LỚP 6 THÁNG 2020

TRÚNG ĐỘC DA DO THUỐC

(DỊ ỨNG THUỐC)

TS.BS. NGUYỄN THỊ HỒNG CHUYÊN

BỘ MÔN DA LIỄU – ĐHYD TP. HCM
MỤC TIÊU HỌC TẬP

1. Kể tên được các dạng phản ứng da nặng do thuốc.

2. Trình bày được cơ chế bệnh sinh của phản ứng da do thuốc.

3. Trình bày được các bước tiếp cận 1 trường hợp nghi ngờ phát ban da do thuốc.

4. Mô tả được lâm sàng và chẩn đoán một số phát ban da do thuốc thường gặp:

mày đay, phù mạch, phát ban đa dạng do thuốc, phát ban mụn mủ toàn thể, HB sắc

tố cố định tái phát, SJS-TEN.

2
TỔNG QUAN
• Da là 1 trong những cơ quan thường gặp nhất thể hiện phản ứng do thuốc.

• Dù những báo cáo dựa theo các thử nghiệm thì các phản ứng này chỉ chiếm

0.1% đến 1% trên tổng số BN tham gia, tuy nhiên tần suất dường như ngày

càng tăng cao hiện nay đối với các thuốc điều trị mới.

• Có đến 5% bệnh nhân điều trị kháng sinh và chống co giật có thể bị phản

ứng tại da. Khoảng 2% trong tổng số các phát ban da do thuốc được cho là

nặng dựa theo định nghĩa của WHO (“if it results in death, requires

hospitalizaron or prolongaron of exisrng hospital stay, results in persistent

or significant disability/incapacity, or is life-threatening”).

Dermatology, Bolognia, 4th Ediron 3

TỔNG QUAN

• Những phản ứng da nặng do thuốc cần được chẩn đoán và xử trí kịp

thời để giảm tỉ lệ tử vong.

• Phản ứng da do thuốc chiếm gần 8% tổng số bệnh nhân nhập viện.

• Các yếu tố nguy cơ của phản ứng do thuốc bao gồm: nữ, giảm miễn

dịch (VD nhiễm HIV có nguy cơ dị ứng với sulfamethoxazole cao hơn

gấp 1-50 lần), viêm bì cơ (đặc biệt phản ứng với hydroxychloroquine),

và 1 số HLA đặc hiệu.

Dermatology, Bolognia, 4th Ediuon 4

PHẢN ỨNG DA NẶNG DO THUỐC

• Phản vệ (Anaphylaxis)

• Hoại tử da do chất chống đông (An;coagulant-induced skin necrosis)

• Phản ứng do thuốc với tăng bạch cầu ái toan trong máu và triệu chứng toàn thân (Drug

Reac;on With Eosinophilia and Systemic Symptoms)/hội chứng quá mẫn do thuốc (Drug-

induced hypersensi;vity syndrome)

• Hội chứng hồng ban sắc tố bóng nước lan toả (Generalized bullous fixed drug syndrome)

• Hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử thượng bì độc Qnh (TEN)

Dermatology, Bolognia, 4th Edi;on 5

 the most severe reactions, data regarding the incidence of cutaneous
drug reactions in the general population are minimal, in part due to • Cytotoxic drug-induced react
formerly type II): petechiae s
the absence of comprehensive post-marketing surveillance programs. thrombocytopenia.

SINH BỆNH HỌC

In a retrospective cohort study from the Netherlands of 13 679 patients
from general practices, the most frequently reported skin reactions to •
Immune complex-dependent
vasculitis, serum sickness, a
antimicrobials were due to trimethoprim–sulfamethoxazole (2.1% of
users), fluoroquinolones (1.6%), and penicillins (1.1%). •
Delayed-type, cell-mediated
CD8+ T cells; formerly type
• Phản ứng da do thuốc có cơ chế qua trung gian miễn dịch hoặc không do miễn dịch. lichenoid drug eruptions, as
PATHOGENESIS (SJS) and TEN. This group h
• Qua trung gian miễn dịch: Thuốc hoặc các chất chuyển hoá của nó hoạt động following:
như 1
Drug-induced skin reactions are mediated by either an immunologic or •
Th1 immune reaction (IV
recruited and activated by
hapten gây ra atheir
non-immunologic
đáp ứng miễn mechanism
dịch tế bào (Table dịch
hoặc 21.3). thể
In the
đặcformer,
hiệu. drugs or
metabolites act as haptens, inducing a specific cell-mediated or activation and a proinflam
humoral response. In the latter, some of the reactions are predictable •
Th2 immune reaction (IV
• Không do miễn dịch: Liên quan đến liều và/hoặc đặc tính dược học của thuốc.recruited and activated in
in DRESS
MECHANISMS OF CUTANEOUS DRUG-INDUCED REACTIONS •
Cytotoxic immune reactio
cells with release of perfo
Immunologic mechanism • IgE-dependent drug reactions
interactions, as in SJS/TE
(unpredictable) • Cytotoxic drug-induced reactions

• Immune complex-dependent drug reactions

•
Neutrophil and T-cell-bas
via chemokines (e.g. CXC
• Cell-mediated reactions
in acute generalized exant
Non-immunologic • Overdose Several immunologic mechan
mechanisms (sometimes • Pharmacologic side effects SCARs including: (1) the hapte
predictable) • Cumulative toxicity metabolite covalently binds to a
• Delayed toxicity hapten is recognized by a high
• Drug–drug interactions
complex (MHC); (2) the pharm
• Alterations in metabolism
drugs induce formation of HLA
• Exacerbation of disease
vate T-cell immune responses
Idiosyncratic with a • DRESS ligand3,8; and (3) direct HLA–dr
possible immunologic • SJS/TEN carbamazepine, abacavir and
mechanism • Drug reactions in the setting of HIV within the peptide groove of a
(unpredictable) infection binding cleft, thereby altering t
• Drug-induced lupus erythematosus
Table 21.3 Mechanisms of cutaneous drug-induced reactions. DRESS, drug
Genetic factors
reaction with eosinophilia and systemic symptoms;SJS, Stevens–Johnson Specific HLA alleles have emerg
Dermatology, Bolognia, 4th Edition syndrome;TEN, toxic epidermal necrolysis. SCARs, especially SJS/TEN6 and
 thematous drug eruptions, DRESS, AGEP and TEN, as well as
increased susceptibility of HIV-infected patients, may be parti
Delayed toxicity explained by an interplay between immune mechanisms and gen
This corresponds to a toxic, dose-dependent effect that occurs months predisposition (e.g. slow versus rapid acetylators).

Methotrexate toxicity
to years after the discontinuation of a medication. Examples include
squamous cell carcinomas and palmoplantar keratoses following expo-
sure to arsenic and acute leukemia due to alkylating agents. ADIAGNOSTIC FEATURES
Drug eruptions, both suspected and unsuspected, frequently lead t
dermatologic consultation, and it is often (although not always) p
sible to categorize a drug as having a high, medium or low probabi
of being the culprit. A logical approach begins with an accurate desc
tion of the skin lesions and their distribution, in addition to associa
signs and symptoms (Table 21.5). Data regarding all the drugs taken
the patient, including prescription, non-prescription/over-the-coun
and complementary or alternative treatments, as well as the dates
administration and doses need to be collected. The chronology of d
administration is of paramount importance (Table 21.6). The ti
between initiation of the drug and the onset of the skin eruption
key element in identifying the offending drug, as most immunolo
cally mediated reactions occur 8 to 21 days after initiation of a n
medication.
Evolution after drug withdrawal may be helpful, as the cutane
eruption usually clears when the suspected drug is discontinu
However, this assessment may prove difficult in the case of drugs w
a long half-life or “persistent” drug reactions such as lichenoid a
A Bphotoallergic eruptions or drug-induced pemphigus foliaceus and s
acute cutaneous lupus erythematosus.
Fig. 21.1
The suspect drug should
Methotrexate be withdrawn
toxicity. Increasedas soon
serumas possible.
levels ofThe us
meth
practice is to discontinue all drugs that are non-essential.
secondary to decreased renal excretion can lead to epidermal n However
some instances,
erosions and areas itofisepidermal
necessary to weigh the
necrosis withrisks versus the appe
a shellac-like bene
Increased serum levels of methotrexate secondary to decreased renal excretion
of each can
drug lead to epidermal
and to determine necrosis.
if aBsimilar-acting, but non-cross-re
350 patient with rheumatoid arthritis. Epidermal necrosis limited t
tive, drug
A Large erosions and areas of epidermal necrosis with a shellac-like appearance is available as a substitute.
plaques. A, Courtesy,
in a patient
Kalman with rheumatoid
Watsky, MD. arthritis.
In the process of identifying the responsible drug, access to d
databases
B Epidermal necrosis limited to psoriatic plaques. A, Courtesy, Kalman Watsky, MD.is very helpful7–9. However, new or unusual drug reacti
may not be identified. Moreover, the drug most frequently associa
with adverse reactions may be innocent in a particular patient, a
the physician dealing with a suspected drug reaction must rem
Dermatology, Bolognia, 4th EdiBon open-minded.
With the exception of assays for IgE antibodies, diagnostic 7or con
matory assays to establish the responsible drug are not available
number of in vitro tests have been designed, including the histam
 Idiosyncratic with a • DRESS ligand3,8; and (3) direct HLA–drug interactions – certain drugs such as
possible immunologic • SJS/TEN carbamazepine, abacavir and sulfamethoxazole bind non-covalently
mechanism • Drug reactions in the setting of HIV within the peptide groove of a specific HLA and modify the antigen-
(unpredictable) infection binding cleft, thereby altering the endogenous peptide repertoire9–12.
CÁC HLA ĐẶC HIỆU LIÊN QUAN ĐẾNGenetic
•
PHẢN ỨNG DA DO THUỐC
Drug-induced lupus erythematosus
factors
Table 21.3 Mechanisms of cutaneous drug-induced reactions. DRESS, drug
reaction with eosinophilia and systemic symptoms;SJS, Stevens–Johnson Specific HLA alleles have emerged as important genetic risk factors for
syndrome;TEN, toxic epidermal necrolysis. SCARs, especially SJS/TEN and DRESS (Table 21.4)7,13,14. Given the

SPECIFIC HLA ALLELES THAT INCREASE THE RISK OF CUTANEOUS DRUG REACTIONS

Drug Higher risk population(s) HLA allele Type of drug reaction

Abacavir B*5701 DRESS
Allopurinol Asians (Han Chinese) > Europeans B*5801 SJS/TEN
Asians (Taiwanese) > Europeans B*5801 DRESS
Carbamazepine Han Chinese and other Asian populations B*1502 SJS/TEN
Northern Europeans, Japanese, Chinese, Korean A*3101 Hypersensitivity reactions
Dapsone Chinese B*1301 DRESS
Feprazone (NSAID) Scandinavians B22 FDE
Lamotrigine Taiwanese B*1502 SJS/TEN
Nevirapine French DRB1*01:01 DRESS
Phenytoin Southeast Asians B*1502 SJS/TEN
Trimethoprim–sulfamethoxazole Turkish B55 FDE
Table 21.4 Specific HLA alleles that increase the risk of cutaneous drug reactions. A number of HLA alleles also increase the risk of liver injury, including from
penicillin derivatives. Highest relative risks are in bold. DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms;FDE, fixed drug eruption;SJS, Stevens–
Johnson syndrome;TEN, toxic epidermal necrolysis.

