14/08/2020

DƯỢC ĐỘNG HỌC

LÂM SÀNG

TS.Trần Thanh Tùng

Bộ môn Dược lý
1

Mục tiêu học tập

1. Phân tích được quá trình hấp thu, phân phối,

chuyển hóa và thải trừ thuốc ở người bình

thường và những đối tượng đặc biệt.
2. Ứng dụng được các quá trình dược động học
trong sử dụng thuốc an toàn và hợp lý

1
 14/08/2020

MỘT SỐ TỪ TIẾNG ANH

- Pharmacology: Dược lý học
- Pharmacy: Dược học
- Experimental Pharmacology: Dược lý học thực nghiệm
- Clinical Pharmacology: Dược lý học lâm sàng
- Pharmacodynamics (PD): Dược lực học
- Pharmacokinetics (PK): Dược động học
- Chronopharmacology: Dược lý học thời khắc
- Pharmacovigilance: Cảnh giác dược
- Pharmacogenetic: Dược lý học di truyền
3

NỘI DUNG TRÌNH BÀY

1. Đại cương

2. Các quá trình DĐH

3. Các thông số DĐH

4. DĐH trên các đối tượng đặc biệt
- BN suy gan - Người cao tuổi
- - BN suy thận - PN có thai
- - Trẻ em - PN cho con bú
4

2
 14/08/2020

Gan

1. ĐẠI CƯƠNG

ĐỊNH NGHĨA

Dược lý học (Pharmacology) bao hàm mọi nghiên cứu về

sự tương tác của thuốc với các hệ sinh học.

Dược lý học

Dược động học Dược lực học

Tác động của cơ thể lên thuốc Tác động của thuốc lên cơ thể
6

3
 14/08/2020

PHARMACOKINETICS
“What the body does to the drug”

Dược động học là quá trình vận chuyển thuốc từ lúc được hấp thu
vào cơ thể cho đến khi bị thải trừ ra ngoài hoàn toàn, bao gồm:
Hấp thu, Phân bố, Chuyển hóa, Thải trừ hoặc những gì mà cơ thể
tác động lên thuốc. 7

Dược động học lâm sàng

DĐHLS tính toán các thông số trong mỗi giai đoạn tuần
hoàn của thuốc trong cơ thể, tìm ra mối quan hệ của các
thông số này đáp ứng dược lý của thuốc
- Dược động học lâm sàng có vai trò quan trọng trong
việc cá thể hóa điều trị
- Nhiệm vụ DĐHLS là giám sát điều trị dựa trên nồng độ
thuốc trong máu để hiệu chỉnh liều và khoảng cách đưa
thuốc cho phù hợp với mỗi bệnh nhân cụ thể.

4
 14/08/2020

2. CÁC QUÁ TRÌNH

DƯỢC ĐỘNG HỌC
Vị trí dùng thuốc

1. Hấp thu
Thuốc trong máu 2. Phân phối
Thuốc/Chất chuyển hóa
3. Chuyển hóa
Ở mô

4. Thải trừ
Thuốc/chất chuyển hóa
Nước tiểu, phân, mật
Modified from Mycek et al. (1997)
9

2. CÁC QUÁ TRÌNH DĐH

MÀNG TẾ BÀO Chuỗi carbohydrat
Phân tử protein

Phân tử protein

Ưa nước

Kênh Lipid kép Kỵ nước

Để thuốc thực hiện được các quá trình DĐH thì cần
vượt qua các màng tế bào 10

5
 14/08/2020

2. CÁC QUÁ TRÌNH DĐH

Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học

 Đặc tính lý hóa của thuốc

Vận chuyển thuốc bằng cách lọc

Vận chuyển thuốc bằng khuếch tán đơn thuần

qua lớp lipid kép

Vận chuyển nhờ chất mang

 Ẩm bào 11

Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học

 Đặc tính lý hóa của thuốc
Một thuốc khuếch tán tốt, dễ hấp thu khi:
- Có TLPT thấp
- Ít bị ion hóa
- Dễ tan trong nước
(dịch tiêu hóa)
- Tan được trong lipid
của màng tế bào
12

6
 14/08/2020

KHÁNG SINH NHÓM AG

13

Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học

 Vận chuyển bằng cách lọc
Thuốc có TLPT thấp + tan được trong
nước, không tan trong lipid: chui qua ống
dẫn
 Khuếch tán trực tiếp qua lớp kép lipid (simple diffusion)
Thuốc có tan được trong nước/ lipid: chuyển từ nơi có nồng
động cao đến nơi có nồng độ thấp

14

7
 14/08/2020

Độ tan trong lipid, nước của thuốc thay đổi theo pH môi trường

Đối với chất acid Đối với chất kiềm

[Phân tử]
• pKa= pH+ log----------
[ion ]
 Môi trường pH kiềm:  Môi trường pH acid: ion
ion hóa nhiều, tan mạnh
trong nước →giảm đi
qua màng
 Môi trường acid:
→ ↑ tỷ lệ phân tử →↑ đi
qua màng ↑ hấp thu
[ion]
pKa= pH+ log----------
[phân tử]
hóa nhiều, tan mạnh
trong nước
 Môi trường kiềm :
→ ↑ tỷ lệ phân tử →↑ đi
qua màng ↑ hấp thu

Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học

 Vận chuyển tích cực
Chuyển thuốc qua màng nhờ chất vận chuyển (carrier)
có sẵn trên màng
Đặc điểm của chất vận chuyển:
- Có tính bão hòa: chất vận chuyển có hạn
- Có tính đặc hiệu tương đối: chất vận chuyển và chất
được vận chuyển
- Có tính cạnh tranh
- Có thể bị ức chế hoặc tăng sinh
16

8
 14/08/2020

VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG VÀ THỤ ĐỘNG

17

Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học

 Khuếch tán thụ động, Có 2 loại:

18

9
 14/08/2020

Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học

 Vận chuyển nhờ chất mang, Có 2 loại:
Vận chuyển thuận lợi/khuếch tán qua kênh
(thuận hóa, facilitated diffusion)

Carrier + chênh lệch bậc thang nồng độ

Vận chuyển tích cực (active transport)

Carrier + đi ngược bậc thang nồng độ
+ cần có năng lượng (thường gọi là bơm)

19

Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học

Ẩm bào (thực bào):

- Màng tế bào bọc
phân tử thuốc đưa vào
bào tương
- Enzym trong
lysosom thủy phân,
giải phóng thuốc

20

10
 14/08/2020

2.1. Hấp thu: đường sử dụng

Sự di chuyển của thuốc từ vị trí dùng thuốc vào
(dạ dày, tĩnh mạch, da,…) đi vào trong máu

 IV (tiêm tĩnh mạch)

