CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TÁC

ĐỘNG CỦA THUỐC

ThS. Võ Thị Thu Hà

 Các yếu tố ảnh hưởng
• TƯƠNG TÁC THUỐC
• DUNG NẠP – LỆ THUỘC – DỊ ỨNG
• TUỔI – THỂ TRỌNG – MÔI TRƯỜNG
 TƯƠNG TÁC THUỐC
(Drug – Drug interaction)

 Tương tác dược động

(Pharmacokinetic interaction)

 Tương tác dược lực

(Pharmacodynamic interaction)
 Tương tác thuốc
Tương tác thuốc – khái niệm
 Sử dụng đồng thời (≥ 2 thuốc)
 Thay đổi tác dụng hoặc độc tính
 Tương tác thuốc
PHÂN LOẠI TƯƠNG TÁC

THUỐC THUỐC

DƯỢC ĐỘNG HỌC DƯỢC LỰC HỌC

HẤP THU
PHÂN BỐ CÙNG RECEPTOR
CHUYỂN HÓA
ĐÀO THẢI KHÔNG CÙNG RECEPTOR

HẬU QUẢ LÂM SÀNG

* HIỆP LỰC (TĂNG TÁC DỤNG)

* ĐỐI KHÁNG (GIẢM TÁC DỤNG)
 Tương tác dược động
Tương tác dược động học

Hấp thu Phân bố Chuyển hóa Thải trừ

Absorption Distribution Metabolism Elimination

• Tăng – giảm td trị liệu

Hậu quả lâm sàng • Có phản ứng phụ không mong muốn
• Xuất hiện độc tính
 Tương tác dược động
Tương tác dược động học
X = Ca2+, Fe2+, Mg2+, Al3+

X
X
 Tương tác dược động
Tương tác dược động học

Levodopa Methyldopa

Carbidopa Levothyroxine
 Biến đổi hệ vi khuẩn đường ruột

Inactive metabolites
Dihydrodigoxin…

Eubacterium lentum

~40% Digoxin
PO

Vi khuẩn
đường ruột

 [digoxin]/máu
 Ảnh hưởng lên sự vận chuyển tích cực

Phenytoin

Giảm hấp thu acid folic

Ảnh hưởng thông qua P-gp

Hoạt hóa P-gp bởi rifampicin  giảm hấp thu digoxin

Tương tác xảy ra ở huyết tương

Warfarin Phenylbutazone

Warfarin – Phenylbutazone:
 Tương tác xảy ra ở mô

Digoxin Quinidin

Quinidin – Digoxin
 Tương tác dược lực
Tác động đối kháng
Thuốc A làm giảm hoặc mất hiệu lực của thuốc B
 Pilocarpin – Atropin (thu hẹp / giãn đồng tử).
 Tương tác dược lực
Tác động hiệp lực
Thuốc A làm tăng hiệu lực thuốc B về
 Tốc độ tác động
 Cường độ tác động
 Thời gian tác động
Hiệp lực bổ sung: 2 + 2 = 4.
ß – blocker + thuốc lợi tiểu thiazid
Hiệp lực bội tăng: 2 + 2 = 5
Trimethoprim + Sulfamethoxazol
 Ý nghĩa tương tác thuốc
 Đánh giá tác động trên lâm sàng
 Kiểm soát độc tính
 Chế độ liều lượng
 Mức độ tương tác
 Tần suất xảy ra tương tác
 Chiến lược trị liệu thích hợp
 Giảm số thuốc kê toa
 Nắm rõ tất cả các thuốc bệnh nhân đang dùng
 Sử dụng cách xa
 Khởi đầu bằng liều thấp
 Sử dụng tất cả tài liệu sẵn có
DUNG NẠP THUỐC – LỆ THUỘC THUỐC
DỊ ỨNG THUỐC
 Dung nạp – Lệ thuộc – Dị ứng thuốc
Dung nạp thuốc
Khả năng cơ thể thích nghi với thuốc
• Đáp ứng yếu hơn thể bình thường
• Độc tính xảy ra ở liều cao hơn bình thường
Dung nạp bẩm sinh
• Chủng, giới tính
Dung nạp thâu nhận
• Xảy ra khi dùng lâu dài, lặp lại
Miễn dịch nhanh: dung nạp thuốc chỉ trong thời gian
ngắn
 Lạm dụng thuốc (abuse): dùng thuốc ngoài mục đích
điều trị
 Dùng sai thuốc (missuse): sai về liều lượng và chỉ định
 Dung nạp – Lệ thuộc – Dị ứng thuốc
Lệ thuộc thuốc (Drug defendence)
Là một trạng thái do lạm dụng thuốc với các tính chất sau
 Sử dụng liều cao hơn bình thường, nhiều lần
 Dung nạp thuốc rõ
 Hội chứng cai thuốc
Lệ thuộc tâm lý
 Tâm lý và hành vi tìm kiếm thuốc một cách bắt buộc
Lệ thuộc thể chất
 Các triệu chứng do thiếu thuốc
Lệ thuộc chéo
Quen thuốc (habituation):mức độ nhẹ của lệ thuộc (tâm
lý)
Nghiện (addiction):mức độ nặng (lệ thuộc tâm lý, thể
chất)
 Dung nạp – Lệ thuộc – Dị ứng thuốc
Cơ chế lệ thuộc thuốc
Dung nạp qua chuyển hóa
 Tăng hoạt tính enzym chuyển hóa
 Giảm cơ chế hấp thu
 Tăng cơ chế đào thải
Dung nạp qua cơ chế thích nghi của tế bào
 Giảm số lượng receptor
 Giảm tính nhạy cảm của thuốc với receptor
Dung nạp qua cơ chế thích nghi sinh lý
 Thay đổi cơ chế cân bằng bù trừ
 Dung nạp – Lệ thuộc – Dị ứng thuốc
Không dung nạp thuốc – mẫn cảm
Điều kiện
 Protein lạ
 Có tính kháng nguyên
 Đã có tiếp xúc với cơ thể
 Tiềm thời 7-15 ngày
 Phản ứng xảy ra khi tiếp xúc lần 2
Tính chất
 Mẫn cảm chéo
 Mang tính cơ địa
 Dị ứng thuốc, sốc phản vệ
 Dung nạp – Lệ thuộc – Dị ứng thuốc
Các loại dị ứng thuốc
Type Mô tả Tiềm thời Cơ chế Ví dụ

