BÀI 2

DƯỢC ĐỘNG HỌC

SỐ PHẬN CỦA THUỐC TRONG CƠ THỂ

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1. Liệt kê được các quá trình ảnh hưởng đến số phận của thuốc trong cơ
thể và biết được ý nghĩa của các thông số dược động học.
2. Liệt kê được các giai đoạn chính trong sự hấp thu thuốc và các yếu tố
ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc.
3. Nêu được tính chất của phức hợp thuốc-protein huyết tương trong phân
phối thuốc.
4. Liệt kê được các phản ứng chuyển hóa quan trọng trong chuyển hóa
thuốc và giải thích được cảm ứng và ức chế enzym gan.
5. Kể được và bàn luận về các đường đào thải thuốc quan trọng.

NỘI DUNG BÀI HỌC

Dược động học (pharmacokinetics) là phần nghiên cứu những tác động
của cơ thể đến thuốc hay nói cách khác là nghiên cứu về số phận của thuốc
trong cơ thể.
Tình trạng của thuốc trong cơ thể là một thuật ngữ rộng, bao gồm các quá
trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ - thường được viết tắt như là
ADME (Absorption – Distribution – Metabolism – Elemination). Dược động
học mô tả mối liên hệ giữa liều và nồng độ thuốc tại vị trí tác dụng, và diễn
tiến theo thời gian của nồng độ thuốc trong cơ thể.
1. SỰ HẤP THU THUỐC
Sự hấp thu dược phẩm là quá trình thuốc thâm nhập vào môi trường cơ
thể, đến nơi tác động. Đây là quá trình vận chuyển thuốc từ nơi dùng thuốc
(uống, tiêm,..) vào máu rồi đi khắp cơ thể, đến nơi tác động. Để vào được hệ
tuần hoàn chung của cơ thể, thuốc phải trãi qua 3 giai đoạn hấp thu như sau:
 Sự hấp thu ngang qua màng tế bào.
 Hiệu ứng vượt qua lần đầu (First-Pass Effect).
 Trong hệ tuần hoàn chung.
1.1. Sự hấp thu dược phẩm qua màng tế bào
Dù dùng bất cứ đường cho thuốc nào, để đến các receptor phát sinh
hoạt tính sinh học, thuốc phải vượt vượt qua hàng rào các màng tế bào. Như
16
vậy sự hấp thu thuốc phụ thuộc rất nhiều vào cấu tạo của màng tế bào. Các
chất tan trong lipid thì dễ dàng di chuyển qua màng. Chính bản chất lipid của
màng đã cản trở sự khuếch tán qua màng của chất tan trong nước, chỉ các chất
tan trong nước có phân tử nhỏ mới khuếch tán được qua màng qua hệ thống
các kênh.
1.1.1. Các cơ chế vượt qua màng tế bào của thuốc
- Sự vận chuyển thụ động hay khuyếch tán thụ động, còn gọi là
khuyếch tán đơn thuần hay sự thấm. Thuốc sẽ khuyếch tán từ nơi có nồng độ
cao đến nơi có nồng độ thấp và phụ thuộc vào hệ số phân chia dầu trong nước
(D/N). Hệ số càng cao thì thuốc càng khuyếch tán nhanh qua màng.
- Lọc hay khuyếch tán qua lỗ, di chuyển theo chiều gradien nồng độ.
Quá trình khuyếch tán này được thực hiện bởi các kênh protein cho thấm qua
một cách có chọn lọc một số chất, nhiều kênh có thể mở ra hoặc đóng lại bằng
các cổng.
- Sự vận chuyển thuận lợi, là quá trình khuếch tán có sự tham gia của
chất vận chuyển hay chất mang. Sự khuếch tán này di chuyển theo chiều
gradien nồng độ, mang tính đặc hiệu và sẽ đạt trạng thái bão hòa khi chất
mang không còn các vị trí liên kết tự do.
- Sự vận chuyển tích cực hay vận chuyển chủ động, là loại vận
chuyển đặc biệt, thuốc được chuyển qua màng nhờ chất mang nên có thể
không tuân theo định luật Fick và đòi hỏi phải có năng lượng cung cấp. Căn
cứ vào nguồn gốc năng lượng được sử dụng, vận chuyển tích cực được chia
thành vận chuyển tích cực nguyên phát và vận chuyển tích cực thứ phát.
1.1.2. Các yếu tố ảnh hưởng sự hấp thu dược phẩm qua màng tế bào
- Tính chất của dược phẩm
+ Ảnh hưởng của cấu trúc phân tử thuốc: Những thuốc ở dạng phân cực
thường khó khó qua màng, ví dụ các kháng sinh nhóm aminosid. Nhưng các
phân tử thuốc chỉ tan trong lipid lại không qua màng được do không thể tiếp
cận được màng tế bào.
+ Tính hòa tan của dược phẩm: Thuốc ở dạng dung dịch nước dễ hấp
thu hơn dung dịch dầu, dịch treo hay dạng rắn do hòa tan nhanh chóng vào
pha nước nơi hấp thu.
+ Điều kiện giúp sự hòa tan thuốc hấp thu dễ dàng:
. Dạng dung dịch, dạng muối Na+, K+
. Kích thước phân tử nhỏ
+ Nồng độ dược phẩm tại nơi hấp thu: Nồng độ càng lớn thì sự hấp thu
càng nhanh đối với các thuốc qua màng bằng khuếch tán qua lớp lipid.
17
 - Đặc điểm nơi hấp thu dược phẩm
+ Tuần hoàn nơi hấp thu: Hệ thống mao mạch nơi hấp thu càng phát
triển thì sự hấp thu thuốc càng dễ dàng.
+ Bề mặt nơi hấp thu: Bề mặt nơi hấp thu càng lớn thì sự hấp thu càng
nhanh như biểu mô phổi, phế nang. Ruột non hấp thu nhanh hơn dạ dày do có
bề mặt hấp thu rộng hơn và lưu lượng máu cao hơn.
Dạ dày Ruột non
2
 Bề mặt hấp thu: 1m 200 m2
 Lưu lượng máu: 150ml/ phút 1000ml/ phút
+ Tình trạng nơi hấp thu: Sự hiện diện của thức ăn, tình trạng bệnh lý
đường tiêu hóa.
+ Cơ chế làm trống dạ dày. Tốc độ làm rỗng dạ dày chỉ làm thay đổi
tốc độ hấp thu thuốc, chứ không làm thay đổi mức độ hấp thu thuốc. Vì vậy
quan trọng cho những thuốc cần khởi phát tác dụng sớm: thuốc ngủ, thuốc
giảm đau.
 Các yếu tố làm tăng co bóp dạ dày có thể làm giảm hấp thu các
thuốc cần môi trường acid dịch vị để hòa tan như tetracyclin, propoxyphen.
 Ngược lại, thuốc bị mất hoạt tính ở dạ dày như PNC, L.dopa thì
kéo dài thời gian làm rỗng dạ dày sẽ làm giãm sinh khả dụng của thuốc.
Để rút ngắn thời gian làm trống dạ dày
 Uống thuốc lúc bụng đói với nhiều nước.
 Giữ bệnh nhân ở vị trí thẳng đứng.
 Dùng thuốc tăng co bóp dạ dày: Metoclopramid, Domperidon.
Để kéo dài thời gian làm trống dạ dày
 Uống thuốc lúc bụng no.
 Tập thể dục nặng.
 Giữ bệnh nhân ở vị trí nằm.
 Dùng chung với các thuốc giãm co bóp dạ dày: Kháng muscarin,
antacid, narcotic.
+ pH nơi hấp thu: Đa số các thuốc là acid yếu hoặc base yếu, chúng
phân ly theo phương trình sau:
 Acid: HA H+ + A-
C8H7O2COOH H+ + C8H7O2COO-
Aspirin proton Aspirin anion
 Base: B + H2O BH+ + OH-
C12H11ClN3NH2 + H2O C12H11ClN3NH3+ + OH-
18
 Pyrimethamin Pyrimethamin cation
Chỉ có các dạng không ion hóa (HA hoặc B) thì mới dễ dàng khuếch
tán ngang qua màng tế bào (do tính thân trong lipid). Tỷ lệ không ion hóa/ion
hóa của thuốc thì phụ thuộc vào hằng số phân ly của thuốc pKa và pH của
môi trường, thể hiện bằng phương trình Henderson – Hasselbalch.
Theo phương trình Henderson – Hasselbalch, ta có:
 Với thuốc là Acid yếu:

[A-] [H+] [A-]

pH = pKa + log , suy ra: Ka =
[HA] [HA]

 Với thuốc là Base yếu:

[BH+] [OH-]
pH = pKb + log [B] , suy ra: Kb = [B]
[BH+]

K hằng số phân ly, pKa = - logKa. Ka càng lớn thì pKa càng nhỏ.
 Một acid hữu cơ có pKa thấp là một acid hữu cơ mạnh và ngược lại.
 Một base có pKa thấp là một base yếu và ngược lại.
Hay nói một cách khác, khi một thuốc có hằng số pKa bằng với pH môi
trường thì 50% thuốc có ở dạng ion hóa và 50% thuốc ở dạng không ion hóa,
lúc đó:
Nồng độ phân tử
= 1 và log1 = 0
Nồng độ ion

Bảng 2.1. Trị số pKa và pKb của một số thuốc là acid yếu và base yếu
(ở nhiệt độ 25oC)
Acid yếu pKa Base yếu pKb
Acid salicylic 3,00 Reserpin 6,6
Acid acetylsalicylic 3,49 Codein 7,9
Sulfadiazin 6,48 Quinin 8,4
Barbital 7,91 Procain 8,8
Acid boric 9,24 Atropin 9,65
Từ phương trình trên, nếu biết pH nơi hấp thu và pKa của thuốc, có thể
tính được tỷ lệ nồng độ:
Nồng độ ion hóa
Nồng độ không ion
hoá
Vì chỉ có dạng không ion hóa mới hấp thu được qua màng nên có thể
biết chất đó dễ hay khó hấp thu và hấp thu theo chiều nào.

19
 Ví dụ về ảnh hưởng của pH trên sự hấp thu thuốc:
Khi uống một thuốc là acid yếu có pKa = 4,4; môi trường dạ dày = 1,4;
môi trường huyết tương = 7,4.
Áp dụng phương trình Henderson – Hasselbalch ta có:

[A-]
 Ở ngăn dạ dày: log = pH - pKa
[AH]

[RCOO-] = 1,4 – 4,4 = -3

log
[RCOOH]
[RCOO-] 1
=
[RCOOH] 1000

[A-]
 Ở ngăn huyết tương: log = pH - pKa
[AH]

[RCOO-]
log = 7,4 – 4,4 = 3
[RCOOH]

[RCOO-] 1000
=
[RCOOH] 1

Vì chỉ phần không ion hóa [RCOOH] và có nồng độ cao mới khuếch
tán qua màng cho nên acid này sẽ chuyển từ ngăn dạ dày sang ngăn huyết
tương và được hấp thu.
Hàng rào lipid ở ruột
Môi trường huyết tương Môi trường dạ dày
pH = 7,4 pH = 1,4 pKa = 4,4

1000 RCOO- + H+ RCOO- + H+ 1

1 RCOOH RCOOH 1000

 Sự ion hóa của thuốc còn phụ thuộc vào pH môi trường

20
 Bảng 2.2. Ảnh hưởng của pH đến sự ion hóa của acid salicylic có pKa = 3
pH Phần trăm (%) không ion hóa
1 99,0
2 90,9
3 50,0
4 9,09
5 0,99
6 0,10
Như vậy acid salicylic được hấp thu nhiều ở dạ dày. Qua bảng trên cho
thấy khi bị ngộ độc thuốc, muốn ngăn sự hấp thu thuốc hay tăng sự đào thải
thuốc đã hấp thu ra ngoài cơ thể, ta thay đổi pH của môi trường.
 Ảnh hưởng của pH dịch vị
Tại dạ dày, pH acid là điều kiện cần thiết để một số thuốc có thể hấp
thu được khi xuống ruột. Vì vậy việc sử dụng đồng thời các chất giảm tiết
HCl dịch vị có thể làm giảm hấp thu các thuốc dùng chung. Mặt khác pH acid
dạ dày cũng làm tăng khả năng hòa tan một số thuốc có bản chất kiềm, nhờ đó
tạo thuận lợi hơn cho khả năng thuốc hấp thu tại ruột.
Tuy nhiên, độ acid cao ở dạ dày cũng phá hủy đi một số thuốc kém bền
trong môi trường acid (như ampicillin, erythromycin,…); một số thuốc sẽ
chuyển sang dạng ion hóa nên gây bất lợi cho hấp thu, ví dụ như các PPI
(omeprazol, pantoprazol) do rã trong dạ dày nên nhận thêm 1 proton H+ trở
nên mang điện tích, không thể hấp thu qua được niêm mạc ruột.
Bảng 2.3. Một số kháng sinh hấp thu rất kém khi đưa qua đường uống
Tên nhóm thuốc Kháng sinh
Kháng sinh nhóm aminosid Amikacin, gentamicin, neomycin, streptomycin
Kháng sinh nhóm Beta-lactam Carbenicillin, cefazolin, cefotaxim, ceftazidim
Kháng sinh khác Vancomycin, Teicoplanin
Cần lưu ý một số thuốc thực chất có hấp thu tại dạ dày, nhưng do thuốc
chỉ lưu lại ở dạ dày một thời gian ngắn và bề mặt dạ dày thì không thuận lợi
cho sự hấp thu bằng bề mặt niêm mạc ruột non, nên tỷ lệ hấp thu thì không
đáng kể khi so với tại ruột non. Ví dụ ở bảng 2.2, theo lý thuyết thì lẽ ra dạ
dày (pH=3) sẽ là nơi hấp thu thuận lợi cho acid salicylic (là sản phẩm chuyển
hóa của aspirin) khi sử dụng đường uống. Nhưng thực tế ruột non lại là vị trí
hấp thu thuận lợi hơn do có độ tưới máu nhiều, bề mặt niêm mạc rộng nên