 IM (bắp)
 SC(dưới da)
 Hít – inhalation
 Qua da – transdermal
 Uống (PO)
 Dưới lưỡi - sublingual
 Trực tràng
…
21

HẤP THU THUỐC

Phá hủy
Không Phá hủy Phá hủy
trong lòng ruột
hấp thu ở thành ruột bởi gan

Liều Vào vòng

thuốc tuần hoàn
uống

Sinh khả dụng: đánh giá khả năng đưa thuốc vào tuần hoàn

11
 14/08/2020

Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc

Yếu tố về phía thuốc Yếu tố về phía người bệnh

• Cấu trúc hoá học và tính • Các yếu tố sinh lý:

chất lý hoá khác nhau =>
TLPT, độ tan, trạng thái
dược chất khác nhau => sự
hấp thu khác nhau
• Tá dược
• Cách dùng thuốc: liều dùng,
đường dùng, thời điểm
dùng, phối hợp thuốc với
thuốc
 Cấu trúc sự tưới máu của tổ
chức hấp thu
 Diện tích hấp thu càng lớn sự
hấp thu càng nhanh
 pH tại chỗ hấp thu
• Các yếu tố bệnh lý:
Suy gan, suy thận,...

23

 Sự hấp thu thuốc theo đường uống

* Ưu điểm: hấp thu dễ dàng vì là đường tự nhiên

* Nhược điểm: pH khác nhau, nhiều enzym tiêu hóa, nhiều thuốc gây kích
ứng niêm mạc, dễ tạo phức với các chất trong thức ăn → khó hấp thu.

 Niêm mạc miệng: thuốc trực tiếp vào tĩnh mạch lưỡi → không bị mất tác
dụng lần đầu qua gan → tác dụng nhanh: Adalat, nitroglycerin…

- Kích thích tiết nước bọt

 Ở dạ dày:

- pH 1,2 - 2,0: ↑hấp thu các acid yếu: aspirin, barbiturat

- Thời gian lưu ở dạ dày ngắn: 0-3 giờ, đói hấp thu nhanh nhưng kích ứng.

- Niêm mạc dạ dày chứa nhiều cholesterol, nhu động nhanh, mạnh, diện
tích hấp thu nhỏ
24

12
 14/08/2020

 Sự hấp thu thuốc theo đường uống

 Ở ruột non:

- pH thay đổi: tá tràng 5-6, hỗng tràng 6-7, hồi tràng 7-8

- Nhiều vi nhung mao, nhiều mạch máu → diện tích hấp

thu >40 m², dài, nhu động nhẹ nhàng, xếp gấp khúc →
thời gian lưu 3-4 giờ.

 Ở ruột già (trực tràng):

- Thời gian lưu ngắn, diện tích hấp thu nhỏ hơn ruột non
→ hấp thu không hoàn toàn.

25

 Sự hấp thu thuốc qua đường tiêm

 Qua tiêm bắp :

• Ưu điểm: Không bị phá hủy bởi acid, enzym, chuyển

hóa lần đầu qua gan, ảnh hưởng của thức ăn…→ thuốc
hấp thu nhanh, gần như hoàn toàn.

• Nhược điểm:Thực hiện phức tạp, gây đau, có thuốc gây

hoại tử (calciclorid, ouabain)

26

13
 14/08/2020

 Sự hấp thu thuốc qua đường tiêm

 Qua tiêm dưới da:

- Ít mạch máu→ hấp thu chậm nhưng duy trì nồng độ thuốc
kéo dài

- Nhiều thần kinh cảm giác gây đau nhiều

 Qua da : phụ thuộc nhiều vào tá dược, cấu trúc, trạng

thái sinh lý, bệnh lý của da.

 Qua niêm mạc hô hấp: chỉ chất ở dạng bay hơi, diện tích
phổi 80-100m², ko qua gan →hấp thu nhanh. Có một số
thuốc ít hấp thu, dùng tại chỗ.
27

2.2. Phân phối

Cơ quan được tưới máu nhiều thuốc sẽ được chuyển đến nhiều 28

14
 14/08/2020

2.2. Phân phối Thuốc trong máu và đi vào tổ chức

• Trong máu:
+ Thuốc ở dạng tự do và gắn với protein huyết tương
+ Chỉ có dạng tự do mới có tác dụng sinh học

D + Prot. ↔ D-Prot.
(Phức hợp)

Acid gắn albumin

Base gắn globulin.

Số lượng vị trí gắn là hằng định,

có tính đặc hiệu tương đối → cạnh tranh 29

Sự gắn thuốc vào protein

huyết tương
Tỷ lệ gắn: tùy theo ái lực của từng loại thuốc với protein huyết tương

Thuốc là acid yếu Thuốc là base yếu

75-100% 75-100%
phenylbutazon Diazepam
warfarin Digotoxin
phenytoin Clopromazin
aspirin Erythromycin
25-75% 25-75%
benzylpenicilin Cloroquin
methotrexate morphin
Không gắn Không gắn
ethosuximid isoniazid
ouabain

15
 14/08/2020

Tương tác do cạnh tranh gắn trên

protein huyết tương

Cạnh tranh gắn gây ra 1 thuốc tăng tác dụng và gây độc
31

2.2. Phân phối

Ý nghĩa gắn protein huyết tương
• Trong điều trị: lúc đầu dùng liều tấn công để bão
hòa các vị trí gắn, sau đó cho liều duy trì để ổn định
tác dụng.
• Trong các trường hợp bệnh lý làm tăng - giảm
lượng protein huyết tương (như suy dinh dưỡng, xơ
gan, thận hư, người già...), cần hiệu chỉnh liều
thuốc.
32

16
 14/08/2020

2.2. Phân phối

Ý nghĩa gắn protein huyết tương
• Phức hợp thuốc – protein huyết tương không có tác dụng,
không bị chuyển hóa và thải trừ
• Sự kết hợp: thuận nghịch, là kho dữ trữ thuốc
• 2 thuốc cùng gắn 1 nơi  cạnh tranh gắn  tương tác
thuốc.

Ví dụ: Aspirin và warfarin

Kết quả: tăng nồng độ warfarin gây
nguy cơ chảy máu (thuốc có khoảng điều trị hẹp) 33

2.2. Phân phối

 Phân phối thuốc vào các cơ quan: Não, rau thai,

sữa…

 Phân phối lại

- Thường gặp với các thuốc tan nhiều trong mỡ, có

tác dụng trên thần kinh trung ương và dùng thuốc
theo đường tĩnh mạch.

