DƯỢC LÝ HỌC (Pharmacology)

 Pharmakon (thuốc) + Logos (tranh luận hợp lý)

Dược động học (Pharmacokinetic)
Dược lực học (Pharmacodynamic)
DƯỢC ĐỘNG HỌC (Pharmacokinetics)
 Pharmacokinetics = Pharmakon:“thuốc” +
Kinetikos: “chuyển vận”
Nghiên cứu tác động của cơ thể đối với thuốc
DƯỢC LỰC HỌC (Pharmacodynamic)
Nghiên cứu tác động của thuốc lên cơ thể
Cơ chế tác động
Tác dụng phụ - tác động bất lợi
Lợi ích lâm sàng - ứng dụng lâm sàng
DƯỢC LỰC HỌC THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN CƠ THỂ
DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ THỂ TÁC ĐỘNG LÊN THUỐC
4 quá trình : Hấp thu phân bố chuyển hóa thải trừ
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU DĐH
 Nghiên cứu cơ bản : thú vật, người khỏe mạnh ->Các thông số : T1/2, Cmax,
Tmax…, so sánh SKD
 Nghiên cứu ứng dụng lâm sàng: người bệnh ->Điều chỉnh cách điều trị nhằm
đạt hiệu quả và hạn chế tác dụng
CÁC GIAI ĐOẠN NGHIÊN CỨU
 Xây dựng quy trình nghiên cứu:
 Mục đích, đối tượng, về thuốc dùng nghiên cứu, cách lấy mẫu
 Định lượng thuốc trong dịch sinh học
 Yêu cầu đặc tính của PPĐL
 Các phương pháp: miễn dịch, sắc ký
  Tính toán các thông số
 Suy diễn kết quả
HẤP THU (ABSORPTION)
 MÀNG TẾ BÀO
Dịch lỏng, linh động
Lớp phospholipid kép
Thấm nước, phântử nhỏ (4Ao – 40Ao) 200-20000
 KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG
Khuếch tán qua lỗ (porin)
Khuếch tán qua lớp lipid kép
Khuếch tán qua khoảng khe giữa các tế bào
Đặc điểm
Theo khuynh độ nồng độ
Không cần năng lượng
Không cần chất mang
Khuếch tán trong môitrường nước (khuếch tán qua lỗ)
Mô kẻ, bào tương, nội mô…
Khuếch tán qua lỗ (pore)
Mao mạch não, tinh hoàn: không có dạng pore
Tuân theo định luật Fick: Thông lượng F(Flux) = (C1-C2)x Diện tích
x hệ số thấm
(Số phân tử/đv thời gian)
Khuếch tán qua lớp lipid
Tính tan trong lipid
Mức độ ion hóa (acid yếu, kiềm yếu)
Hệ số phân chia lipid – nước
 pH của môi trường
Tuân theo phương trình Henderson – Hasselbalch
– Acid yếu: pH = pKa – Log [HA]/[A-]
– Kiềm yếu: pH = pKa – Log[BH+]/[B]

Ảnh hưởng pH ở ruột và pKa của thuốc trên sự hấp thu ở đường tiêu hóa

Hấp thu không phụ

Giới hạn Vùng chịu ảnh hưởng của pH

hấp thu thuộc vào pH
ACID
Pka 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
BASE

Hấp thu không phụ thuộc vào pH

Drug pKa Drug pKa

Weak acids Weaks base
Acetaminophen 9.5 Chlorpheniramin 9.2
Ampicillin 2.5 Lidocain 7.9
Ciprofloxacin 6.1 Morphin 7.9
Furosemid 3.9 Chloroquin 10.8
Ibuprofen 4.4 Albuterol 9.3
(salbutamol)
Aspirin 3.5 Bupivacain 8.1
Dịch cơ thể pH Sulfadiazin Pyrimethamin
 (acid, pKa 6.5) (baze, pKa 7)
Cdịch /Cmáu Cdịch /Cmáu
Nước tiểu 5.0 – 8.0 0.12 – 4.65 72.24 – 0.79
Sữa 6.4 – 7.6 0.2 – 1.77 2.56 – 0.89
Ruột 7.5 – 8.0 1.23 – 3.54 0.94 – 0.79
Dạ dày 1.92 – 2.59 0.11 85993 - 18386
Dịch tuyến tiền liệt6.45 – 7.4 0.21 3.25 – 1.0
Dịch âm đạo 3.4 – 4.2 0.11 2848 - 452
 Khuếch tán qua khoảng giữa các tế bào
Mô dưới da, cơ
Cấu trúc ít chặt
Cho phép thấm vào mạch máu: MW ~ 5000
Mao mạch/TKTW, mô biểu mô: liên kết tế bào rất chặt gây hạn chế sự vận
chuyển giữa các tế bào
 VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG
Cần chất mang nằm trên màng tế bào
Ngược khuynh nồng độ, tốn năng lượng
Bão hòa, cạnh tranh
Uniporter: chỉ 1 ion/phân tử theo 1 hướng
Symporter: nhiều ion/phân tử theo 1 hướng
Antiporter: trao đổi các ion hay phân tử
Pump: cần năng lượng, chủ yếu vận chuyển – trao đổi các ion
Chất vận chuyển
Protein màng
Kiểm soát thu nhận chất dinh dưỡng, ion
Loại trừ chất thải, độc tố
 Họ ABC (ATP-binding cassette): vận chuyển chủ động
Họ SLC (solute carrier transporter)
Dược động học: Chất vận chuyển/TB biểu mô ruột, gan, thận: hấp thu,
chuyển hóa, thải trừ, phân bố đặc hiệu
Dược lực học: đích tác động của thuốc
Đề kháng thuốc: p – glycoprotein Tác động bất lợi của thuốc
CÁC LOẠI VẬN CHUYỂN KHÁC
Nhập bào (endocytosis): vit B12
Thực bào (phagocytosis):thuốc kháng ung thư
Ẩm bào (pinocytosis): vit A,D
Xuất bào (exocytosis):acetylcholin
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HẤP THU
o Sự hòa tan :Thuốc chỉ hấp thu ở dạng hòa tan Dung dịch nước >
dầu, dịch treo, rắn
o Nồng độ
o pH: Ảnh hưởng đến mức độ ion hóa
o Tuần hoàn: Hệ thống mao mạch, co giãn mạch, lưu lượng máu
o Bề mặt: Diện tích hấp thu tăng -> hấp thu tăng
CÁC ĐƯỜNG HẤP THU THUỐC
Hấp thu gián tiếp
 Qua da
 Qua hệ hô hấp
Mũi, Phế quản, phổi
 Qua hệ tiêu hóa
Niêm mạc dưới lưỡi,Niêm mạc dạ dày,Niêm mạc ruột,Niêm mạc trực tràng