21
làm cho khả năng hấp thu thuốc tại ruột non nhanh hơn dạ dày nhiều. Do đó,
việc kiểm soát tốc độ làm rỗng dạ dày cũng là một khâu quan trọng trong sử
dụng thuốc theo đường uống.
- Các yếu tố khác:
+ Thức ăn
+ Tuổi tác
+ Bệnh lý
+ Tương tác thuốc
+ Dạng thuốc, thành phần, công thức của chế phẩm.
1.2. Hiệu ứng vượt qua lần đầu (First-pass effect)
- Hiệu ứng vượt qua lần đầu là sự mất đi một lượng thuốc do các enzyme
của một cơ quan chuyển hóa thuốc ngay lần đầu tiên khi thuốc tiếp xúc với cơ
quan này. Thành phần thuốc bị biến đổi gọi là chất chuyển hóa.
- Để đánh giá hiệu ứng vượt qua lần đầu, người ta sử dụng hệ số ly trích
(ER: The extraction ratio).
ER được định nghĩa là tỷ lệ lượng thuốc hấp thu bị ly trích (nghĩa là bị bắt
giữ lại ở cơ quan hoặc bị mất đi) ở cơ quan chuyển hóa do hiệu ứng vượt qua
lần đầu trước khi thuốc vào đến hệ tuần hoàn. Hệ số ER thay đổi từ 0 (không
bị ly trích) đến 1 (có sự ly trích hoàn toàn) tùy theo loại thuốc sử dụng.
1.2.1. Hiệu ứng vượt qua lần đầu ở ruột.
- Thuốc màng nhầy ruột Tĩnh mạch cửa gan.
- Enzym ở màng nhầy ruột thực hiện các phản ứng chuyển hóa thuốc làm
mất đi một lượng thuốc trước khi thuốc vào hệ tuần hoàn chung.
- Chức năng và hậu quả:
+ Tạo chất dễ tan trong nước và dễ đào thải qua nước tiểu
+ Mất đi một phần thuốc sử dụng làm giảm hoạt tính trị liệu của thuốc
- Hệ số ly trích ở ruột (ERI): là tỉ lệ lượng thuốc hấp thu bị ly trích ở
ruột do hiệu ứng vượt qua lần đầu trước khi thuốc vào đến hệ tuần hoàn.
- Một số thuốc chịu hiệu ứng vượt qua lần đầu ở ruột:
Alpha-methyl dopa Dexamethason Flurazepam Isoprenalin
Pethidin Ppropoxyphen Pentazocin
Sulfamid Metoclopramid Chlopromazin
1.2.2. Hiệu ứng vượt qua lần đầu ở gan.
- Thuốc gan tĩnh mạch trên gan tim, phổi.
- Gan chứa hầu hết các enzyme tham gia chuyển hóa thuốc với số lượng
và hoạt tính cao, do đó sự thất thoát thuốc do chuyển hóa thường xảy ra chủ
yếu ở gan.
22
 - Chức năng và hậu quả:
+ Chức năng: tạo chất dễ tan trong nước và dễ đào thải qua nước tiểu
+ Hậu quả: mất đi một lượng thuốc trước khi vào hệ tuần hoàn chung,
làm giảm họat tính trị liệu thuốc.
- Hệ số ly trích ở gan (ERH): là tỉ lệ lượng thuốc hấp thu bị ly trích ở
gan do hiệu ứng vượt qua lần đầu của phần thuốc được hấp thu và vượt qua
màng nhầy ruột trước khi thuốc vào đến hệ tuần hoàn.
- Một số thuốc chịu hiệu ứng vượt qua lần đầu ở gan:
Aspirin Lidocain Petazocin Morphin Cortison
Hexobarbital Isoprenalin Propoxyphen Propranolol Metoprolol
1.2.3. Hiệu ứng vượt qua lần đầu ở phổi
- Thuốc phổi hệ tuần hoàn chung.
- Phản ứng enzyme phổi: oxydase.
- Chức năng và hậu quả: phổi là nơi cuối cùng mà một thuốc có thể bị
thất thóat trước khi vào hệ tuần hoàn chung.
- Hệ số ly trích ở phổi (ERP): là tỉ lệ bị ly trích ở phổi do hiệu ứng vượt
qua lần đầu của phần thuốc đã được hấp thu và vượt qua sự chuyển hóa ở ruột
và gan.
- Một số thuốc chịu hiệu ứng vượt qua lần đầu ở phổi, sau khi được IV:
Chlorpromazin Imipramin Methadon
Methadon Isoprenalin Nortriptylin
1.3. Trong hệ tuần hoàn chung – Một số thông số dược động học liên
quan đến quá trình hấp thu
1.3.1. Diện tích dưới đường cong biểu diễn nồng độ – thời gian
(AUC: Area Under the Curve).
 Cmax: nồng độ thuốc tối đa đạt được trong huyết tương (đánh giá cường
độ tác động)
 Tmax: thời điểm thuốc đạt được nồng độ tối đa (đánh giá tốc độ hấp thu)

 Đơn vị tính AUC là mg.h.l hoặc g.h.ml .

-1 -1

Sau khi đưa thuốc vào cơ thể (tiêm, uống), máu được lấy ở các thời
điểm khác nhau để xác định nồng độ thuốc trong huyết tương (Cp), sẽ có
được diện tích dưới đường cong AUC (đồ thị biểu diễn sự biến thiên của
nồng độ thuốc trong máu theo thời gian). AUC biểu thị tượng trưng cho
lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính sau những khoảng
thời gian t nhất định.

23
 Để tính AUC, người ta có thể sử dụng nguyên tắc hình thang, hoặc phương
pháp tích phân. Từ giá trị của AUC nồng độ-thời gian, có thể tính được trị số
sinh khả dụng của thuốc, AUC phản ánh mức độ hấp thu dược chất.
C (g/l)
Nồng độ tối thiểu gây độc (MTC)

Cmax

AUC của thuốc đưa theo đường uống

Nồng độ tối thiểu có hiệu lực (MEC)

AUC của thuốc đưa theo đường IV

Tmax t (h)
Hình 2.1. Đồ thị nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian
sau khi dùng một liều duy nhất
1.3.2. Khái niệm về sinh khả dụng (SKD; Bioavailability, F%)
Thực tế khi sử dụng thuốc cho bệnh nhân, không phải tất cả lượng
thuốc được dùng đều phát huy tác dụng, mà chỉ một phần nào đó có tác dụng,
vào được vòng tuần hoàn ở dạng nguyên vẹn, chưa bị chuyển hóa. Phần thuốc
này được gọi là sinh khả dụng của thuốc, ký hiệu là F (Fraction of dose), đơn
vị tính là %.
 Định nghỉa Sinh khả dụng: Sinh khả dụng của thuốc là thông
số biểu thị tỷ lệ (%) lượng dược chất vào vòng tuần hoàn chung ở dạng còn
hoạt tính (chưa bị chuyển hóa) so với liều đã dùng (D0), tốc độ (Tmax) và
cường độ (Cmax) thuốc thâm nhập được vào vòng tuần hoàn chung.
Đây là một trong số các thông số chính của dược động học và đặc trưng
cho pha hấp thu của thuốc. Sinh khả dụng được đặc trưng bởi phần khả dụng
F và vận tốc hấp thu.
1.3.2.1. Phần khả dụng F (Mức độ khả dụng)
Trị số F dùng để ước tính số lượng thuốc có trong cơ thể. Nếu thuốc
được đưa vào cơ thể bằng đường tĩnh mạch thì F=1. Các thuốc được đưa vào
bằng đường ngoài tĩnh mạch luôn có F<1 do bởi:

24
 + Thuốc được hấp thu không hoàn toàn.
+ Bị chuyển hóa ở đường tiêu hóa, máu, gan.
+ Tái hấp thu không hoàn toàn qua chu trình gan-ruột.
+ Biến đổi sinh học ở gan.
Trị số F chỉ được đánh giá trong mối tương quan với một dạng bào chế
quy chiếu. Có thể so sánh SKD tương đối của hai chế phẩm cùng loại hoạt
chất, cùng hoặc khác hảng bào chế cho trên cùng một nhóm bệnh nhân.
1.3.2.2. Vận tốc hấp thu (Tốc độ khả dụng)
Được đánh giá bởi 3 yếu tố:
+ Nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax).
+ Thời gian để đạt được nồng độ tối đa (Tmax).
+ Hằng số của vận tốc hấp thu (Ka).
C (µg/l)

MTC
Thuốc A Khoảng điều trị

Thuốc B
MEC

Thuốc C
t(h)

Hình 2.2. Đồ thị biễu diễn nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian lấy mẫu
máu của 3 dạng bào chế A, B và C của cùng một hoạt chất
Theo đồ thị biễu diễn trên, AUC thuốc A = AUC thuốc B = AUC thuốc C , cho
thấy lượng thuốc vào máu là như nhau. Tuy nhiên, do tốc độ hấp thu hoạt
chất khác nhau nên hiệu quả sẽ điều trị khác nhau.
Sự khác biệt về tốc độ khả dụng sẽ quan trọng đối với thuốc dùng một
lần (như thuốc gây mê).

25
 C (µg/l)

Thuốc A

(MEC)

Thuốc B
Thuốc C

t (h)để
Hình 2.3. Đồ thị biễu diễn nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian
so sánh SKD của 3 chế phẩm A, B và C

Theo đồ thị biễu diễn trên:

 Có sự khác biệt về hiệu lực lâm sàng với 3 chế phẩm A, B và C: A và C
được hấp thu vào máu với tốc độ bằng nhau (cùng Tmax), trong khi đó AUC
của A và B thì tương đương nhau và lớn hơn AUC của C.
 Liều A đạt nồng độ hiệu lực tối thiểu sớm hơn liều C và duy trì với thời
gian dài hơn (nên quan trọng đối với thuốc chỉ dùng một lần).
 Tuy vậy, khi dùng chế độ nhiều liều, cả liều A và C sẽ phát sinh cùng
một nồng độ trung bình trong máu.
1.3.2.3. Tương đương sinh học và sinh khả dụng
Theo định nghĩa, để có được SKD thì phải tính được lượng thuốc vào được
vòng tuần hoàn. Tuy nhiên không thể thực hiện được, do các quá trình dược
động (quá trình ADME) của thuốc xảy ra cùng một lúc, nghĩa là lượng thuốc
vào vòng tuần hoàn sẽ biến động liên tục theo thời gian. Vì vậy cần phải sử
dụng thông số AUC để hổ trợ tính toán.
Có 2 loại sinh khả dụng:
+ Sinh khả dụng tuyệt đối (F% tuyệt đối, F1): là tỉ lệ giữa trị số AUC
thu được khi đưa thuốc ngoài đường tĩnh mạch (thông thường là đường uống)
so với trị số AUC đưa qua đường tĩnh mạch của cùng một dược chất.
Ý nghĩa: Dùng để đánh giá ảnh hưởng của đường sử dụng trên hiệu quả
sinh học của dược chất. Nếu so sánh giữa 2 liều bằng nhau:

F% tuyệt đối = (AUCt ) PO x 100%

(AUCt ) IV

Nếu dùng khác liều, công thức điều chỉnh sẽ là:

26
 F = (AUCt ) PO x DIV x 100%
(AUCt ) IV x DPO

Giá trị SKD cho sẵn hoặc trong tính toán thường là giá trị của SKD tuyệt đối.
+ Sinh khả dụng tương đối (F’ hay F2): là tỷ lệ so sánh giữa 2 giá trị
SKD của cùng một hoạt chất, cùng một đường đưa thuốc, cùng một mức liều
nhưng của hai hãng sản xuất thuốc khác nhau hoặc của hai dạng bào chế khác
nhau. Thông thường SKD tương đối là tỷ lệ giữa hai giá trị SKD của hai dạng
bào chế khác nhau của cùng một thuốc dùng qua đường uống.

(AUCt ) TEST(hãng A)
F’ = x 100%
(AUCt ) STANDARD (hãng B)

Hay
(AUCt ) THUỐC THỬ
F’ = x 100%
(AUCt ) THUỐC ĐỐI CHIẾU

Nếu dùng khác liều, ta có công thức điều chỉnh

(AUCt ) test x Dstandard

F’ = (AUC ) x 100%
t standard x Dtest

Nếu chế phẩm thử có SKD = 80-125% so với chế phẩm đối chiếu thì
được coi là tương đương sinh học với chế phẩm đối chiếu.

Nồng độ Nồng độ

IV
Cmax
Cmax
PO
PO

Thời gian Tmax Tmax Thời gian

Sinh khả dụng tuyệt đối Sinh khả dụng tương đối

Hình 2.4. Sinh khả dụng tuyệt đối và sinh khả dụng tương đối
+ Tương đương sinh học (TĐSH, Bioequivalence, BE):
TĐSH là khi không có sự khác nhau có ý nghĩa về tốc độ và mức độ
sẵn có tại nơi tác dụng của cùng một dược chất hoặc chất có tác dụng từ hai

27
thuốc sau khi được dùng cùng một mức liều ở cùng một điều kiện thử nghiệm
trong một nghiên cứu được thiết kế phù hợp.
Đánh giá SKD tương đối thực chất là xác định tương đương sinh học
(TĐSH). Tiêu chí đánh giá TĐSH là những thông số cơ bản của dược động
học thể hiện mức độ và tốc độ hấp thu của thuốc: F%, Tmax và Cmax. Thông
thường tỷ lệ cho phép dao động trong khoảng 20%. Với những thuốc có phạm
vi điều trị hẹp, TĐSH chỉ đạt được nếu cả 3 thông số: AUC, Cmax và Tmax
bằng nhau (sai khác nhau trong phạm vi cho phép).
Thực hiện TĐSH là nhằm so sánh thuốc generic với thuốc của hảng
phát minh hoặc thuốc có uy tín trên thị trường, nhằm giúp người làm công tác
điều trị lựa chọn được đúng chế phẩm thay thế. Nếu hai chế phẩm tương
đương bào chế thì chưa đủ thay thế trong trị liệu; chỉ có những chế phẩm
TĐSH với nhau mới được dùng thay thế cho nhau trong điều trị.
Vì vậy hai chế phẩm là TĐSH khi:
+ Là hai chế phẩm tương đương bào chế hay thay thế dược học có SKD
không khác nhau có ý nghĩa thống kê, hay nói cách khác là hai chế phẩm có
AUC, Cmax và Tmax không khác nhau.
+ Mức độ hấp thu (AUC, Cmax) không khác nhau, sự khác nhau về tốc
độ hấp thu (Tmax) do cố ý, được ghi trong nhãn, không quan trọng với việc
đạt nồng độ trị liệu trong trường hợp điều trị bệnh mạn tính và được xem
không có ý nghĩa lâm sàng.
+ Múc độ khác biệt được chấp nhận là không quá 20%, hoặc có thể
thay đổi tuỳ phương pháp đánh giá hay xử lý thống kê.
1.3.2.4. Ý nghĩa của SKD và TĐSH.
+ Là cơ sở để lựa chọn chế phẩm: SKD tuyệt đối của thuốc uống đạt
>50% là có thể chấp nhận được, nếu >80% thì coi như sự hấp thu thuốc vào
máu qua đường uống xấp xỉ đường IV; nếu <50% thì dạng uống khó đạt yêu
cầu trị liệu trong bệnh nặng. Ví dụ Ampicillin và Amoxicillin đều có cùng
phổ tác dụng, nhưng SKD của ampicillin chỉ 30-50% trong khi amoxicillin là
60-90% nên được ưu tiên lựa chọn cho đường uống.
+ Là cơ sở để lựa chọn đường cho thuốc: Với thuốc có SKD qua đường
uống trên 80% thì coi như hấp thu tương tự đường IV, nên chỉ tiêm tĩnh mạch
khi không uống được. Ví dụ các kháng sinh nhóm quinolon có SKD >80%
nên đường uống là chọn lựa ưu tiên.
+ Giá trị SKD tương đối cho biết khả năng thay thế trong điều trị: Khi
các thông số đặc trưng là AUC, Cmax và Tmax của thuốc thử và thuốc đối
chứng khác nhau nằm trong phạm vi cho phép (thường từ 80-125% tính theo
28
giá trị log) thì coi như thuốc thử tương đương với thuốc đối chứng và có thể
thay thế nhau trong điều trị. Khi đăng ký thuốc generic để xin cấp phép lưu
hành, TĐSH phải là việc đánh giá bắt buộc.

