ đáy ở người lớn
60% đạt AUC  400 có nồng độ đáy < 15 mcg/mL
 Mẫu đỉnh-đáy cải thiện độ chính xác & tập trung của
AUC24 and CL ở trẻ em
 Bayesian vƣợt trội hơn non-Bayesian Estimation (do có thể dự đoán
dưới mức AUC)

Cân nhắc thay thế kháng sinh khi MRSA MIC > 1 mcg/mL

Le J. Therapeutic Drug Monitoring, 2014;36:510-8 Pai MP. Adv Drug Deliv Rev 2014;77:50-57
Neely MN. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:309-316. Patel K. Pediatr Drugs 2015;17(2):97-103 79
 AUC24: Bayesian Estimation
 Mô hình PopPK với ước tính Bayesian
 Phân tích 138 đối tượng nghiên cứu với 712 nồng độ vancomycin
 So với 1S, việc lấy mẫu 2S cho vancomycin đã cải thiện độ chính xác
và tập trung trong việc ước tính và dự đoán AUC24 sau đó
 Đánh giá hai nồng độ thuốc để đảm bảo liều dùng thuốc đầy đủ
Accuracy

Le J. Therapeutic Drug Monitoring, 2014;36:510-8

80
KEY POINTS
 Chế độ liều kinh nghiệm dựa trên các thông số dược động
học ở người lớn và trẻ em.
 Điều chỉnh liều dựa trên nồng độ thuốc và cá thể hoá từng
bệnh nhân.
 Giả sử Vd của bệnh nhân bằng với Vd dựa trên dân số khi
điều chỉnh theo một nồng độ thuốc (thường là nồng độ đáy).
 Theo dõi AUC24 được khuyến cáo (không phải nồng độ
đáy) đối với vancomyin ở người lớn và trẻ em.
 Ước tính Bayesian được khuyến cáo khi chỉ theo dõi nồng
độ đáy đối với vancomycin. Mặt khác, ước tính non-
Bayesian được khuyến cáo với nồng độ đỉnh và đáy để cải
thiện độ chính xác.

81
AMINOGLYCOSIDE
Gentamicin
Tobramycin

82
 Aminoglycosides
 Tobramycin, Gentamicin, và Amikacin (liều khác nhau)
 Bản chất cation của thuốc có thể phá vỡ màng ngoài tế
bào của vi khuẩn Gram (-), bao gồm Pseudomonas
aeruginosa, dẫn đến tác động diệt khuẩn hoàn toàn
khác với hầu hết các thuốc ức chế tổng hợp protein
 Dược động học
 Hấp thu:
 Hấp thu kém qua đường uống
 Thường dùng đường IM, IV, hít
 Phân bố:
 Chủ yếu ở ngoại bào, thâm nhập kém vào CSF và
phổi
 Chuyển hoá/Thải trừ:
 Chủ yếu thải trừ qua thận dạng không đổi (90-95%)

Abbreviations: PO: by mouth, IM: intramuscular, IV: intravenous, CSF: cerebrospinal fluid
Tobramycin Prescribing Information. Pfizer Jan 2011. 83
Tobramycin (systemic therapy and oral inhalation): Drug Information. Lexi-comp. Copyright 1978-2012.
 LIỀU DÙNG
Liều truyền thống Liều cao “Một
lần/ngày”
Khoảng liều 8 giờ, 12 giờ, 16 giờ, 18 24 giờ
giờ
Tỉ số Peak/MIC 8 - 10 7 - 10
Nồng độ đỉnh 5 - 8 mg/L (có thể đến 10) 17 - 30 mg/L
Nồng độ đáy < 1 mg/L < 0.5 mg/L (không thể phát
hiện)

Ưu điểm • Cho phép tính liều cá thể • Dùng ít lần

hoá và theo dõi nồng độ
thuốc để ngăn ngừa tích
lũy
• Nồng độ đỉnh mục tiêu
không cao nên ít có nguy
cơ độc tính trên tai nếu tích
lũy thuốc
• Hiệu quả tương tự với
liều truyền thống
• Nếu độ thanh thải
bình thường hoặc dự
đoán được thì ít có
nguy cơ độc tính
84
LIỀU TẢI (LD)