Hấp thu trực tiếp

  Tiêm dưới da
 Tiêm bắp
 Tiêm tĩnh mạch
 Tiêm tủy sống
SỰ HẤP THU QUA DA
Yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu thuốc qua da: Tính tan trong lipid,Diện tích tiếp
xúc, Hydrat hóa lớp sừng, Loại tá dược, Độ dày lớp sừng, Chà xát, xoa bóp
da,Tuổi
HẤP THU QUA NIÊM MẠC MIỆNG/DƯỚI LƯỠI
Hấp thu qua niêm mạc miệng:Niêm mạc lưỡi, Niêm mạc sàn miệng, Niêm mạc
mặt trong hai má, Không bị biến đổi lần đầu ở gan
ƯU ĐIỂM
 Niêm mạc miệng mỏng
 Hệ thống mao mạch dồi dào
 Sử dụng cho những chất bị phân hủy ở gan và đường tiêu hóa
NHƯỢC ĐIỂM
 Diện tích hấp thu không lớn
 Khó ngậm lâu trong miệng mà không nuốt nước bọt
 Không sử dụng được đối với chất có mùi vị khó chịu
HẤP THU QUA NIÊM MẠC DẠ DÀY
Hạn chế
 Mao mạch ít phát triển
 Chất nhày nhiều
 pH acid
Acid yếu dễ hấp thu
Kiềm yếu kém hấp thu

HẤP THU QUA NIÊM MẠC RUỘT NON

  Hệ thống mao mạch rất phát triển
 Diện tích hấp thu rất rộng
 Thời gian lưu ở ruột non lâu
 Nhu động ruột giúp phân tán thuốc
 Chuyển hóa lần đầu qua gan
CÁC YẾU TỐ ĐIỀU TIẾT SỰ HẤP THU CỦA THUỐC
 Sự hòa tan
Thuốc chỉ hấp thu ở dạng hòa tan Dung dịch nước > dầu, dịch treo, rắn
Dạng muối K+ hay Na+ hấp thu tốt hơn dạng acid
hay base
Kích thước của các phần tử rắn hay dạng kết tinh của thuốc càng nhỏ thì hấp
thu càng tốt
 Cơ chế làm rỗng dạ dày
Cơ chế đưa thuốc từ dạ dày xuống ruột non
Tăng tốc độ làm rỗng dạ dày thường làm tăng hấp thu thuốc
Giảm tốc độ làm rỗng dạ dày sẽ làm giảm hấp thu thuốc
 Lưu lượng máu ở ruột
Chiều dài ruột non: 4– 5m
Diện tích bề mặt 300 m2
Dạ dày: 250ml/ phút
Ruột non: 1000ml/ phút
RUỘT NON LÀ NƠI HẤP THU THUỐC CHỦ YẾU
 Các yếu tố khác: thức ăn, tuổi tác, tương tác thuốc, bệnh lý
SỰ HẤP THU QUA NIÊM MẠC TRỰC TRÀNG
 Tránh được một phần tác động của gan
 Mức độ hấp thu kém hơn ruột non
 Liều dùng nhỏ hơn liều uống
 Dùng được với thuốc có mùi, bệnh nhân bị hôn mê, nôn mửa
 Có tác dụng tại chỗ: trĩ, viêm trực tràng

SỰ HẤP THU QUA ĐƯỜNG HÔ HẤP

  Dạng hơi, lỏng dễ bay hơi, khí dung
 Diện tích hấp thu lớn (~140 m2)
 Liều dùng ~ liều tiêm dưới da
SỰ HẤP THU THUỐC TRỰC TIẾP
 Tiêm dưới da (SC - subcustaneous)
 Tiêm bắp (IM - intramuscular)
 Tiêm tĩnh mạch (IV - intraveneous)
Đặc điểm hấp thu
 Khuếch tán thụ động do chênh lệch nồng độ
 Các lỗ ở mao mạch tương đối
Ưu điểm
 Hấp thu nhanh, liều dùng nhỏ hơn liều uống
 Dùng được với thuốc có mùi vị khó chịu, không
 tan trong lipid, hủy hoại/PO Nôn mửa, hôn mê
Nhược điểm
 Bất tiện (vô trùng, kỹ thuật)
 Kém an toàn, đắt tiền, gây đau
TIÊM DƯỚI DA (SC)
 Hệ thống mao mạch dưới da ít hơn cơ -> hấp thu chậm, ổn định, tác dụng
kéo dài.
 Ngọn dây TK cảm giác nhiều hơn ở cơ -> đau, hoại tử, tróc da
 VD: viên cấy dưới da, insulin SC
TIÊM BẮP (IM)
 Hấp thu nhanh hơn SC
 Ít đau hơn SC

TIÊM (TRUYỀN)) TĨNH MẠCH (IV)