2. SỰ PHÂN PHỐI DƯỢC PHẨM

Sau khi được hấp thu vào tuần hoàn chung, dược phẩm sẽ phân bố khắp cơ
thể. Trong cơ thể, dược phẩm thường hiện diện ở 2 dạng:
- Dạng tự do có khả năng phát sinh ra hiệu ứng dược lý.
- Dạng gắn kết được vận chuyển và phân phối trong cơ thể.
Sự phân phối của thuốc trong cơ thể phụ thuộc vào:
- Tính tan trong lipid của thuốc.
- Lưu lượng máu tới mô
- Thành phần hóa học của mô.

HUYẾT TƯƠNG MÔ

Thuốc-protein NƠI DỰ TRỮ

Protein NƠI TÁC DỤNG

Thuốc Thuốc TÁC

THUỐC (Dạng tự do) (Dạng tự do)
Thuốc-receptor
DỤNG

NƠI CHUYỂN HOÁ

Chất Chất chuyển

chuyển hoá hoá

ỜNG THẢI TRỪ

Thận Đường khác Tiêu hoá

Hình 2.5. Quá trình vận chuyển thuốc trong cơ thể (theo E.Singlas)
2.1. Sự phân bố trong máu – sự gắn kết với protein huyết tương
Sau khi vào tuần hoàn chung, thuốc có thể ở dưới 2 dạng:
- Dạng tự do tan trong huyết tương có khả năng phát sinh ra hiệu ứng
dược lý.
- Dạng gắn kết với các thành phần của máu là protein và hồng cầu được
vận chuyển và phân phối trong cơ thể.
2.1.1. Sự hình thành phức hợp thuốc-protein huyết tương
29
 Trong máu, thuốc sẽ gắn kết với các protein có trong huyết tương, hình
thành một phức hợp dược phẩm-protein huyết tương.
K1
[Thuốc] + [Protein huyết tương] [Thuốc-Protein huyết tương]
Dạng tự do K2 Dạng phức hợp
Với K1 và K2 là hằng số tốc độ phối hợp và phân ly của phức hợp thuốc-
protein huyết tương.
2.1.2. Tính chất
Dạng phức hợp dược phẩm-protein huyết tương có những tính chất sau:
- Không có tính chuyên biệt, nhiều thuốc khác nhau có thể gắn trên cùng
một vị trí của protein huyết tương.
- Khi còn ở dạng phức hợp thì dược phẩm không sinh tác động dược lực,
không bị chuyển hóa và đào thải.
- Có tính thuận nghịch trong gắn kết, phức hợp được xem là một tổng kho
dự trữ thuốc trong cơ thể.
- Giữ một chức năng đệm hiệu quả, đảm bảo cho sự cân bằng giữa lượng
dược phẩm bị gắn kết với lượng dược phẩm ở dạng tự do đủ gây tác dụng
dược lực.
- Có sự cạnh tranh giữa những dược phẩm có cùng ái lực với một loại
protein.
- Khả năng hình thành phức chất này rất kém ở trẻ sơ sinh.
Sự gắn kết vào protein huyết tương của thuốc được biểu thị bằng tỷ lệ
gắn kết f hay fu, với:
- f là tỷ lệ nồng độ thuốc gắn vào protein huyết tương so với nồng độ
thuốc toàn phần.

[Thuốc gắn vào protein huyết tương]

f=
[Thuốc toàn phần]

- fu là tỷ lệ nồng độ thuốc tự do trong huyết tương so với nồng độ thuốc

toàn phần.
Các loại protein tham gia gắn kết với
fu =thuốc
1 – flà:
- Albumin: chiếm 50-60% protein huyết tương, có vai trò chính yếu
trong phản ứng gắn thuốc và có nhiều điểm gắn trên phân tử. Thường gắn chủ
yếu các thuốc là acid yếu.
- Globulin.
- -1 - glycoprotein acid: thường gắn các thuốc là kiềm yếu.

30
 - Lipoprotein: gắn với một lượng nhỏ thuốc kiềm.
Tỷ lệ gắn kết thay đổi tùy theo dược phẩm. Dựa trên tỷ lệ này, người ta có thể
phân loại:
- Các thuốc gắn kết mạnh (> 75%)
- Các thuốc gắn kết trung bình (35% - < 75%)
- Các thuốc gắn kết yếu (< 35%)
Các yếu tố ảnh hưởng đến sự gắn kết thuốc với protein là:
- Số vị trí trên protein (n).
- Nồng độ của các protein gắn kết với thuốc (P).
- Hằng số ái lực Ka, biểu thị lực gắn kết.
Bảng 2.4. Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương của một số thuốc
Thuốc là acid yếu Thuốc là base yếu
75-100%
Phenylbutazon Diazepam
Warfarin Digitoxin
Phenytoin Chlopromazin
Aspirin Erythromycin
35-<75%
Benzylpenicillin Chloroquin
Methotrexat Morphin
< 35%
Ethosuximid Isoniazid

2.1.3. Ý nghĩ của sự gắn kết vào protein huyết tương

- Trong điều trị, đối với thuốc gắn mạnh vào protein huyết tương, cần
dùng liều tấn công cao để bảo hòa các vị trí gắn và đến liều duy trì mới đạt
hiệu quả mong muốn.
- Ở trẻ sơ sinh, nhất là thiếu tháng, khả năng gắn kết vào protein rất
kém nên trẻ sơ sinh nhạy cảm với nhiều thuốc.
- Khi dự trữ protein huyết tương giảm (bệnh cấp tính, có thai, chấn
thương, phỏng, suy kiệt), dạng tự do tăng dần lên và độc tính tăng theo, nên
cần phải giảm liều.
- Do có hiện tượng cạnh tranh gắn kết, nên chất có ái lực mạnh sẽ đẩy
chất có ái lực yếu ra khỏi vị trí gắn kết và có thể gây độc tính do tăng nồng độ
thuốc tự do trong máu. Ví dụ, phenylbutazol đẩy tolbutamid gây hạ đường
huyết quá mức. Tuy vậy, hiện tượng cạnh tranh gắn kết trên protein chỉ có ý

31
nghĩa lâm sàng khi thuốc bị đẩy ra khỏi protein huyết tương có những tính
chất sau:
+ Thể tích phân phối Vd thấp.
+ Có hệ số trị liệu thấp hay chỉ số trị liệu hẹp (thuốc kháng đông
đường uống, hạ đường huyết uống, chống động kinh, trị ung thư, trị loạn nhịp
tim, kháng sinh nhóm aminosid).
+ Khởi đầu tác động nhanh phụ thuộc nồng độ thuốc trong máu.
+ Thuộc loại gắn mạnh vào protein huyết tương nên ở dạng tự do
với tỷ lệ nhỏ. Ví dụ 97% Dicoumarol gắn vào protein huyết tương, khi bị
phenylbutazol đẩy khỏi huyết tương khoảng 3% thì tác động chống đông tăng
lên 100%.
2.2. Sự phân bố và tích lũy ở mô
2.2.1. Định nghĩa
Sự phân bố tại mô là quá trình phân phối thuốc vào trong toàn bộ các
mô và cơ quan. Số lượng thuốc phân phối trong cơ thể tùy vào sinh khả dụng
của thuốc. Từ huyết tương, dược phẩm sẽ được phân phối vào nhiều mô khác
nhau. Khi vào trong các mô:
- Thuốc có thể gắn vào các thụ thể chuyên biệt (receptor) để cho tác động
dược lực.
- Thuốc cũng có thể gắn vào các điểm nhận (aceptor) để được dự trữ ở mô.
- Hoặc thuốc được gắn vào các enzym để bị chuyển hóa.
Như vậy, tác động dược lực chỉ thể hiện ở những mô có chứa các thụ thể
chuyên biệt đối với thuốc.
Một số dược phẩm có ái lực với các mô cao hơn với protein của huyết
tương nên sau khi phân phối vào các mô, thuốc tích lũy hẳn trong các mô này
và ít được đào thải ra khỏi cơ thể. Ví dụ :
- Tetracyclin gắn kết chặt trên hệ xương.
- Aminoglycosid tập trung ở mô thận và tai trong.
Nguyên nhân của sự tích luỷ:
- Do có sự tương hợp chặt chẽ về cấu trúc giữa dược phẩm và mô.
- Do sự vận chuyển chủ động.
2.2.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ thuốc ở mô
- Sự tưới máu ở các cơ quan hay lưu lượng máu đến mô.
- Đặc tính lý hóa của thuốc.
- Khuynh độ nồng độ.
- Ái lực của thuốc đối với protein của mô và protein của huyết tương.

32
 - Mức độ gắn kết vào protein huyết tương.
- Trong một số trường hợp bệnh lý có thể làm thay đổi tính thấm của
màng.
Bảng 2.5. Một số bệnh lý dẫn đến thay đổi lượng protein huyết tương
Protein huyết tương Bệnh lý Thay đổi
Xơ gan Giảm
Bỏng Giảm
Albumin Hội chứng thận hư Giảm
Suy thận nặng Giảm
Có thai Giảm
Nhồi máu cơ tim Tăng
Glycoprotein Phẫu thuật Tăng
Chấn thương Tăng
Viêm khớp do thấp khớp Tăng

2.2.3. Ý nghĩa của sự tích lũy thuốc tại mô và dịch thể

- Thuốc tích luỹ nhiều chỉ cần dùng một lần trong ngày, nếu phải dùng lâu
dài cần giảm liều.
- Thuốc ít tích luỹ phải dùng nhiều lần trong ngày để có tác dụng.
- Các dịch thể có chứa ít protein như bạch huyết, dịch não tủy thì liều sử
dụng thấp.
2.2.4. Các phân phối đặc biệt
2.2.4.1. Phân phối thuốc vào não
Các tế bào mao mạch não liên kết chặt chẽ và được bao phủ bởi một
lớp tế bào hình sao. Cấu trúc này gọi là hàng rào máu não, hạn chế nhiều
thuốc đi vào não.
Do đó các thuốc ở dạng không ion hóa, tan trong lipid, và dạng tự do
không gắn vào protein huyết tương mới qua được hàng rào máu não.
Sự vận chuyển chủ động cũng góp phần vận chuyển thuốc và một số
chất khác (acid amin, glucose, acid béo, vitamin B1, B2, B6,…) và các ion (K+,
Ca2+,…)
Tính thấm qua hàng rào máu não có thể tăng khi màng não viêm, giúp
một số thuốc ion hóa và không tan trong lipid, trong đó có kháng sinh trị
nhiễm trùng màng não, qua được hàng rào máu não.
Cũng cần lưu ý hàng rào máu não của thai nhi và trẻ sơ sinh phát triển
chưa hoàn chỉnh, nên cần thận trọng trong sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai
và trẻ sơ sinh.
33
 2.2.4.2. Phân phối thuốc qua nhau thai
Mạch máu của phôi thai và mạch máu của mẹ được phân cách bởi một
số lớp mô (lớp hợp bào lá nuôi, trung mô của nhung mô đệm, nội mô các mao
mạch rốn), các lớp mô này tập hợp lại thành hàng rào nhau thai. Thuốc thấm
qua hàng rào này rồi mới vào máu bào thai. Tính thấm của màng mao mạch
thai nhi tăng theo tuổi thai.
Sự thấm thuốc cũng theo quy luật chung:
- Thuốc tan trong lipid, dạng không ion hóa.
- Thuốc có phân tử lượng thấp (các chất có PM < 600 vượt qua dễ, các
chất có PM = 600-1000 qua khó hơn, các chất có PM > 1000 không qua được
hàng rào nhau thai).
- Sự vận chuyển chủ động hoặc khuếch tán được làm thuận lợi giúp
một số chất như: acid amin, glucose, ion Na+, K+ , Ca2+,…) qua được hàng rào
nhau thai.
Khi thuốc qua được hàng rào nhau thai thì có 90% lượng thuốc vào
tuần hoàn bào thai tiếp xúc với nhu mô gan nên có khả năng gây độc. Đặc biệt
khi mẹ uống thuốc vào 3 tháng đầu thai kỳ, phôi thai rất nhạy cảm với thuốc
Khi nồng độ thuốc trong máu của người mẹ giảm, thuốc sẽ khuếch tán
ngược từ máu bào thai trở về máu mẹ, ngoại trừ các chất thân nước và các
chất chuyển hóa vẫn ở lại bào thai.
Bảng 2.6. Một số thuốc cấm dùng cho phụ nữ mang thai,
nhất là 3 tháng đầu thai kỳ
THUỐC ĐỘC TÍNH
Thuốc chống động kinh: - Dị tật khe vòm miệng, dị dạng xương.
Gardenal, hydantoin - Bệnh tim, bệnh thần kinh.
Thuốc chống đông loại kháng - Xuất huyết não ở phôi, xuất huyết cho
vit K, Warfarin mẹ nhất là lúc chuyển dạ.
- Loạn sinh sụn, dị dạng mặt.
Các androgen - Nam hóa bào thai nữ.
Corticoid liều cao, dài ngày - Dị dạng khe vòm miệng.
- Ức chế vỏ thượng thận trẻ sơ sinh.
Kháng sinh:
Nhóm aminoglycosid - Tổn thương thính giác.
(streptomycin, gentamycin)
Nhóm phenicol: - Hội chứng xám trẻ sơ sinh.
Chloramphenicol

34
 Rifampicin - Xuất huyết trẻ sơ sinh.
Nhóm cyclin: Tetracyclin - Vàng răng, chậm phát triển xương trẻ.
Nhóm Quinolon - Có thể gây tổn thương sụn.
Nhóm Sulfamid - Tăng nguy cơ xuất huyết và vàng da.