VD: gây mê bằng Thiopental

34

17
 14/08/2020

2.3. Chuyển hóa

35

2.3. Chuyển hóa

 Chủ yếu ở gan

 Mục đích: giúp thuốc phân cực hơn

 Chất chuyển hóa = không hoạt tính hoặc có hoạt

tính
 Gồm 2 giai đoạn:

 Phản ứng pha I

 Phản ứng pha II = phản ứng liên hợp

36

18
 14/08/2020

Mục đích chuyển hóa thuốc

• Các phức hợp có cực

• Dễ bị ion hóa
• Phân tử tan được trong mỡ
 Ít tan trong mỡ, khó
• Không được ion hóa
gắn vào protein, khó
• Dễ thấm qua màng tế bào
thấm vào tế bào
• Gắn vào protein huyết tương  tan dễ hơn được
=> giữ lại trong cơ thể trong nước, dễ bị thải
trừ (qua gan, thận)

2.3. Chuyển hóa

Phản ứng pha 1

• Phản ứng oxy hoá (hầu hết)

• Phản ứng khử
• Phản ứng thủy phân
RH ROH
Giúp dược chất phân cực (ưa nước) hơn
Xúc tác bởi Cyt P450

38

19
 14/08/2020

Sau chuyển hóa giai đoạn I

- Bộc lộ các nhóm chức: OH, NH2, SH, COOH

- Mất tác dụng hoặc độc tính

Acetylcholin→ acid acetic + cholin

- Còn hoạt tính

Phenylbutazon → Oxyphentazon

Allopurinol → Aloxantin

- Có tác dụng Phenacetin→Paracetamol. Các thuốc ức

chế bơm proton (PPI): là các tiền thuốc (prodrug)

- Tạo ra chất có độc tính: paracetamol → NAPQI 39

2.3. Chuyển hóa

Enzym Cytochrom P450

- Cytochrom P450 là một họ các enzym đóng vai trò quan

trọng trong phản ứng oxy hóa thuốc.
- Tên cytochrom P450 (viết tắt là P450 hoặc CYP) có
nguồn gốc từ các thuộc tính quang phổ.
- Chuyển hóa có CYP làm trung gian xảy ra chủ yếu ở gan
Cách gọi tên:

• CYPs được đặt tên: đầu tiên là CYP gốc, theo sau là họ
(biểu diễn bằng 1 chữ số), đến một chữ cái biểu thị dưới
họ và tiếp theo 1 con số thể hiện gen mã hóa. 40

20
 14/08/2020

2.3. Chuyển hóa

Enzym Cytochrom P450

• CYP2D6 : là cytochrom P450, họ 2, dưới họ D, gen số 6.

• Đã xác định được tới 17 typ P450 và các dưới typ.

CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6,

CYP2E1,và CYP3A4 là các dạng quan trọng nhất

VD: CYP2E1 chuyển hóa paracetamol, CYP3A4 chuyển hóa ¾ các thuốc
41

Phản ứng pha 2: liên hợp

(với các chất nội sinh của cơ thể)
 Acid glucuronic: thường gặp nhất
 Glycin: ít xảy ra với thuốc chủ yếu là chất nội sinh
 Glutathion: phản ứng khử độc
Acetaminophen  N-acetyl-benzoquinonimin (độc)
 Sulfat
Mục đích chung: sau chuyển hóa qua pha 2, thuốc trở
nên tăng tính ưa nước  dễ đào thải. Tuy nhiên:
 Acid acetic: sulfonamid  sỏi thận
Lưu ý: Dùng Co-tromoxazol cần uống với nhiều nước42

21
 14/08/2020

Ảnh hưởng của các chất lên hệ thống CYP450 làm thay đổi tác
động của thuốc
• Ví dụ nếu một loại thuốc ức chế CYP450 sẽ làm cho thuốc thứ
hai có thể tăng nồng độ (hoạt chất ở dạng có hoạt tính) và tích lũy
trong cơ thể dẫn đến ngộ độc
• Các thuốc cảm ứng enzym CYP450 sẽ làm tăng chuyển hóa của
thuốc khác (Inducers) --> giảm nồng độ thuốc khác.
VD Rượu – Paracetamol

• Các thuốc ức chế enzym CYP450: làm giảm sự chuyển hóa của
một thuốc khác (Inhibitors) --> tăng nồng độ thuốc khác.
VD Methadone - Ketoconazol

Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc

• Cấu trúc hóa học

• Tuổi (trẻ em, người già), giới (nam, nữ)

• Chất ngoại lai:

+ Cảm ứng enzym (phenobarbital, phenytoin, spirinolacton,

griseofulvin, rifamycin, rượu, DDT, thuốc lá) hoặc

+ Ức chế enzym (cloramphenicol, cimetidin, INH, erythromycin,

miconazol, nước ép bưởi chùm – Grapefruit juice)

• Di truyền: chuyển hóa nhanh, chậm (INH, omeprazol, rượu…)

• Bệnh lý: suy gan, thận, tim, suy dinh dưỡng… 44

22
 14/08/2020

2.4. Thải trừ

Thải trừ thuốc
ra khỏi cơ thể

Chính Thận Gan

Đường khác:
Phụ Phổi sữa, nước bọt, mồ hôi

Thuốc được thải trừ dưới dạng nguyên chất hoặc đã bị

chuyển hóa. 45

2.4. Thải trừ

Thải trừ qua thận
Là đường thải trừ quan trọng nhất của các thuốc tan trong nước
Quá trình thải trừ
- Lọc thụ động qua cầu thận: dạng thuốc tự do, không gắn vào protein
huyết tương.
VD: Thuốc huỷ hệ adrenergic
- Khuếch tán thụ động qua ống thận: Đó là các thuốc tan trong lipid,
không bị ion hóa ở pH nước tiểu (pH = 5 -6) như phenobarbital,
salicylat

46

23
 14/08/2020

2.4. Thải trừ

Ý nghĩa lâm sàng

- Làm giảm thải trừ để tiết kiệm thuốc: penicilin và probenecid có
chung hệ vận chuyển tại ống thận.
Thận thải probenecid (rẻ tiền, ít tác dụng điều trị) và giữ lại penicilin
(đắt tiền hơn, có tác dụng điều trị).
- Làm tăng thải trừ để điều trị nhiễm độc: base hóa nước tiểu, làm tăng
độ ion hóa của phenobarbital, tăng thải trừ khi bị nhiễm độc
phenobarbital
Trong trường hợp suy thận, cần giảm liều thuốc dùng
47

2.4. Thải trừ

Thải trừ qua mật
Thải trừ qua phổi
Thải trừ qua sữa
Thải trừ qua các đường khác Rifampicin thải qua nước mắt

qua mồ hôi, qua nước mắt, qua tế bào sừng (lông, tóc,
móng), tuyến nước bọt, nước mắt.
Số lượng không đáng kể nên ít có ý nghĩa về mặt điều trị.
Mục đích của chuyển hóa là làm cho thuốc mất hoạt tính, dễ
tan trong nước và thải trừ. Vì vậy, quá trình chuyển hóa chính
là quá trình thải trừ thuốc.
48

24
 14/08/2020

SỐ PHẬN CỦA THUỐC

TRONG CƠ THỂ

Chỉ số đánh giá ?