I IgE 2-30 phút Phức hợp KN-IgE Sổ mũi, hen

gắn lên dưỡng mề đay,
bào  chất trung shock phản
gian hóa học vệ, phù
(histamin,
leucotrien)
II IgM, 5-8 giờ KT gắn lên phối Truyền máu
IgG hợp KN – tế bào, tiêu huyết do
mô  ly giải TB thuốc hay
thông qua đại thực Rh(-)
bào, diệt bào
 Dung nạp – Lệ thuộc – Dị ứng thuốc
Các loại dị ứng thuốc
Type Mô tả Tiềm thời Cơ chế Ví dụ

III IgG 2-8 giờ P/hợp KN-IgG kết tủa Viêm thấp
 kích thích BC, khớp, viêm
dưỡng bào giải cầu thận
phóng histamin,
leucotrien  tổn
thương TB nội mô,
thành mạch
IV Tế 24-72 giờ TB lympho T nhận Viêm da
bào T biết KN  giải phòng tiếp xúc,
cytokin  hoạt hóa ghép
đại thực bào sưng tạng,…
viêm, hoại tử
TUỔI TÁC – THỂ TRỌNG – MÔI TRƯỜNG
Yếu tố thuộc đặc điểm của người bệnh
TUỔI TÁC
Trẻ em
 Chuyển hóa chưa hoàn chỉnh
 Gắn vào protein huyết tương kém
 Hàng rào máu não chưa phát triển đầy đủ
 Hệ thống đào thải thuốc qua thận cũng chưa hoàn
chỉnh
Người cao tuổi
 Rất nhạy cảm với thuốc
 Chuyển hóa, đào thải thuốc kém
Yếu tố thuộc đặc điểm của người bệnh
TRỌNG LƯỢNG
Liều dùng
𝑳𝒊ề𝒖 𝒏𝒈ườ𝒊 𝒍ớ𝒏 𝒙 𝒕𝒉ể 𝒕𝒓ọ𝒏𝒈 𝒕𝒓ẻ 𝒆𝒎
Liều của trẻ em =
𝟔𝟎
𝑻𝒖ổ𝒊
Liều của trẻ em (TE >2t) = x liều người lớn
𝑻𝒖ổ𝒊+𝟏𝟐
𝑻𝒖ổ𝒊(𝒕𝒉á𝒏𝒈)
Liều của trẻ em (TE ≤2t) = x liều người lớn
𝟏𝟓𝟎

𝑫𝒊ệ𝒏 𝒕í𝒄𝒉 𝒃ề 𝒎ặ𝒕 𝒄ơ 𝒕𝒉ể 𝒕𝒓ẻ 𝒆𝒎 (𝒎𝟐)