  Thể tích tiêm lớn, hấp thu trọn vẹn
 Tác động tức thời
 Liều dùng chính xác, kiểm soát
 Không IV:Chất gây kích ứng , Chất thân dầu, Chất không tan, Chất gây tiêu
huyết
ĐƯỜNG THẤM QUA THANH MẠC (SEROSA)
 Bì mô lát rất mỏng -> dễ hấp thu thuốc
 Tiêm màng phổi, phúc mô, hoạt dịch (KS, corticosteroid…)
 Đường phúc mô gần bằng đường tĩnh mạch
ĐƯỜNG TỦY SỐNG
 Đưa thuốc vào hệ thần kinh
 Viêm màng não, ung thư não
TÁC ĐỘNG TẠI CHỔ
 Niêm mạc: mũi-hầu, âm đạo, niệu đạo
 Mắt
Phần khả dụng F (%)
Mức độ hay tỉ lệ % và vận tốc của thuốc đến vòng tuần hoàn ở thể còn tác dụng
(dạng gốc và chất chuyển hóa có hoạt tính) -> Vận tốc hấp thu, Cmax, Tmax, Ka
Phần khả dụng F
F= Liều thuốc được hấp thu/ Liều thuốc được sử dụng
AUC: Diện tích dưới đường cong (biểu thị tượng trưng cho lượng thuốc được đưa
vào vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính sau một khoảng thời gian)
SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY
SINH KHẢ DỤNG TUYỆT ĐỐI
Dùng cùng liều: F = AUC(PO)/ AUC(IV )
Dùng khác liều F = AUC(PO)*Dose(IV )/AUC(IV )*Dose(PO)

SINH KHẢ DỤNG TƯƠNG ĐỐI

Khi so với một dạng bào chế mẫu ở cùng liều và cùng đường cho thuốc
F = AUC Test (PO)/AUC Standard (PO)
Thường dùng để đánh giá tương đương sinh học của 2 dạng bào chế
Đường dùng Sinh khả dụng(%) Đặc điểm
Tĩnh mạch(IV) 100 Khởi phát rất nhanh
Bắp thịt(IM) 75 -100 Lượng lớn, có thể đau
Dưới da (SC) 75 - 100 Lượng ít, có thể đau
Uống (PO) 5 - 100 Thuận tiện, chuyển hóa lần đầu
Trực tràng(PR) 30 - 100 Ít chuyển hóa lần đầu <PO
Hít (Inh) 5 - 100 Khởi phát rất nhanh
Qua da(TDS) 80-100 Hấp thu rất chậm, tác động kéo dài
TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC
Tương đương về bào chế
 Cùng hoạt chất
 Cùng hàm lượng, nồng độ
 Cùng dạng bào chế, đường dùng
Tương đương sinh học
Tốc độ và mức độ hấp thu (sinh khả dụng) khác nhau không có ý nghĩa trong điều
kiện thử nghiệm thích hợp( ≤20%)
F= AUC Test (PO)/ AUC Standard (PO)

PHÂN BỐ (DISTRIBUTION)
SỰ PHÂN BỐ THUỐC

Sau hấp thu: phân bố ở máu, mô kẽ, dịch nội bào

 Phân bố ban đầu
Lệ thuộc: cung lượng tim, lưu lượng máu
->Lưu lượng máu cao: não, phổi, gan, thận
->Lưu lượng máu thấp hơn: mô mỡ, da…
Bị giới hạn bởi các rào cản (hàng rào máu não…)
 Phân bố lại (tái phân bố)
Sau khi phân bố ở các mô có lưu lượng máu cao
-> Tái phân bố ở các mô có ái lực cao
->Thuốc có thể lưu trữ trong mô mà nó có ái lực cao
Nồng độ trong máu giảm
-> thuốc từ mô phóng thích lại vào máu
-> kéo dài thời gian tác động của thuốc
Các khoang phân bố chính của cơ thể
Khoang cơ thể Thể tích-Ví dụ
NƯỚC
Tổng lượng nước trong cơ thể (0.6L/kg) Phân tử nhỏ, tan trong nước (ethanol)
Nước ngoại bào (0.2 L/kg) Phân tử lớn, tan trong nước
(gentamycin)
Máu (0.08 L/kg) – Huyết tương (0.04 L/kg) Phân tử rất lớn, phân tử gắn mạnh với
protein huyết tương (heparin)

CHẤT BÉO (0.2 – 0.35 L/kg) Phân tử tan trong lipid

XƯƠNG (0.07 L/kg) Một số ion (flour, chì,…)
  Khi vào hệ tuần hoàn chung, thuốc có thể ở dạng tự do hay dạng liên kết với
protein trong huyết tương
ĐIỂM GẮN ĐẦU TIÊN
Máu – vai trò vận chuyển
Các loại protein gắn thuốc: Albumin: 50-60%, Globulin, 1- glycoprotein acid,
Lipoprotein
ĐẶC ĐIỂM DẠNG TỰ DO
 Phân tán vào mô
 Có hoạt tính dược lực
 Được lọc qua cầu thận
 Tỷ lệ gắn kết với protein không là yếu tố dự đoán tác dụng dược lực của một
thuốc
ĐẶC ĐIỂM CỦA SỰ GẮN KẾT THUỐC-PROTEIN
 Được đánh giá bằng tỷ lệ % (0-100)
 Hai tính chất quan trọng
 Số điểm gắn trên protein
 Ái lực gắn kết với protein
ĐẶC ĐIỂM CỦA SỰ GẮN KẾT THUỐC-PROTEIN
 Được đánh giá bằng tỷ lệ % (0-100)
 Hai tính chất quan trọng
 Số điểm gắn trên protein
 Ái lực gắn kết với protein