49

3. CÁC THÔNG SỐ
DƯỢC ĐỘNG HỌC

 Diện tích dưới đường cong - AUC

 Thể tích phân bố - Vd

 Sinh khả dụng

 Thời gian bán thải – t/2

 Khoảng điều trị

50

25
 14/08/2020

3.1. Diện tích dưới đường cong

(AUC)

51

Theo dõi nồng độ thuốc trong máu

(Therapeutic drug monitoring)

Lưu ý các chỉ số:

- Diện tích dưới đường cong
- Cmax,Tmax
- Thời điểm xuất hiện tác dụng
- Khoảng điều trị
- Trạng thái ổn định (Css)

AUC: Area under the curve, Css: Concentration steady state 52

26
 14/08/2020

3.2. Thể tích phân bố

• Vd (volume of distribution):
V biểu kiến (Tưởng tượng) để :
Cmáu = C tổ chức

• Cách tính Vd:

A (lượng thuốc đưa vào cơ thể)mg
Vd = ---------------------------------------------------
Cp (nồng độ thuốc trong máu) mg/ml

53

Thể tích phân bố

• Vd (volume of distribution): là đại lượng biểu
thị mối liên quan giữa lượng thuốc trong cơ thể và
nồng độ của thuốc trong huyết tương ở trạng thái
cân bằng

o Ý nghĩa: chỉnh liều, khoảng cách liều, quyết

định lọc máu
54

27
 14/08/2020

Ý nghĩa của Vd
Chỉnh liều, khoảng cách liều, quyết định lọc máu

Thể tích của nước trong cơ thể: 50 lít, trong đó:

- Huyết tương 3 lít

- Ngoại bào: 15 lít

- Trong tế bào: 25 lít

• Vd = thể tích huyết tương → thuốc chỉ nằm trong máu.

• Vd > V huyết tương → thuốc ko chỉ nằm trong máu mà còn đi

vào các tổ chức. Vd càng lớn, [C] trong máu càng thấp.

55

3.3. Sinh khả dụng (Bioavaibilility)

• Sinh khả dụng của thuốc (F) là thông số biểu thị tỷ lệ
lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn chung ở dạng
còn hoạt tính so với liều đã dùng.

Thuốc theo đường tĩnh mạch

có sinh khả dụng là 100%.
Khi thuốc được dùng bằng các
đường khác thì sinh khả dụng
của thuốc thường giảm.

56

28
 14/08/2020

Sinh khả dụng (Bioavaibilility)

• Sinh khả dụng tuyệt đối Là tỷ lệ giữa trị số AUC thu
được khi đưa thuốc ngoài đường tĩnh mạch (thông
thường là đường uống) so với trị số AUC dưa qua đường
tĩnh mạch của cùng một thuốc
F tuyệt đối =AUC uống/ AUC(TM)* D (TM)/ D (uống)
• Trong đó D là liều dùng của mỗi đường
• Nếu thuốc được đưa qua đường tĩnh mạch (TM) thì F = l.
Còn nếu thuốc đưa ngoài đường tĩnh mạch thì luôn có
một lượng nhất định bị hao tổn khi di chuyển từ vi trí hấp
thu vào máu hoặc bị mất hoạt tính khi qua gan, do dó F
luôn < 1.
57

Sinh khả dụng (Bioavaibilility)

o Sinh khả dụng tương đối
Là tỷ lệ so sánh giữa 2 giá trị sinh khả dụng của cùng
một hoạt chất, cùng một đường đưa thuốc, cùng một
mức liều nhưng cùa 2 nhà sản xuẩt khác nhau hoặc của 2
dạng bào chế khác nhau.
• F tương đối = F (A)/ F (B)

o Ý nghĩa:
Sinh khả dụng là đại lượng quan trọng để xác định và
tính toán liều dùng cho các dạng bào chế không theo
đường tĩnh mạch.
58

29
 14/08/2020

Sinh khả dụng ( F)

F : % dạng còn hoạt tính trong vòng tuần hoàn so với liều đã
dùng.
• F ampicilin = 49, F amoxicilin = 90
• Sinh khả dụng: % còn hoạt tính, Tmax, C max
Sinh khả dụng tuyệt đối (Fabs.):
F các đường dùng khác

F tĩnh mạch
• Fabs. > 50% đạt hiệu quả, > 80% tốt, <50% kém.

• Ưu tiên chọn Fabs. cao, nếu Fabs. >80% ưu tiên dùng uống.
F tương đối: bản chất là nghiên cứu BE → chọn thuốc.
59

Tương đương sinh học (Bioequivalance - BE)

• BE: đánh giá gián tiếp hiệu quả điều trị giữa thuốc
generic với thuốc gốc của nhà phát minh hoặc thuốc có
uy tín trên thị trường thông qua AUC (Tmax, Cmax), sinh
khả dụng.

F của hãng A AUC hãng A

BE= ------------------------------- ; BE= ----------------------

F của thuốc phát minh AUC hãng B

 Khi AUC, Frel. khác nhau 80-125% thì được gọi là tương
đương.
60

30
 14/08/2020

Tương đương
• Tương đương bào chế: có chứa cùng loại dược chất với cùng
hàm lượng trong cùng dạng bào chế, có cùng đường dùng và
đạt cùng mức tiêu chuẩn chất lượng

• Thế phẩm bào chế: nếu chúng cùng loại dược chất nhưng
khác nhau về dạng hoá dược của dược chất (base, muối,
ester..) hay khác nhau về hàm lượng, hoặc dạng bào chế

• Tương đương điều trị: tương đương bào chế và có cùng tác
dụng và tính an toàn trên lâm sàng

61

3.4. THỜI GIAN BÁN THẢI (T½)

♦ Là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong
máu giảm còn 50%

♦ Thường được cho trước, được sử dụng để chọn

khoảng cách cho thuốc giữa các liều

♦ Xác định khoảng thời gian đạt nồng độ ổn định

62

31
 14/08/2020

Ý nghĩa thời gian bán thải

• Hiệu chỉnh liều hoặc khoảng cách dùng
• Sau thời gian: 5 t/2 => Css
7 t/2 => thuốc thải trừ hoàn toàn

6h 24h
t/2

• Nếu thuốc ít độc, cho liều

cao để kéo dài nồng độ
hiệu dụng của thuốc trong Dùng liều thuốc đúng = t/2
huyết tương
Dùng liều duy
• Nếu không thể cho liều
nhất 1l/ngày
cao => truyền TM liên tục
/ sx dạng thuốc giải phóng
chậm

THỜI GIAN BÁN THẢI (t ½)

♦ Sử dụng chọn khoảng cách giữa các liều, điều chỉnh liều.