 Liều truyền thống

 Đầu tiên, xác định thể tích phân bố (Vd)
Vd = 0.25 (IBW) + 0.1 (TDBW – IBW) + 1.0(kg dịch dƣ)
TDBW = cân nặng khô tổng; IBW = cân nặng lí tưởng (kg)
Tương tự như thể tích dịch ngoại bào

Vd trong khoảng từ 0.1 to 0.5 L/kg

Thay đổi theo: tuổi
béo phì
dịch khoang thứ 3
LIỀU TẢI (Loading dose: LD)

 Liều truyền thống

 Sau đó, xác định liều tải

LD (mg) = Cpssmax (mg/L) mong muốn x Vd (L)

“8” mg/L
≥ liều duy trì

 Tất cả các liều nên truyền trên 30 phút

 Không cần SCr để bắt đầu điều trị!
Tính liều tải của tobramycin
ở bệnh nhân nữ 39 tuổi,
điều trị viêm phổi (cao 165
cm & cân nặng 56.5 kg)

1. 115 mg IV x1 trong vòng 30 phút

2. 110 mg IV x1 trong vòng 30 phút
3. Không thể tính mà không có SCr
4. 1150 mg IV x1 trong vòng 30 phút
87
Tính toán
1) IBW = 54.7 kg vs ABW = 56.5 kg

2) Vd = 0.25 (IBW) + 0.1 (TDBW – IBW) + 1.0(kg dịch dư)

Vd = 0.25(54.7) + 0.1(56.5 – 54.7) + 1(0) = 13.86 L

3) LD = Vd x Cpssmax = 13.86 L x 8 mg/L = 111 mg

4) Làm tròn đến mức 10mg gần nhất

5) Câu trả lời  110mg IV trong vòng 30 phút x 1

 LIỀU DUY TRÌ TRUYỀN THỐNG
AMINOGLYCOSIDE
 Liều truyền thống

 Đầu tiên, ƣớc tính độ thanh thải aminoglycoside (Cl)

 Tương đương độ thanh thải creatinine
 Xác định bằng công thức Cockcroft và Gault

 Nên cân nhắc sử dụng Scr = 0.8 – 1.0 với bệnh

nhân có
Scr < 0.8 AND
 Người già
 Người gầy yếu
LIỀU DUY TRÌ TRUYỀN THỐNG
AMINOGLYCOSIDE

 Liều truyền thống

 Ước tính hằng số tốc độ thanh thải (k) and t1/2

k = Cl (L/giờ) = 0.693
Vd (L) t½
LIỀU DUY TRÌ TRUYỀN THỐNG
AMINOGLYCOSIDE

 Liều truyền thống

 Xác định khoảng cách liều
 Thường ~  3 x thời gian bán thải

 Thời gian bán thải beta là 2 - 3 giờ ở BN có chức

năng thận bình thường, nhưng có thể lên đến 60
giờ ở bệnh thận giai đoạn cuối

 q8h, q12h, q24h, q48h hoặc sau chạy thận

LIỀU DUY TRÌ TRUYỀN THỐNG
AMINOGLYCOSIDE
 Liều truyền thống
 Lựa chọn phương trình dược động phù hợp