ĐẶC TÍNH CỦA HAI KIỂU GẮN VỚI PROTEIN

 LOẠI I LOẠI II
Tính chất của thuốc Acid yếu Base yếu và chất không ion hóa
Ion hóa ở pH HT Có Có/không – tùy thuốc
Protein gắn kết Albu Alpha 1- glycoprotein acid
Ái lực Mạnh Yếu
Số điểm gắn kết Ít (<4) Nhiều (>30)
Khả năng bão hòa Có Không
Nguy cơ tương tác Có Không chắc
HAI KIỂU GẮN VÀ NGUY CƠ TƯƠNG TÁC
Acid yếu – ái lực mạnh n<4
Base yếu – ái lực yếu n > 30
Tỷ lệ gắn kết 95% Tỷ lệ gắn kết 95%
CÁC THUỐC ACID YẾU
 Kháng vitamin K
 Kháng viêm không steroid NSAID Glucocorticoid
 Thuốc lợi tiểu
 Thuốc hạ đường huyết
 Các barbiturat
 Thuốc hạ cholesterol
CÁC THUỐC BASE YẾU
 Propranolol
 Methadon
 Quinidin
 Timolol
 Lidocain
 Verapamil
 Pindolol
Giai đoạn phân bố - Máu
PHÂN LOẠI THUỐC THEO TỶ LỆ GẮN KẾT
Mức độ gắn kết Tỷ lệ gắn Ví dụ
Mạnh > 75% Digoxin, phenyltoin, rifampicin,propranolol…
Trung bình 35- 75% Aspirin, theophyllin,phenobarbital
Yếu < 35% Paracetamol, INH, gentamycin…
Thuốc có tính acid có ái lực gắn mạnh hơn các thuốc có tính base
Phải lưu ý thuốc có tỷ lệ gắn > 90% và có khoảng trị liệu hẹp
CHÚ Ý VỀ SỰ GẮN KẾT VỚI PROTEIN HT
 Dạng tự do: có hoạt tính
 Có hiện tượng cạnh tranh
 Trẻ em: thuốc ít gắn với protein huyết tương  phải dùng liều thấp
 Thuốc gắn với protein cao: liều cao ban đầu
 Protein huyết tương giảm (người cao tuổi,…): thận trọng độc tính
Khi vào mô, thuốc có thể ở dạng tự do hay dạng liên kết với protein trong mô
ĐIỂM GẮN THỨ HAI
 Tại các mô, cơ quan
 Các thụ thể (receptor) chuyên biệt: tác động dược lực của thuốc
 Các điểm nhận (acceptor): Dự trữ thuốc
 Các enzyme: Chuyển hóa thuốc
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ PHÂN BỐ THUỐC Ở MÔ
 Khả năng gắn kết thuốc với protein
 Đặc tính lý hóa của thuốc: tỷ lệ D/N
 Sự tưới máu ở cơ quan (mô)
 Ái lực đặc biệt của thuốc với một số mô

KHẢ NĂNG GẮN THUỐC VỚI PROTEIN

  T – protein/ mô > T – protein/ HT : T có ái lực với mô
 T – protein/ mô < T – protein/ HT : T có ái lực với HT
ĐẶC TÍNH HÓA LÝ CỦA THUỐC
Tính tan trong nước, Tính tan trong dầu -> Khả năng tuần hoàn , Khả năng đi qua
màng TB
SỰ TƯỚI MÁU Ở MÔ, CƠ QUAN
Yếu tố điều hòa sự phân bố thuốc ở mô
Vận tốc, Tưới máu ở mô <-> Vận tốc, Phân bố thuốc
Cơ quan/ mô Lưu lượng máu (mL/ phút)
Gan 1350
Thận 1100
Tim 1200
Phổi 5000
Não 700
Cơ 750
Da 300
Mô mỡ 200
ÁI LỰC ĐẶC BIỆT CỦA THUỐC VỚI MỘT SỐ MÔ
 Ái lực với điểm tác động
VD: indomethacin và phenylbutazon  vị trí sưng viêm Aminosid  thận, tai
trong
 Tập trung về cơ quan chuyển hóa và bài tiết
Hầu như các thuốc ->gan :biến đổi sinh học
Thận : đào thải
  Phản ứng hóa học liên kết giữa thuốc+mô/cơ quan
 Tetracyclin (phản ứng chelat hóa) -> Mô xương, men răng
 Các thuốc thân dầu (gắn nhiều với lipid) ->Mô mỡ, TKTW
 Các quinolon (tích tụ)  Mô sụn, gân
THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd)
Thể tích phân bố biểu kiến Vd
Vd = Liều dùng /Cp (L/ kg)
Vd là thể tích mà trên lý thuyết lượng thuốc đưa vào cơ thể được phân tán để có
cùng nồng độ trong huyết tương (Cp)
 Phản ánh sự liên quan giữa số lượng thuốc trong cơ thể và nồng độ thuốc
trong huyết tương
 Dùng để đánh giá sự phân bố thuốc trong cơ thể
 Vd dùng để dự đoán về khả năng phân bố thuốc trong cơ thể
V < 1 L/kg : thuốc phân bố kém ở mô, tập trung trong huyết tương/
dịch ngoại bào
V > 5 L/kg : thuốc phân bố chủ yếu ở mô
 V càng lớn  sự phân bố ở các mô càng cao (không dự đoán được thuốc tập
trung ở mô nào)
 Ý nghĩa lâm sàng
Có thể tính liều dùng nhờ Vd:
IV: D = Vd x Cp
Ngoài IV: D = (Vd x Cp) / F
Muốn tăng nồng độ thuốc:
∆D = Vd x (Cp2 - Cp1) / F
V Thuốc Tỷ lệ gắn với protein
< 10 l (Cho P=70kg) (0.15l/kg) Aspirin 50-70
Naproxen 97
Probenecid 90
10-50 l (0.15 – 0.75l/kg) Acid valproic 85
Gentamycin 20-30
Theophyllin 20-5
50-200 l (0.75 – 3 l/kg) Acebutolol 30-40
Lidocain 60-65
Paracetamol 20-40
200-1000 l (3 – 15 l/kg) Propranolol 93
Pethidin 15-45
Pentazocin 55-75
1000-5000 l (15 – 75l/kg) Chloropromazin 95
Haloperidol 92
Nortriptilin 90-95
> 5000 l (> 75 l/kg) Chloroquin
PHÂN PHỐI THUỐC VÀO NÃO
 Thuốc phân cực ->khó qua hàng rào máu não
 Màng não bị viêm ->thuốc dễ thấm qua
 Bào thai, trẻ sơ sinh ->hàng rào máu não chưa hoàn chỉnh
 Thuốc không thấm qua hàng rào máu não ->tiêm tủy sống
PHÂN PHỐI THUỐC QUA NHAU THAI
 Mạch máu phôi thai + mạch máu mẹ ->hàng rào nhau thai
 90% thuốc qua nhau thai không được chuyển hóa-> độc tính trên thai nhi
CHUYỂN HÓA (METABOLISM)
MỤC ĐÍCH CỦA SỰ CHUYỂN HÓA
Chấm dứt, thay đổi hoạt tính của thuốc
Thuốc phân cực Thường: không chuyển hóa -> thuốc không tái thu đào thải
nguyên vẹn qua thận
Thuốc không phân cực chuyển hóa -> ít phân cực -> phân cực