- T/2 ngắn: 4-6h dùng nhiều lần/ ngày

- T/2: 12-24h khoảng cách dùng bằng t/2

-T/2:> 24h mỗi ngày dùng 1 lần

- Ngừng thuốc thời gian >7 lần t/2: 99% thải trừ hết.

♦ Xác định khoảng thời gian đạt nồng độ ổn định:

Khi dùng liên tục với thời gian = 5 t/2.

64

32
 14/08/2020

3.5. KHOẢNG ĐIỀU TRỊ

♦ Nồng độ tối thiểu gây độc

♦ Nồng độ tối thiểu có tác dụng

Nồng độ ổn định

65

ỨNG DỤNG: ĐỊNH LƯỢNG

NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU
Xét nghiệm xác định nồng độ thuốc tự do trong máu của thuốc tại
mỗi thời điểm, nhằm duy trì nồng độ thuốc ổn định.
Xét nghiệm đưa ra bằng chứng để đánh giá tác dụng của thuốc trên
BN. Giúp BS dự báo và điều chỉnh liều phù hợp.

Các thuốc có khoảng điều trị hẹp

Therapeutic drug monitoring (TDM) 66

33
 14/08/2020

4. THAY ĐỔI DĐH TRÊN CÁC

ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT
 BN suy gan

 BN suy thận

 Trẻ em

 Người cao tuổi

 PN có thai

PN cho con bú 67

4.1. Thay đổi dược động học ở người suy gan

Chức năng gan:

- Chuyển hóa chất protein, glucid, lipid

- Chuyển hóa bilirubin, bài tiết acid mật, muối mật

- Chuyển hóa các chất ngoại sinh trong đó có thuốc

- Khử độc, đông máu

68

34
 14/08/2020

Thay đổi dược động học của thuốc ở

người suy giảm chức năng gan

Thay đổi sự thanh thải thuốc qua gan

Giảm tổng hợp protein

Giảm chuyển hóa

Giảm lưu lượng máu qua gan

Giảm tạo acid mật, muối mật

Giảm lưu lượng mật

69

Thay đổi dược động học ở người suy giảm chức

năng gan

Thay đổi sự hấp thu Ví dụ

Giảm hấp thu ở đường tiêu hóa Vitamin A, D, E, K

thuốc tan mạnh trong lipid

Tăng sinh khả dụng, Propranolol, nitroglycerin,

thuốc chuyển hóa lần đầu qua morphin, nifedipin, labetalol,
gan mạnh verapamil
(first pass metabolism)
70

35
 14/08/2020

Thay đổi dược động học ở người suy

giảm chức năng gan
Thay đổi sự phân phối thuốc Hậu quả

Giảm protein máu (albumin) ↑Vd thuốc acid, có tỷ lệ gắn cao trên
90%.

Do ứ trệ dịch ngoại bào ↑Vd các thuốc tan mạnh trong nước.

Thay đổi sự chuyển hóa

Giảm số lượng, hoạt tính enzym ↓Tác dụng những tiền thuốc
(prodrugs)
↑ Tác dụng thuốc chuyển hóa mạnh
71

Thay đổi dược động học ở người suy giảm

chức năng gan
Sử dụng thuốc ở người suy gan:

Nguyên tắc:

- Chọn thuốc ít chuyển hóa pha I ở gan, ít thải trừ qua

mật, chọn thuốc thải chủ yếu qua thận.

- Chọn thuốc ít gắn vào protein, đặc biệt là gắn vào

albumin.

- Tránh chọn thuốc chuyển hóa lần đầu qua gan mạnh.

72

36
 14/08/2020

Thay đổi dược động học ở bệnh nhân suy gan

• Hấp thu:

- Thay đổi hấp thu thuốc ở bệnh nhân mắc bệnh gan do
tăng áp tĩnh mạch cửa, giảm albumin máu. Sinh khả dụng
của các thuốc chuyển hóa lần đầu qua gan tăng lên vì
giảm chuyển hóa ở gan

(propranolol, morphin, verapamil, ciclosporin…).

Vì thế, với những thuốc này, cần bắt đầu điều trị với liều
thấp và điều chỉnh liều trong quá trình điều trị.
73

Thay đổi dược động học ở bệnh nhân suy gan

• Phân phối thuốc

- Các bệnh lý ở gan dẫn đến giảm tổng hợp protein huyết
tương, tăng lượng thuốc tự do trong máu, dẫn đến tăng thể
tích phân phối của những thuốc có tỉ lệ liên kết với protein
cao.

Ví dụ: tỉ lệ thuốc tự do của tolbutamid tăng 115%, phenytoin

tăng đến 40% ở bệnh nhân xơ gan. Thể tích phân phối của
theophylin tăng ở bệnh nhân có bệnh gan.
74

37
 14/08/2020

Thay đổi dược động học của thuốc ở bệnh nhân suy gan
• Phân phối thuốc

- Một số chất nội sinh như bilirubin có thể tích lũy và cạnh
tranh vị trí gắn trên protein với thuốc. Ở bệnh nhân có bệnh
lý ở gan, đặc biệt xơ gan, thể tích dịch ngoại bào tăng nếu có
ứ trệ tuần hoàn có thể làm thể tích phân bố của các thuốc tan
nhiều trong nước tăng.

75

Thay đổi ở bệnh nhân suy gan

• Chuyển hóa và thải trừ thuốc
- Ở bệnh nhân có bệnh lý ở gan, các phản ứng chuyển hóa
pha I bởi các enzym CYP450 giảm.
- Khi gan suy các thuốc sẽ bị giảm chuyển hóa làm tăng
tác dụng và độc tính những thuốc bị chuyển hóa mạnh qua
gan mất tác dụng và mất độc tính.
Ngược lại những tiền thuốc (prodrug) sẽ bị giảm tác dụng.
- Gan bị suy giảm chức năng cũng làm thay đổi sự thanh
thải thuốc qua gan do giảm chuyển hóa, giảm lưu lượng
máu qua gan, giảm tạo acid mật, muối mật, giảm tổng hợp
protein, giảm lưu lượng mật.
76

38
 14/08/2020

4.2. TRÊN BN SUY THẬN

 Thận là cơ quan thải trừ chính của nhiều thuốc.

 Ở bệnh nhân suy thận, thuốc và các chất chuyển hoá bài
tiết chủ yếu qua thận sẽ giảm và tích lũy trong cơ thể.

 Bệnh lý ở thận có thể ảnh hưởng đến các quá trình dược
động học khác của thuốc: hấp thu, phân phối, chuyển
hóa.