 Mô hình bolus so với truyền ngắn

 t in thường là 0.5 giờ
 Nếu 6 x t in  t ½ thì dùng mô hình bolus
Nếu 6 x t in > t ½ thì dùng mô hình truyền ngắn
 Chỉnh lại phương trình để tính liều (nếu cần)
 Nồng độ đỉnh mục tiêu Cpssmax là “8” mg/L
 LIỀU DUY TRÌ TRUYỀN THỐNG
AMINOGLYCOSIDE
 Theo dõi đối với liều truyền thống
 1 – 2 nồng độ thuốc thường được lấy sau liều thứ 3 hoặc
thứ 4 (khi ở trạng thái ổn định)
 Đỉnh ~ 30 phút sau khi kết thúc truyền
 Đáy ~ 30 – 60 phút trước cử tiếp theo
 Cả 2 nồng độ lấy cách nhau ít nhất 2 t1/2
 Để tránh bất hoạt các aminoglycoside gây ra do các
penicillin, đảm bảo rằng các penicillin không được truyền
trong vòng 3-4 giờ trước khi lấy mẫu.
AMINOGLYCOSIDE MỘT LẦN/NGÀY
 Tại sao?
 Nồng độ đỉnh cao có liên quan đến hiệu quả và nồng độ đáy
thấp có liên quan đến nguy cơ xảy ra độc tính
 Hiệu quả hơn?
 Diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ: nồng độ trên MIC càng
cao hơn tương quan với mức độ diệt khuẩn càng lớn
hơn và nhanh hơn
 “Hiệu ứng hậu kháng sinh”: vi khuẩn sẽ không phát
triển lại sau vài giờ kể từ nồng độ thuốc xuống dưới
ngưỡng MIC
 Hiệu quả là tương đối giống nhau
AMINOGLYCOSIDE MỘT LẦN/NGÀY

 Tại sao?
 Độc tính thấp hơn?
 Có thể ít xảy ra độc thận tiến triển chậm

 Cho phép thuốc rời khỏi mô gây độc

 Dữ liệu còn khác biệt nhưng ủng hộ

 Thận trọng khi sử dụng cho BN suy thận

AMINOGLYCOSIDE MỘT LẦN/NGÀY
35
30
Conc (mcg)

25
20
15
10
5
MIC
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Time (hr)
MỘT LẦN/NGÀY vs. MỖI 8 GIỜ
Concentration

Time
AMINOGLYCOSIDE MỘT LẦN/NGÀY

 Trường hợp loại trừ:

 Cơ thể bất thường
 Cổ trướng, bỏng (TH >20% BSA), mang thai, béo phì (?)
 Viêm nội tâm mạc (? Viêm màng não)
 CLcr <30mL/phút
 Lọc thận (suy thận hoặc suy thận nặng)
 Bệnh nhi
 Bệnh thần kinh cơ (tốt nhất nên tránh dùng aminoglycosides)
 AMINOGLYCOSIDE MỘT LẦN/NGÀY
LIỀU DUY TRÌ
 Liều một lần/ngày
Gentamicin/Tobramycin
UCSD Đỉnh/
Đỉnh Đáy
Liều* AUIC T>MIC
GUIDELINE (mg/L) (mg/L) MIC

GN PNA 7mg/kg q24h** 17-23 <0.5 >10 100 ≥12h***

(VAP, HAP, HCAP) CAP: 2.5mg/kg q24h 7-8 <0.5
5mg/kg q24h 13-17 <0.5
GN Sepsis >7 70 ≥12h***

UTI, pyelonephritis 2.5 mg/kg q24h 7-8 <0.5

Gram positive
3 mg/kg q24h 8-9 <0.5
synergy****

*Tăng khoảng cách liều khi CLcr ≤ 60 mL/min

**10mg/kg q24h cho viêm phổi xơ nang
***Lí tưởng ~ 6-8 giờ dưới ngưỡng MIC để giảm tích lũy ở vỏ thận và tai trong
**** Phụ thuộc vào vi khuẩn
AMINOGLYCOSIDE MỘT LẦN/NGÀY
LIỀU DUY TRÌ
 Theo dõi đối với liều một lần/ngày
 Một nồng độ thuốc
 Lấy sau liều thứ nhất, hai hoặc ba
 Không cần ở trạng thái ổn định
 Trong khoảng 6 đến 14 giờ sau khi dùng thuốc
 Lặp lại nếu có thay đổi CLcr hoặc khi liệu pháp vượt quá 72-
96 giờ kể từ lần đo trước
 AUC24 = LIỀU24 x Clthuốc
BN nam 56 tuổi (SCr = 0.8) đã được dùng
tobramycin 2.5 mg/kg mỗi 12 giờ trong 2 ngày
kể từ khi nhập viện vì viêm phổi. Vì BN vẫn
còn sốt, dược sĩ lâm sàng đổi liều tobramycin
thành 7 mg/kg một lần/ngày. Giải thích nào
hợp lí cho việc tăng liều này?
1. Không đáp ứng lâm sàng (vd, còn sốt)
2. Béo phì cần dùng liều cao để đạt hiệu quả
3. Tối ưu hóa dược lực của thuốc
4. Chức năng thận của BN cải thiện