Tái hấp thu đào thải

KẾT QUẢ CỦA SỰ CHUYỂN HÓA
Biến đổi cấu trúc hóa học của thuốc->Thay đổi hoạt tính của thuốc
THUỐC CHẤT CHUYỂN HÓA
Có hoạt tính Vô hoạt tính
Vô hoạt tính Có hoạt
HIỆU ỨNG VƯỢT QUA LẦN ĐẦU (First past effect)
(xảy ra sau sự hấp thu qua màng tiêu hóa)
Là sự mất mát của thuốc (do hiện tượng biến đổi sinh học) trước khi thuốc vào đến
hệ tuần hoàn chung)
Điểm xảy ra mất mát :GAN, DẠ DÀY, RUỘT, PHỔI, THẬN, NÃO
HIỆN TƯỢNG CHUYỂN HÓA LẦN ĐẦU Ở DẠ DÀY- RUỘT
 pH acid của dịch vị có thể làm mất hoạt tính của thuốc
 Các enzym ở ruột chủ yếu biến thuốc -> chất dễ tan trong nước -> thải qua
nước tiểu, mật
 Hệ số ly trích ở ruột Ei là tỉ lệ lượng thuốc hấp thu bị ly trích ở ruột do hiện
tượng chuyển hóa lần đầu
Ei = 0 ->không bị CH lần đầu ở ruột
Ei = 1 -> CH lần đầu hoàn toàn ở ruột
Chlorpromazin, dexamethason,pethidin,sulfamid
HIỆN TƯỢNG CHUYỂN HÓA LẦN ĐẦU Ở PHỔI
 Phổi: nơi cuối cùng thuốc có thể bị thất thoát trước khi vào hệ tuần hoàn
chung
 Ep thay đổi từ 0-> 1
 Thuốc chịu sự chuyển hóa ở phổi sau khi được tiêm tĩnh mạch
Chlorpromazin, imipramin, d- Methadon,…
HIỆN TƯỢNG CHUYỂN HÓA LẦN ĐẦU Ở GAN
 Vị trí chuyển hóa chính
 Có đầy đủ các hệ enzym
 Hệ số ly trích ở gan EH = 0 -> 1
Microsomal enzym ở gan:
o Monooxygenase (mixed function oxidase)
o Có trên lưới nội chất trơn
o Chuyển hóa phần lớn thuốc
o Các phản ứng oxy hóa, khử, thủy phân, liên hợp
o CYP (cytochrom P450 – CYP)
o FMO (Flavin containing monooxygenase)
o EH (epoxide hydrolase)
o Có thể bị cảm ứng, ức chế
Non - microsomal enzym
o Enzym không đặc hiệu
o Có trong bào tương, ty thể
o Xúc tác phản ứng oxy hóa, khử, thủy phân, liên hợp
o Không bị cảm ứng
o Protein oxidase, esterases, amidase, …
Chú ý:
Trẻ sơ sinh: ít có các enzym này -> độc tính
FELODIPIN
Hệ Cytochrome P450
o Lưới nội chất trơn
o Sắc tố
o Hấp thu cực đại ở bước sóng 450nm
o CYP450 (CYP)
o Hemoprotein màng: chuyển điện tử qua Fe2+ và Fe3+
o Họ các hemoprotein: xác định được trên 1000 loại, ~50 loại có hoạt tính ở
người.
CYP 450 - Hệ thống enzyme gan chính chuyển hóa thuốc ở pha 1 (phản ứng oxy
hóa)
VAI TRÒ CỦA CYP450 TRONG CHUYỂN HÓA THUỐC Ở GAN
CYP Enzym Mô (ngoài gan)
1A1 Phổi, thận, tiêu hóa, da, nhau thai, mô khác
1B1 Da, thận, tuyến tiền liệt, tuyến vú, mô khác
2A6 Phổi, màng mũi, mô khác
2B6 Đường tiêu hóa, phổi
2C Tiêu hóa, hầu, phổi
2D6 Đường tiêu hóa
2E1 Phổi, nhau thai, mô khác
2F1 Phổi, nhau thai
2J2 Tim
3A Tiêu hóa, phổi, nhau thai, tử cung, thận
4B1 Phổi, nhau thai
4A11 Thận
BIẾN ĐỔI SINH HỌC Ở GAN
->Biến đổi cấu trúc hóa học của thuốc
Oxy hóa
RH-> Khử ->ROH -> Liên hiệp -> ROR’ -> thải trừ
Thủy giải
Giai đoạn 1 Giai đoạn 2
Phân cực hơn Dễ tan trong nước
->Biến đổi cấu trúc hóa học của thuốc
ROH-> ROR’
Sản phẩm/ pha 1 Sản phẩm/ pha 2
Vô hoạt: Thường không có hoạt tính
Có hoạt tính: Diazepam, beta - blocker
Độc tính: Cloramphenicol, paracetamol
PHẢN ỨNG OXID HÓA
RH + NADPH + H+ + O  ROH + NADP + H2O
Hydroxyl hóa dây nhánh
Hydroxyl hóa vòng thơm
PHẢN ỨNG KHỬ
Phản ứng khử nitro: cloramphenicol
PHẢN ỨNG THỦY GIẢI
Amid: Lidocain
PHẢN ỨNG LIÊN HỢP
 Liên kết chất nội sinh  dễ tan, dễ đào thải, mất hoạt tính
 Có thể tạo chất không tan: sulfamid và acid acetic
 Được thực hiện nhờ các transferase
Liên hợp với acid glucuroni, Liên hợp với acid acetic, Liên hợp với glycin,Liên
hợp với sulfat
PDYD: Dihydropyrimidin dehydrogenase
GST: Glutathion S-tranferase
NAT:N – acetyltransferase
TPMT: Thiopurin methyltransferase
UGT: UDP – glucuronosyltransferase
SLUT: sulfotransferase
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
 Các yếu tố thuộc về thuốc :
Tính chất của hoạt chất
Liều lượng
Đường sử dụng o Sự bão hòa
 Yếu tố di truyền:
Hệ enzyme chuyển hóa thuốc
Sự chuyển hóa của INH qua phản ứng acetyl hóa:
dân số acetyl hóa nhanh
dân số acetyl hóa chậm