77

Sử dụng thuốc ở người suy thận

Nguyên tắc:

 Chọn thuốc ít thải trừ qua thận

 DX fibric 60 – 90%
 DX statin 2 – 20%
 Không chọn, không phối hợp thuốc có độc tính trên thận

Nguyên tắc chỉnh liều thuốc

Giảm liều

Kéo dài

khoảng cách

giữa các liều 78

39
 14/08/2020

Thay đổi DĐH của thuốc ở bệnh nhân suy thận

 Hấp thu:
pH dạ dày tăng ở bệnh nhân suy thận mạn, dẫn đến giảm
hấp thu sắt và một số thuốc khác theo đường uống.
 Phân phối
- Một số bệnh lý phối hợp làm giảm protein huyết tương,
làm thay đổi khả năng gắn thuốc. Suy thận dẫn đến tích
lũy một số chất như ure, creatinin, acid béo…

→ cạnh tranh vị trí gắn của thuốc trên albumin và các

protein huyết tương khác, làm thay đổi dược động học của
nhiều thuốc.
79

 Phân phối
- Tăng thể tích chất lỏng ngoại bào, tăng nồng độ thuốc tự
do trong máu dẫn đến tăng thể tích phân phối của nhiều
thuốc.
VD Phenytoin: thường được theo dõi nồng độ thuốc trong
huyết tương trong quá trình điều trị.
BN suy thận: gắn protein của phenytoin giảm do sự cạnh
tranh vị trí gắn trên albumin của các chất tích lũy trong cơ
thể.
→ nồng độ phenytoin tự do tăng ở bệnh nhân suy thận.
Vì thế liều điều trị cũng phải được điều chỉnh giá trị thấp
hơn ở bệnh nhân suy thận.
80

40
 14/08/2020

 Phân phối
BN tăng ure máu: khả năng các thuốc đi qua hàng rào
máu não cũng dễ dàng hơn, các thuốc dễ gây tác dụng
trên hệ thần kinh trung ương hơn.
→ Tỉ lệ gặp tác dụng không mong muốn trên thần kinh
trung ương khi dùng cimetidin, ranitidin, famotidin
tăng lên ở bệnh nhân suy thận.
 Chuyển hóa:
Chuyển hóa thuốc tại gan ít bị ảnh hưởng bởi tình trạng
suy thận.
Một số thuốc chuyển hóa qua pha I nhờ CYP3A4 có thể bị
ảnh hưởng.
Thuốc chuyển hóa chính qua pha II ít bị ảnh hưởng. 81

Thải trừ:
-Tốc độ lọc cầu thận và bài tiết của ống thận của thuốc
thường giảm khi bệnh nhân suy thận.

-Các thuốc bài xuất qua thận trên 50% còn hoạt tính có
t/2 tăng rõ khi mức lọc cầu thận < 30 ml/phút.

-Những thuốc bài xuất gần như 100% ở dạng còn hoạt
tính qua thận (gentamicin, tetracyclin…) bắt buộc phải
hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận. Những thuốc
chuyển hóa gần như 100% ở gan lại có t/2 thay đổi không
nhiều ở bệnh nhân suy thận. 82

41
 14/08/2020

Thải trừ:
•Một số thuốc không nên dùng hoặc dùng thận trọng ở
bệnh nhân suy thận như thuốc ức chế enzym chuyển
angiotensin, thuốc chẹn receptor angiotensin, kháng
aldosteron, aminoglycosid,, digoxin, NSAIDs,
methotrexat.
•Ở bệnh nhân suy thận, nên theo dõi hiệu quả điều trị,
độc tính và theo dõi nồng độ thuốc trong máu khi cần
thiết để điều chỉnh liều.
•Có 2 cách điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận: giảm
liều dùng hoặc kéo dài khoảng cách giữa các lần dùng
thuốc.

83

Thải trừ:
- Cách kéo dài khoảng cách giữa các lần dùng thuốc thích
hợp với những thuốc phải đạt nồng độ nhất định trong
máu để mang lại hiệu quả điều trị nhưng không cần thiết
duy trì nồng độ này giữa các lần dùng thuốc.

VD Aminoglycosid: cần theo dõi nồng độ đỉnh và nồng độ

đáy ngay trước khi dùng liều tiếp theo. Nếu nồng độ đỉnh
đạt nhưng nồng độ đáy cao hơn mục đích điều trị (có thể
gây độc tính), không nên giảm liều mà tăng khoảng cách
giữa các lần dùng thuốc.
84

42
 14/08/2020

Lưu ý khi sử dụng thuốc cho BN suy thận

- Đánh giá mức độ suy thận trước khi sử dụng thuốc,
chú ý ước tính mức lọc cầu thận.

- Đánh giá mức độ thải trừ thuốc. Nếu thải trừ thuốc qua
thận chiếm hơn 50% tổng thải trừ thuốc của cơ thể thì
cần điều chỉnh liều sau liều dùng đầu tiên.

- Theo dõi điều trị và tác dụng không mong muốn, nồng
độ thuốc trong máu (TDM) khi cần.

- Tránh dùng các thuốc độc với thận (như NSAIDs,

aminoglycosid); nếu phải dùng thì hết sức thận trọng. 85

Điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận

- Tính hệ số Rf (tỉ lệ suy giảm chức năng thận)

Rf = Clearance creatinin suy thận/ Clearance creatinin bình thường
- Tính hệ số Q (hệ số hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân có suy
giảm chức năng thận)
Q = 1/ [1-fe(1-Rf)]
fe: tỉ lệ thuốc bài xuất qua thận ở dạng còn hoạt tính
(ở người bình thường)

86

43
 14/08/2020

Điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận

- Hiệu chỉnh liều:

+ Cách 1: giữ nguyên khoảng cách dùng thuốc, giảm liều:

Dsuy thận = Dbình thường/ Q

+ Cách 2: tăng khoảng cách dùng thuốc, giữ nguyên liều:

Tsuy thận = Tbình thường x Q

+ Cách 3: giảm liều và tăng khoảng cách dùng thuốc.
Ở bệnh nhân suy thận nặng phải chạy thận nhân tạo hoặc
thẩm phân phúc mạc, quá trình hiệu chỉnh liều còn phụ
thuộc vào khả năng thuốc bị loại qua những đường này.
87

4.3.Thay đổi dược động học ở trẻ em

Đường tiêm: hấp thu rất thất thường

 Hệ cơ chưa phát triểncấp máu ít
 Phản xạ co mạch nhanh mạnh
 Nhiều nước
Qua da:
 Ít bị sừng hóa -> mỏng, hấp thu nhanh
 Thận trọng: corticoid
 Không bôi chất kích ứng mạnh: salicylic, iod, tinh dầu

88

44
 14/08/2020

Thay đổi sự phân phối thuốc

- Tăng thể tích phân phối do:

+ Giảm số lượng , chất lượng protein máu

+ Nhiều chất nội sinh như bilirubin→ cạnh tranh trên

Protein.