Dermatology, Bolognia, 4th Edi>on 8

CHẨN ĐOÁN
TIẾP CẬN BAN ĐẦU MỘT PHÁT BAN DA NGHI DO THUỐC
• Loại sang thương (mề đay, sẩn hồng ban, mụn mủ, sẩn ngứa, mụn nước
hoặc bóng nước)
• Phân bố và số lượng
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG
• Tổn thương niêm mạc
• Phù mặt
• Các triệu chứng kèm theo:sốt, ngứa, hạch to, tổn thương nội tạng

• Tập hợp thông tin của tất cả các thuốc BN đã dùng và ngày sử dụng
• Ngày phát ban
YẾU TỐ NGUY CƠ • Thời gian giữa lúc dùng thuốc đến khi có phát ban
• Đáp ứng sau khi ngưng thuốc
• Đáp ứng khi dùng lại thuốc đó

• Tìm kiến trong các kho dữ liệu y khoa (Pubmed, Micromedex, Litt’s
TÌM KIẾM THÔNG TIN Drug eruption and reaction database)
• Dữ liệu từ hãng thuốc
Dermatology, Bolognia, 4th Ediwon 10
 BIỂU ĐỒ PHÁT HIỆN 1 PHÁT BAN NGHI NGỜ DO THUỐC
Online only content
N
eFig. 21.2 Drug eruption chart – sample. This is a helpful
DRUG ERUPTION CHART – SAMPLE
working
• Step template
1: for organizing
Compile allall of
of the
theavailable patientconsumed or administered drugs
recently
information into one document for a patient with a suspected
Rash Derm Rash Rash adverse(including
cutaneous drug reaction (ACDR).
prescripKon, Step 1: Compile and
over-the-counter, all supplements) into the chart.
Dates drug(s) administered onset consult worse better of the recently consumed or administered drugs (including
prescription,
• Step over-the-counter,
2: Review andandlist supplements)
the perKnentinto thelaboratory informaKon and physical
chart. Step 2: Review and list the pertinent laboratory
l
(ye tion spita

Drugs
6/15 6/16 6/17 6/18 6/19 6/20 6/21 6/22 6/23 6/24 6/25 6/26 6/27 6/28 6/29
o

findings
information at the findings
and physical boVomatofthethe chart.
bottom of the chart.
Du re-h

)
ars
P

Step 3: Exclude a severe cutaneous adverse reaction (SCAR)

ra

Aspirin x
10 Step 3:the
• categorize
and Exclude a severe
type of ACDR. Step cutaneous adverse reacKon (SCAR) and categorize
4: Based on time
Heparin SC intervals and the most and least likely drugs to cause ACDR
Famotidine
x
the21.6),
(see Table typebegin
of ACDR.
to formulate the most likely culprit
Insulin 5 drugs and recommend their discontinuation. In addition,
Digoxin x
x
8 discontinue 4: Based on
• Stepunnecessary Kme
drugs. Step intervals and the most and least likely drugs to cause
5: Longitudinal
Diltiazem 6 evaluation of the patient is necessary to (1) exclude
Multi-vitamin x
5 ACDR
progression to (see Table
a SCAR, 21.6), begin
(2) determine to formulate
the response upon the most likely culprit drugs and
Thiamine discontinuation of the culprit drug (noting that it might “get
Folate recommend
worse before theiranddisconKnuaKon.
it gets better”), (3) provide supportive In care
addiKon, disconKnue unnecessary
Lorazepam
to the patient. In this sample patient, the most likely culprit
Zolpidem drugs.
drugs are ceftazidime > ampicillin/sulbactam > vancomycin;
Acetaminophen
Ibuprofen however, the multi-vitamin, folate, famotidine, zolpidem,
Tramadol HC
Longitudinal
• Step 5: ibuprofen,
acetaminophen, tramadol,evaluaKon of lorazepam
Maalox®, and the paKent is necessary to (1) exclude
Maalox® (must taper off and not abruptly stop) were also discontinued.
Lactulose
progression
Note that to a SCAR,
the discontinuation (2) determine
of levofloxacin the response upon disconKnuaKon of
by the primary
Diphenhydramine physicians was not necessary. Refer to
Ampicillin/sulbactam
the culprit drug
www.expertconsult.com for(noKng that it of
a blank template might “get worse before it gets beVer”), and
the drug
Vancomycin eruption chart. AST, aspartate aminotransferase;ALT, alanine
Ceftazidime
(3) provide supporKve care to the paKent. In this sample paKent, the most
aminotransferase;SC, subcutaneous;WBC, white blood cell
Levofloxacin count.
Linezolid likely culprit drugs are cebazidime > ampicillin/sulbactam > vancomycin;
however, the mulK-vitamin, folate, famoKdine, zolpidem, acetaminophen,

Laboratory
ibuprofen, tramadol, Maalox®, and lorazepam (must taper off and not
WBC 20.2 16.5 7.0 7.6 8.1 10.2 11.3 11.5 11.2 11.5 10.5 9.2 7.0 7.0 6.5 abruptly stop) were also disconKnued. Note that the disconKnuaKon of
% Eosinophils 0% 0% <1% <1% 3% 5% 7% 9% 9% 8% 7% 5% 3% 1% 1%
% Atypical lymphocytes 0% levofloxacin by the primary physicians was not necessary. Refer to
Platelets nl
AST nl www.expertconsult.com for a blank template of the drug erupKon chart.
ALT nl
BUN/Cr nl AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase; SC,
Temperature (ºC) 40 38 38.3 38.5 37.5
Physical exam * nl subcutaneous; WBC, white blood cell count.
Type of rash Morbilliform Confluence

* Checking for the presence of lymphadenopathy, arthritis, wheezing, hypotension

Dermatology, Bolognia, 4th EdiKon 11

ĐẶC TÍNH CỦA 1 SỐ PHÁT BAN CHÍNH DO THUỐC Dermatology, Bolognia, 4th EdiKon
SECTION

4 CHARACTERISTICS OF MAJOR DRUG-INDUCED ERUPTIONS

Percentage that are

URTICARIAS, ERYTHEMAS AND PURPURAS

Clinical presentation drug-induced (%) Time interval Mortality (%) Selected responsible drugs
Exanthematous eruption Child: 10–20 4–14 days 0 Aminopenicillins
Adult: 50–70 Sulfonamides
Cephalosporins
Anticonvulsants (aromatic)
Allopurinol
Abacavir
Nevirapine
Urticaria <10 Minutes to hours 0 Penicillins
Cephalosporins
Anaphylaxis 30 Minutes to hours 5
NSAIDs
Monoclonal antibodies
Radiocontrast media†
Fixed drug eruption 100 First exposure: 1–2 weeks 0 TMP-SMX
Re-exposure: <48 hours, NSAIDs
usually within 24 hours Tetracyclines
Pseudoephedrine*
Acute generalized exanthematous pustulosis 70–90 < 4 days 1–2 β-Lactam antibiotics
(AGEP) Macrolides
Calcium channel blockers
Drug reaction with eosinophilia and 70–90 15–40 days 5–10 Anticonvulsants (aromatic)
systemic symptoms (DRESS)/drug-induced Lamotrigine (especially in
hypersensitivity syndrome (DIHS) combination with valproate)
Sulfonamides
Abacavir
Allopurinol
Dapsone
Minocycline
Nevirapine
Stevens–Johnson syndrome 70–90 7–21 days 5 Sulfonamides
Anticonvulsants (aromatic)
Toxic epidermal necrolysis 30
Lamotrigine
Allopurinol
NSAIDs
NNRTIs, e.g. nevirapine
† Often anaphylactoid reaction.
*Non-pigmenting.
NNRTIs,
Table non-nucleoside
21.6 Characteristics reverse
of major transcriptase
drug-induced inhibitors;
eruptions. See Chs 18 andNSAIDs, nonsteroidal
20 for additional anti-inflammatory
details. NNRTIs, drugs;
non-nucleoside reverse TMP-SMX,
transcriptase inhibitors;
NSAIDs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs;TMP-SMX, trimethoprim–sulfamethoxazole (co-trimoxazole).
trimethoprim–sulfamethoxazole (co-trimoxazole). 12
NHỮNG YẾU TỐ GỢI Ý PHẢN ỨNG DA NẶNG DO THUỐC

DA TỔNG QUÁT CẬN LÂM SÀNG

• Đau da • Sốt cao • Tăng eosinophil trong máu
• Hồng ban sẫm màu • Hạch to • Tăng lympho không điển hình
• Phù mặt • Đau/viêm khớp • Giảm bạch cầu
• Bóng nước, trợt da • Thở ngắn, khò khè, tụt huyết áp • Bất thường chức năng gan, thận
• Trợt niêm mạc • Tổn thương nội tạng khác • Giảm tiểu cầu
• Hoại tử
• Ban xuất huyết
• Mề đay
• Sưng nề môi/lưỡi

Dermatology, Bolognia, 4th Edison

Adapted from Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutaneous reac8ons to drugs. N Engl J Med. 1994;331:1272–85.
13
TIẾP CẬN 1 PHÁT BAN DA NGHI DO THUỐC
Online only content
C

APPROACH TO A SUSPECTED ADVERSE CUTANEOUS DRUG REACTION

Suspected adverse cutaneous drug reaction (ACDR)

Features that suggest a severe cutaneous adverse reaction (SCAR) (see Table 21.1)

+ –

• Discontinue suspect drugs (including OTC) & supplements • Discontinue suspect drug(s)
• Discontinue unnecessary drugs • Consider alternative diagnoses
• Hospitalize patient if indicated • Organize drug eruption chart
• Consider alternative diagnoses • Skin biopsies if indicated
• Organize drug eruption chart • Consider laboratory evaluation: CBC w/diff & plts, LFTs, BUN/Cr,
• Skin biopsies if indicated other as indicated, e.g. urinalysis
• Check labs: CBC w/diff & plts, LFTs, BUN/Cr, urinalysis, and other as indicated

+
• Re-evaluate periodically for misdiagnosis/progression to SCAR

Morbilliform Other
drug eruption ACDR
(e.g. fixed drug eruption)
• Mild reaction • Moderate to severe reaction
--and-- • Culprit drug not vital to patient health
• Culprit drug is vital to patient health
• Discontinue culprit drug
• Supportive care
• “Treat through” • Discontinue culprit drug
• Topical corticosteroids • Supportive care
(Continued) • Oral antihistamines

Dermatology, Bolognia, 4th Edition 14

APPROACH TO A SUSPECTED ADVERSE CUTANEOUS DRUG REACTION
 • Mild reaction • Moderate to severe reaction
--and-- • Culprit drug not vital to patient health
• Culprit drug is vital to patient health
• Discontinue culprit drug
• Supportive care

TIẾP CẬN 1 PHÁT BAN DA NGHI DO THUỐC (Continued)

• “Treat through”
• Topical corticosteroids
• Oral antihistamines
• Discontinue culprit drug
• Supportive care

APPROACH TO A SUSPECTED ADVERSE CUTANEOUS DRUG REACTION

(Continued)

• Prodromal URI • Fever • Palpable purpura • Morbilliform eruption • Red to violaceous • Skin necrosis • Subcutaneous
• Fever • Facial edema • Hemorrhagic blisters & urticaria painful plaques • Petechiae swellings
• Skin pain • Edematous • Pustules • Fevers • Hemorrhagic blisters • Systemic thrombosis • +/– urticaria
• Atypical targets moribilliform eruption • Fever • Arthralgia • Necrosis in areas of • Decreasing platelet • Upper respiratory
• Blisters • Follicular accentuation • Myalgia • Lymphadenopathy greatest count stridor
• Epidermal • Occasional • Arthralgia subcutaneous fat • Hypotension
detachment visceral involvement • Renal dysfunction
• LFTS, atypical /active sediment
lymphocytes,
eosinophils

• SJS DRESS/DIHS Vasculitis • Serum sickness Anticoagulant- HIT Mild • Severe

• SJS/TEN • Serum sickness- induced skin syndrome angioedema angioedema
overlap like reaction necrosis • Anaphylaxis
• TEN

• ICU • Oral CS/long • Exclude infection • Oral CS if severe • Vitamin K • Alternative • Oral • ICU
• Burn care & slow taper (e.g. hepatitis C, • IV heparin anticoagulation antihistamines • SC epinephrine
• Consider IVIg Streptococcus), • Protein C • Oral CS
AI-CTD (e.g. SLE, concentrate • Antihistamines
RA), malignancy

• Oral CS
if severe

eFig. 21.3 Approach to a suspected adverse cutaneous drug reaction. OTC, over-the-counter;CBC, complete blood count;diff, differential;plts, platelets;LFTs,
Approach to a suspected
liver function tests;BUN/Cr,adverse cutaneous
blood urea URI, upper OTC,
drug reaction.
nitrogen/creatinine; over-the-counter;
respiratory CBC,
illness (including sore complete
throat); blood count;
SJS, Stevens–Johnson diff, differential;
syndrome; TEN, toxic plts, platelets;
LFTs, liver function tests; BUN/Cr, blood urea nitrogen/creatinine; URI, upper respiratory illness (including sore throat); SJS, Stevens–Johnson
epidermal necrolysis;ICU, intensive care unit;SC, subcutaneous; IV, intravenous; DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms; DIHS, drug-
induced hypersensitivity syndrome;SLE, systemic lupus erythematosus;RA, rheumatoid arthritis;HIT, heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis 374.e3
syndrome; TEN, toxic epidermal necrolysis; ICU, intensive care unit; SC, subcutaneous; IV, intravenous; DRESS, drug reaction with eosinophilia
syndrome.
and systemic symptoms; DIHS, drug- induced hypersensitivity syndrome; SLE, systemic lupus erythematosus; RA, rheumatoid arthritis; HIT,
heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis syndrome.