 Tuổi tác:
Trẻ sơ sinh : hệ thống enzyme gan chưa hoàn chỉnh -> chậm thải trừ
thuốc -> tích tụ thuốc
Người cao tuổi : chuyển hóa ở gan giảm do:
 khối lượng gan giảm
 hoạt tính enzyme gan giảm
 lượng máu tới gan giảm
THẢI TRỪ (ELIMINATION)
NGUYÊN TẮC ĐÀO THẢI
Thận Chất tan trong nước qua nước tiểu
Tiêu hóa Chất không tan theo phân
Hô hấp
Dịch tiết Chất khí, dễ bay hơi qua phổi
Nước tiểu
Nước bọt
Dịch vị
Dịch mật
Dịch ruột
Hơi thở
Sữa
Mồ hôi
Qt đào thải thuốc qua thận gồm
3 cơ chế:
Lọc qua cầu thận: Thuốc tự do, GFR
Bài tiết chủ động qua biểu mô ống thận: OAT (organic anion transporter),
OCT (organic cation transporter)
Tái hấp thu thụ động qua biểu mô ống thận: Khuếch tán thụ động, pH nước
tiểu
ĐÀO THẢI QUA MẬT
Chất đào thải: không tan, không hấp thu, phân tử lượng lớn, chất bài tiết trong
nước bọt, dịch vị, dịch mật, dịch tiêu hóa
Tái hấp thu trở lại gan qua tĩnh mạch cửa -> chu kỳ gan ruột

Chu kỳ gan ruột:

  Chloramphenicol, morphin, chlorpromazin, indomethacin…
 Acid mật, vitamin D, B9, estrogen…
 Tăng thời gian tác dụng
 Bảo quản được các chất
 Chú ý: KS diệt hệ VK ruột
THÔNG SỐ CỦA QUÁ TRÌNH ĐÀO THẢI
ĐỘ THANH LỌC
 Độ thanh lọc của một chất là thể tích tính bằng ml của huyết tương được một
cơ quan (thường là gan hay thận) loại bỏ hoàn toàn chất đó trong thời gian
một phút
 Gọi ClT là độ thanh lọc toàn phần của một thuốc
ClT = ClR + ClER
ClR: Độ thanh lọc ở thận
ClER: Độ thanh lọc ở các cơ quan khác (ClER = ClH+ClP +…)
Độ thanh lọc của thuốc khi qua 1 cơ quan
Cl = Q.E = với E = Ca – Cv/ Ca
Q: hệ số tưới máu qua cơ quan
E: hệ số li trích thuốc qua cơ quan
Ca: nồng độ thuốc khi vào cơ quan
Cv: nồng độ thuốc khi đi ra khỏi cơ quan
Nếu E > 0,7: Cv -> 0 & E ->1 ->Q là yếu tố giới hạn sự li trích
Nếu E < 0,3: Cv ->Ca & E -> 0 -> Cl ít ảnh hưởng bởi Q
ĐỘ THANH LỌC CỦA THUỐC KHI QUA 1 CƠ QUAN
Tốc độ thanh thải
Cl = Tốc độ thanh thải/ ( Nồng độ thuốc/HT
Cl kidney= rate of elimination kidney/ C
Cl liver= rate of elimination liver/ C
Cl other= rate of elimination other/ C
Clsystemic = Clkidney + Clliver + Clother
ĐỘ THANH LỌC CỦA THUỐC KHI TRUYỀN IV
 Truyền tĩnh mạch liên tục với tốc độ truyền hằng định X (mg/h)
 Đo nồng độ trong huyết tương lúc ổn định Css
 Trạng thái ổn định: tốc độ thuốc vào = tốc độ thanh thải
Cl = X/ Css
 Tiêm bolus IV Q (mg)
Đo nồng độ trong huyết tương ở nhiều thời điểm
Tính AUC 0->∞
Cl = Q/ AUC0->∞
Khoảng trị liệu
Thời gian tác động
Nồng độ ổn định Css: tốc độ hấp thu = tốc độ thanh thải
ĐÀO THẢI THEO DƯỢC ĐỘNG HỌC BẬC 1
 Động học tuyến tính = Động học bậc 1
 Tốc độ đào thải tỉ lệ với nồng độ thuốc /HT
 Đào thải một tỉ lệ hằng định theo thời gian
 T ½ hằng định & Cl hằng định
 Nồng độ thuốc giảm theo hàm mũ & không phụ thuộc nồng độ thuốc ban
đầu
ĐÀO THẢI THEO DƯỢC ĐỘNG HỌC BẬC 0
Động học không tuyến tính= Động học bậc 0 = Động học bão hòa
 Ở trạng thái bão hòa
 Một lượng thuốc hằng định đào thải/đơn vị thời gian
 Nồng độ thuốc giảm theo hàm bậc 1 (tuyến tính)
 Phụ thuộc nồng độ thuốc ban đầu
 Tốc độ đào thải không lệ thuộc nồng độ thuốc trong huyết tương
NGUYÊN NHÂN
 Nồng độ thuốc tăng nhanh hơn sự tăng liều
Bão hòa enzyme biến đổi sinh học ở gan (phenytoin)
Bão hòa chất chủ vận cần thiết ở tiểu quản thận
 Nồng độ thuốc tăng chậm hơn sự tăng liều
Bão hòa hấp thu (bão hòa transporters)
Sự kém hòa tan của thuốc
Bão hòa gắn kết với protein HT-> tăng Clhepatic & Clrenal
(ceftriazon)
BT penicillin có CL = 15mL/min. Tính tốc độ thanh thải của penicillin khi Cp=
2µg/mL
Thuốc A có Cl = 20 ml/min. Tính tốc độ truyền thuốc, biết rằng nồng độ thuốc
trong huyết tương ở trạng thái ổn định là Css = 5 mcg/ml
THỜI GIAN BÁN THẢI – T ½
 T ½ = thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi một
nửa = thời gian cần để một nửa lượng thuốc được đào thải ra khỏi cơ thể
 Đối với một thuốc nhất định và trên một người, T ½ không phụ thuộc liều sử
dụng (với điều kiện ở trong giới hạn trị liệu)
 T ½ không tương quan với sự gắn kết trên protein huyết tương của thuốc
T½ = 0.693 V/ Cl T
Ý NGHĨA CỦA T ½
T½ dùng để xác định nhịp dùng thuốc trong ngày
 Nếu T ½ ngắn (vài phút - 4h): nhiều lần/ngày (4 – 5 lần)
 Nếu T ½ = 4 – 10h: dùng 2 liều (q12h)
 Nếu T ½ > 12h: 1 liều /ngày (qd)
Liều chọn sử dụng phải đạt nồng độ tối thiểu trong HT để có hiệu lực mong muốn
Khi suy gan, thận -> giảm Cl & tăng Vd -> T ½ không đổi ->T ½ ko phải là chỉ số
tốt để đánh giá sự thay đổi về k.năng đào thải thuốc của cơ thể
Ước tính tgian đạt Css: TCss đạt sau ~ 4 – 5 lần T½
 Morphin có T½ = 3h  Css ~ 12h
 Digoxin có T½ = 40h  Css ~ 160h
 Chloroquin có T½ = 200h  Css ~ 5 tuần
CÁC MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG
 DƯỢC ĐỘNG HỌC 1 NGĂN
 DƯỢC ĐỘNG HỌC 2 NGĂN
 DƯỢC ĐỘNG HỌC NHIỀU NGĂN
DƯỢC ĐỘNG HỌC 1 NGĂN
 Đơn giản hóa sự phân bố thuốc
 Thuốc phân bố đều trong huyết tương và các mô có lưu lượng tưới máu cao
 Thay đổi nồng độ thuốc/huyết tương  thay đổi/mô
 Thải trừ theo động học bậc 0
C = C x e-Kel.T
Cp : nồng độ ở thời điểm T
C0 : nồng độ thuốc ban đầu
-Kel: hằng số thải trừ
T: thời điểm 1: hấp thu
2: chuyển hóa
3: thải trừ
0 -> Cmax: 1 > 2 + 3
C max: 1 = 2 + 3
C max ->∞ : 1< 2+ 3