Liều của trẻ em = x
𝟏.𝟕𝟑𝒎𝟐
liều người lớn
Yếu tố thuộc đặc điểm của người bệnh
PHÁI TÍNH
• Morphin đáp ứng mạnh hơn ở nữ giới
CHỦNG TỘC
• Da trắng > Da màu (mở rộng con ngươi của
atropin)
CÁCH DÙNG THUỐC
• Dung nạp thuốc
TRẠNG THÁI CÁ THỂ
CHẾ ĐỘ ĂN UỐNG
TRẠNG THÁI BỆNH LÝ
THỜI KỲ KINH NGUYỆT – MANG THAI
 Yếu tố không thuộc người bệnh
• NHIỆT ĐỘ MÔI TRƯỜNG
• ÁNH SÁNG – TIA CỰC TÍM
• SỐ ĐÔNG
• TÁC DỤNG THAY ĐỔI THEO MÙA VÀ CHU KỲ
NGÀY ĐÊM
Yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng thuốc
ƯỚC LƯỢNG ĐỘC TÍNH
CỦA THUỐC
 ƯỚC LƯỢNG ĐỘC TÍNH CỦA THUỐC
• Thử nghiệm độc tính cấp
• Thử nghiệm độc tính mạn
• Khảo sát tác động sinh quái thai của thuốc
 Thử nghiệm độc tính cấp
Dựa vào phản ứng toàn ứng hay bất ứng (sống hay chết)
Nguyên tắc
Sử dụng liều duy nhất thuốc thử nghiệm vào thú vật với
điều kiện ấn định, ghi phân suất tử vong trong thời gian
quy định
Tiến hành
 Chia thú vật thành nhiều lô
 Mỗi lô nhận cùng một liều thuốc
 Ghi phân suất thú vật chết
Thử nghiệm độc tính cấp thực hiện ít nhất
 2 chủng có vú (chuột nhắt và chuột cống trắng)
 2 đường đưa thuốc vào cơ thể (PO – SC,IM,IV…)
 Thời gian quan sát: 7 – 14 ngày
 Thử nghiệm độc tính cấp
LD50 (Lethal dose 50%) : Liều gây chết 50%
Phân suất tử vong (%)
OA: Liều tối đa dung nạp vì
liều nhỏ hơn hoặc bằng OA
không có thú vật nào chết
OB: Liều chắc chắn làm
chết 100% thú vật vì liều
lớn hơn hoặc bằng OB tất
cả thú vật trong lô đều chết

LD50: Liều gây chết 50% số

thú vật thử nghiệm/lô
A B
Gần điểm M: biến đổi rất
M nhỏ về liều  thay đổi rất
Liều dùng (mg/kg) lớn về phân suất tử vong
 Thử nghiệm độc tính cấp
Cách tính kết quả
 Phương pháp Karber – Behrens
 Phương pháp Miller – Tainter: kết quả gần đúng
 Phương pháp Litch.Field – Wilcoxon: phức tạp
PP Karber – Behrens
𝞢𝑎𝑏
LD50 = Df -
𝑛
 Df: liều tối thiểu làm chết tất cả thú vật trong lô
 a: trị số trung bình của tổng số thú vật chết ở 2 lô kế
tiếp
 b: hiệu số hai liều kế tiếp
 n: số thú vật ở mỗi liều hoặc số trung bình của những
trị số trên
 Thử nghiệm độc tính cấp

Độc tính của coain clohydrat tiêm IV đuôi chuột nhắt

(Theo Finney)

Liều (mg/kg) 15 20 25 30 35 40
Số thú vật trong lô 20 69 95 78 44 20
Số thú vật chết trong lô 0 11 50 61 37 20
Phân suất tử vong % 0 16 53 78 84 100
 Thử nghiệm độc tính cấp
Liều (mg/kg) 15 20 25 30 35 40
Số thú vật trong lô 20 69 95 78 44 20
Số thú vật chết trong lô 0 11 50 61 37 20
Phân suất tử vong % 0 16 53 78 84 100
a 5.5 30.5 55.5 49 28.5
b 5 5 5 5 5
ab 27.5 152.5 277.5 245 142.5