Dermatology, Bolognia, 4th EdiRon 15

MỘT SỐ PHÁT BAN DA DO THUỐC
THƯỜNG GẶP
1. MỀ ĐAY, PHÙ MẠCH VÀ PHẢN VỆ

• Trong mề đay, hiện tượng giãn mạch và phù nề xảy ra trong bì, trong khi

phù mạch diễn ra tại bì sâu, mỡ dưới da và vùng niêm mạc.

• Cơ chế: phức tạp, chủ yếu do phản ứng quá mẫn tức thời qiua trung

gian IgE, đặc biệt khi mề đay đi kèm với phù mạch và/hoặc phản vệ.

• Trên lâm sàng có thể có phản ứng “anaphylactoid” có thể giả giống như

hiện tượng phóng thích IgE nhưng đó là do phản ứng không liên quan

miễn dịch qua trung gian IgE và/hoặc các hoá chất trung gian khác.

Dermatology, Bolognia, 4th Ediqon 17

MỀ ĐAY (Urticaria)
• Là những sẩn, mảng phù, ngứa, tồn tại ngắn hạn, có thể xuất hiện ở bất cứ

đâu trên cơ thể, kể cả lòng bàn tay, lòng bàn chân và da đầu.

• Cơ chế chính là thông qua sự giải phóng histamine từ tế bào mast và các

hoá chất trung gian khác.

• Thuốc thường liên quan đến mề đay cấp Znh hơn là mạn Znh.

• Tuy nhiên, bệnh nhân mề đay mạn Znh nên tránh dùng (ASA; aspirin), và

MSAIDs vì chúng gây bùng phát mề đay.

• Trong mề đay qua trung gian IgE, sang thương thường xuất hiện từ vài phút

đến vài giờ sau dùng thuốc, đặc biệt nếu có mẫn cảm từ trước.

Dermatology, Bolognia, 4th Edikon 18

MỀ ĐAY (Urticaria)

• Chẩn đoán: radio- allergosorbent tests (RAST) phát hiện IgE đặc hiệu,

hoặc prick tests (tuy nhiên giới hạn chất thử)

• Thuốc thường gây mề đay qua trung gian miễn dịch nhất là kháng

sinh: penicillins , cephalosporins, sulfonamides và minocycline.

• Điều trị: ngưng thuốc gây mề đay. Kháng histamine H1

• Lưu ý: Chẩn đoán phân biệt với viêm mạch mề đay và bệnh huyết

tương (serum sickness)

Dermatology, Bolognia, 4th Edi`on 19

Diễn giải định nghĩa

(A) Sẩn phù trong bệnh mề đay có 3 đặc điểm chính:

• Trung tâm phù nề, kích thước thay đổi, bao quanh

bởi 1 viền hồng ban

• Cảm giác ngứa hoặc đôi khi cảm giác rát bỏng

(burning)

• Xuất hiện và biến mất hoàn toàn trong vòng 30

phút – 24 giờ.

Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, 8th Edi>on; Rook’s Textbook of Dermatology, 9th Edi>on; Allergy. 2018;73:1393–1414
20
 Mast cell mediator‐induced angio‐oedema
Angio‐oedema without weals is mainly spontaneous. Less than
PART 4: INFLAMMAT
10% of patients with chronic spontaneous urticaria develop angio‐
oedema alone. Delayed pressure urticaria weals are often deep
Incidence and prevalence
Mast cell mediator‐induced angio‐oedema is by far the common-
est presentation of angio‐oedema without weals, representing
up to 10% of patients with spontaneous urticaria. ACE inhibitor‐

Diễn giải định nghĩa

and may resemble angio‐oedema. induced angio‐oedema affects up to 1% of patients on treatment
with a 3.5–4.0‐fold higher incidence in those with an Afro‐Car-
Hereditary angio‐oedema [2] ibbean ethnicity [1]. HAE affects approximately 1  :  50  000 of
This is a rare disorder, accounting for less than 2% of all cases of the general population (i.e. a lifetime prevalence of 0.002%).
angio‐oedema without weals. A family history is usually, but not Acquired C1INH deficiency is extremely rare; its prevalence is
always, apparent since up to 25% of cases appear to result from unknown.
a de novo mutation of the gene controlling C1INH (SERPING1). Epid
(B) Phù mạch có đặc điểm:
However, it must be remembered that a family history of urti-
caria is not infrequent since the estimated lifetime prevalence of
Age Incid
Mast cell mediator‐induced angio‐oedema can present at any age Early
all types of urticaria is in the region of 20%. Spontaneous urticaria
but more often in the fourth or fifth decades of life in line with may
• Phù nề, hồng ban ở vùng bì và mô dưới da, hoặc niêm mạc
can also occur in an HAE patient as an exceptional event. HAE is
chronic spontaneous urticaria. Over 75% of patients with HAE this fi
divided into three types: type I have reduced C1INH; type II have 0.5 an
will have had their first attack by the age of 15 years although
normal or raised levels of C1INH that is functionally inactive; and [5] bu
• Cảm giác đau >> ngứa
a more recently described third type of HAE with normal C1INH,
onset may be delayed until adult life [3]. ACE inhibitor‐induced
angio‐oedema is predominantly a problem of older people requir-
[6] se
formerly known as HAE type III, has normal levels of immuno- 0.6%
ing antihypertensive treatment.
• Thoái triển chậm hơn sẩn phù (có thể kéo dài lên đến 72 giờ)
chemical and functional C1INH and is diagnosed mainly on a
positive family history A ge
Sex Urtic
Mast cell mediator‐induced angio‐oedema and ACE inhibitor‐ prese
induced angio‐oedema [1] are more common in women. There is ous u
no sex bias for HAE types I or II, but HAE with normal C1INH
presents mainly in women. Sex
Wom
caria
Ethnicity taneo
There is no known racial or ethnic predilection for any pattern of
angio‐oedema without weals except for ACE inhibitor‐induced Ethn
angio‐oedema where the incidence can be as high as 4% in patients No d
(a)
of Afro‐Caribbean ancestry taking an ACE inhibitor. group

Figure 42.2 Angio‐oedema of the eyelid. (Courtesy of St John’s Institute of A sso

Associated diseases Dermatology, London, UK.)
Mast cell mediator‐induced angio‐oedema is associated with thy- An as
roid autoimmunity in common with spontaneous urticaria [4]. mune
[9] an
Although a weak association between HAE with autoimmune
acute or chronic, depending on their duration. The main types of is par
diseases, including Sjögren syndrome and systemic lupus erythe-
urticaria and differential diagnoses of urticarial rashes are shown histam
matosus has been proposed [5], a large case–control in
study found
Box 42.1. [10].
no increase in the prevalence of autoimmune disease in HAE [6]. disea
(b) However, the severity and effectiveness of long‐term treatment tion b
of HAE was influenced by the autoimmune disorder Introduction
in affected and general description been
Figure 43.1 Angio‐oedema of the lips, (a) during and (b) 3 days after an attack.
(Courtesy of St John’s Institute of Dermatology, London, UK.) patients. ‘idiop
Urticaria has been recognized since the days of Hippocrates. The espec
term dates back to the 18th century, when the stinging and burn- autho
ing was likened to the sting of a nettle (Urtica dioica) by Cullen and thera
Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, 8th Edi>on; Rook’s Textbook of Dermatology, 9th Edi>on; Allergy. 2018;73:1393–1414 Bateman [see 4]. tion a
21 eradi
caria
tion a
Box 42.1 Main subtypes of urticaria and but sh
 MỀ ĐAY
CHAPTER

THE CAUSE OF 21

Drug Reactions
(e.g. urticaria,
pustule, purpuric
la)
er of lesions
volvement, facial edema
symptoms: fever,
enlargement, visceral

which the patient has

ng OTC and
he dates of

drug introduction (or

n eruption
of the suspected agent
.g. soybean oil)
ge*
Fig. 21.2 Urticaria secondary to penicillin. Several of the lesions have a
(e.g. PubMed, Ur)caria secondary
figurate to penicillin. Several of the lesions have a figurate appearance.
appearance.
ug Eruption and

MedWatch
Dermatology, Bolognia, 4th Edi)on 22
rmaceutical companies
cently released Urticaria (see Ch. 18 for details)
PHÙ MẠCH (Angioedema)

• Là hiện tượng phù bì sâu, mô dưới da và niêm mạc.

• Đi kèm với mề đay trong 50% trường hợp, có thể trong bệnh cảnh phản vệ nguy hiểm.
• Phù mạch gặp ở 1-2/1000 bệnh nhân dùng ức chế men chuyển do hiện tượng tăng bradykinin.
• Thường xuất hiện vài phút sau dùng thuốc. Những ca nặng có phù mạch liên quan ức chế men
chuyển thường sang thương xuất hiện 1 ngày đến nhiều năm sau dùng thuốc, thường nhất là
trong 1 năm đầu.
• Lâm sàng: phù cấp tính, không đối xứng, màu pale hoặc hồng nhạt, có thể cả mặt. Tổn thương
vùng hầu họng dẫn đến khó thở, khó nuốt, có thể kèm theo đau bụng, ói, buồn nôn và tiêu chảy
do phù thành ruột.
• Ngoài penicillins và ACE inhibitors, NSAIDs, chất cảng quang và monoclonal antibodies là
những thuốc gây phù mạch.
• Chẩn đoán phân biệt: acquired C1 inhibitor deficiency due to autoimmune hoặc Rl tăng sinh tuỷ (
lymphoproliferative disorders).

Dermatology, Bolognia, 4th Ediuon 23

PHẢN VỆ (Anaphylaxis)

• Phản vệ bao gồm 1 nhóm các phản ứng xảy ra tức thì sau dùng thuốc có
thể gây tử vong.
• Tần suất: 1/5000 trường hợp sử dụng penicillin và thường có dấu hiệu trên
da (mề đay và/hoặc phù mạch) và dấu hiệu toàn thân như tụt huyết áp và
mạch nhanh.
• Đôi khi có tụt huyết áp mà không kèm sang thương da. Trong trường hợp
nặng thì có thể shock [m mạch và tử vong.
• Xử trí: Ngưng dùng ngay lập tức và tuyệt đối không sử dụng lại.
• Điều trị: Tiêm dưới da epinephrine (adrenaline) và systemic cor[costeroids
+ theo dõi sát