+ Hàng rào máu não chưa phát triển, não chứa nhiều
nước > người lớn, myelin ít, neuron chưa biệt hóa→ Thuốc
vào TKTW dễ dàng

89

Vd một số thuốc ở trẻ em so với người lớn

Thuốc Vd trẻ em (L/kg) Vd người lớn (L/kg)

Ampicillin 0,5 0,2

Diazepam 1,8-2,1 1,6-3,2

Phenobarbital 0,6-1,5 0,6-1,5

Digoxin 6,0-10,2 5,7-7,3

Gentamicin 0,8-1,6 0,3-0,7

90

45
 14/08/2020

4.4. Thay đổi dược động học ở

người cao tuổi
Người cao tuổi :

- Các chức năng các cơ quan đều suy giảm

- Đa bệnh và đa thuốc

Chọn thuốc, liều lượng, khoảng cách

dùng thuốc nhằm an toàn và hiệu quả luôn là
thách thức

91

 Thay đổi hấp thu: Qua đường uống

Đặc điểm Thay đổi

Chậm tháo rỗng dạ - Thuốc không bền trong môi trường acid dễ bị phân hủy
dày, tăng thời gian lưu (ampicillin, erythromycin)
thuốc ở dạ dày - Chậm tác dụng của thuốc bao tan trong ruột (các PPI)

Tế bào viền giảm tiết - Giảm hấp thu các thuốc acid yếu (aspirin, barbiturat)
acid, pH dịch vị tăng - Tăng hấp thu thuốc kiềm yếu: cafein, theophylin, quinin
- Thuốc dễ bị phân hủy ở dạ dày sẽ bền vững hơn (penicillin,
erythromycin, levodopa)

Giảm tưới máu, diện Tmax kéo dài nhưng hấp thu không đổi
tích hấp thu, nhu động

Niêm mạc ruột lão hóa Vận chuyển qua chất mang giảm (B1, B12, sắt, calci, acid
amin) 92

46
 14/08/2020

Phân phối thuốc

Đặc điểm Thay đổi phân phối

Thể tích khối cơ - Vd thấp với thuốc phân phối mạnh vào cơ
giảm, tỉ lệ mỡ tăng (promethazin)
- Vd cao với thuốc tan mạnh trong lipid (barbiturat, chống
trầm cảm, chẹn kênh calci, DX phenothiazin)

Lượng nước trong Vd thuốc tan mạnh trong nước giảm

cơ thể giảm

Albumin giảm Tăng Vd đặc biệt là thuốc có tính acid yếu (warfarin,
furosemid, phenytoin)

93

Chuyển hóa

 Đặc điểm
 Khối lượng, lưu lượng máu qua gan, hoạt tính các enzym chuyển
hóa thuốc (cytP450) giảm

 Thay đổi chuyển hóa thuốc chủ yếu ở các phản ứng pha I, pha II ít
thay đổi

 Hậu quả
 Giảm chuyển hóa của nhiều thuốc

 Tăng độc tính với thuốc chuyển hóa qua gan mạnh, mất tác dụng
và thuốc chuyển hóa lần đầu qua gan mạnh

 Giảm tác dụng và độc tính với tiền thuốc 94

47
 14/08/2020

Ví dụ một số thuốc giảm chuyển hóa ở người cao tuổi

Nhóm thuốc Các thuốc bị giảm chuyển hóa

Giảm đau, chống viêm Ibuprofen, meperidin, morphin, naproxen

Thuốc tim mạch, chống Amlodipin, diltiazem, lidocain, nifedipin,

đông propranolol, quinidin, theophyllin, verapamil,
warfarin

Chống loạn thần Alprazolam, chlordiazepoxid, desipramin,

diazepam, imipramin, nortriptylin, trazodone,
triazolam

Khác Levodopa 95

Thải trừ

 Chức năng gan, thận giảm đi theo tuổi -> thay

đổi chuyển hóa và thải trừ thuốc
 Số lượng nephron giảm 35%
 Tưới máu qua thận giảm 45-53%
 Tốc độ lọc qua cầu thận giảm 40-50%
→ Thanh thải thuốc giảm, T/2 kéo dài, đặc
biệt là với thuốc thải trừ chủ yếu qua thận
ở dạng chưa chuyển hóa
96

48
 14/08/2020

Một số thuốc giảm thải trừ ở người cao tuổi

Nhóm thuốc Các thuốc bị giảm thải trừ
Giảm đau, chống Meperidin, morphin, oxycodon
viêm
Kháng sinh Amikacin, ciprofloxacin, gentamicin, levofloxacin,
nitrofurantoin, streptomycin, tobramycin

Thuốc tim mạch, Apixaban, captopril, dabigatran, digoxin, enalapril,

chống đông enoxaparin, heparin, Lisinopril, procainamid,
quinapril, rivaroxaban
Lợi niệu Amilorid, furosemid, hydroclorothiazid, triamteren

Chống loạn thần, Risperidon

chống trầm cảm
Khác Amantadin, clorpropramid, cimetidine, exenatid,
gabapentin, glyburid, lithium, metoclopramid,
ranitidin, sitagliptin
97

Nguyên tắc sử dụng thuốc ở người cao tuổi

Hạn chế tối đa, chỉ sử dụng khi thật cần thiết

Chọn dạng bào chế, liều lượng, đường dùng phù hợp
bệnh lý, tuân thủ điều trị, ít ảnh hưởng chất lượng cuộc
sống nhất có thể

 Khởi đầu với liều và số lần ít nhất, tăng dần liều.

 Hạn chế thuốc gây mất nước, kích thích thần kinh

 Cân nhắc thuốc ít ảnh hưởng chức năng gan, thận nhất.

 Cân nhắc chọn dạng siro, hỗn dịch, viên sủi, đặt hậu môn.