2.3. Thể tích phân bố (Vd: Volume of Distribution)

Trong lĩnh vực dược động học, sự phân phối thuốc được đánh giá bằng
thông số dược động học: Thể tích phân bố hay Vd.
2.3.1. Định nghĩa
Thể tích phân bố (Vd), thực chất là một thể tích biểu kiến (không có
thực), biểu thị một khoảng không gian cần phải có để chứa toàn bộ lượng
thuốc đã đưa vào cơ thể có nồng độ phân bố bằng nồng độ thuốc trong huyết
tương (Cp).
Nếu coi huyết tương là pha nước trong cơ thể, như vậy Vd cho biết khả
năng phân bố của thuốc trong môi trường lỏng của cơ thể hay khả năng thuốc
rời huyết tương để tới các tổ chức-cơ quan trong cơ thể.
Thể tích phân bố được xác định là tỉ lệ giữa tổng lượng thuốc đưa vào
cơ thể với nồng độ thuốc trong huyết tương (Cp).
Tổng lượng thuốc đưa vào cơ thể
Vd =
Nồng độ của thuốc trong huyết tương
Hay
Liều dùng (mg)
Vd = (L hay L/Kg)
Cp (mg/L)
Ví dụ: Khi cho 500µg digoxin vào cơ thể một người nặng 70kg, nồng
độ trong huyết tương đạt 0,78ng/ml. Thể tích phân phối sẽ là:
Vd= 50.000ng/0,78ngml-1 = 641,025ml = 642L/70kg ≈ 9L/kg
Thể tích này gấp 9 lần thể tích toàn cơ thể của một người nặng 70kg (Thể tích
dịch toàn cơ thể khoảng 0,55L/kg hay > 46L/70kg thể trọng).
Vd không biểu thị một thể tích sinh lý thực, và không liên quan gì đến
thể tích máu, huyết tương, huyết thanh hoặc phần nước của cơ thể. Thực chất,
Vd là một giá trị tưởng tượng nên còn gọi là thể tích phân bố biểu kiến, đơn
thuần chỉ là một thể tích dịch lỏng cần phải có để toàn bộ lượng thuốc đưa
vào cơ thể được phân bố ở nồng độ như nồng độ có trong huyết tương.

35
 Vd được dùng để đánh giá khả năng phân bố đến các mô của thuốc.
Nếu Vd tính được nhỏ hơn hoặc bằng thể tích huyết tương có nghĩa thuốc chỉ
phân bố trong phần huyết tương; nếu Vd lớn hơn thể tích huyết tương có
nghĩa là thuốc nằm cả những tổ chức khác nữa ngoài huyết tương (mô mỡ, mô
xương). Do toàn bộ phần nước của cơ thể chiếm khoảng 70% tổng trọng
lượng cơ thể, nên:
- Vd < 1L/Kg: Thuốc ít phân bố ở mô, tập trung ở huyết tương hay
dịch ngoại tế bào.
- Vd > 5L/Kg: Thuốc phân bố nhiều ở mô.
Vd càng lớn khi sự phân bố càng mạnh, chứng tỏ thuốc càng gắn nhiều vào
các mô hoặc một số mô đặc hiệu.
Tuy nhiên, Vd không giúp dự đoán sự tập trung gắn thuốc ở mô nào. V d
chỉ biểu thị cho độ gắn kết của dược phẩm với protein huyết tương cao hay
trong các mô cao. Điều này có ý nghĩa quan trọng vì người ta đã biết sự gắn
kết của dược phẩm với các protein trong huyết tương thì nhạy cảm với các
thay đổi về bệnh lý hơn.
2.3.2. Ý nghĩa của thể tích phân bố
- Thuốc ở huyết tương nhiều thì Vd càng nhỏ. Vd nhỏ nhất là bằng thể
tích huyết tương (3L, hoặc 0,04L/kg). Không có giới hạn trên cho Vd. Những
thuốc tan nhiều trong nước, nhất là thuốc chỉ phân bố ở dịch ngoại bào (kháng
sinh nhóm aminosid) sẽ có Vd thay đổi nhanh chóng khi mất dịch ngoại bào
(bỏng nặng, mất máu, tiêu chảy nặng); khi đó do Vd giảm nên kéo theo sự
tăng nồng độ thuốc trong máu dẫn đến nguy cơ quá liều, ngộ độc thuốc.
- Vd càng lớn chứng tỏ thuốc càng gắn nhiều vào các mô hoặc một số
mô đặc hiệu. Ví dụ các thuốc có chỉ số lipid/nước thấp (Theophyllin,
gentamicin,..) sẽ khuyếch tán tốt vào các tổ chức có nhiều nước. Ở trẻ sơ sinh,
trẻ sinh thiếu tháng có tỷ lệ nước của cơ thể chiếm đến 85%, nên có Vd các
thuốc này rất lớn. Vd của theophyllin ở trẻ sơ sinh là 1l/kg lớn hơn ở người
lớn là 0,48l/kg (do tỷ lệ nước toàn cơ thể chỉ 60%), nên liều tính theo cân
nặng cho trẻ sơ sinh sẽ cao hơn liều của người lớn.
- Trị số Vd thường được tính sẵn là số liệu ở người trưởng thành (18-60
tuổi) và có thể sử dụng với những đối tượng không có những bất thường về
sinh lý hoặc có bệnh gan, thận trầm trọng. Đối với các đối tương đặc biệt như
trẻ nhỏ, người béo phì, người cao tuổi, Vd của các thuốc sẽ thay đổi. Ví dụ
các thuốc gây mê sẽ có Vd ở người béo phì tăng hơn hẳn so với người bình
thường, nên lượng thuốc cần sử dụng sẽ lớn hơn.

36
 - Với những thuốc có phạm vi điều trị hẹp, phải tính lại liều cho từng cá
thể dựa vào mức nồng độ thuốc trong huyết tương (Cp) mong muốn (căn cứ
vào mục đích điều trị).
- Để so sánh Vd của thuốc trên cá thể (béo, gầy, nam, nữ), thường tính
Vd/kg trọng lượng cơ thể (cũng là biểu kiến).
- Từ Vd cho trước, có thể:
+ Tính được liều lượng thuốc (D) cần đưa vào qua đường IV để
đạt đến một nồng độ Cp nào đó trong huyết tương:
D = Vd x Cp
+ Nếu thuốc được đưa vào ngoài đường IV, một lượng thuốc sẽ
bị mất đi trong quá trình hấp thu từ vị trí đưa thuốc vào máu, do đó F < 1.
Trường hợp này liều cần đưa được tính như sau:

Vd x Cp
D=
F

Với: D: liều thuốc cần đưa (g, mg)

F: SKD (%)
Cp: nồng độ thuốc trong huyết tương (g/L, mg/mL)
Ví dụ: Tính liều digoxin cần thiết cho một bệnh nhân có thể trọng nặng
50 kg để đạt nồng độ trong huyết tương là 1g/l, biết Vd của digoxin là 7L/kg
thể trọng và SKD (F) theo đường uống là 0,7.
- Liều theo đường tiêm tĩnh mạch là:
D = 7 (L/kg) x 0,001 (mg/L) x 50 (kg) = 0,35 (mg)
- Liều theo đường uống là: 0,35 (mg)
D= = 0,5 (mg)
0,7
+ Giúp ước đoán nồng độ thuốc tại thời điểm ban đầu (Cp-o):
Cp-o = D x F/Vd
Ví dụ: Vd của theophyllin là 35 lít, liều IV là 600mg. Với mức liều này
nồng độ ước đoán có phù hợp cho điều trị hen không?
Cp ước đoán sẽ là [600mg x 1]/ 35 l = 17mg/l. [C] điều trị hen cho
phép của theophyllin là từ 8-20 mg/l. Như vậy mức liều trên là phù hợp.
+ Trong trường hợp đang điều trị, nếu muốn tăng nồng độ thuốc
trong huyết tương cao hơn, liều cần tăng sẽ được tính theo công thức
37
 Vd ( Cp2 – Cp1 )
D=
F
Với: Cp1: nồng độ thuốc đang có trong huyết tương
Cp2: nồng độ thuốc mong muốn đạt được
Bảng 2.7. Thể tích phân bố Vd (L/kg) của một số thuốc
THUỐC Vd (L/kg)
Quinacrin 500
Nortiptylin 40
Haloperidol 20
Chlopromazin 15
Digoxin 06
Propranolol 04
Diazepam 02
Digitalis 01
Gentamicin 0,3
Phenylbutazon 0,1

2.3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến thể tích phân bố

- Tuổi tác: Do sự thay đổi tỷ lệ lipid và nước trong cơ thể
+ Ở trẻ sơ sinh: Vd có thể thay đổi do sự thay đổi thành phần
thuốc tự do trong huyết tương (fu). Ví dụ sự tương tranh với bilirubin làm gia
tăng fu.
+ Ở người lớn tuổi : fu tăng do lượng albumin giảm.
- Bệnh lý: fu tăng dẫn đến Vd tăng, có thể do các nguyên nhân bệnh
lý như: Albumin trong máu giảm hay thay đổi cấu trúc; sự mất dịch ngoại bào
trầm trọng trong một số trạng thái bệnh lý; hoặc có sự tương tranh giữa thuốc
với một số các chất nội sinh như: bilirubin trong thiểu năng gan; polypeptid,
acid béo, các chất biến dưỡng trong thiểu năng thận.
- Tương tác thuốc: Tùy số điểm gắn kết và ái lực đối với các
protein huyết tương, hay có sự tương tranh giữa các thuốc tại các điểm gắn
kết trên mô, một số dược phẩm có thể bị đẩy ra hay đẩy dược phẩm khác ra
khỏi vị trí gắn trên protein và làm thay đổi nồng độ thuốc tự do trong cơ thể.
Ví dụ: valproat natri chiếm chỗ của phenytoin trên protein huyết tương hay sự
tương tranh giữa Digoxin và Quinidin trên cùng một mô.

38
3. SỰ CHUYỂN HOÁ THUỐC (Sự biến đổi sinh học của thuốc)
3.1. Sự chuyển hóa thuốc trong cơ thể
Chuyển hóa hay biến đổi sinh học của thuốc là quá trình biến đổi của
thuốc trong cơ thể, dưới ảnh hưởng của các enzym, tạo nên những chất ít
nhiều khác với chất mẹ (thuốc nguyên trạng ban đầu) được gọi là chất chuyển
hóa.
Qua quá trình biến đổi sinh học trong cơ thể, đa số các dược phẩm sẽ
được chuyển hóa trở thành những chất vô hiệu lực và được đào thải ra ngoài.
Vì vậy có thể xem: Bài xuất (Elimination) là khái niệm để chỉ tình trạng bất
hoạt thuốc, rồi thải ra ngoài. Thường quá trình này được chia làm 2 giai đoạn:
+ Chuyển hoá (Metabolism): Là quá trình biến đổi chất mẹ
thành sản phẩm không còn hoạt tính. Các chất chuyển hoá này thường không
còn tác dụng dược lý nhưng vẫn còn hiện diện trong cơ thể.
+ Thải trừ (Excretion): Là quá trình thải hẳn thuốc ra khỏi cơ
thể.
Bản chất của chuyển hóa thuốc là quá trình biến đổi thuốc trong cơ thể
từ không phân cực thành phân cực; hoặc từ phân cực yếu thành phân cực
mạnh để dễ đào thải. Trừ một số rất ít thuốc sau khi vào cơ thể không bị biến
đổi được thải trừ nguyên vẹn (như các chất vô cơ thân nước, strychnin, kháng
sinh nhóm aminoglycosid,...); hầu hết các chất chuyển hóa thường có tính
phân cực cao, ít tan trong lipid hơn nên dễ thải trừ ra khỏi cơ thể hơn. Tuy
nhiên, vẫn có một số dược phẩm phải qua quá trình chuyển hóa trong cơ thể
mới trở thành những chất có hoạt tính, mới thể hiện hiệu ứng dược lực; hoặc
sẽ tạo thành những dẫn xuất độc hơn làm gia tăng độc tính của dược phẩm.
Sự chuyển hóa thuốc xảy ra ở tất cả các loại mô trong cơ thể; và do sự
phong phú của hệ thống men chuyển hóa, gan được xem là cơ quan có vai trò
chính yếu trong sự chuyển hóa các thuốc. Hầu hết các enzym xúc tác cho sự
chuyển hóa chủ yếu phân bố ở mạng lưới nội chất nguyên sinh trong bào
tương của nhu mô gan. Ngoài ra, thận, ruột, lách, não, phổi cũng có một vai
trò nhất định trong quá trình chuyển hóa sinh học của thuốc.

39
 THUỐC

Tan mạnh/Lipid Tan/Lipid Phân cực Tan/Nước

d

Tích tụ/Mở

PHA I

Phân cực

PHA II

Tan/NướcĐƯ

BÀI XUẤT QUA MẬT BÀI XUẤT QUA THẬN

Hình 2.6. Chuyển hóa thuốc trong cơ thể

3.2. Quá trình chuyển hóa thuốc
3.2.1. Sự biến đổi sinh học trước khi hấp thu
- Một số thuốc kiềm hay kiềm thổ của các acid dễ bay hơi (carbonat)
hay các acid không tan (benzoat) bị phân hủy bởi acid chlohydric dịch vị.
- Các esterase hiện diện trong dịch tụy tác động vào các thuốc có chứa
nối ester như acetylsalicylic, acetylcholin.
- Các protease trong dịch vị, dịch tụy làm mất tác dụng các thuốc có
cấu trúc protein.
 Tác động của các enzym ruột đến hấp thu thuốc
Thành ruột có nhiều enzym tham gia vào các phản ứng chuyển hoá như
liên hợp, oxi hoá-khử, thuỷ phân,.. Thuốc có thể chịu tác động của các enzym
này bị mất hoạt tính, hoặc ngược lại, chuyển thành dạng hoạt tính.
- Một số chất có khả năng qua màng kém (như ampicillin) sẽ được tổng
hợp ở dạng ester (như pivampicillin, sultamicin) dễ thấm vào màng ruột hơn,
sau đó hoạt chất sẽ được enzym ruột thuỷ phân trở lại hoạt chất có tác dụng
dược lý với SKD cao hơn chất ban đầu nhiều.
40
 - Có thể sử dụng dạng ester hoá để:
+ Làm giảm khả năng kích ứng niêm mạc đường tiêu hoá (dạng
muối stearat, succinat của erythromycin.
+ Hay giảm vị đắng khi uống (dạng chloramphenicol palmitat).
Tuy nhiên cần lưu ý các enzym thuỷ phân này chưa có hoặc có rất ít ở trẻ nhỏ,
vì vậy cần xem xét tính hợp lý cho việc sử dụng thuốc ở dạng ester hoá cho
lứa tuổi này.
- Nhiều thuốc xảy ra tương tác qua cảm ứng hay ức chế hệ enzym ở
thành ruột làm thay đổi tỷ lệ thuốc được hấp thu. Ví dụ các chất chẹn kênh
Ca++ dùng trong tim mạch (nifedipin, felodipin) bị chuyển hoá mất tác dụng
một phần qua cyt. P450 ở thành ruột; nếu uống chung với nước ép bưởi thì
bioflavonoid của nước ép bưởi sẽ gây ức chế hoạt động của cyt. P450, dẫn
đến giảm tác dụng phá huỷ thuốc của hệ enzym này, làm tăng nồng độ thuốc
chẹn kênh Ca++ lên, gây nguy cơ quá liều thuốc.
3.2.2. Sự biến đổi sinh học trong máu
Các esterase trong máu phân hủy làm mất hoạt tính các thuốc có chứa
nối ester như procain, acetylcholin.
3.2.3. Sự biến đổi sinh học trong mô
Biến đổi sinh học của thuốc xảy ra ở nhiều nơi như: thận, phổi, hệ tiêu
hóa, cơ, lách, nhưng đặc biệt quan trọng là ở gan. Một thuốc có thể trải qua
nhiều bước biến đổi sinh học, thường được chia thành 2 pha:
- Pha I (hay các phản ứng không liên hợp)
- Pha II (hay các phản ứng liên hợp).