Dermatology, Bolognia, 4th Edi[on 24

2. PHÁT BAN DO THUỐC (Exanthematous Drug Eruptions)
■ Morbilliform drug eruption ■ Maculopapular drug eruption ■ Urticarial drug eruption
• Phát ban đa dạng do thuốc là phản ứng da do thuốc thường gặp nhất, có tên thường gọi
là phát ban da dạng dát sẩn hay là “drug rashes”.
• Cơ chế bệnh sinh: miễn dịch qua trung gian tế bào, với thuốc/drug-peptide hapten
đượckháng nguyên bởi tế bào tua cho T lymphocytes. Tế bào CD4+ và CD8+ T cells biểu
hiện perforin và granzyme được huy động và hoạt động độc tế bào dẫn đến chết tế bào
keratinocytes.
• Hầu hết các thuốc đều có thể gây phát ban với tần suất khoảng 1% trên tổng số bệnh nhân
được điều trị.
• Những thuốc có nguy cơ cao hơn (>3%) bao gồm aminopenicillins, allopurinol,
sulfonamides, cephalosporins, và aromatic anticonvulsants. Một số nhiễm siêu vi cũng có
thể làm tăng tần suất phát ban do thuốc. Ví dụ như tần suất phát ban do aminopenicillin ở
BN nhiễm khuẩn đơn nhân (infectious mononucleosis) có thể lên đến 33% to 100%.
Dermatology, Bolognia, 4th Ediyon 25
2. PHÁT BAN DO THUỐC (Exanthematous Drug Eruptions)
• Phát ban sau 7-14 ngày kể từ khi dùng thuốc nhưng cũng có thể xuất hiện sớm
hơn ở những BN đã có mẫn cảm trước đó.
• Phát ban là những dát, sẩn và/hoặc sang thương dạng mề đay xuất hiện ở thân
và chi trên, diễn hến theo thời gian có thể hợp lại với nhau. Phát ban đa dạng
hơn so với phát ban do virus. Đôi khi những sang thương vùng chi dưới có thể là
xuất huyết điểm hoặc ngứa. Sang thương niêm mạc (-) nhưng có thể kèm theo
ngứa và sốt nhẹ.
• Sang thương cũng có thể là dạng mảng hình vòng hoặc sang thương hình bia
không điển hình, dễ đưa đến chẩn đoán lầm là hồng ban đa dạng.
• Khi nghi thuốc, sang thương từ từ thuyên giảm và biến mất trong 1-2 tuần mà
không xảy ra biến chứng nào.
Dermatology, Bolognia, 4th Edihon 26
PHÁT BAN DO THUỐC (Exanthematous Drug Eruptions)
• Những dấu hiệu và triệu chứng là chỉ điểm của 1 tình trạng phản ứng da do thuốc nặng
bao gồm: phù mặt, mụn mủ, mụn nước, sang thương đau, da dễ tổn thương (skin
fragility), tổn thương niêm mạc, tăng eosinophils trong máu ngoại vi
• Mô học: không điển hình với thâm nhiễm lymphocytes quanh mạch máu và mô kẽ, có thể kèm
theo hiện diện eosinophils (# 70% số ca) và có kèm viêm da bề mặt (interface changes).
• Chẩn đoán phân biệt: phát ban siêu vi (VD Epstein–Barr virus [EBV], enterovirus, adenovirus,
early HIV infection, human herpesvirus type 6 [HHV-6]). Tăng eosinophilia trong máu và phát
ban đa dạng à phát ban do thuốc
• Cần loại trừ Toxic shock syndromes, scarlet fever, acute GVHD, Kawasaki disease, và SCARs dựa
trên các dấu hiệu lâm sàng.
• Điều trị chủ yếu là hỗ trợ. Thuốc chống ngứa tại chỗ và corticosteroids có thể giúp giảm ngứa.
Ngưng thuốc nghi ngờ.

Dermatology, Bolognia, 4th EdiÅon 27

 ≥1.5××10 ≥20%*
109/L/L--oror--≥20%
≥1.5 *

URTICARIAS, ER
E
Skininvolvement
Skin involvement

URTICARIAS,
•• Extentofofcutaneous
Extent eruption>>
cutaneouseruption
BSA
BSA

Morbilliform (exanthematous) drug eruptions ••

••
Cutaneouseruption
Cutaneous
DRESS**
DRESS
Biopsy
**
eruptionsuggestive

Biopsysuggests
suggestive

suggestsDRESS
DRESS
Internalorgans
Internal involved††
organsinvolved

A Erythematous papules and ur:carial lesions with confluence on the midback inducedOne
One
by
Twoor
Two ormore
more

Resolution ≥15days
Resolutioninin≥15 days
amoxillin. B Due to dependency, lesions on the distal lower extremi:es can become petechial
Laboratoryresults
Laboratory resultsnegative
negativefor
foraa
leastthree
least threeofofthe
thefollowing
following(and
(andn
positive):(1)
(1)ANA;
ANA;(2)
(2)blood
bloodcultu
cult
or purpuric. C Pink papules and annular lesions on the forehead due to phenobarbital. positive):
(3)HAV/HBV/HCV
(3) HAV/HBV/HCVserology;
serology;and
and
Chlamydiaand
Chlamydia Mycoplasmasero
andMycoplasma ser
AA score:<<2,2,no
Finalscore: nocase;
case;2–3,
2–3,po
p
Final
SECTION definitecase
definite case

4 REGISCAR SCORING SYSTEM FOR DRESS **IfIfleukocytes

**** AtAt least
least two
two
<4.0××10
leukocytes<4.0
of
of the
the
9
109/L
/L
following:
following: edema,i
edema,
†
†Liver,
Liver,kidney,
kidney,lung,
lung,muscle/heart,
muscle/heart,pancr
panc
Unknown/
URTICARIAS, ERYTHEMAS AND PURPURAS

explanations.
explanations.
Criteria No Yes unclassifiable
Fever (≥38.5°C) −1 0 −1 Table21.9
Table 21.9European
EuropeanRegistry
RegistryofofSS
(RegiSCAR)scoring
(RegiSCAR) scoringsystem
systemfor forDRE
DR
Lymphadenopathy (≥2 sites; >1 cm) 0 1 0 systemic
21
symptoms)21. .This
systemicsymptoms) Thisscoring
scorin
Circulating atypical lymphocytes 0 1 0 antinuclearantibody;
antinuclear antibody;BSA,
BSA,body
bodysursu
hepatitisBBvirus;
hepatitis virus;HCV,
HCV,hepatitis
hepatitisCCviv
Peripheral hypereosinophilia 0 0
0.7–1.499 × 109/L - or - 10–19.9%* 1
≥1.5 × 109/L - or - ≥20%* 2
Skin involvement DrugReaction
Drug ReactionWith
WithEo
Eo
• Extent of cutaneous eruption > 50% 0 1 0 Symptoms (DRESS)
Symptoms (DRESS)
BSA
• Cutaneous eruption suggestive of −1 1 0
BB
Synonyms: ■■Drug-induced
Synonyms: Drug-inducedhh
DRESS ** ■■ Drug-induceddelayed
Drug-induced delayedmulti-o
multi-
• Biopsy suggests DRESS −1 0 0 (DIDMOHS)
(DIDMOHS)
Internal organs involved† 0 0
One 1 DRESSisisan
DRESS anunusual,
unusual,potential
potentia
19
Two or more 2 drug
drug reaction
reaction 19
. . Its
Its incidence
incidence h
1000and
1000 and11in in1010000 000exposure
exposure
Resolution in ≥15 days −1 0 −1 sants (e.g.
(e.g. phenytoin,
phenytoin, carbamcarba
sants
Laboratory results negative for at 0 1 0 amides2020. . Additional
amides Additional namesnames fo
least three of the following (and none becausenot
because notallallpatients
patientshavehavepp
positive): (1) ANA; (2) blood cultures; inthe
in theclinical
clinicaldiagnosis
diagnosisofofthisthis
(3) HAV/HBV/HCV serology; and (4) proposedas
proposed asoutlined
outlinedin inTables
Tables
CC
Chlamydia and Mycoplasma serology studyin
study inwhich
whichthe theRegiSCAR
RegiSCARs
A the distinctive clinical and bio
bi
Final score:
Fig.21.3
Fig. < 2, no
21.3Morbilliform case; 2–3, possible
Morbilliform(exanthematous)
(exanthematous)drugcase; 4–5,eruptions.ADermatology,
probable
drugeruptions. Erythematous Bolognia, 4th Edi:on
case; >5,
AErythematous the distinctive clinical
22
28and
definite
papulescaseand urticarial lesions with confluence on the midback
papules and urticarial lesions with confluence on the midback induced by induced by were
were confirmed
confirmed 22
. .
BBDue
amoxillin.<4.0 Due to Althoughthe
Although theprecise
precisepathoge
pathog
*Ifamoxillin.
leukocytes to
× 10 /Ldependency,lesions
9 dependency, lesionson onthe
thedistal
distallower
lowerextremities
extremitiescan
can
become
become petechial
petechial or
or purpuric.
purpuric. CC Pink
Pink papules
papules and
and annular
annular lesions
lesions on
on the
the stood,
stood, several
several underlying
underlying mech
mecha
** At least two of the following: edema, infiltration, purpura, scaling.
Exanthematous (morbilliform) drug reaction

Fig. 21.20 Exanthematous (morbilliform) drug reaction to lenalidomide with

accentuation at sites of bortezomib injections. Courtesy, Dennis Cooper, MD.
Exanthematous (morbilliform) drug reaction to lenalidomide with accentuation at sites of
bortezomib injections. Courtesy, Dennis Cooper, MD.
month after drug initiation and resolve days to weeks after discontinu-
ation of the responsible medication, the skin lesions of SCLE are
Dermatology, Bolognia, 4th Edi<on sometimes more persistent. Tables 41.2 and 41.10 review the drugs 29
that have been reported to induce SLE and SCLE. B
The pathogenesis of drug-induced SLE is not well understood, but
one possibility is that reactive drug metabolites, interacting with Fig. 21.21 Cutaneous reactions to immunotherapies. A SJ
 Guaifenesin 2.9
Furosemide 2.6

Exanthematous
Phytonadione
Flurazepam
Online only content
drug eruptions 0.9
0.5 A
Chloral hydrate 0.2 CHAPTER

21
eFig. 21.1
21.1 Skin reactions to “drugs” received by at least 1000 patients1. Exanthemaotus drug
eTable1000
LEAST
eruptions. A Numerous

Drug Reactions
pink papules on
1000 recipients) the trunk due to a
cephalosporin.
B Confluence of the
DRUGS RECEIVED BY MORE THAN 1000 PATIENTS WITH NO SKIN lesions on the trunk
REACTIONS (RATES ESTIMATED TO BE ≤3 PER 1000) secondary to
phenobarbital.
1 • Potassium chloride
7 • Milk of magnesia
• Digoxin
3 • Meperidine hydrochloride

7 • Dioctyl sodium sulfosuccinate

• Magnesium hydroxide
2 • Aluminum hydroxide

8 • Acetaminophen
• Multivitamins
4
• Bisacodyl
• Diphenhydramine hydrochloride

• Aspirin
6
• Aminophylline
• Prochlorperazine

5 • Ferrous sulfate
• Thiamine
A B
2 • Prednisone

Atropine1.
1000• patients
• Codeine
A Numerous pink papules on the trunk due to a cephalosporin.
• Vitamin B complex and ascorbic acid
• Pentazocine
B Confluence of the lesions on the trunk secondary to phenobarbital.
FEATURES THAT SUGGEST A SEVERE CUTANEOUS ADVERSE
• Hydrochlorothiazide
* REACTION (SCAR) TO A DRUG
• Phosphate enema
Dermatology, Bolognia, 4th Edi?on 30
• Castor oil
WITH NO SKIN
Cutaneous features Systemic features Laboratory findings
• Tetracycline
ER 1000) *
• Morphine • Skin pain • High fever • Marked eosinophilia
3. Phản ứng do thuốc với tăng bạch cầu ái toan trong máu và triệu chứng toàn thân (Drug
Reacion With Eosinophilia and Systemic Symptoms)

• Chẩn đoán hội chứng DRESS gặp nhiều khó khăn do biểu hiện
lâm sàng phức tạp, bao gồm bất thường nội tạng với kèm theo
hoặc không kèm theo sang thương da, và bất thường về xét
nghiệm
• Giai đoạn khởi bệnh bao gồm sốt, hạch to, triệu chứng giống
cúm, cảm giác đau bỏng rát hoặc ngứa có thể đi trước phát ban
da đến 2 tuần.
• Những triệu chứng da như là phù mặt, đỏ da toàn thân, phù
chi, ban xuất huyết, mụn mủ và niêm mạc đôi khi cũng có tổn
thương.

Lancet. 390(10106):1996-2011 31
3. Phản ứng do thuốc với tăng bạch cầu ái toan trong máu và triệu chứng toàn thân (Drug
Reacaon With Eosinophilia and Systemic Symptoms)

• Tổn thương nội tạng đặc hiệu trong hội chứng DRESS là hậu quả của thâm nhiễm mô những tế bào bạch

cầu đơn nhân hoặc bạch cầu ái toan. Tổn thương gan gặp trong 80% các trường hợp bao gồm hoại tử tế

bào gan, đôi khi có cholestasis, hoạc cả hai, và hiếm hơn là suy gan thể tối cấp. Tổn thương thận đặc
trưng là tổn thương mô kẽ. 15% bệnh nhân có tổn thương phổi bao gồm khó thở, ho, viêm phổi ái toan

(eosinophilic pneumonias), và hiếm hơn là suy hô hấp. Tổn thương am như viêm cơ am, viêm màng

ngoài am có thể gây tử vong. Tiên lượng xấu liên quan đến những tổn thương cơ quan ít gặp như thần

kinh, cơ, thực bào máu hoặc tuỵ.