1 = hấp thu 2 = chuyển hóa 3 = thải trừ

DƯỢC ĐỘNG HỌC 2 NGĂN
Ngăn Ngăn các mô trung tâm cơ thể
Áp dụng rộng rãi hơn
Nồng độ thuốc giảm nhanh ở ngăn trung tâm  Thuốc phân bố vào ngăn 2 và thải
trừ (chủ yếu ở ngăn trung tâm)
Mô khác nhau sẽ tích lũy thuốc khác nhau
Thải trừ theo động học bậc 1
0  Cmax: 1> 2+3+4 1=hấp thu, 2=chuyển hóa, 3=thải
Cmax: 1 = 2+3+4 trừ, 4=chuyển từ C1 C2, 5=
Cmax  ∞: 1 < 2+3+(4) chuyển từ C2 C1
Dốc alpha: 2+3+4
Dốc beta: 2+3
0  Cmax: 1> 2+3+4
IV Cmax: 1 = 2+3+4
Cmax  ∞: 1 < 2+3+(4)
bolus
Dốc alpha: 2+3+4 Dốc beta: 2+3

1=hấp thu, 2=chuyển hóa, 3=thải trừ,

4=chuyển từ C1 C2, 5= chuyển từ
C2 C1
DƯỢC ĐỘNG HỌC NHIỀU NGĂN
Động học trong huyết thanh của amikacin IM 15 mg/kg ở người có chức năng thận
bình thường
THÔNG SỐ CỦA QUÁ TRÌNH HẤP THU
HẤP THU
SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY
Phần khả dụng F (%)
Mức độ hay tỉ lệ % và vận tốc của thuốc đến vòng tuần hoàn ở thể còn tác dụng
(dạng gốc và chất chuyển hóa có hoạt tính)

DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG– AREA UNDER CURVE

Nồng độ AUC: Diện tích dưới đường cong (biểu thị tượng trưng cho lượng thuốc
được đưa vào vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính sau một khoảng thời gian)
AUC giữa PO vs IV
SKD tuyệt đối: =
AUC giữa 2 dạng thuốc PO (mẫu A và thử B)
SKD tương đối: =

SINH KHẢ DỤNG TUYỆT ĐỐI

Dùng cùng liều
F = AUC(PO)/ AUC(IV )
Dùng khác liều F= AUC(PO) x Dose(IV ) / AUC(IV ) x Dose(PO)