HẤP THU CHUYỂN HÓA ĐÀO THẢI

PHA I PHA II
Thuốc 1 Liên hợp
Thuốc 2 Chất chuyển hóa có hoạt tính Liên hợp
Chất chuyển hóa mất hoạt tính Liên hợp
Thuốc 3
Tan/lipid Tan/nước
41
 Hình 2.7. Các pha chuyển hóa thuốc
Một dược phẩm có thể trải qua một hay nhiều bước biến đổi sinh học
và các phản ứng trong sự chuyển hóa của thuốc cũng được chia thành 2 nhóm
phản ứng chính.

THUỐC
Phản ứng
Cytochrome P450 không liên hợp:
PHA I
(mono-oxydase) p.ư. oxy hóa, khử,
thuỷ phân
Dẫn xuất phân cực
Phản ứng liên hợp:
acid glucuronic,
Transferase PHA II gluthathion, glycin,
sulfat,…
PHỨC CHẤT TAN/NƯỚC

Hình 2.8. Các phản ứng chính trong biến đổi sinh học của thuốc

3.2.3.1. Các phản ứng pha I – Phản ứng không liên hợp
Là các phản ứng nhằm biến thuốc mẹ thành các sản phẩm phân cực hơn
(hòa tan trong nước nhiều hơn hoặc có phản ứng hơn bằng cách để lộ ra hoặc
gắn vào các gốc chức năng có cực như –OH, -SH, hay –NH2 .
Kết quả là phát sinh hoạt tính, tăng hoạt tính; hay có thể làm mất đi
hoạt tính hoặc giảm hoạt tính của thuốc. Ví dụ:
- Chất chuyển hóa không còn hoạt tính: Procain (thủy giải)  acid p-
aminobenzoic không còn hoạt tính.
- Chất chuyển hóa có hoạt tính: Enalapril (thủy giải)  Enalaprilate.
- Chất chuyển hóa duy trì hoạt tính: Imipramin (demetyl hóa) 
desipramin.
- Chất chuyển hóa có thay đổi hoạt tính so với tiền chất: Acid retinoic
(isomer hóa)  Acid isoretinoic
 Các phản ứng chính của pha I gồm
3.2.3.1.1. Phản ứng oxy hóa
Là phản ứng rất thường gặp, được xúc tác chủ yếu bởi oxidase chức
năng hỗn hợp hay monooxygenase, là các enzym của microsom gan.
 PHẢN ỨNG OXY HÓA THUỘC MICROSOM
42
Hệ monooxygenase gan là một chuỗi vận chuyển electron gồm:
+ NADPH CYP450 reductase là một flavoprotein có nhiệm vụ
vận chuyển electron.
+ NADPH CYP450 là một hemoprotein.
+ NADPH là chất cho electron và phân tử oxygen.
Phản ứng tổng quát như sau:
RH + NADPH + H+ + O2 ----> ROH + NADP + H2O
Phản ứng được thực hiện theo 4 bước:
1. Cơ chất (thuốc, RH) phản ứng với dạng oxy hóa của Cyt- P450 (Fe3+)
Phức hợp RH-P450(Fe3+)
2. RH-P450(Fe3+) nhận 1e- từ NADPH, bị khử RH-P450(Fe2+)
3. RH-P450(Fe2+) + O2 + 1e- từ NADPH phức hợp oxy hoạt hóa
4. Một nguyên tử oxy giải phóng H2O. Còn một nguyên tử oxy thứ
2 sẽ oxy hóa cơ chất (thuốc), kết quả:
RH ROH, và Cyt- P450 được tái tạo
Các enzym của microsom xúc tác nhiều phản ứng oxy hóa quan trọng ở
pha I được gọi là cytochrom P450 (CYP) hay monooxygenase. Hệ CYP gồm
nhiều đồng dạng (isoform), hiện có hàng trăm đồng dạng CYP phân phối
trong 12 gia đình. Trong đó chuyển hóa thuốc quan trọng ở người là CYP1,
CYP2, CYP3, với CYP3 quan trọng nhất vì chuyển hóa hầu hết các thuốc.

Quá trình phản ứng được tóm tắt ở sơ đồ sau:

NADP+ NADPH

Flavoprotein Flavoprotein
(DẠNG KHỬ) (DẠNG OXY HÓA)

[2
]
e-

RH P450(Fe2+)
e-
RH P450(Fe3+) [3]
O2

RH P450(Fe3+)
-
[1] H2O
[4]

3+
P450(Fe
43 )
RH R-OH
(THUỐC) (THUỐC ĐƯỢC OXY HOÁ)
 Hình 2.9. Chu kỳ cytochrom P450 trong sự oxy hóa thuốc
Bảng 2.8. Các enzym chính thuộc cytochrom P450 tham gia chuyển hoá thuốc

P450 Tên thuốc

CYP1A1 Theophyllin
CYP1A2 Caffein, Ondansetron, Paracetamol, Theophyllin
CYP2A6 Methoxyfluran, Nicotin, 5—Fluouracin, Coumarin
CYP2B6 Bupropion, Cyclophosphamid, propofol
CYP2C8 Taxol
CYP2C9 NSAIDs, Phenytoin, Tolbutamid, Warfarin
CYP2C19 Omeprazol
CYP2D6 Clozapin, Codein, Dextromethorphan, Thuốc chống trầm cảm
3 vòng; một số Beta-blocker, thuốc chống loạn nhịp tim.
CYP2E1 Alcol, Enfluran, Halothan, Acetaminophen
CYP3A4/5 Cyclosporin, Erythromycin, Ethinyl estradiol, Losartan,
Midazolam, Nifedipin, Terfenadin, Lidocain, PPI, CCB

 PHẢN ỨNG OXY HÓA KHÔNG THUỘC MICROSOM

Ví dụ: Sự oxy hóa etanol do alcol dehydrogenase trong dịch bào tương
cuả tế bào gan.
CH3 – CH2OH CH3CHO
Bảng 2.9. Các phản ứng chính trong chuyển hóa thuốc ở pha I
LOẠI PHẢN PHẢN ỨNG THUỐC
ỨNG
1.Phản ứng
oxy hóa:
N-khử alkyl RNHCH3 R-NH2 + CH2O - Imipramin, codein
diazepam, morphin
N-oxy hóa R-NH2 R-NHOH - Clorpheniramin,
OH O diazepam, Dapson,
Khử amin oxy R-CHCH3 R-C-CH3 R-C-CH3 + NH3 - Tolbutamid,
hóa NH2 NH2 ibuprofen,
cyclosporin
Hydroxy hóa R-CH2-CH3 R-CH-CH3 - Amobarbital,
mạch thẳng OH digitoxin
44
2. Phản ứng
khử
Azo-khử RN=NR1 RNH-NHR1 RNH2 +R1NH2 - Prontosil

Nitro-khử RNO2 RNO RNHOH R-NH2 - Nitrobenzen,

clorazepam,
chloramphenicol
Carbonyl-khử R-CR/ R-CHR/ - Methadon, naloxon
O OH
3. Phản ứng
thủy phân
Các ester R1COOR2 R1COOH + R2OH - Procain, Aspirin,
succinylcholin
Các amid RCONHR1 RCOOH + R1NH2 - Procainamid,
lidocain,
indomethacin
3.2.3.1.2. PHẢN ỨNG KHỬ
Xúc tác bởi các enzym trong lưới nội sinh chất và dịch bào tương gan
hay các mô khác. Ít xảy ra hơn so với phản ứng oxy hóa trong chuyển hóa
thuốc. Ví dụ phản ứng khử nhóm nitro (chloramphenicol), azo (prontosil),
carbonyl (methadon) bởi các enzyme nitroreductase, azoreductase,
dehydrogenase.
RNO2 RNH2 (Chloramphenicol)
3.2.3.1.3. PHẢN ỨNG THỦY PHÂN
Do các enzyme esterase, amidase, protease. Ngoài gan, huyết thanh và các mô
khác (phổi, thận,…) cũng có các enzyme này. Ví dụ các amidase thuỷ giải
amid (như lidocain) thành amin và acid, phản ứng này xảy ra chủ yếu ở gan.
Các thuốc là ester (như procain) thì nhạy cảm với các esterase trong huyết
tương nên có thời gian bán thải ngắn hơn các thuốc gây tê là amid (như
procainamid, lidocain) chỉ bị thuỷ giải khi đến gan.
3.2.3.2. Pha II – Phản ứng liên hợp
Các phản ứng này tạo ra chất kết hợp là sản phẩm liên hợp giữa thuốc
nguyên trạng ban đầu hay các chất chuyển hóa của thuốc sau giai đoạn 1 với
các chất nội sinh trong cơ thể tạo thành phức dễ hòa tan trong nước.
Thường các sản phẩm liên hợp này có tính chất lý hóa thay đổi, hoạt
tính dược lý không còn hoặc yếu đi nhiều, được đào thải nhanh chóng qua
đường tiểu hay đường mật.

45
 Các chất nội sinh trong cơ thể thường tham gia liên hợp là: acid
glucuronic, glycin, glutamin, glutathion, sulfat, gốc acetyl, gốc methyl,…
Các phản ứng liên hợp này cần được xúc tác là các transferase (có trong
microsom hay dịch bào tương của tế bào gan), các phân tử có trọng lượng
cao(Uridin diphosphat, S-acyl-coenzym A, 3’-phosphaadenosin 5’-
phosphosulfat).
- Liên hợp với acid glucuronic
Là phản ứng chuyển hóa thuốc thường gặp nhất do acid glucuronic có
nhiều ở gan (là sản phẩm chuyển hóa của glucose) và do các phân tử có thể
liên hợp với acid glucuronic có trong nhiều phân tử thuốc tạo các glucuronid.
+ Các glucuronid gồm phần carbonhydrat (có nhiều nhóm OH ưa nước
và nhóm carboxyl có thể ion hóa) nối với phần thuốc ưa lipid, làm cho phân
tử có cực cao, dễ tan trong nước, không còn hoạt tính dược lực và dễ đào thải
ra ngoài.
+ Liên hợp với glucuronic hầu như luôn là phản ứng khử độc.
+ Các glucuronid có PM cao (>500) thường được bài tiết vào mật rồi
vào ruột. Tại ruột, enzym glucuronidase sẽ thủy giải các glucuronid, phóng
thích trở lại dạng thuốc ban đầu, tái hấp thu trở lại qua ruột.
Bảng 2.10. Các phản ứng chính trong chuyển hóa thuốc ở pha II
PHẢN CHẤT NỘI SINH TRANSFERA CƠ CHẤT DƯỢC
ỨNG SE PHẨM
Glucuronid UDP-acid UDP- Phenol, alcol, Morphim
hóa Glucuronid Glucuronyl acid carboxylic Digoxin...
transferase
Acetyl hóa Acetyl coenzym A N-acetyl Các amin INH, dapson
transferase sulfonamid
Sulfat hóa Phosphoadenosyl Sulfotransferase Phenol, alcol, Adrenalin
phosphosulfat amin vòng thơm NSAID
Glutathion Glutathion Glutathione-S- Epoxid, nhóm Paracetamol
transferase nitơ
hydroxylamin
Glycin hóa Glycin Acyl-CoA Acyl-CoA của A. salicylic
acid carboxylic a.nicotinic
Methyl hóa S-adenosyl- methyl Catecholamin Levodopa
methionin transferase Phenol, amin Morphin
- Liên hợp với glycin
Glycin thường liên hợp với acid thơm hay acid có dây nhánh tạo các
amid nhờ xúc tác của transacylase. Phản ứng này ít xảy ra với thuốc, thường
gặp với các chất nội sinh.
- Liên hợp với glutathion
46
 + Là phản ứng quan trọng để khử độc nhiều chất độc trong môi trường,
các chất hóa học gây ung thư.
+ Các hợp chất ngoại sinh thuộc loại ái điện tử (epoxid) phản ứng với
glutathion (tripeptid) là chất ái nhân để thành lập sản phẩm mất hoạt tính,
không độc nhờ xúc tác của glutathion-S-transferase, là enzym thuộc gia đình
đa gene có ở tất cả các mô. Chất liên hợp sau một loạt phản ứng tạo dẫn xuất
của acid mercapturic, được bài tiết vào nước tiểu.
- Liên hợp với sulfat
Làm thuốc mất hoạt tính và tan nhiều trong nước hơn. Sự sulfat hóa
thường dễ bão hòa.
- Liên hợp với acid acetic (acetyl hóa)
Thường xảy ra với các amin bậc nhất, đôi khi với các amid. Kết quả là
thành lập dạng acetyl hóa ít có cực hơn so với thuốc mẹ, vẫn còn hoạt tính,
đôi khi tích tụ trong thận, gây sỏi thận.
- Phản ứng metyl hóa
Tạo các sản phẩm –O, -N, và –S metyl hóa. Thường là chất ít có cực
hơn chất mẹ nên ít có ý nghĩa về mặt đào thải thuốc
3.3. Kết quả của sự chuyển hóa thuốc
Bảng 2.11. Kết quả chuyển hóa thuốc
Thuốc không Thuốc có Chất chuyển hóa có Chất độc
hoạt tính hoạt tính hoạt tính
Imipramin Desmethylimipramin
Amitriptylin Nortriptylin
Diazepam  Nordiazepam  Oxazepam
Morphin Morphin 6 glucuronid
Procainamid N-acetyl procainamid
Iproniazid Isoniazid
Cortison Hydrocortison
Prednison Prednisolon
Cyclophosphamid Aldophosphamid
Chloral hydrat Trichloroethanol
Azathioprin Mercaptoprurin
Enalapril Enalaprilat
Halothan Acid trifluoroacetic
Sulfonamid Dẫn xuất acetyl hóa
Methoxyfluran Fluor
Primaquin 5-hydroxy primaquin,
47
 5-hydroxy demetylprimaquin
Paracetamol N-acetyl-benzoquinoneimin
Đa số các trường hợp thuốc sẽ mất tác dụng sau khi tham gia chuyển hóa.
Gan được xem là có chức năng giải độc, do đa số các chất chuyển hóa hình
thành từ pha II không có hoạt tính.
Tuy nhiên, trong một số trường hợp, thuốc không hoạt tính (tiền dược)
sẽ trở thành có hoạt tính nhờ các quá trình chuyển hóa. Ví dụ: Vitamin D.
Một số thuốc qua chuyển hóa bị thay đổi tác dụng, chất chuyển hóa có độc
tính hoặc tạo ra chất trung gian có phản ứng. Đôi khi độc tính của chất chuyển
hóa thể hiện do khả năng giải độc của gan bị bảo hòa. Ví dụ: Chuyển hóa
paracetamol gây độc tế bào gan
Oxyh (Cyt P450)
Paracetamol N-acetyl-p-benzoquinoneimin
(Gây độc tế bào gan khi thiếu glutathion)
3.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự chuyển hóa thuốc
3.4.1. Các yếu tố di truyền
- Do xuất hiện enzyme không điển hình: cholinesterase không điển hình,
thủy phân rất chậm suxamethonium nên làm kéo dài tác dụng của thuốc này.
- Isoniazid (INH) bị mất tác dụng do acetyl hóa. Khi uống 10mg/kg INH,
sau 6 giờ lượng INH trong máu ở:
+ Nhóm người acetyl hóa chậm là 3-6g/mL.
+ Nhóm acetyl hóa nhanh là 2,5g/mL.
Sự khác biệt này là do di truyền. Có 60% người da trắng, 40% ở người da đen
và 20% ở người da vàng thuộc nhóm người acetyl hóa chậm,và cần giảm liều
vì dễ độc với TKTW. Trong khi đó cần phải tăng liều ở nhóm acetyl hóa
nhanh, nhưng sản phẩm chuyển hóa acetyl isoniazid lại độc với gan.
- Người thiếu Glucose 6 phosphat dehydrogenase (G6PD) dễ bị thiếu
máu tan huyết khi dùng phenacetin, aspirin, vài loại sulfamid.
- Có một sự đa hình về gen của các isoenzyme cytochrome P450 (CYP)
trong chuyển hóa thuốc. Biểu hiện của protein P450 này tại gan ở mỗi cá thể
chịu ảnh hưởng bởi một số yếu tố như là:
+ Cấu tạo gen.
+ Bệnh tật.
+ Lão hóa.
+ Yếu tố môi trường: Hút thuốc, rượu, dinh dưỡng, chất ô nhiễm.