• Để giảm thiểu chẩn đoán sót cần thực hiện rất nhiều các xét nghiệm để kiểm tra bao gồm bất thường về

máu chỉ điểm tổn thương nội tạng, tái hoạt virus, tăng bạch cầu ái toan ngoại vi, có tế bào lympho
không điển hình, giảm gammaglobulin trong máu trong giai đoạn cấp nnh. Hội chứng DRESS có thể kéo

theo sự hoạt hoá của virus human herpesvirus (HHV), với HHV6 là loại được báo cáo nhiều nhất. Tái

hoạt của các loại virus khác cũng được báo cáo bao gồm Epstein-Barr virus [EBV], HHV7,
cytomegalovirus và parvovirus B19.

Lancet. 390(10106):1996-2011 32
Drug reac)on with eosinophilia and systemicA symptoms (DRESS)
Fig. 21.5 Drug reaction
and systemic symptom
carbamazepine. A Exan
with confluence on the
ASSESSMENT AND LONGITUDINAL EVALU
vesiculation on the fore
WITH DRESS (DRUG
MD.REACTION WITH E
SYSTEMIC SYMPTOMS

Basic laboratory screening during the acute

recommended repetitive tests in italics^
• CBC with differential, platelet count, peripheral
lymphocytes
• BUN, creatinine, urinalysis, spot urine for prote
• LFTs, creatine kinase (CK), lipase, CRP
• TSH, free T4 (repeat at 3 months, 1 year, and 2
• Fasting glucose (in anticipation of systemic cor
Additional testing
• ECG, troponin T, baseline echocardiogram
• Quantitative PCR for HHV-6, HHV-7, EBV, CMV
A • Wright stain of urine for eosinophilia (prior to in
• ANA, blood cultures (exclusion criteria in RegiS
Fig. 21.5 Drug reaction with eosinophilia B • If hemophagocytic lymphohistiocytosis suspec
and systemic symptoms (DRESS) due to ferritin, triglycerides, LDH, BM examination
carbamazepine.
• Drug reaction with eosinophilia A Exanthematous
and systemic symptoms (DRESS) due eruption
to carbamazepine. A Exanthematous eruption
with confluence on the thighs. B Edema and Further testing based upon laboratory abnor
with confluence on the thighs. B Edema and
vesiculation onvesiculation
the forearm.onCourtesy,
the forearm. Courtesy, Alicia
Alicia Little, **
Little, MD.
symptoms
MD.
occur when– the
• Liver PT, dosage is reduced, a slow taper o
PTT, albumin
Dermatology, Bolognia, 4th Edi)on a period of several
• Renal weeks
– albumin, to ultrasound
renal months is(ifoften33requir
laboratory
of DRESS,
• Cardiac even in the
– ECG, setting
troponin T, of mild hepatitis,
echocardiogram
corticosteroids
• Neurologic may be helpful
– brain MRI and may lead to les
Drug Reac*on With Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) Synonyms

• Phù mặt là dấu hiệu đặc trưng của DRESS trong khi tổn thương

niêm mạc ít/không có.

• Điều trị: systemic cor*costeroids (oral or intravenous) vẫn là chọn lựa

đầu *ên, giảm liều chậm trong nhiều tuần-tháng vì dễ tái phát. Trong

những trường hợp nhẹ, thoa high-potency cor*costeroids có thể

giúp giảm tái hoạt virus. IVIg làm tăng nguy cơ biến chứng và ít hiệu

quả. Kháng siêu vi chỉ dùng trong 1 số trường hợp.

Dermatology, Bolognia, 4th Edi*on 34

HỆ THỐNG ĐIỂM REGISCAR TRONG DRESS
REGISCAR SCORING SYSTEM FOR DRESS

Unknown/
Criteria No Yes unclassifiable
Fever (≥38.5°C) −1 0 −1
Lymphadenopathy (≥2 sites; >1 cm) 0 1 0
Circulating atypical lymphocytes 0 1 0
Peripheral hypereosinophilia 0 0
0.7–1.499 × 10 /L - or - 10–19.9%*
9
1
≥1.5 × 109/L - or - ≥20%* 2
Skin involvement
• Extent of cutaneous eruption > 50% 0 1 0
BSA
• Cutaneous eruption suggestive of −1 1 0
DRESS**
• Biopsy suggests DRESS −1 0 0
Internal organs involved† 0 0
One 1
Two or more 2
Resolution in ≥15 days −1 0 −1
Laboratory results negative for at 0 1 0
least three of the following (and none
positive): (1) ANA; (2) blood cultures;
(3) HAV/HBV/HCV serology; and (4)
Chlamydia and Mycoplasma serology
Final score: < 2, no case; 2–3, possible case; 4–5, probable case; >5,
definite case

*If leukocytes <4.0 × 109/L

Dermatology, Bolognia, 4th Edi8on
**
†
At least two of the following: edema, infiltration, purpura, scaling.
Liver, kidney, lung, muscle/heart, pancreas, or other organ and after exclusion of other
explanations.
Table 21.9 European Registry of Severe Cutaneous Adverse [Drug] Reactions
(RegiSCAR) scoring system for DRESS (drug reaction with eosinophilia and
systemic symptoms)21. This scoring system has been validated. ANA,
antinuclear antibody;BSA, body surface area;HAV, hepatitis A virus;HBV,
hepatitis B virus;HCV, hepatitis C virus.
35
 PLEVA = pityriasis lichenoides et varioliformis acuta

Japanese Research Commi0ee on Severe Cutaneous Adverse [Drug] Reac;ons (J-SCAR)

nephriti
J-SCAR DIAGNOSTIC CRITERIA FOR DIHS/DRESS and eve
visceral
1. Maculopapular rash developing >3 weeks after starting therapy with a
drug w
limited number of drugs
thyroid)
2. Prolonged clinical symptoms after discontinuation of the causative
drug
taper of
3. Fever (>38°C) 2 to 10%
4. Liver abnormalities (ALT >100 U/L)* Histo
5. Leukocyte abnormalities (at least one present): (a) leukocytosis (>11 × includin
109 /L); (b) atypical lymphocytes (>5%); and (c) eosinophilia (>1.5 × 109 /L) multifo
6. Lymphadenopathy and is
7. HHV-6 reactivation mononu
enzyme
*This can be replaced by other organ involvement, such as renal involvement. Thyroid
Table 21.10 Japanese Research Committee on Severe Cutaneous Adverse diogram
[Drug] Reactions (J-SCAR) diagnostic criteria for DIHS (drug-induced therefor
• Japanese Research Commi0ee
hypersensitivity on Severe Cutaneous (drug
syndrome)/DRESS Adverse reaction
[Drug] Reac;ons
with(J-SCAR) diagnos;c and
eosinophilia criteria for DIHS
The d
systemichypersensi;vity
(drug-induced symptoms). Typical DIHS(drug
syndrome)/DRESS is defined as the
reac;on with presence
eosinophilia of all 7symptoms).
and systemic criteria, Typical acute v
DIHSwhile atypical
is defined DIHS is
as the presence defined
of all 7 criteria,as theatypical
while presence
DIHS is of onlyasthe
defined first 5 criteria.
the presence of only the first 5 criteria. pseudol
ates DR
Dermatology, Bolognia, 4th Edi;on
tion
36 to

include vesicles (Fig. 21.5B), follicular or non-follicular pustules (~20% (phenob

 time;TSH, thyroid stimulating hormone.

Drugs associated with drug reac0on with eosinophilia and systemic symptoms syndrome (DRESS)
w taper of corticosteroids over
ten required33. In milder cases DRUGS ASSOCIATED WITH DRUG REACTION WITH EOSINOPHILIA
hepatitis, topical high-potency AND SYSTEMIC SYMPTOMS SYNDROME (DRESS)
ead to less viral reactivation32.
Drug category Specific drugs
ncreased risk of complications,
iviral strategies have only been Anticonvulsants Carbamazepine, lamotrigine*, phenobarbital,
phenytoin, oxcarbazepine, zonisamide >
valproic acid
n Antimicrobials Ampicillin, cefotaxime, dapsone, ethambutol,
erved in children and typically isoniazid, linezolid, metronidazole, minocycline,
pyrazinamide, quinine, rifampin, sulfasalazine
(urticarial, morbilliform), and
(salazosulfapyridine), streptomycin,
ks after drug exposure. Unlike
trimethoprim–sulfamethoxazole, teicoplanin,
man proteins (e.g. antithymo-
vancomycin
Fig. 21.6), hypocomplement-
asculitis, and renal disease are Antiretrovirals Abacavir, nevirapine, zalcitabine
mately 1 in 2000 children given Antidepressants Bupropion, fluoxetine
um sickness-like reactions are
Antihypertensives Amlodipine, captopril
ytoin, sulfonamides, minocy-
NSAIDs Celecoxib, ibuprofen
Miscellaneous Allopurinol**, azathioprine, imatinib,
mexiletine, ranitidine, ziprasidone
asculitis (CSVV) accounts for *Especially when coadministered with valproic acid.
lly involves small vessels and **Full doses in the setting of renal dysfunction a risk factor.
ls. Drug-induced CSVV may
e III (immune• complex) drug Table 21.12 Drugs associated with drug reaction with eosinophilia and
Most commonly associated drugs are in bold. NSAIDs, nonsteroidal an0-inflammatory drugs.
systemic symptoms syndrome (DRESS). Most commonly associated drugs are
in bold. NSAIDs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs.
y presents as purpuric
Dermatology, papules,
Bolognia, 4th Edi0on 357 37
caria-like lesions, hemorrhagic
4. PHÁT BAN MỤN MỦ CẤP TÍNH TOÀN THÂN
■ Pustular drug erup,on ■ Toxic pustuloderma

• AGEP được cho là thể nhẹ hơn các thể lâm sàng kể trên bao gồm hội chứng

Stevens- Johnson,hoại tử thượng bì độc Onh và hội chứng DRESS.

• Sang thương da xuất hiện cùng lúc với biểu hiện sốt cao, đặc trưng là sự xuất hiện

của rất nhiều mụn mủ nhỏ, không phải ở nang lông trên một diện Och lớn của nền

hồng ban phù nề, có thể dẫn đến đỏ da toàn thân.

• Vị trí đầu ,ên sang thương xuất hiện là nếp (nách, bẹn), thân và chi trên. Trong giai

đoạn đầu mụn mủ rộp lên có thể cho dấu hiệu Nikolsky’s dương Onh với trợt bề

mặt trong khi tróc vảy chỉ thấy trong giai đoạn muộn. Mụn mủ hoặc trợt niêm mạc

xuất hiện trong dưới 20% các trường hợp, thường là ở miệng.
Lancet. 390(10106):1996-2011
38
4. PHÁT BAN MỤN MỦ CẤP TÍNH TOÀN THÂN
• Xét nghiệm máu thấy có tăng bạch cầu đa nhân trung 8nh ởhầu hết các bệnh nhân
và tăng bạch cầu ái toan ở khoảng 1/3 các trường hợp. Tổn thương nội tạng thì
hiếm, bao gồm viêm gan, viêm thận, viêm phổi, tuy nhiên cũng cần tầm soát hệ
thống để phát hiện sớm.
• Hình ảnh mô học của chủ yếu là thấm nhập tế bào bạch cầu đa nhân trung 8nh,
mụn mủ dưới sừng hoặc trong thượng bì, kèm hoặc không kèm theo phù vùng bì.
Hình ảnh mô học của AGEP cho thấy thấm nhập nhiều bạch cầu ái toan hơn, nhiều
hoại tử tế bào thượng bì và thấmnhập mô kẽ hơn so với vảy nến mủ, và không hiện
diện những dẫn mạch máu.
• Phát ban mụn mủ tái phát không có kền sử tái sử dụng thuốc thường là chứng cứ
đáng kn cậy để loại bỏ chẩn đoán AGEP, tuy nhiên lưu ý là cũng có những bệnh
nhân ghi nhận phát ban mụn mủ không liên quan đến thuốc
Lancet. 390(10106):1996-2011
39
 Acute generalized
Online exanthematous pustulosis (AGEP)
only content
eFig. 21.5 Acute
WITH EOSINOPHILIA
generalized
RUG-INDUCED
(DIHS)
exanthematous
pustulosis (AGEP).
Diffuse erythema of the
face with numerous
pustules due to
metronidazole. Courtesy,
Kalman Watsky, MD.