101
ĐỘC THẬN
 Tổn thương thận cấp do hoại tử ống thận
 10 - 20% BN
 Tăng creatinine huyết thanh (SCr) > 0.5 đến 1 mg/dL hoặc tăng
50% SCr so với nền
 5 – 10% liều thuốc truyền bị bắt giữ bởi tế bào ống thân gần,
nồng độ aminoglycoside tại đây có thể cao hơn nồng độ trong
huyết thanh
 Gentamicin > tobramycin > amikacin
 Biện pháp
 Theo dõi nồng độ thuốc và chức năng thận(SCr, thể tích nước
tiểu)
 Tránh dùng chung với các thuốc độc thận khác

 Chỉnh liều theo chức năng thận

 ĐỘC TAI
• Giảm thính lực thần kinh đối xứng 2 bên đối với tần số cao and ù
tai (có thể không đối xứng)
• Độc trên ốc tai (thăng bằng, amikacin) và tiền đình (gentamicin)
• Tỉ lệ: 2-24%
• Tăng nhạy cảm do đột biến
RNA ty thể 12S tại vị trí
"A1555G" or “C1494T”
• Di truyền qua mẹ và xảy ở
17-33% TH giảm thính lực
sau khi dùng aminoglycoside
 ĐỘC TAI

• Thường không hồi phục, đặc biệt nếu có tổn

thương tế bào lông
• Xảy ra sau dùng một liều, hoặc
• Vài tuần hoặc vài tháng sau khi dùng KS
• Amikacin
• Thời gian dài >10 ngày
• Tổng liều lớn >15 g/đợt điều trị
• Đỉnh >32 mcg/mL và đáy>10 mcg/mL
ỨC CHẾ THẦN KINH CƠ

 Các aminoglycoside ức chế giải phóng acetylcholine

từ đầu thần kinh tiền synap
 Ngưng thở và ức chế thần kinh cơ có thể xảy ra
 Yếu tố nguy cơ:
 Aminoglycoside được IV nhanh cùng với các thuốc
ức chế thần kinh cơ
 BN với chức năng thần kinh cơ bất thường (vd,
nhược cơ, ngộ độc thịt) có thể tiến triển suy hô
hấp sau khi chỉ dùng aminoglycoside
Bạn sẽ theo dõi thông số xét
nghiệm độc tố nào sau đây
trên BN đã dùng gentamicin
7 ngày?

A. Gan - AST và ALT

B. Thận – SCr
C. Điện giải
D. Cơ - CK
 KẾT LUẬN
 Các aminoglycoside là những kháng sinh diệt khuẩn
với khoảng trị liệu hẹp, cần TDM để tối đa hóa hiệu
quả và tối thiểu hóa độc thận.
 Các aminoglycoside diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ với
tác động hậu kháng sinh, vì vậy chế độ một lần/ngày
sẽ tối ưu hóa các đặc tính dược lực này.
 Vì sự tích lũy thuốc được hạn chế với chế độ một
lần/ngày, tỉ lệ độc thận có thể được giảm thiểu.
 Các aminoglycoside có thể được theo dõi bằng mô
hình truyền ngắt quãng (truyền ngắn hoặc bolus) với 1-
2 lần đo nồng độ.
Thank you for your attention!

Contact Information:
Jennifer Le, PharmD, MAS, BCPS-ID, FIDSA, FCSHP, FCCP
Professor of Clinical Pharmacy
University of California, San Diego
Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences
Email: jenle@ucsd.edu or leoffice@ucsd.edu
LinkedIn, Research Gate, Twitter @idpedle, E-Scholarship
Website: http://pharmacy.ucsd.edu/faculty/le.shtml

108