SINH KHẢ DỤNG TƯƠNG ĐỐI

Khi so với một dạng bào chế mẫu ở cùng liều và cùng đường cho thuốc
F= AUC Test (PO)/ AUC Standard (PO)
Thường dùng để đánh giá tương đương sinh học của 2 dạng bào chế
Đường dùng Sinh khả dụng(%) Đặc điểm
Tĩnh mạch(IV) 100 Khởi phát rất nhanh
Bắp thịt(IM) 75 -100 Lượng lớn, có thể đau
Dưới da (SC) 75 - 100 Lượng ít, có thể đau
Uống (PO) 5 - 100 Thuận tiện, chuyển hóa lần đầu
Trực tràng(PR) 30 - 100 Ít chuyển hóa lần đầu <PO
Hít (Inh) 5 - 100 Khởi phát rất nhanh
Qua da(TDS) 80-100 Hấp thu rất chậm, tác động kéo dài
TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC
Tương đương về bào chế
 Cùng hoạt chất
 Cùng hàm lượng, nồng độ
 Cùng dạng bào chế, đường dùng
Tương đương sinh học
Tốc độ và mức độ hấp thu (sinh khả dụng) khác nhau không có ý nghĩa trong điều
kiện thử nghiệm thích hợp( ≤20%)
F= AUCTest (PO)/ AUCStandard (PO)
Bài tập
Tính sinh khả dụng F của một thuốc A (liều 500 mg),đường uống. Biết rằng tổng
lượng thuốc trong máuđo được là 300 mg
Tính sinh khả dụng đường uống của thuốc B, biết AUC(PO) = 0.5 g/l.h; AUC (IV)
cùng liều là 1500 mg/l.h
Cho thuốc A có AUC = 800 mcg/l.h, AUC thuốc B = 750 mcg/l.h. Tính sinh khả
dụng tương đối của thuốc A so với thuốc B, cho biết hai thuốc có tương đương
sinh khả dụng hay không?
THÔNG SỐ CỦA QUÁ TRÌNH PHÂN BỐ
PHÂN BỐ
THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd)
Thể tích phân bố biểu kiến Vd
Vd = Liều dùng /Cp (L/ kg)
Vd là thể tích mà trên lý thuyết lượng thuốc đưa vào cơ thể được phân tán để có
cùng nồng độ trong huyết tương (Cp)
 Phản ánh sự liên quan giữa số lượng thuốc trong cơ thể và nồng độ thuốc
trong huyết tương
 Dùng để đánh giá sự phân bố thuốc trong cơ thể
 Vd dùng để dự đoán về khả năng phân bố thuốc trong cơ thể
 V < 1 L/kg : thuốc phân bố kém ở mô, tập trung trong huyết tương/ dịch
ngoại bào
 V > 5 L/kg : thuốc phân bố chủ yếu ở mô
 V càng lớn  sự phân bố ở các mô càng cao (không dự đoán được thuốc tập
trung ở mô nào)

Ý nghĩa lâm sàng

Có thể tính liều dùng nhờ Vd:
IV: D = Vd x Cp
Ngoài IV: D = (Vd x Cp) / F
Muốn tăng nồng độ thuốc: ∆D = Vd x (Cp2 - Cp1) / F
V thuốc Tỷ lệ gắn với protein
< 10 l Aspirin 50-70
(Cho P=70kg) Naproxen 97
(0.15l/kg) Probenecid 90
10-50 l Acid valproic 85
(0.15 – 0.75l/kg) Gentamycin 20-30
Theophyllin 20-5
50-200 l Acebutolol 30-40
(0.75 – 3 l/kg) Lidocain 60-65
Paracetamol 20-40
200-1000 l Propranolol 93
(3 – 15 l/kg) Pethidin 15-45
Pentazocin 55-75
1000-5000 l Chloropromazin 95
(15 – 75l/kg) Haloperidol 92
Nortriptilin 90-95
> 5000 l Chloroquin
(> 75 l/kg)
MỘT SỐ CÔNG THỨC CƠ BẢN
Thể tích phân bố
Vd = Liều dùng (IV) /Cp
Có thể tính liều dùng nhờ Vd:
IV: D = Vd x Cp
Ngoài IV: D = (Vd x Cp) / F
Muốn tăng nồng độ thuốc: ∆D = Vd x (Cp2 - Cp1) / F

Bài tập

Biết thể tích phân bố biểu kiến của thuốc A = 700 L (cho người 70 kg). Tính liều
thuốc A cần dùng là bao nhiêu để đạt nồng độ trị liệu là 20 mcg/L. Biết sinh khả
dụng của thuốc A là 70%
Biết thể tích phân bố biểu kiến của thuốc A = 7l/kg (cho người 70 kg). Tính liều
thuốc A cần dùng là bao nhiêu để đạt nồng độ trị liệu là 20 mcg/ml. Biết sinh khả
dụng của thuốc A là 80%
Biết thể tích phân bố biểu kiến của thuốc A = 7l/kg(cho người 70 kg). Tính liều
thuốc A cần dùng là bao nhiêu để đạt nồng độ trị liệu là 20 mcg/ml. Biết sinh khả
dụng của thuốc A là 80% Sau một thời gian, BS muốn tăng liều lên 50mcg/ml. hỏi
liều cần tăng phải là bao nhiêu nếu hiện tại nồngđộ thuốc trong máu tại thời điểm
đo là 15 mcg/ml
THÔNG SỐ CỦA QUÁ TRÌNH ĐÀO THẢI
Một thuốc A có tổng hàm lượng thuốc trong máu là 500 mg, thời gian bán thải là
5h.
Trả lời các câu hỏi sau:
1. Tính lượng thuốc trong máu sau 15h
2. khi tăng hàm lượng thuốc lên 10 lần thì sau bao lâu thì nồng độ thuốc còn lại
2500 mg
Thuốc A nên được dùng mấy lần/ngày
Thuốc A có thời gian bán thải là 8h.
Sau 32h thì nồng độ thuốc trong máu còn lại là bao nhiêu %
Tính % thuốc tại thời điểm Css, biết Css đạt được sau 5 lần T1/2
Sau thời gian bao lâu thì thuốc bị thải trừ 99%