Diffuse erythema of the face with numerous pustules due to metronidazole. Courtesy, Kalman Watsky, MD.

Dermatology, Bolognia, 4th EdiAon 40

 patients with AGEP , and mutations in IL36RN may be a risk factor
as well38. Prior sensitization (including contact sensitization) would
explain the short interval (<4 days) between drug administration and
the onset of the eruption, as this suggests an immunologic recall phe-
nomenon. The percentage of positive patch tests to an incriminated

Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)

Fig. 21.6 Serum sickness due to antithymocyte globulin. The purpuric lesions drug is relatively high (50–60%) (Fig. 21.7A)39. Blood neutrophilia and
are due to small vessel vasculitis in this patient with aplastic anemia. Courtesy, the accumulation of neutrophils within the lesions suggest the release
Jean L Bolognia, MD. of neutrophil-activating cytokines by drug-specific T lymphocytes (e.g.

Fig. 21.7 Acute generalized

exanthematous pustulosis (AGEP).
A Positive patch test result 4 days
following the application of 0.75%
metronidazole in a patient with a
previous pustular drug eruption to
that medication. B Diffuse erythema
of the buttock with multiple small
sterile pustules due to a
cephalosporin. C Numerous sterile
pustules with superficial epidermal
detachment in areas where the
pustules have become confluent
in a patient receiving amoxicillin.
D Subcorneal pustule composed of
neutrophils as well as scattered
neutrophils within the epidermis
(inset). A, Courtesy, Kalman Watsky, MD; D,
A C Courtesy, Lorenzo Cerroni, MD.

358 B D

• A Posi:ve patch test result 4 days following the applica:on of 0.75% metronidazole in a pa:ent with a previous pustular drug erup:on to that
medica:on. B Diffuse erythema of the buIock with mul:ple small sterile pustules due to a cephalosporin. C Numerous sterile pustules with superficial
epidermal detachment in areas where the pustules have become confluent in a pa:ent receiving amoxicillin. D Subcorneal pustule composed of
neutrophils as well as scaIered neutrophils within the epidermis (inset). A, Courtesy, Kalman Watsky, MD; D, Courtesy, Lorenzo Cerroni, MD.

Dermatology, Bolognia, 4th Edi:on 41

 most likely reflects the fact that drug-induced Sweet syndrome is fre-
quently due to hematopoietic growth factors used to reverse
chemotherapy-induced neutropenia. Although the differential diagnosis
NHỮNG THUỐC LIÊN QUAN ĐẾN AGEP

AGEP – MOST COMMONLY ASSOCIATED MEDICATIONS

• Acetaminophen • Calcium channel blockers, especially

• Antibiotics diltiazem
Penicillins, aminopenicillins • Carbamazepine
Cephalosporins • Cetirizine
Clindamycin • Herbal medicines
Pristinamycin • Antimalarials, especially
Sulfonamides hydroxychloroquine
Metronidazole • NSAIDs, including oxicam derivatives
Carbapenems and COX-2 inhibitors
Quinolones • Proton pump inhibitors
Macrolides • Terbinafine
Table 21.13 Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)
Common – most
culprits are in italics.
commonly associated medications. Common culprits are in italics.

Dermatology, Bolognia, 4th EdiDon 42

5. HỒNG BAN SẮC TỐ CỐ ĐỊNH (Fixed drug erup9on)

• Phát ban xuất hiện sau vài ngày- vài tuần kể từ khi :ếp xúc. Nếu đã có :ếp xúc

từ trước thì sang thương nổi lên chỉ trong vòng 24 giờ sau khi :ếp xúc lại.

• Lâm sàng: mảng hồng ban phù nề, giới hạn rõ, hình tròn hoặc oval, số lượng 1

đến nhiều. Đôi khi tổn thương trở nên màu cm đậm, và xuất hiện cả bóng

nước, trợt da. Sang thương có thể xuất hiện bất kỳ vị trí nào, kể cả niêm mạc,

thường gặp nhất là môi, mặt, bàn tay, bàn chân và sinh dục.

• Sau nhiều ngày thì sang thương giảm dần và để lại dát tăng sắc tố lâu dài.

• Nếu :ếp xúc lại tác nhân thì sang thương nổi lại ngay đúng vị trí cũ.

Dermatology, Bolognia, 4th Edi:on 43

5. HỒNG BAN SẮC TỐ CỐ ĐỊNH (Fixed drug erup9on)

• Mô học: thâm nhiễm quanh mạch máu vùng mô kẽ trong lớp bì, chủ yếu là

lymphocytes, eosinophils, đôi khi có kèm neutrophils. 1 vài tế bào

keraLnocytes hoại tử ở thượng bì hoặc hoại tử lan rộng thượng bì. )

• Thuốc là nguyên nhân thường gặp nhất, bao gồm kháng sinh (sulfonamides,

tetracyclines > β-lactams, fluoroquinolones, macrolides), NSAIDs,

acetaminophen, aspirin, barbiturates, dapsone, proton pump inhibitors, và

thuốc kháng nấm nhóm azole 45.

Dermatology, Bolognia, 4th EdiLon 44

 CHAPTER

21

Drug Reactions
Fixed drug erup*ons. A An oval, well-demarcated
red–brown plaque with a more erythematous border.
B Coalescing red–brown plaques with a central dusky
violaceous hue. C Erosive lesion of the penis due to
A B C
epidermal detachment; this clinical presenta*on is
some*mes misdiagnosed as recurrent HSV infec*on.
D,E Generalized bullous FDE with involvement of the
genitalia and intertriginous zones; erosions are seen
following rupture of the bullae. Because of its more
widespread distribu*on, this variant can be confused
with SJS/TEN. F In the mouth, mucosal detachment
leads to erosions. G As lesions start to resolve, a
brown hue can begin to appear within the areas of
inflamma*on. H Once inflamma*on is completely
resolved, circular or oval areas of hyperpigmenta*on
are commonly seen. Responsible drugs were
D E phenolphthalein (A), naproxen (B), ciprofloxacin (C),
naproxen (D), pseudoephedrine (E), allopurinol (F)
acetaminophen (paracetamol) (G), and
trimethoprim–sulfamethoxazole (H). C,F, Courtesy,
Kalman Watsky, MD; D, Courtesy, Sara Perkins, MD; E,
Courtesy, Edward W Cowen, MD; H, Courtesy, Mary
Stone, MD.

F G H
Dermatology, Bolognia, 4th Edition 45
Fig. 21.10 Fixed drug eruptions. A An oval, well-demarcated red–brown plaque with a more erythematous border. B Coalescing red–brown plaques with a central
dusky violaceous hue. C Erosive lesion of the penis due to epidermal detachment;this clinical presentation is sometimes misdiagnosed as recurrent HSV infection.
D,E Generalized bullous FDE with involvement of the genitalia and intertriginous zones;erosions are seen following rupture of the bullae. Because of its more
 syndrome (DIHS). Courtesy, Jean L Bolognia, MD.

Bullous fixed drug erup.on

eFig. 21.6 Bullous fixed
drug eruption.

Dermatology, Bolognia, 4th Edi(on 46

 Fixed drug erup+ons – histopathologic features
SECTION

4
URTICARIAS, ERYTHEMAS AND PURPURAS

A A few necro+c kera+nocytes, mild vacuolar

changes at the dermal–epidermal junc+on,
papillary dermal edema, and melanophages can be
seen as well as a mixed infiltrate with neutrophils
and an occasional eosinophil.
Fig. 21.12 Phototoxic reaction in a patient receiving methotrexate. The
A erythema and bullae are obviously limited to sun-exposed sites and resemble
an exaggerated sunburn. Patients on methotrexate can also experience a
“sunburn-recall” phenomenon.

B Some+mes there is more extensive epidermal

Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal
necrolysis (see Ch. 20)
necrosis.
Stevens–Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN)
are considered rare, life-threatening, drug-induced skin reactions within
a clinical spectrum5,48 and early detection is essential. At one year, the
overall mortality remains high at ~25% for SJS and ~50% for TEN49.
These diseases are discussed in detail in Chapter 20.

Photosensitivity (see Ch. 87)

Cutaneous photosensitivity disorders may be idiopathic, due to endog-
enous photosensitizers (e.g. porphyrins), or result from exogenous pho-
tosensitizers (e.g. medications). The combination of light (ultraviolet

Courtesy, Lorenzo Cerroni, MD.

or visible) plus drug can lead to a range of cutaneous findings, but clas-
sically photosensitivity drug reactions are divided into two major types
– phototoxic and photoallergic50. The former is more common than
B the latter.

Fig. 21.11 Fixed drug eruptions – histopathologic features. A A few necrotic
keratinocytes, mild vacuolar changes at the dermal–epidermal junction,
Dermatology,
papillary Bolognia, 4th
dermal edema, andEdi+on
melanophages can be seen as well as a mixed
infiltrate with neutrophils and an occasional eosinophil. B Sometimes there is
more extensive epidermal necrosis. Courtesy, Lorenzo Cerroni, MD.
Phototoxicity
Phototoxic reactions are fairly common and usually predictable. They
47
occur immediately after exposure to ultraviolet radiation (UVR) and are
often dependent on the dose of the drug and/or UVR. There is a direct
interaction of UVR with the drug (or its metabolite) within the skin
such that an unstable singlet or triplet state is created, leading to the
6. Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis

• Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì độc 9nh là những biến thể
khác nhau của hoại tử thượng bì, tuỳ vào độ lan rộng của sự trợt da mà
phân chia thể lâm sàng.
• Có khoảng 30% các trường hợp SJS và hoại tử thượng bì độc 9nh (TEN) mà
không ghi nhận có Zếp xúc với các thuốc có nguy cơ, trong 15% các trường
hợp thì thuốc dường như không liên quan. Mycoplasma pneumoniae có
liên quan đến SJS/TEN, chủ yếu là ở trẻ em.
• Những triệu chứng tổng quát toàn thân, sốt, triệu chứng giống cúm, triệu
chứng ở mắt, tai mũi họng là những chỉ điểm trong chẩn đoán sớm. Phát
ban xuất hiện ban đầu ở mặt, thân trên và phần gần của chi, trong khi vùng
xa của chi trên và chi dưới thường không tổn thương.

Lancet. 390(10106):1996-2011
48
6. Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis

• Tổn thương ít nhất 2 niêm mạc gặp trong khoảng 80% các ca và thường có

trước sang thương da. Hồng ban, bóng nước hoặc trợt ở vùng mũi hầu, mũi

họng, mắt, sinh dục hoặc niêm mạc hậu môn có thể xuất hiện trong giai đoạn

sớm với đau và rối loạn chức năng. Tổn thương trợt, chảy máu và đóng mài

máu có thể gặp ở viềm môi, sang thương trợt đóng giả mạc trắng xám trong

khoang miệng.

• Tổn thương mắt nặng có thể dẫn đến loét giác mạc, viêm màng bồ đào trước.

• Tiến triển bệnh giới hạn trong 7-10 ngày.

Lancet. 390(10106):1996-2011
49
Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis
• Tổn thương nội tạng đi kèm có thể gặp trong SJS và TEN bao gồm tăng men gan, rối loạn
chức năng thận, hoại tử biểu mô phế quản.
• Hiện nay không có xét nghiệm nào đặc hiệu cho chẩn đoán SJS và TEN mà chủ yếu dựa vào
bệnh cảnh lâm sàng với các triệu chứng, sang thương da và mô học.
• Hình ảnh mô học có sự hoại tử toàn bộ thượng bì và miễn dịch huỳnh quang trực aếp âm
bnh là bắt buộc để cho chẩn đoán.
• Chẩn đoán phân biệt bao gồm hồng ban đa dạng nặng, bóng nước IgA đường, phát ban do
thuốc cố định toàn thân (generalised fixed drug erupaon), bỏng bề mặt, độc do thuốc
(methotrexate), bệnh thải ghép cấp bnh (acute gran-versus-host disease).
• Mô học và lâm sàng tương tự như hoại tử thượng bì độc bnh đã được ghi nhận với nhiễm
coxsackievirus A6. Hoại tử toàn bộ thượng bì với được ghi nhận ở nhữngbệnh nhân có aền
căn hồng ban đa dạng hoặc lupus ban đỏ. Xét nghiệm là rất cần thiết và cũng dễ dàng loại
trừ các chẩn đoán phân biệt trên.
Lancet. 390(10106):1996-2011
50
 Stevens–Johnson syndrome

eFig. 21.7 Stevens–Johnson syndrome. Flaccid bullae leading to epidermal

detachment (<10% body surface area).
Flaccid bullae leading to epidermal detachment (<10% body surface area).

with Dermatology, Bolognia, 4th EdiCon 51

persensitivity
eFig. 21.8 Cutaneous
SJS/TEN
C

A
Cutaneous reac,ons to immunotherapies overlap due to ipilimumab.