 Tránh phối hợp thuốc cùng độc tính và nguy cơ tương tác
98

49
 14/08/2020

4.5. Dược động học ở phụ nữ có thai

99

Thay đổi sự hấp thu

Đặc điểm Thay đổi hấp thu
Progesteron ↑ -> chậm tháo rỗng - Giảm hấp thu đường tiêu hóa, Tmax kéo dài,
dạ dày, giảm nhu động ruột Cmax thấp
- F thay đổi không nhiều
Giảm tiết HCl dịch vị, tăng tiết - Giảm hấp thu các thuốc acid yếu (aspirin,
dịch nhày barbiturat)
- Tăng hấp thu thuốc kiềm yếu (cafein,
theophylin, quinin)
Buồn nôn, nôn (nghén) Ảnh hưởng hấp thu và hiệu quả của thuốc

Tăng hiệu suất của tim, tăng tính Tăng hấp thu thuốc khí dung
thấm phế nang
Giãn mạch, tăng tưới máu đến cơ Tăng hấp thu khi tiêm bắp

Ứ trệ tuần hoàn chi dưới Hấp thu khi tiêm mông, đùi chậm hơn tiêm cơ
100
delta

50
 14/08/2020

5.Dược động học ở nữ có thai

Thay đổi phân bố Hậu quả
 Giữ nước  tăng Vd các thuốc tan mạnh
trong nước,
 Giảm Cmax

 Tăng Vd:
 Giảm Prot. toàn phần, albumin, Carbamazepin
đặc biệt là 3 tháng cuối
 Cạnh tranh các hormon sinh dục Phenytoin
trên Prot.
 Tăng khối lượng mỡ (4 kg)  Tăng Vd thuốc tan mạnh trong
lipid
 max
Thay đổi chuyển hóa
Tăng nồng độ các hormon trong thời  Cảm ứng/ ức chế một số
kỳ có thai enzym Cyt P450
101

Ví dụ một số thuốc bị thay đổi chuyển hóa

ở phụ nữ có thai
CYP Thay đổi Thuốc chuyển hóa
chuyển hóa
CYP1A2 Giảm Cafein, theophylin, olanzapin, clozapin
CYP2C19 Giảm Proguanil
CYP2A6 Tăng Nicotin
CYP2D6 Tăng Fluoxetin, citalopram, metoprolol,
dextromethorphan
CYP2C9 Tăng Phenytoin, glyburid
CYP3A4 Tăng Midazolam, nifedipin, indinavir
UGT1A4 Tăng Lamotrigin

102

51
 14/08/2020

Những lưu ý khi sử dụng thuốc ở PNCT

 Chỉ sử dụng khi thật cần thiết, đánh giá cẩn thận lợi
ích nguy cơ cho mẹ và thai.

 Chọn thuốc an toàn nhất có thể cho mẹ và con, hết

sức tránh các thuốc mới.

 Nên đơn trị liệu, hạn chế đa trị liệu.

 Liều thấp nhất có hiệu quả.

 Tối đa liệu pháp điều trị không dùng thuốc.

103

Một số thuốc gây độc tính sinh sản ở phụ nữ có thai

Acid valproic Etretinat

Testosteron Isotretionin
Carbamazepin Lithium
Penicilamin
Cocain Phenytoin
Coumarin và dẫn xuất Tetracyclin
Cyclophosphamid Thalidomid
Diethyl stibestrol Ức chế ACE
Chẹn AT1 receptor
Vitamin A liều cao

104

52
 14/08/2020

Một số thuốc có thể dùng khi có thai

Nhóm thuốc Hoạt chất

Chống co thắt Papaverin, spasmaverin

Chống táo bón Bisacodyl

Hormon Budesonid

Insulin

Thyroxin

Oxytocin

Kháng sinh Amoxicillin

Ampicillin
Cephalosporin
Penicilin
Erythromycin
(trừ dạng estolat) 105

4.6. Dược động học ở phụ nữ cho trẻ bú

• Đa số thuốc bài tiết vào sữa mẹ thông qua khuyếch tán

thụ động.

• Vận chuyển tích cực: nitrofurantoin, cimetidin, ranitidin,

iod, acyclovir

• Bài tiết thuốc vào sữa mẹ phụ thuộc: cấu trúc, trọng lượng
phân tử, độ tan trong lipid, pKa, tỷ lệ gắn vào protein
trong máu mẹ, pH của sữa, lưu lượng sữa....

106

53
 14/08/2020

 Trọng lượng phân tử:

 Thấp sẽ dễ dàng bài tiết vào sữa mẹ,
 Cao: heparin, insulin, interferon hầu như không qua sữa.
 Tan mạnh trong lipid, ít gắn vào protein → vào sữa mẹ
nhanh: atenolol gắn 6-16% → vào sữa mạnh.
 Tỷ lệ nồng độ trong sữa và trong huyết tương máu mẹ
(M/P): Khi M/P < 1 ↑ an toàn cho trẻ .
 pH sữa < pH trong máu → C thuốc acid trong sữa thấp
(penicilin), C thuốc tính kiềm (erythromycin)↑ trong sữa.

Một số nguyên tắc sử dụng thuốc ở PNCCB

+ Hạn chế tối đa sử dụng thuốc, bắt buộc dùng thuốc cần cân
nhắc yếu tố nguy cơ/ lợi ích cho cả mẹ và con.
+ Cần phải chọn thuốc có tỷ lệ M/P nhỏ hơn 1 và có t/2 ngắn.
+ Chọn liều thuốc thấp nhất, thời gian sử dụng ngắn nhất. Khi
có hiệu quả phải ngừng sử dụng thuốc ngay.
+ Dựa vào t/2 của thuốc chọn thời điểm dùng thuốc và cho con
bú thích hợp.
 Nên cho mẹ dùng thuốc ngay sau khi trẻ bú xong hoặc
 Chọn thời điểm gấp 5 lần t/2 cho trẻ bú lại.

108

54
 14/08/2020

Một số thuốc cấm dùng khi cho trẻ bú

Hoạt chất Lưu ý

Cytarabin Dừng cho bú
Doxorubicin HCl Dừng cho bú ít nhất 7 ngày
Etoposid Dừng cho bú 24-36 giờ
Fluorouracil Dừng cho bú ít nhất 8 giờ
Dừng cho bú ít nhất 6 giờ với truyền ngắn
Gemcitabin
(<50 phút).
Không khuyến cáo truyền dài
Methotrexat Dừng cho bú 96 giờ
Oxaliplatin Không cho bú

109

Một số thuốc cấm dùng khi cho trẻ bú

Hoạt chất Lưu ý
Paclitaxel Dừng cho bú ít nhất 6 ngày
Dừng cho bú trong quá trình điều trị và ít nhất 2
Regorafenib
tuần sau liều cuối cùng
Rivaroxaban
Strontium Đổi thuốc
Tamoxifene citrat Không cho bú
Tegafur; gimeracil;
oteracil kali

Các dạng Testosteron

Topotecan hydrochlorid Dừng cho bú

Vincristin sulphat Dừng cho bú ít nhất 35 ngày

110

55
 14/08/2020

Một số thuốc có thể dùng khi cho trẻ bú

• Acetaminophen
• Ibuprofen
• Naproxen
• Fluconazol, miconazol , clotrimazol
• Penicilin
• Amoxicillin, ampicillin, cephalosporin
• Loratadin
• Fexofenadin

• Pseudoephedrin( lưu ý làm giảm tiết sữa)

111

Thank you for your attention !

Colours of Tulip Flower
Canberra, Australia, 2015

Photo by Thanh Tung

112
Japan 2012

56