48
 Ví dụ: Các nghiên cứu gần đây cho thấy khuynh hướng chuyển hóa của
omeprazole, lansoprazole, pantoprazole và rabeprazole chịu sự kiểm soát về
dược di truyền học điều hòa của CYP2C19. Tính đa hình CYP2C19 có thể
gây tác động có lợi hoặc không có lợi đến: đặc tính dược lực học của thuốc
(ức chế acid, nồng độ gastrin trong huyết tương); dược động học của thuốc và
khả năng tương tác thuốc.
5-O-Desmethylomeprazole 3-Hydroxyomeprazole

CYP2C19 CYP3A4

Rabeprazole
Omeprazole
Nonenzymatic
CYP2C19 CYP3A4 CYP2C19

CYP3A4
5-Hydroxyomeprazole Omeprazole sulphone
Demethylated- Rabeprazole
rabeprazole thioether
CYP3A4 CYP2C19
Rabeprazole sulphone
Omeprazole hydroxysulphone
Hình 2.10. Chuyển hoá Omeprazol phụ thuộc
phenotyp CYP2C19 của hệ Cytochrom P450 ở gan
Một số nghiên cứu cho thấy Phenotyp CYP2C19 của hệ cytochrom ở gan đảm
nhiệm việc chuyển hoá omeprazol có liên quan đến yếu tố chủng tộc. Nếu
thuộc vào kiểu hình “nghèo chuyển hoá” (poor metabolizers – PMs),
omeprazol sẽ bị chuyển hoá rất chậm dẫn đến nồng độ trong máu rất cao. Đặc
điểm này cần lưu ý khi tính liều lượng thuốc hoặc khả năng sẽ gặp ADR hay
độc tính.
3.4.2. Tuổi tác
Trẻ sơ sinh, enzyme chuyển hóa thuốc chưa hoàn chỉnh, vì vậy:
- Pha I: Hoạt tính của Cyt P450 giảm tùy theo chất phản ứng, ví dụ:
+ Sự hydroxyd hóa phenytoin, phenobarbital giảm
+ Sự khử metyl diazepam giảm
- Pha II: phụ thuộc vào loại enzyme và chỉ đạt được mức hoạt tính gần
như enzyme của người trưởng thành khi trẻ được 3 tuổi.
Người cao tuổi, enzyme cũng bị lão hóa theo tiến trình lão hóa cơ thể.
3.4.3. Giới tính
Tác dụng của thuốc có khi biến đổi theo phái tính. Ví dụ tác dụng kích
thích của morphin mạnh hơn đối với phái nữ.
49
 3.4.4. Nhịp sinh học
Giờ sử dụng thuốc cũng có thể ảnh hưởng đến sự chuyển hóa thuốc.
Tuy nhiên các nghiên cứu này còn giới hạn ở người.
3.4.5. Đường sử dụng
3.4.6. Liều dùng:
Liều càng cao sẽ vượt quá khả năng của enzym tham gia chuyển hóa.
Trong trường hợp này, liều tăng nhưng tốc độc chuyển hóa không tăng theo.
3.4.7. Tình trạng bệnh lý
Chuyển hóa thuốc chủ yếu xảy ra ở gan nên rối loạn chức năng gan
làm sự thanh thải thuốc qua gan thay đổi, cụ thể:
- Các bệnh làm giảm lưu lượng máu đến gan (suy tim), hay dùng thuốc
ức chế beta kéo dài giảm hệ số ly trích ở gan gây kéo dài T1/2 của thuốc có hệ
số ly trích cao ở gan như: lidocain, propranolol, verapamil, isoniazid.
- Các bệnh làm tổn thương chức năng gan như: viêm gan, gan nhiễm
mỡ, xơ gan, ung thư gan sẽ làm giảm chuyển hóa sinh học thuốc của gan, dẫn
đến tăng độc tính của nhiều thuốc.
Bảng 2.12. Sự chuyển hóa ở gan của một số kháng sinh
Kháng sinh bị chuyển hóa Kháng sinh bị chuyển hóa
ở gan mạnh (70%) ở gan yếu
Amphotericin, griseofulvin, Aminosid,tetracyclin
ketoconazol,clindamycin Beta-lactamin, ofloxacin
Chloramphenicol,synergistin Norfloxacin,vancomycin
Pefloxacin, acid nalidixic Fosfomycin
Rifampicin,metronidazol Thiamphenicol
3.4.8. Yếu tố sinh học-Ảnh hưởng của tương tác thuốc
3.4.8.1. Sự cảm ứng enzym microsom gan
Đây là hiện tượng tăng tổng hợp và giảm thoái hóa các enzym do đó
làm tăng hoạt tính của enzyme chuyển hóa thuốc, dẫn đến tăng khả năng
chuyển hóa thuốc. Chất gây hiện tượng cảm ứng gọi là chất cảm ứng enzym,
các chất này thúc đẩy tốc độ chuyển hóa thuốc và làm giảm hoạt tính thuốc
nếu chất chuyển hóa là chất vô hoạt. Ví dụ:
+ Rifampicin khi dùng chung với thuốc tránh thai sẽ làm giảm
tác dụng thuốc tránh thai.
+ Dùng đồng thời carbamazepin với các thuốc chống đông máu
dạng uống (warfarin) có thể tăng nguy cơ huyết khối.

50
 + Phenylbutazon cảm ứng enzym chuyển hóa cortison làm giảm
hoạt tính thuốc này khi sử dụng kết hợp.
Nếu qua chuyển hóa thuốc mới có tác dụng hoặc tăng tác dụng thì sự
cảm ứng enzym sẽ làm tăng mạnh hoạt tính và độc tính, ví dụ như parathion,
CCl4, primaquin.
3.4.8.2. Sự ức chế enzym microsom gan
Do enzym chuyển hóa thuốc bị phân hủy, bị ức chế tổng hợp hay tạo
phức bất hoạt làm các enzym bị mất hoạt tính, do đó mất khả năng chuyển
hóa thuốc. Với thuốc nào mất tác dụng do enzym microsom gan, nếu men này
bị ức chế, thuốc sẽ tăng tác dụng hoặc độc tính. Các chất gây hiện tượng ức
chế gọi là chất ức chế enzym, sẽ làm chậm quá trình chuyển hóa thuốc. Ví dụ:
+ Cimetidin là chất ức chế enzym khi dùng chung với wafarin có
thể gây hiện tượng xuất huyết. Cimetidin cũng là chất ức chế enzym chuyển
hóa Diazepam nên làm giảm khả năng chuyển hóa chất này.
+ Cimetidin cũng làm tăng nồng độ của Nifedipin, dẫn đến nguy
cơ quá liều của thuốc điều trị cao huyết áp.
+ Erythromycin làm tăng nồng độ của Theophyllin, gây tăng
nguy cơ tác dụng phụ của Theophyllin trên TKTW như: kích thích, co giật.
+ Disulfiram ức chế enzyme chuyển hóa Ethanol.
Bảng 2.13. Các thuốc gây cảm ứng enzym chuyển hóa

Chất gây cảm ứng Thuốc chịu tác dụng cảm ứng
(Gia tăng chuyển hóa, giảm tác dụng)
Phenobarbital và các Barbiturat, Chloramphenicol, Clopromazin, Cortisol,
Barbiturat khác coumarin, Desmethylimipramin, Digitoxin, Estradiol,
Phenylbutazon, Phenytoin, Testosteron, Quinin
Phenylbutazon Aminopyrin, Cortison, Digitoxin
Phenytoin Cortisol, Dexamethason, Digitoxin, Theophyllin
Rifampin Thuốc chống đông loại Coumarin, Propranolol,
Glucocorticoid, Methadon, Metoprolol, Quinidin, Thuốc
viên uống ngừa thai, Prednison, Digitoxin

51
 Bảng 2.14. Các thuốc gây ức chế enzym chuyển hóa

Chất ức chế Thuốc chịu tác dụng ức chế

( Giảm chuyển hóa, tăng tác dụng và độc tính )
Allopurinol, INH Antipyrin, Dicoumarol, Tolbutamid
Chloramphenicol
Cimetidin Clodiazepoxid, Diazepam, Warfarin
Dicoumarol Phenytoin
Disulfiram Antipyrin, Ethanol, Phenytoin, Wararin
Ketoconazol Cyclosporin, Astemizol, Terfenadin

3.4.8.3.Ảnh hưởng của sự tương tác thuốc

Tương tác thuốc có thể gặp phải khi phối hợp đồng thời các thuốc
chuyển hoá qua gan. Các thuốc có hệ số ly trích qua gan nhỏ (nghĩa là có
ERH < 0,3) rất nhạy cảm với hiện tượng ức chế hoặc cảm ứng enzym gan.
Bảng 2.15. Hệ số chiết xuất qua gan (ERH) của một số thuốc
ERH <0,3 ERH = 0,3-0,7 ERH > 0,7
Diazepam Aspirin Alprenolol
Isoniazid Quinidin Labetalol
Phenobarbital Codein Lidocain
Phenylbutazon Nortriptilin Metoprolol
Phenytoin Desipramin Morphin
Procainamid Nitroglycerin
Salicylate Pentazocin
Theophyllin Pethidin
Tolbutamid Propranolol
Valproat Propoxyphen
Warfarin Verapamin
(Theo Ronland M và Tozert T., 1980)
Có nhiều thuốc khi dùng đồng thời với các thuốc trên có ảnh hưởng lên
hoạt tính của enzym gan (gây cảm ứng hay ức chế) nên sẽ làm thay đổi lượng
thuốc bị chuyển hoá qua gan.

52
 Bảng 2.16. Một số chất có ảnh hưởng lên hoạt tính của enzym gan

Chất gây cảm ứng (Inducer) Chất gây ức chế (Inhibitor)

Phenobarbital Allopurinol
Phenytoin IMAO
Glutethimid Disulfiram
Meprobamat T.A.O
Carbamazepin Erythromycin
Primidon Josamicin
Spironolacton Cimetidin
Griseofulvin Miconazol
Rifampicin Isoniazid
Rượu Enoxacin
Thuốc lá
D.D.T

3.5. Ứng dụng của sự biến đổi sinh học trong cơ thể vào sử dụng thuốc
- Thay đổi đường hấp thu và dạng thuốc: Ví dụ Nitroglycerin thường
dùng ở dạng dưới lưỡi để hấp thu trực tiếp vào máu, không qua bộ máy tiêu
hóa; nhưng cũng có thể thay bằng dạng băng dán hấp thu liên tục qua da để
phòng ngừa cơn đau thắt ngực.
- Thay đổi cấu trúc hóa học của thuốc: Ví dụ: Ethinyl estradiol (viên
tránh thai uống), PNV (PNC uống).
- Dùng dạng tiền dược (prodrug): Là dạng thuốc không có hoạt tính,
khi vào cơ thể, qua chuyển hóa mới phóng thích dạng có hoạt tính. Ví dụ:
Bambuterol (không hoạt tính) sẽ chuyển thành terbutalin có hoạt tính ở phổi.
- Ức chế enzym: Ví dụ phối hợp kháng sinh loại β-lactam với các chất
ức chế β-lactamase như acid clavulanic hay sulbactam.
4. SỰ THẢI TRỪ DƯỢC PHẨM
Đa số các dược phẩm sẽ được thải trừ dưới dạng biến đổi của nó. Một
số thuốc có thể được bài tiết dưới dạng không biến đổi qua thận hay ruột.
Điều lưu ý là cùng một dược phẩm nhưng chúng có thể được chuyển hóa và
bài tiết ở nhiều dạng khác nhau. Ví dụ:
- Aspirin bài tiết 15% ở dạng không đổi, 50% ở dạng liên hợp với
Glycocol, 20% ở dạng liên hợp với acid Glucuronic, 5-10% còn lại ở dạng
liên hợp với acid Gentisic.

53
 - Ethanol có 85-95% chuyển hóa thành CO2 và nước, 0,5-5% thải trừ
nguyên vẹn qua phổi, còn lại 0,1-10% thải trừ nguyên vẹn qua thận.
Thuốc được đào thải khỏi cơ thể bởi sự bài tiết chủ yếu qua thận, ruột,
da, phổi và các tuyến (mồ hôi, sữa, nước bọt,...). Tùy theo đặc tính lý hóa mà
một thuốc sẽ được thải trừ ra khỏi cơ thể theo những phương cách khác nhau:
- Những chất tan trong nước thường được đào thải theo đường tiểu.
- Những chất khó tan sẽ được đào thải theo phân.
- Các chất dễ bay hơi, chất khí sẽ được đào thải qua phổi.