Dermatology, Bolognia, 4th Edi,on 52

 LÂM SÀNG VÀ MÔ HỌC CỦA SCARS

Bảng 1: Triệu chứng lâm sàng và dấu hiệu mô học chính của các phản ứng da nặng do thuốc
Thời gian từ Triệu Thang
Tổn Thang điểm
lúc tiếp xúc với chứng tổng điểm hệ
Loại phản ứng Dấu hiệu tại da Xét nghiệm thương cơ đánh giá độ Mô học
thuốc đến biểu quát toàn thống để
* quan nặng
hiện thân phân loại
SJS và TEN 4-28 ngày Sốt >=38 Bóng nước, trợt da diện rộng, hồng Giảm lympho Mắt, mũi, SCORTEN Không Hoại tử toàn bộ thượng bì, hoại tử từng ổ
độ, triệu ban lan toả, sang thương hình bia Giảm bạch cầu hạt họng, phổi, vùng bộ nối, hoại tử tế bào thượng bì,
chứng không điển hình, xuất huyết, thoáng qua đường tiêu thâm nhập ít các tế bào viêm đơn nhân và
giống cúm, Nicolsky (+), trợt da: SJS <10%; Tiêu huyết nhẹ hoá, gan, thượng bì, phản ứng miễn dịch huỳnh
triệu chứng TEN >=30%; SJS-TEN 10-30%; >= Rối loạn chức năng thận thận quang trực tiếp âm tính
đường hô 2 niêm mạc bị tổn thương
hấp
Hội chứng 2-6 tuần Sốt >=38 Phát ban dát sẩn, đỏ da toàn thân, Tăng bạch cầu ái toan Gan, thận, Không Có Thâm nhiễm dạng lichen hoặc dạng xốp
DRESS độ, triệu phù mặt hoặc chi, xuất huyết, mụn trong máu > 700 tế phổi, cơ, bào, hoại tử tế bào thượng bì từng ổ, thấm
chứng mủ, tổn thương đơn độc 1 niêm mạc bào/µL máu, lympho tim, tuỵ, nhập tế bào đơn nhân, đa nhân trung tính
giống cúm không điển hình, tăng tuỷ, >= 2 vị và bạch cầu ái toan, viêm mạch nhẹ
men gan, rối loạn chức trí hạch
năng thận, phản ứng với lympho
các virus HHV6, HHV7,
EBV, CMV, parvovirus
B19
AGEP 1-11 ngày Sốt >=38 độ Hồng ban vùng nếp kẽ, phù, mụn mủ Tăng bạch cầu Hiếm: Gan, Không Có Mụn mủ dạng xốp bào hoặc không xốp
vô trùng lan toả, tróc da dạng đầu Bạch cầu đa nhân trung phổi bào trong thượng bì hoặc trong lớp sừng,
đinh ghim sau giai đoạn mụn mủ, tính > =7000 tế bào/ µL phù mao mạch có/không, hoại tử tế bào
Nicolsky (+), hiếm tổn thương niêm máu, tăng bạch cầu ái thượng bì từng ổ, thấm nhập tế bào đa
mạc toan nhẹ nhân trung tính, viêm mạch nhẹ
SCAR= phản ứng da nặng; SJS= hội chứng Stevens-Johnson; TEN= Hoại tử thượng bì độc tính; SCORTEN= SCORe of Toxic Epidermal Necroslysis; DRESS= phản ứng do thuốc với tăng bạch cầu ái toan trong
máu và triệu chứng toàn thân; HHV= human herpesvirus ; EBV= Epstein Barr virus; CMV= Cytomegalovirus; AGEP= Phát ban mụn mủ toàn thân
*Triệu chứng toàn thân có thể xuất hiện trước hoặc đồng thời với triệu chứng da

Lancet. 390(10106):1996-2011
53
 XÉT NGHIỆM VÀ CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT CHÍNH CỦA SCARS

Bảng 2: Những xét nghiệm cần làm và các chẩn đoán phân biệt chính
Loại phản ứng Xét nhiệm chẩn đoán xác định Chẩn đoán phân biệt
Lâm sàng Xét nghiệm
SJS và TEN Mô học Hồng ban đa dạng nặng, nhiễm Mycoplasma pneumoniae*, nhiễm Huyết thanh chẩn đoán Mycoplasma pneumoniae và PCR,
coxsackievirus, bệnh da bóng nước IgA, phát ban bóng nước do thuốc cố định huyết thanh chẩn đoán coxsackievirus và PCR, miễn dịch
lan toả (generalised bullous fixed-drug eruption), ngộ độc methotrexate, graft- huỳnh quang trực tiếp và gián tiếp, Kháng thể kháng màng
vs-host disease, staphylococcal skin scalded syndrome, lupus đỏ hệ thống, đáy, kháng thể kháng liên bào, nồng độ MTX trong máu,
pemphigus ANA, anti-Ro-SSA antibodies.

Hội chứng DRESS Công thức máu, men gan, Ure máu, creatinine Lymphoma tế bào T, giả lymphoma (pseudolymphoma), phát ban siêu vi Tế bào Sézary, cutaneous clonal T-cell rearrangements,
máu, đạm niệu, độ bão hoà oxy trong máu, khí huyết thanh chẩn đoán siêu vi
máu, X-quang ngực, CT scan, kiểm tra tim
(troponin I, ECG, siêu âm tim)
AGEP Mô học Vảy nến mủ, biểu hiện da của nhiễm trùng hệ thống do nấm hoặc vi trùng, bệnh Tìm vi trùng, nấm trong mụn mủ, cấy máu
da tăng bạch cầu đa nhân trung tính, viêm mạch mụn mủ
SJS=Stevens-Johnson syndrome. TEN=toxic epidermal necrolysis. SSA=Sjögren’s-syndrome-related antigen A. DRESS=drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms. AGEP=acute generalised
exanthematous pustulosis. *Mycoplasma pneumoniae có thể khởi phát SJS và TEN, hồng ban đa dạng, và 1 dạng tổn thương da đặc hiệu kèm theo tổn thương niêm mạc

Bảng 3: Điều trị, biến chứng và theo dõi SCARs

Loại Tỷ lệ tử
phản vong trong
Điều trị Kết cục Biến chứng Chăm sóc sau lui bệnh
ứng giai đoạn
cấp tính
Đặc hiệu Triệu chứng
SJS và Ngừng thuốc Điều trị hỗ trợ, chăm sóc 10-40% Bội nhiễm vi Rối loạn tạo sẹo, tăng sắc tố, rụng tóc, Patch testing vào thời điểm 6 tháng,
TEN Chưa có thử nghiệm RCT nào chứng minh là có da và niêm mạc, nuôi ăn, trùng, tổn mất móng, mất thị lực, synechiae, khô theo dõi ít nhất ở tháng thứ 2, 6, 12,
phương cách chữa trị đặc hiệu* bồi hoàn thể tích tuần hoà, thương nội tạng, mắt, rối loạn tâm lý mỗi năm trong vòng 5 năm, tư vấn
giảm đau, không thông khí suy chức năng chuyên gia da liễu, mắt, tai mũi họng,
hệ thống, nhiệt độ môi phổi phụ kho, tâm lý, hô hấp.
Lancet. 390(10106):1996-2011 trường ≥28°C
DRESS Ngừng thuốc Điều trị triệu chứng 1-10% Suy tạng cấp Bệnh tự miễn, lupus, viêm giáp, tiểu Patch testing vào thời điểm 6 tháng,
Chưa có thử nghiệm RCT nào chứng minh là có tính, tái hoạt đường, xơ cứng bì
54
theo dõi ít nhất ở tháng thứ 2, 3, 4, 5, 6,
phương cách chữa trị đặc hiệu ‡; topical or virus, tái phát 12, sau đó là mỗi năm
systemic corticosteroids thoa hoặc hệ thống (hoặc
cả hai) tuỳ vào độ nặng.
 coxsackievirus, bệnh da bóng nước IgA, phát ban bóng nước do thuốc cố định huyết thanh chẩn đoán coxsackievirus và PCR, miễn dịch
lan toả (generalised bullous fixed-drug eruption), ngộ độc methotrexate, graft- huỳnh quang trực tiếp và gián tiếp, Kháng thể kháng màng
vs-host disease, staphylococcal skin scalded syndrome, lupus đỏ hệ thống, đáy, kháng thể kháng liên bào, nồng độ MTX trong máu,
pemphigus ANA, anti-Ro-SSA antibodies.

ĐIỀU TRỊ, BIẾN CHỨNG VÀ THEO DÕI SCARS

Hội chứng DRESS Công thức máu, men gan, Ure máu, creatinine
máu, đạm niệu, độ bão hoà oxy trong máu, khí
máu, X-quang ngực, CT scan, kiểm tra tim
Lymphoma tế bào T, giả lymphoma (pseudolymphoma), phát ban siêu vi Tế bào Sézary, cutaneous clonal T-cell rearrangements,
huyết thanh chẩn đoán siêu vi

(troponin I, ECG, siêu âm tim)

AGEP Mô học Vảy nến mủ, biểu hiện da của nhiễm trùng hệ thống do nấm hoặc vi trùng, bệnh Tìm vi trùng, nấm trong mụn mủ, cấy máu
da tăng bạch cầu đa nhân trung tính, viêm mạch mụn mủ
SJS=Stevens-Johnson syndrome. TEN=toxic epidermal necrolysis. SSA=Sjögren’s-syndrome-related antigen A. DRESS=drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms. AGEP=acute generalised
exanthematous pustulosis. *Mycoplasma pneumoniae có thể khởi phát SJS và TEN, hồng ban đa dạng, và 1 dạng tổn thương da đặc hiệu kèm theo tổn thương niêm mạc

Bảng 3: Điều trị, biến chứng và theo dõi SCARs

Loại Tỷ lệ tử
phản vong trong
Điều trị Kết cục Biến chứng Chăm sóc sau lui bệnh
ứng giai đoạn
cấp tính
Đặc hiệu Triệu chứng
SJS và Ngừng thuốc Điều trị hỗ trợ, chăm sóc 10-40% Bội nhiễm vi Rối loạn tạo sẹo, tăng sắc tố, rụng tóc, Patch testing vào thời điểm 6 tháng,
TEN Chưa có thử nghiệm RCT nào chứng minh là có da và niêm mạc, nuôi ăn, trùng, tổn mất móng, mất thị lực, synechiae, khô theo dõi ít nhất ở tháng thứ 2, 6, 12,
phương cách chữa trị đặc hiệu* bồi hoàn thể tích tuần hoà, thương nội tạng, mắt, rối loạn tâm lý mỗi năm trong vòng 5 năm, tư vấn
giảm đau, không thông khí suy chức năng chuyên gia da liễu, mắt, tai mũi họng,
hệ thống, nhiệt độ môi phổi phụ kho, tâm lý, hô hấp.
trường ≥28°C
DRESS Ngừng thuốc Điều trị triệu chứng 1-10% Suy tạng cấp Bệnh tự miễn, lupus, viêm giáp, tiểu Patch testing vào thời điểm 6 tháng,
Chưa có thử nghiệm RCT nào chứng minh là có tính, tái hoạt đường, xơ cứng bì theo dõi ít nhất ở tháng thứ 2, 3, 4, 5, 6,
phương cách chữa trị đặc hiệu ‡; topical or virus, tái phát 12, sau đó là mỗi năm
systemic corticosteroids thoa hoặc hệ thống (hoặc
cả hai) tuỳ vào độ nặng.
AGEP Ngừng thuốc Điều trị triệu chứng, không 1% Hồi phục Không ghi nhận Patch testing sau 6 tuần
Chưa có thử nghiệm RCT nào chứng minh là có sử dụng kháng sinh
phương cách chữa trị đặc hiệu ‡; topical or
systemic corticosteroids thoa hoặc hệ thống (hoặc
cả hai) tuỳ vào độ nặng.
SCAR=severe cutaneous adverse reaction. SJS=Stevens-Johnson syndrome. TEN=toxic epidermal necrolysis. RCT=randomised controlled trial. DRESS=drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms.
AGEP=acute generalised exanthematous pustulosis. *Thalidomide ităng tỉ lệ tử vong nên kết thúc sớm thử nghiệm RCT; hiệu quả của IVIg và corticosteroids hệ thống vẫn còn đang bàn cãi; thử nghiệm 1 nhánh
(single-arm trial)75 cho thấy lợi ích điều trị của ciclosporin. †Follow-up is adapted to disease severity and sequelae, a multidisciplinary approach is mandatory for all cases of SJS and TEN and often necessary for
DRESS syndrome. ‡IVIg cho thấy không có hiệu quả, kháng siêu vi ganciclovir không rõ hiệu quả trên báo cáo hàng loạt ca.