326
𝞢𝑎𝑏 = 845 𝑣à 𝑛 =
6

LD50 = 40 – 845/n = 24.5 mg/kg

 Thử nghiệm độc tính mạn
Lựa chọn loài, giới, thú vật thử nghiệm
 Ít nhất trên 2 loài
Đường dùng thuốc và liều lượng
• Tương tự đường dùng trên người
• Liều thấp nhất ~ liều trị liệu, liều cao nhất ~ liều tối đa
dung nạp
Thời gian nghiên cứu độc tính mạn
• Độc tính bán cấp: 2-4 tuần (thuốc không dùng lâu dài)
• Độc tính mạn: 3- 6 tháng, 1-2 năm (thuốc sử dụng lâu
dài)
Điều kiện thử nghiệm
• Thú chưa trưởng thành
• Thú trưởng thành
• Nuôi trong những điều kiện hoàn toàn giống nhau
 Thử nghiệm độc tính mạn
Các thông số đánh giá
 Mức độ tăng trưởng, ăn uống, vận động, hành vi,
hình dáng
 Xét nghiệm về huyết học
 Xét nghiệm chức năng gan, thận
 Khám nghiệm đại thể, vi thể các cơ quan
 Khác biệt giữa lô chứng – lô thử
 Đánh giá kết quả bằng toán thống kê
Độc tính trên sinh sản
Độc tính trên thần kinh
Độc tính trên quá trình phát triển…
Khảo sát tác động sinh quái thai của thuốc

Thực nghiệm: 1940 -> 60: Thalidomid (chống nôn thai kỳ)
Điều kiện xuất hiện những tác dụng sinh quái thai
Giai đoạn phát triển của bào thai
 Giai đoạn tạo phôi(ngày thứ 13 đến hết tháng)
 Chuột cống: ngày thứ 6 -> ngày thứ 15 thụ thai
 Thỏ: từ ngày thứ 6  ngày thứ 18
Tính mẫn cảm di truyền
Trạng thái sinh lý – bệnh lý của mẹ
 Thiếu dinh dưỡng, thiếu vitamin
 Bệnh nhiễm trùng(sởi, toxoplasma, xơ gan, ĐTĐ,
Tăng HA
Độc tính, liều lượng, cách sử dụng dược phẩm
Khảo sát tác động sinh quái thai của thuốc
Khảo sát tác động sinh quái thai của thuốc
Khảo sát tác động sinh quái thai của thuốc

Các dược phẩm gây quái thai ở vật và người

• Thalidomid
• Cortison: khe vòm miệng(chuột nhắt, thỏ), chưa
thấy ở người
• Thuốc kháng chuyển hóa (kháng acid folic,kháng
purin)
• Sulfamid hạ đường huyết(tolbutamid)
• Thuốc chống động kinh(phenytoin, carbamazepin,
valproat)
• Thuốc ức chế men chuyển (captopril)
• Thuốc kháng virus (ribavirin, amantadin)
• Thuốc trị tăng huyết áp (diazoxid, nitroprussid)
Khảo sát tác động sinh quái thai của thuốc

Nguyên nhân
 Thiếu cơ chế giải độc (liên hợp với acid glucuronic)
 Khả năng đào thải của thận kém
 Mô của phôi thai: phân loại, chuyển hóa mạnh
Khảo sát tác động sinh quái thai của thuốc

Phân loại thuốc trên thai kỳ: FDA Mỹ (1979):

A,B,C,D,X
Loại A: Thử lâm sàng có đối chứng  thuốc không
có nguy cơ đối với bào thai trong suốt thai kỳ (acid
folic, vit b6)
Loại B: Thử trên súc vật không thấy có nguy cơ và
chưa thử trên phụ nữ có thai, hoặc thử trên súc vật
thấy có nguy cơ nhưng chưa có bằng chứng tin cậy
chứng tỏ có nguy cơ với thai phụ (prednisone,insulin)
Loại C: Thử trên súc vật thấy có nguy cơ và chưa có
bằng chứng trên phụ nữ có thai, hoặc chưa thử cả
trên súc vật và chưa có bằng chứng trên người
(fluconazol, ciprofloxacin)
Khảo sát tác động sinh quái thai của thuốc

Phân loại thuốc trên thai kỳ: FDA Mỹ (1979):

A,B,C,D,X
 Loại D: Có bằng chứng nguy cơ đối với thai nhưng
trong vài trường hợp lợi ích điều trị tỏ ra cao hơn
nguy cơ (phenytoin)
 Loại X: Đã thử trên súc vật hoặc trên người hoặc
trên kinh nghiệm dùng thuốc lâu dài cho thấy có
nguy cơ đối với thai và nguy cơ này cao hơn lợi ích
điều trị ở phụ nữ mang thai (isotretinoin)