PHỔI

Thuốc M

Hình 2.11. Sơ đồ phân phối và đào thải thuốc

4.1. Sự bài tiết qua thận
Phần lớn thuốc tan trong nước sẽ bị đào thải qua thận. Sau khi uống,
thuốc sẽ xuất hiện trong nước tiểu 15-20 phút sau đó và đạt nồng độ tối đa từ
1-1,5h rồi giảm chậm dần. Thường 80% liều thuốc sử dụng sẽ bị đào thải
trong 24 giờ đầu.
Sự thải trừ thuốc qua thận phụ thuộc vào 3 cơ chế:
 Sự lọc qua quản cầu thận
 Sự bài tiết chủ động qua biểu mô ống thận
 Sự tái hấp thu ở tiểu quản thận

54
 Nồng độ thuốc bị đào thải phụ thuộc vào nồng độ chất này trong máu
và hệ số thanh thải của mỗi chất. Thiểu năng thận sẽ kéo dài thời gian bán huỷ
thuốc, cản trở sự thải trừ và làm tăng độc tính thuốc.
4.1.1. Sự lọc qua quản cầu thận
Chỉ có các thành phần thuốc dạng tự do, không gắn với protein huyết
tương mới được lọc qua quản cầu thận. Lượng thuốc được lọc qua cầu thận
phụ thuộc vào:
- Phần thuốc gắn kết với protein huyết tương.
- Tốc độ lọc của cầu thận.
Các yếu tố ảnh hưởng đến sự lọc qua quản cầu thận:
- Kích thước phân tử thuốc.
- Điện tích phân tử thuốc.
- Áp lực lọc.
Các thuốc được thải trừ ra khỏi cơ thể nhờ sự lọc qua quản cầu thận:
Thuốc tim mạch (digoxin, procainamid), thuốc trị bệnh tăng huyết áp, thuốc
lợi tiểu, một số kháng sinh (aminoglycosid, macrolid)
4.1.2. Sự bài tiết chủ động qua biểu mô ống thận
Là quá trình thuốc được vận chuyển chủ động từ máu ngang qua tế bào
biểu mô ống thận vào nước tiểu. Sự bài tiết này nhờ vào 2 hệ thống vận
chuyển chính ở ống thận:
- Hệ thống vận chuyển anion hữu cơ: Vận chuyển Penicillin,
salicylat, acid ethacrynic, acetazolamid, thiazid, PAS, probenecid,
phenylbutazon và các dẫn chất glucuro hợp, sulfo hợp,…
- Hệ thống vận chuyển cation hữu cơ: Vận chuyển tolazolin,
hexamethonium, morphin, procain, neostigmin, quinin và các chất nội sinh
như: catecholamin, histamin, cholin, ….
Mỗi thuốc có tốc độ bài tiết tối đa riêng, có thuốc phải qua chuyển hóa
mới được bài tiết. Sự bài tiết chủ động đóng vai trò quan trọng trong đào thải
thuốc vì các anion và cation thường gắn vào protein huyết tương nên khó lọc
qua quản cầu thận. Sự bài tiết chủ động thường đào thải thuốc hiệu quả và
nhanh.
Thuốc được vận chuyển chủ động cần có chất chuyên chở trung gian,
do đó khi nồng độ thuốc cao gây hiện tượng bảo hòa và có sự cạnh tranh.
Hiện tượng này được áp dụng trong lâm sàng: phối hợp penicillin và
probenecid để tăng thời gian tác dụng của penicillin, do probenecid cạnh tranh
bài tiết và được bài tiết qua ống thận với penicillin. Chú ý hiện tượng cạnh
tranh bài tiết có thể làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương gây độc như:
55
 - Probenecid, thiazid, kháng viêm không steroid dùng với methotrexat
làm giảm bài tiết và tăng nồng độ methotrexat trong huyết tương, gây độc
tính.
- Thuốc kháng H2 làm giảm bài tiết của procainamid vì vậy làm tăng
nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của procainamid (N-acetyl
procainamid), gây độc.
- Quinidin, verapamil, diltiazem, amiodaron làm giảm bài tiết digoxin
nên làm tăng nồng độ digoxin trong huyết tương gây độc.
4.1.3. Sự tái hấp thu ở tiểu quản thận
4.1.3.1. Sự tái hấp thu chủ động qua biểu mô ống thận
Là quá trình thuốc được vận chuyển chủ động từ nước tiểu qua tế bào
ống thận vào máu. Thường xảy ra ở ống uốn gần và quan trọng đối với những
chất nội sinh như: ion, glucose, acid amin và một số thuốc.
Đa số thuốc ức chế hệ thống tái hấp thu này hơn là kích thích nó. Ví dụ:
Propenecid, sulfinpyrazon ức chế tái hấp thu urat nên gây uric niệu.
4.1.3.2. Sự tái hấp thu thụ động qua biểu mô ống thận
Là quá trình thuốc đi từ lòng ống thận vào máu một cách thụ động nhờ
sự khuếch tán thụ động ngang qua màng tế bào. Cường độ tái hấp thu ở tiểu
quản thận tùy thuộc vào tính chất lý hóa của thuốc và xảy ra đối với các thuốc
tan trong lipid, nghĩa là chỉ có các thuốc không bị ion hóa ở pH nước tiểu mới
được tái hấp thu.
Vì vậy pH nước tiểu ảnh hưởng đến sự hấp thu này. Ví dụ các NSAIDs
có bản chất là các acid yếu, sẽ được tái hấp thu nhiều khi nước tiểu có pH acid
và ngược lại. Vì vậy khi dùng đồng thời với các chất antacid, nước tiểu sẽ
kiềm hơn bình thường làm các NSAIDs sẽ bài xuất nhanh hơn.
Có thể chủ động thay đổi pH nước tiểu để làm tăng dạng ion hóa, gây
đào thải thuốc theo ý muốn, cụ thể:
+ Khi ngộ độc thuốc kiềm yếu (quinidin, amphetamin), tiến hành
acid hóa nước tiểu bằng NH4Cl.
+ Khi ngộ độc chất acid yếu (như phenylbutazon, streptomycin,
sulfamid, tetracyclin), nên kiềm hóa nước tiểu bằng NaHCO3.
Thí dụ: Phenobarbital hay các salicylat là các acid yếu, được tái hấp thu ở pH
5-6 của nước tiểu. Trong trường hợp ngộ độc các thuốc này, cần kiềm hóa
nước tiểu để tăng thành phần ion hóa của thuốc, giúp cho sự thải trừ thuốc
được dễ dàng.
Ngoài ra, sự tái hấp thu thuốc còn tùy thuộc vào lưu lượng máu ở thận.
4.2. Sự thải trừ qua mật
56
 Trong sự thải trừ này, mật đóng một vai trò quan trọng. Những chất
được đào thải qua phân không phải chỉ là những chất không được hấp thu ở
ruột (như bismuth, kaolin) mà cả những chất bài tiết vào nước bọt, mật, vào
ống tiêu hóa. Phần thuốc thải trừ bởi mật sẽ được vận chuyển từ gan vào mật
bằng hệ thống vận chuyển chủ động rồi theo mật đổ vào ruột. Thuốc được đào
thải chủ yếu theo cơ chế này là các phân tử có tính phân cực và có trọng
lượng phân tử cao (PM >500) như rifampicin, reserpin, digoxin, các chất liên
hợp với acid glucuronic. Tại đây, các chất này có thể được tái hấp thu qua
niêm mạc ruột, trở lại gan qua tĩnh mạch cửa như morphin, digitalin,
chloramphenicol. Thông thường các chất này ở dạng Glucuronid, nên khi tới
ruột sẽ bị enzym -glucuronidase thủy giải trở lại dạng không phân cực, tan
trong lipid được tái hấp thu trở lại. Tiến trình này được gọi là chu kỳ gan ruột.
Chu trình gan ruột giúp bảo quản các chất nội sinh quan trọng như acid
mật, vitamin D, acid folic, estrogen. Các thuốc có chu kỳ gan ruột sẽ kéo dài
thời gian tác động như: glycosid tim, chlorpromazin, morphin,
chloramphenicol, indomethacin,…
Heä tuaàn hoaøn

Gan

Tónh maïch cöûa Maät

Ruoät giaø Ruoät

Thuoác

Hình 2.12. Chu trình gan ruột

4.3. Sự thải trừ qua phổi
Đường thải trừ này chỉ quan trọng đối với các chất hơi hoặc dễ bay hơi
như rượu, ête, chloroform, các tinh dầu thảo mộc (eucalyptol, mentol). Do đó,
có thể đưa thuốc vào cơ thể bằng nhiều đường khác nhau (như uống, đặt trực
tràng, SC, IM) nhưng thuốc vẫn có tác dụng trên đường hô hấp (ví dụ:
eucalyptol, menthol).

57
 Đây là sự khuếch tán đơn giản do không có hệ thống vận chuyển
chuyên biệt để loại trừ thuốc qua đường phổi. Tốc độ loại bỏ chất khí phụ
thuộc vào tốc độ hô hấp, lưu lượng tim và mức độ hòa tan chất khí trong máu.
Các chất khí ít hòa tan trong máu, như N2O, sẽ đào thải nhanh. Ngược lại, các
chất khí hòa tan trong máu và mô cao như ethanol, sẽ đào thải rất chậm qua
phổi, tốc độ đào thải sẽ phụ thuộc nhiều vào tốc độ hô hấp hơn là lưu lượng
tim.
4.4. Các đường đào thải khác
4.4.1. Qua sữa mẹ
Các thuốc qua biểu mô của tuyến vú cũng theo nguyên tắc chung của
sự khuếch tán thuốc qua màng sinh chất. Vì vậy, sự bài tiết qua sữa cần phải
được biết rõ để tránh các nguy cơ ngộ độc khi cho con bú. Sự đào thải thuốc
vào sữa mẹ phụ thuộc vào các yếu tố của thuốc, người mẹ và đứa bé.
- Thuốc:
+ Tan trong lipid, không ion hóa. Đối với chất tan trong nước phải
có trọng lượng phân tử thấp.
+ Thuốc gắn vào protein huyết tương không qua sữa mẹ.
- Người mẹ: Các yếu tố ảnh hưởng đến lượng thuốc qua sữa mẹ:
+ Liều lượng thuốc, số lần dùng thuốc trong ngày.
+ Đường hấp thu, khoảng thời gian từ khi uống thuốc đến khi cho
con bú.
- Trẻ em:
+ Thời gian bú, lượng sữa và khoảng cách giữa các đợt bú cũng
ảnh hưởng đến sự đào thải thuốc qua sữa mẹ.
+ Sự tích tụ thuốc ở đứa bé còn tùy thuộc vào khả năng hấp thu,
chuyển hóa và đào thải thuốc. Khi đứa bé lên 6 tuổi thì khả năng chuyển hóa
thuốc trong cơ thể đạt mức như người lớn.
Các chất thải trừ qua sữa: rượu, kim loại nặng, urê, quinin, primaquin,
morphin, nicotin, atropin, heroin, strychnin, chloramphenicol, các tetracyclin,
erythromycin, INH, phenobarbital, benzodiazepin, aspirin, indomethacin,
cafein, …
4.4.2. Nước bọt
Các iodur, bromur, salicylat, acetaminophen, nhiều alkaloid như:
morphin, digoxin,… Kim loại nặng như: chì, thủy ngân, bismut.
4.4.3. Mồ hôi
Như: iodur, bromur, các kim loại nặng, asen, quinin, long não, tinh dầu
thảo mộc,…
58
 4.4.4. Qua các đường khác
 Qua niêm mạc mắt, mũi: iodur, sulfamid, rifampin,…
 Qua da sừng, lông, tóc,…: asen.
 Qua nhau: các thuốc chống ung thư, dicoumarol, barbiturat, sulfamid,
kháng nấm, vitamin A, D, K, morphin, reserpin, các thuốc mê thể khí,
digitalis, các thuốc dễ bay hơi.
4.5. Thông số dược động học của sự thải trừ
4.5.1. Thời gian bán thải (Half life, T1/2)
4.5.1.1. Định nghĩa
Thời gian bán thải là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết
tương giảm đi một nửa trong giai đoạn thải trừ hoặc là thời gian cần để một
nửa lượng thuốc được đào thải ra khỏi cơ thể.
Khái niệm T1/2 có thể được biểu thị theo 2 nghĩa:
 T1/2  hay T1/2 hấp thu: là thời gian cần thiết để một nửa lượng thuốc
đã uống vào được vòng tuần hoàn. Nếu thuốc được đưa qua đường IV hay IM
thì pha này không có hoặc không đáng kể, như vậy không có T1/2 .
 T1/2  hay T1/2 bài xuất: là thời gian cần thiết để một nửa lượng thuốc
bài xuất ra khỏi cơ thể. T1/2  còn gọi là thời gian bán thải, thường được sử
dụng trong thực hành điều trị.
4.5.1.2. Ý nghĩa của trị số T1/2
Bảng 2.17. Liên quan giữa T1/2 và lượng thuốc được thải trừ

Số lần Lượng thuốc được thải trừ Lượng thuốc tích luỹ sau
T1/2 khi dùng một liều duy nhất khi đưa liều lặp lại
(%) (%)
1 50 50
2 75 75
3 88 88
4 94 94
5 97 97
6 98 98
7 99 99
Trong thực tế điều trị, thường lấy máu để xác định nồng độ ở trạng thái
cân bằng (Css, Csteady-state)) sau (5 x T1/2 ).Thuốc được coi là đào thải hoàn
toàn ra khỏi cơ thể sau (7 x T1/2), được tính khi đưa thuốc một liều duy nhất.

59
Nồng độ thuốc trong máu lúc này chỉ còn không đến 1% so với nồng độ ban
đầu.
Từ T1/2 có thể xác định khoảng thời gian cần thiết để nồng độ thuốc đạt
đến trạng thái cân bằng (Css) sau khi sử dụng liều lập lại. Sau 5 lần T1/2 khi
đưa thuốc theo liều lặp lại, nồng độ thuốc sẽ đạt đến trạng thái cân bằng Css.
Đối với mỗi thuốc, thời gian bán thải là giống nhau cho mọi liều dùng.
Do đó, thời gian bán thải T1/2 được dùng để xác định nhịp (số lần) sử dụng
thuốc hay khoảng cách giữa các lần dùng thuốc. Đây là thông số dược động
học được biết đến và được sử dụng nhiều nhất.
- Nếu T1/2 < 6 giờ: nếu thuốc ít độc, cho liều cao để kéo dài được
nồng độ hiệu dụng của thuốc trong huyết tương. Trường hợp không thể cho
được liều cao thì truyền tĩnh mạch liên tục hoặc bào chế thuốc ở dạng giải
phóng hoạt chất chậm.
- Nếu T1/2 = 6 - 24 giờ : thường dùng liều thuốc với khoảng cách
đúng bằng t1/2
- Nếu T1/2 > 24 giờ: dùng liều duy nhất 1 lần mỗi ngày.
Với thuốc có T1/2 dài, nếu dùng trong trường hợp bệnh cấp tính, có thể
sử dụng thêm liều tải (loading dose) do thời gian để thuốc đạt trạng thái cân
bằng quá dài. Việc đưa liều tải sẽ giúp nồng độ khởi đầu gần với nồng độ
mong muốn hơn, nhưng để đạt đến Css vẫn phải chờ sau 5 lần T1/2.
4.5.2. Hệ số thanh lọc (Clearance, CL)
4.5.2.1. Định nghĩa
Clearance hay còn gọi là độ thanh lọc hoặc độ bài xuất biểu thị khả
năng của một cơ quan nào đó của cơ thể (thường là gan và thận) lọc sạch
thuốc ra khỏi huyết tương hoặc huyết thanh khi máu tuần hoàn qua cơ quan
đó trong mỗi một đơn vị thời gian (phút hoặc giờ).
Độ thanh thải là thông số dược động học cơ bản, đo lường hiệu lực của
sự bài tiết thuốc, là thể tích máu được lọc sạch thuốc trong mỗi đơn vị thời
gian và là hằng số tỷ lệ giữa nồng độ thuốc trong huyết tương và tốc độ bài
tiết.
Thông số này mô tả khả năng bài tiết không thuận nghịch của một
thuốc từ hệ thống tuần hoàn. Sự bài tiết này đề cập đến sự đào thải của một
thuốc ở dạng không thay đổi vào trong nước tiểu, các chất chứa trong ống tiêu
hóa, không khí thở ra, mồ hôi; và cũng nói cả đến sự chuyển hóa của thuốc
thành chất chuyển hóa (hợp chất hóa học khác) chủ yếu ở gan và một lượng
nhỏ ở các cơ quan khác.