Lancet. 390(10106):1996-2011
55
CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT
 Early Rickettsial infection

+
Hypotension Toxic shock syndrome

TIẾP CẬN CÁC CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT CỦA PHÁT BAN DA DO THUỐC + Scarlet fever (Group A strep)
EBV > CMV infection
Pharyngitis
Acute HIV syndrome
Arcanobacterium haemolyticum
CHAPTER
infection

21
Fig. 21.4 Approach to the differential diagnosis of an
APPROACH TO THE DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF AN EXANTHEMATOUS DRUG REACTION
exanthematous drug reaction. With a few exceptions (e.g.,
pityriasis rosea, drug-induced autoimmune bullous Viral exanthem (conjunctival, oral)
disorders),
+ patients with these entities may be febrile. EntitiesVaricella
in italics(oral [erosive])

Drug Reactions
*
Transient lesions Urticaria +
occur primarily in children. Toxic shock syndrome
Mucosal involvement
EM/SJS/TEN (multiple [erosive])
can be
Kawasaki disease (conjunctival injection, oral)
staphylococcal or streptococcal (see
(e.g. conjunctival, oral, urethral)
Ch. 74). Drug-induced
GVHD (multiple)
Serum sickness-like eruption autoimmune bullous disorders:bullous pemphigoid or linear
Toxic shock syndrome (conjunctival injection, oral)
+ IgA bullous dermatosis > drug-induced pemphigus. AGEP,
Urticarial vasculitis Drug-induced autoimmune bullous disorders
Arthritis/ acute generalized exanthematous pustulosis;CMV,
Still disease Periodic fever syndromes (conjunctival, oral)
arthralgias cytomegalovirus;DIHS, drug-induced hypersensitivity
Schnitzler syndrome
+/− fever syndrome;DRESS, drug reaction with eosinophilia and
Periodic fever syndromes
systemic symptoms;EBV, Epstein-Barr virus;EM, erythema Scarlet fever
multiforme;GVHD, graft versus host disease; + SJS, Staphylococcal
Stevens- scalded skin syndrome
Viral exanthem (see Fig. 81.2) Confluent
Johnson erythema
syndrome; TEN, toxic epidermal necrolysis. Toxic shock syndrome
DRESS/DIHS>EM/SJS/TEN DRESS/DIHS or early SJS/TEN
Malaise, headache, cough, fever, + Secondary syphilis Early AGEP or pustular psoriasis
nausea, vomiting, diarrhea, Kawasaki disease Kawasaki disease
&/or myalgias GVHD
Acute engraftment syndrome
Toxic shock syndrome + DRESS/DIHS > AGEP
Early meningococcemia Facial edema Staphylococcal scalded skin syndrome
Early Rickettsial infection Acute hemorrhagic edema of infancy
Dermatomyositis
+ Still disease
Hypotension Toxic shock syndrome
+
Peripheral scale, lesions follow
Early pityriasis rosea
skin cleavage lines
Scarlet fever (Group A strep)
+
EBV > CMV infection
Pharyngitis
Acute HIV syndrome
Arcanobacterium haemolyticum infection
*include
Individual lesions last <24 hours, which can be documented by outlining them with ink; exceptions
urticarial vasculitis and, occasionally, Schnitzler or periodic fever syndromes

Viral exanthem (conjunctival, oral)

With a few exceptions (e.g., pityriasis rosea,(oral
Varicella drug-induced
[erosive]) autoimmune bullous disorders), patients with these entities may be febrile. Entities in italics
occur primarily in children. Toxic + shock syndrome
EM/SJS/TEN can
(multiplebe staphylococcal
[erosive]) or streptococcal (see Ch. 74). Drug-induced autoimmune bullous disorders: bullous
Mucosal involvement Kawasaki disease (conjunctival injection, oral)
pemphigoid
(e.g. conjunctival,or linear
oral, IgA bullous dermatosis
urethral) > drug-induced pemphigus. AGEP,foracute
GVHD (multiple)
the cross-reactivity between phenytoin,
generalized exanthematous carbamazepine,
pustulosis; and pheno-
CMV, cytomegalovirus;require recruitmen
DIHS,
barbital which has been well documented, both in vivo and in vitro24. skin31. A study of
drug-induced hypersensitivity syndrome; DRESS,
Toxic shock syndromedrug reaction
(conjunctival withoral)
injection, eosinophilia
Immune and systemic have
mechanisms symptoms;
also beenEBV, Epstein-Barr
implicated virus;
based upon EM, erythema
several HHV-6, or HHV-7
Drug-induced autoimmune bullous disorders
multiforme; GVHD, graft versus host Periodic disease; SJS, Stevens- Johnson syndrome; observations
fever syndromes (conjunctival, oral)
TEN, toxic epidermal necrolysis.
including the requirement for sensitization, positive skin cells with cutaneou
tests for the culprit drug in some patients, and a shorter time-to-onset and IFN-γ, especia
upon rechallenge23. Notably, distinct HLA alleles have been associated ment25. In patient
Scarlet fever with a significantly increased risk of developing drug-specific DRESS the production of E
+ Staphylococcal scalded skin syndrome
Dermatology, Bolognia, 4th Edi`on
Confluent erythema Toxic shock syndrome
(see Table 21.4)25–29. In addition, IL-5 plays a role in the generation of Clinically,
57 DRES
DRESS/DIHS or early SJS/TEN eosinophilia and drug-specific T cells, activated in the skin and internal later than most ot
Early AGEP or pustular psoriasis organs, serve to mediate the disorder. re-exposure, there c
Kawasaki disease Also implicated in the pathogenesis of DRESS is reactivation of eruption are the m
 TIẾP CẬN CÁC CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT CỦA PHÁT BAN DA DO THUỐC
SSEECCTTIIOONN

4
Fig.
Fig. 21.4
21.4 Approach
Approach to to the
the differential
differential diagnosis
diagnosis of of an
an
APPROACH
APPROACH TO
TO THE
THE DIFFERENTIAL
DIFFERENTIAL DIAGNOSIS
DIAGNOSIS OF
OF AN
AN EXANTHEMATOUS
EXANTHEMATOUS DRUG
DRUG REACTION
REACTION exanthematous
exanthematous drug drug reaction.
reaction. (cont’d)
(cont’d) With
With aa few
few
exceptions
exceptions (e.g.,
(e.g., pityriasis
pityriasis rosea,
rosea, drug-induced
drug-induced autoimmune
autoimmune
PURPURAS

bullous
bullous disorders),
disorders), patients
patients with
with these
these entities
entities may
may be
be febrile.
AND PURPURAS

AGEP febrile.
++ AGEP Entities
Pustular
Pustular psoriasis
psoriasis
Entities in
in italics
italics occur
occur primarily
primarily in
in children.
children. Drug-induced
Drug-induced
Sterile
Sterile pustules autoimmune
autoimmune bullous
bullous disorders:
disorders:bullous
bullous pemphigoid
pemphigoid or or linear
pustules DRESS/DIHS
DRESS/DIHS (less
Sweet
(less common
Sweet syndrome
syndrome
common finding)
finding) • Approach to the differenBal diagnosis of an
IgA
IgA bullous dermatosis >> drug-induced
bullous dermatosis drug-induced pemphigus.
pemphigus.
linear
ERYTHEMAS AND

Varicella,
Varicella, other
other viral
viral exanthems
exanthems
exanthematous drug reacBon. (cont’d) With a few
URTICARIAS, ERYTHEMAS

(e.g.
(e.g. coxsackievirus)
coxsackievirus)
EM/SJS/TEN
EM/SJS/TEN
SStaphylococcal
taphylococcal scalded
scalded skin
skin syndrome
syndrome excepBons (e.g., pityriasis rosea, drug-induced
++ Disseminated
Disseminated zoster
zoster or or herpes
herpes simplex
simplex** **
Vesicles,
Vesicles, bullae,
bullae, erosions,
erosions, Insect
Insect bite
bite reactions,
reactions, including
including scabies
scabies
crusts
crusts DRESS/DIHS
DRESS/DIHS (less(less common
common finding)
finding) autoimmune bullous disorders), paBents with
URTICARIAS,

Drug-induced
Drug-induced autoimmune
autoimmune bullous
bullous disorders
disorders
Sweet
Sweet syndrome
syndrome
PLEVA
PLEVA
Lupus
Lupus erythematosus
erythematosus (e.g.(e.g. Rowell
Rowell syndrome)
syndrome)
these enBBes may be febrile. En##es in italics
Severe
Severe GVHD
GVHD
Langerhans
Langerhans cell
cell histiocytosis
histiocytosis
occur primarily in children. Drug-induced
Viral
Viral exanthem
exanthem (e.g.
(e.g. enterovirus,
enterovirus, parvovirus)
Petechiae,
Petechiae, purpura
purpura (in
(in ++ Meningococcemia
Meningococcemia
parvovirus)
autoimmune bullous disorders: bullous
morbilliform Rocky
Rocky Mountain
Mountain spotted
spotted fever
fever and
and other
other
morbilliform drug
drug eruptions,
eruptions, can
can
rickettsioses
rickettsioses
be
be seen
seen onon lower
lower legs)
legs)
Viral
Viral hemorrhagic
hemorrhagic fevers
fevers pemphigoid or linear IgA bullous dermatosis >
Vasculitis
Vasculitis
Acute
Acute hemorrhagic
hemorrhagic edema
edema of
of infancy
infancy
drug-induced pemphigus.
Favors
Favors backback in
in bedridden
bedridden patient
patient ++ Miliaria
Miliaria
(drug
(drug eruption
eruption can
can first
first appear
appear Grover
Grover disease
disease
in
in this
this location)
location) Folliculitis
Folliculitis

**
**
AGEP
Immunocompromised
Immunocompromised host host
AGEP == acute
acute generalized
generalized exanthematous
exanthematous pustulosis
pustulosis
DIHS
DIHS == drug-induced
drug-induced hypersensitivity
hypersensitivity syndrome
syndrome
DRESS
DRESS == drugdrug reaction
reaction with
with eosinophilia
eosinophilia and
and systemic
systemic symptoms
symptoms (additional
(additional findings
findings include
include
lymphadenopathy,
lymphadenopathy, atypical
atypical lymphocytosis,
lymphocytosis, hepatitis,
hepatitis, myocarditis
myocarditis and
and renal
renal dysfunction
dysfunction as as well
well
as
as facial
facial swelling
swelling >> vesicles
vesicles or
or sterile
sterile pustules)
pustules)
EM/SJS/TEN
EM/SJS/TEN == erythema
erythema multiforme/Stevens–Johnson
multiforme/Stevens–Johnson syndrome/toxic
syndrome/toxic epidermal
epidermal necrolysis
necrolysis
GVHD
GVHD == graft-versus-host
graft-versus-host disease
disease
PLEVA
PLEVA == pityriasis
pityriasis lichenoides
lichenoides et et varioliformis
varioliformis acuta
acuta

Dermatology, Bolognia, 4th EdiBon 58

nephritis,
nephritis, myocarditis,
myocarditis, interstitial
interstitial pneumonitis, myositis, thyroiditis,
J-SCAR
J-SCAR DIAGNOSTIC
DIAGNOSTIC CRITERIA
CRITERIA FOR
FOR DIHS/DRESS
DIHS/DRESS and
and even
even infiltration
infiltration of
of the
the brain by eosinophils. The cutaneous and
visceral
visceral involvement
involvement maymay persist for several weeks or months after
CHÂN THÀNH CẢM ƠN

59