60
 Lưu ý là sự hấp thu thuốc vào các mô không phải là độ thanh thải nếu
cuối cùng thuốc được đào thải ra khỏi mô vẫn ở dạng không thay đổi.
Clearance được tính bằng ml/phút, là số ml huyết tương được một cơ
quan (thường là gan hoặc thận) lọc sạch thuốc trong thời gian 1 phút khi qua
cơ quan. Hoặc có khi tính theo kg thể trọng: mL/phút/kg.
v
Cl  (ml / phut )
Cp
Với: v là tốc độ bài xuất của thuốc qua cơ quan (mg/phút).
Cp là nồng độ thuốc trong huyết tương (mg/l).
Như vậy đơn vị của CL là thể tích theo thời gian, cũng có khi CL được tính là
lít/ giờ. Nếu đơn vị tính là l/ph.kg hay l.ph-1.kg-1 thì khi tính Cl, phải nhân giá
trị này cho cân nặng của bệnh nhân. Ví dụ: Cl của cephalexin là 4,3 ml/ph.kg.
Như vậy Cl toàn phần của cephalexin ở ngường nặng 70Kg sẽ là 300 ml/ph.
Độ thanh lọc cũng là một trị số ảo, mang tính lý thuyết vì sự tuần hoàn
của máu qua cơ quan được liên tục lặp đi lặp lại.
Clearance trong các bảng có sẵn với mỗi loại thuốc thường là CL toàn
bộ, biểu thị khả năng loại bỏ thuốc ra khỏi huyết thanh, huyết tương của tất cả
các cơ quan đào thải trong cơ thể như gan, thận, phổi, da, nước bọt, tuyến
tiết,... Tuy nhiên, chỉ có 2 cơ quan là gan và thận có khả năng lọc thuốc mạnh
nhất, còn lượng thuốc được đào thải qua các cơ quan còn lại rất nhỏ, và ít có ý
nghĩa.
Vì vậy: CL toàn bộ = CL thận + CL gan + CL cơ quan khác  CL thận+ CLgan.

Ví dụ:
1- Theophyllin là thuốc được chuyển hóa 90% ở gan; CLt của
theophyllin là 0,65ml/min/kg. Trị số này cho ta biết:
 CLgan của theophyllin  0,60ml/min/kg.
 Lượng thuốc còn lại được thanh lọc qua các cơ quan khác. Nếu một
người có trọng lượng 50kg thì CLgan  0,60ml/min/kg x 50kg = 30ml/min
Điều này có nghĩa là cứ sau khoảng thời gian một phút, sẽ có 30ml huyết
tương được gan lọc sạch khỏi theophyllin.
2- Cephalexin có CLtoàn bộ = 4,3ml/min/kg, chất này ít bị chuyển hóa
qua gan mà chủ yếu bài xuất qua thận đến 91%, trong trường hợp này CLthận
rất quan trọng với cephalexin. CLthận = 4,3ml/min/kg x 0,91 = 3,9 ml/min/kg.
Nếu một người có trọng lượng 50kg thì CLthận  3,9ml/min/kg x 50kg =
195ml/min.

61
 Như vậy, trong trường hợp bệnh nhân có những tổn thương nặng về
chức năng thận thì khả năng đào thải cephalexin bị giảm rõ rệt và nguy cơ quá
liều sẽ cao. Trái lại, với theophyllin thì sự tổn thương ở thận ít có nguy cơ gây
độc vì thực chất chỉ có một lượng rất nhỏ theophyllin được loại bỏ theo
đường này.
Clearance của một thuốc khi qua một cơ quan còn tùy thuộc vào lưu
lượng máu [Q] và hệ số ly trích [ER] ở cơ quan đó.
CI - CO
CL = Q x ER Với ER =
CI
Trong đó: CI: nồng độ thuốc khi vào cơ quan
CO: nồng độ thuốc khi ra khỏi cơ quan.
4.5.2.2. Độ thanh lọc ở thận (CLR)
Khi qua thận, thuốc sẽ được:
- Lọc qua quản cầu thận (nếu ở dạng tự do, PM nhò)
- Được tái hấp thu ở tiểu quản thận.
- Bài tiết ở tiểu quản thận
Nếu gọi: fu là tỉ lệ thuốc ở dạng tự do trong huyết tương.
FG là lưu lượng lọc ở quản cầu thận (được đo bởi creatinin, ở
tình trạng sinh lý bình thường, FG = 120 ml/phút).
Biết được CLR, fu, FG, ta có thể suy ra số phận của thuốc tại thận. Có 3
trường hợp xảy ra:
 CLR = fu . FG: thuốc được thải trừ duy nhất qua sự lọc ở quản cầu thận,
hoặc quá trình tái hấp thu tương đương với bài tiết.
 CLR < fu . FG: thuốc được tái hấp thu, hoặc quá trình tái hấp thu vượt
hơn quá trình bài tiết.
 CLR > fu . FG: quá trình bài tiết chiếm ưu thế.
4.5.2.3. Độ thanh lọc ở gan (CLH)
Có hai cơ chế tham dự vào sự thải trừ thuốc ở gan, đó là sự biến đổi
sinh học và sự bài tiết qua mật. Do đó, độ thanh lọc thuốc ở gan phụ thuộc
vào các yếu tố:
- Số lượng thuốc đến gan trong từng đơn vị thời gian, hay là lưu lượng
dòng máu qua gan (QH).
- Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của thuốc, vì chỉ tỷ lệ thuốc ở
dạng tự do (fu) mới bị gan phá hủy.
- Độ thanh lọc nội hay hoạt tính của các enzym gan (Cl i), được đo bởi
Clearance nội tại.
62
Clearance gan liên hệ với các yếu tố trên qua công thức:

fu.Cli
Cl H  QH
QH  fu.Cli

Hay
Cl H  QH .E H
EH: là hệ số ly trích ở gan, hay hệ số chiết xuất của thuốc qua gan
QH: Lưu lượng dòng máu qua gan
Cli: Độ thanh thải nội tại (đánh giá họat tính enzyme gan)
fu: Tỉ lệ thuốc ở dạng tự do
Sự tổn thương chức năng gan sẽ ảnh hưởng rõ nhất đến sự bài xuất
thuốc qua gan (giảm khả năng chuyển hóa thuốc) do giảm sản xuất protein
(các enzym) và giảm sản xuất và bài tiết mật
4.5.2.4. Ý nghĩa của clearance
CL rất có ích cho dược động học lâm sàng. Với một tỷ lệ liều duy trì
được sử dụng, CL là thông số chủ yếu sử dụng để xác định nồng độ thuốc ở
trạng thái cân bằng (Css).
Tuy nhiên, chỉ có thể sử dụng trị số clearance cho sẵn trong các trường
hợp sau:
 Liều dùng ở mức điều trị.
 Khi hệ bài tiết thuốc chưa bị bão hòa.
 Và khi các chức năng của gan, thận còn bình thường.
Thuốc có CL lớn là thuốc được thải trừ nhanh, vì thế thời gian bán thải
sẽ ngắn. Từ trị số CL và nồng độ thuốc đo được trong huyết tương (Cp), ta có
thể tính được tốc độ đào thải thuốc ra khỏi cơ thể (v):
V = CL x Cp (mg/phút)
Độ thanh lọc là khái niệm quan trọng nhất khi thiết kế một chế độ dùng
thuốc hợp lý lâu dài: duy trì được nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng
thái ổn định Css (C steady – state). Css đạt được khi tốc độ thải trừ = tốc độ
hấp thu.

5. ỨNG DỤNG VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC TRÊN LÂM SÀNG

5.1. Mối liên quan giữa các thông số dược động học
Sự liên quan giữa T1/2 và Cl, Vd thể hiện qua công thức sau:
0,693.Vd
T1 / 2 
Cl 63
 Ở mức liều điều trị, trị số CL thường tỷ lệ nghịch với thời gian bán thải,
điều này có nghĩa là thuốc có CL lớn là thuốc được thải trừ nhanh ra khỏi cơ
thể (T1/2 sẽ ngắn). Ở những đối tượng bất thường về sinh lý và bệnh lý, sự
thay đổi CL là nguyên nhân kéo dài T1/2 và do đó, vấn đề hiệu chỉnh khoảng
cách đưa thuốc là bắt buộc.
- Liều duy trì (D) được tính theo công thức sau
CL . Css . t
D= Với t: khoảng cách giữa các liều
F
.- Từ Cl và Css, có thể tính được tốc độ truyền Vtm (lượng thuốc/đơn vị
thời gian) khi tiêm truyền liên tục theo công thức sau:
Vtm = Cl x Css ( mg/ml )
- Từ đó, ta có thể xác định được Css trong trường hợp truyền tĩnh mạch
Vo Vtm
Css = Với: Vo: tốc độ thải trừ
CL Vtm: tốc độ truyền tĩnh mạch
- Css trong trường hợp dùng thuốc gián đoạn (uống, tiêm bắp,…)
F.D
Css = Với : D: liều dùng
CL . t t: khỏang cách giữa các liều (D).

Trong thực hành lâm sàng Css đạt được khoảng 5 x T1/2
5.2. Phác thảo chế độ liều dùng
Chế độ liều dùng là kế hoạch sử dụng thuốc trong một khoảng thời
gian. Sử dụng liều tấn công để đạt nồng độ mong muốn một cách nhanh
chóng. Liều duy trì được sử dụng để giữ nồng độ thuốc trong huyết tương ở
mức mong muốn trong thời gian dài.
Các bước để hoạch định chế độ liều dùng:
+ Biết khoảng điều trị, chọn Cmax và Cmin mong muốn.
+ Xác dịnh khoảng cách liều dùng (T).
+ Xác định liều dùng để đạt Css mong muốn.
+ Xác định liều dùng và khoảng cách cho thuốc tối ưu.
+ Kiểm lại cách tính toán Cmax và Cmin để đảm bảo 2 giá trị này ở
trong giới hạn điều trị.
5.3. Điều chỉnh liều dùng khi dược động học của một thuốc bị thay đổi
bởi bệnh tật
64
 Khi quyết định liều khởi đầu cho 1 thuốc đào thải qua thận cần đánh
giá chức năng thận của bệnh nhân, qua đo creatinin huyết của bệnh nhân để
tính clearance creatinin.
- Điều chỉnh liều ở người suy thận:
+ Giữ khoảng cách dùng thuốc, điều chỉnh liều dùng.
+ Giữ liều dùng, điều chỉnh khoảng cách (kháng sinh).
- Suy tim làm giảm lưu lượng tim nên ảnh hưởng đến các thuốc có tỷ lệ
ly trích ER cao. Vì vậy liều các thuốc này nên giảm từ 25-50% ở bệnh nhân
suy tim từ trung bình đến nặng.
- Có thể đánh giá chức năng chuyển hóa của gan qua 3 xét nghiệm:
+ Tăng bilirubin huyết.
+ Giảm albumin huyết.
+ Kéo dài thời gian prothrombin.

----oooooo-----
TỰ LƯỢNG GIÁ
1. Sinh khả dụng là khái niệm dùng để chỉ phần thuốc được đưa đến và
hiện diện trong:
a. Ruột non c. Thận
b. Gan d. Hệ tuần hoàn chung
2. Đường cho thuốc nào dưới đây sẽ làm biến đổi sinh khả dụng một
thuốc nhiều nhất:
a. Tiêm bắp c. Tiêm tĩnh mạch
b. Tiêm dưới da d. Đường uống
3. Một bệnh nhân bị ngộ độc do quá liều Quinine là một base yếu có
pKa=8,4. Chọn câu ĐÚNG:
a. Quinine được ion hóa ở pH máu nhiều hơn ở pH dạ dày
b. Quinine sẽ được hấp thu ở dạ dày nhiều hơn ở ruột non
c. Sự tăng đào thải thuốc qua nước tiểu khi dùng NH4Cl
d. Sự tăng đào thải thuốc qua nước tiểu khi dùng NaHCO3
4. Trường hợp nào dưới đây sẽ được hấp thu nhiều nhất ở ruột non
(pH=8)
a. Một base có pKa = 11 c. Một acid có pKa = 5
b. Một base có pKa = 7 d. Một acid có pKa = 3

65
5. Xác định trị số sinh khả dụng (F) của thuốc thử nghiệm dựa vào các số
liệu sau đây:
Dạng bào chế Liều lượng AUC (g/h/ml)
Viên nén 100 mg uống 20
Dung dịch uống 100 mg uống 30
Dung dịch tiêm 50 mg tiêm tĩnh mạch 40
a. 0,25. b. 0,38. c. 0,50. d. 0,66.
6. Chọn câu SAI
a. Thể tích phân bố càng lớn thì T1/2 càng kéo dài
b. Sự phân bố thuốc trong cơ thể được đánh giá bằng thể tích phân bố.
c. Thể tích phân bố càng nhỏ thì thuốc tập trung ở huyết tương càng nhiều
d. Thể tích phân bố biểu thị thể tích sinh lý thực, liên quan với thể tích
huyết tương.
7. Chọn câu ĐÚNG: Trong chuyển hóa thuốc
a. Enzyme tham gia chuyển hóa thuốc chỉ có ở gan.
b. Mỗi thuốc đều phải trãi qua pha I và pha II của chuyển hóa thuốc.
c. Mỗi thuốc chỉ tạo ra một chất chuyển hóa duy nhất.
d. Các chất chuyển hóa ở pha II trở thành phức hợp không còn hoạt tính.
8. Sự chuyển hóa các dược phẩm trong cơ thể thông thường tạo ra:
a. Các hợp chất kém tan trong c. Các hợp chất mang tính acid
nước hơn hơn
b. Các hợp chất phân cực hơn d. Các hợp chất mang tính base hơn
9. Biết thuốc được hấp thu hoàn toàn và có thời gian bán thải là 4 giờ,
lượng thuốc sẽ còn lại trong cơ thể là bao nhiêu sau 12 giờ dùng một liều
thuốc duy nhất là 400mg:
a. 200mg b. 100mg c. 75mg d. 50mg
10. Phát biểu nào sau đây về thời gian bán thải là KHÔNG ĐÚNG
a. Là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi một
nửa trong giai đoạn thải trừ.
b. Là thời gian cần thiết để một nửa lượng thuốc bài xuất ra khỏi cơ thể.
c. Là thời gian cần thiết để thuốc còn lại một nửa nồng độ ban đầu trong
huyết tương.
d. Là thời gian cần thiết để một nửa lượng thuốc uống vào được vòng
tuần hoàn.

66