ĐẠI CƯƠNG VỀ

BÀO CHẾ & SINH DƯỢC HỌC (tiếp)

(Bài 3)

MỤC TIÊU HỌC TẬP:

1. Trình bày được quá trình sinh dược học của thuốc và khái
niệm sinh khả dụng.
2. Phân tích được ảnh hưởng của yếu tố dược học đến sinh
khả dụng, vận dụng trong bào chế và hướng dẫn sử dụng các
dạng thuốc.

1
III. SINH KHẢ DỤNG
1. Quá trình sinh dược học của thuốc trong cơ thể
- Muốn BC được sản phẩm thuốc có hiệu quả điều trị cao, tư vấn
chọn đúng dạng thuốc, đường dùng thuốc, hướng dẫn SD hợp lý, an
toàn và hiệu quả, người DS phải biết rõ quá trình SDH của thuốc
trong cơ thể.
- Với đường tiêm TM, DC trong liều thuốc được đưa trực tiếp vào
tuần hoàn máu. Còn với các đường dùng thuốc khác, nơi tác dụng
của thuốc khác nơi dùng thuốc, DC từ dạng thuốc phải di chuyển qua
các bước sau:
Dạng thuốc Giải Hấp thu Phân bố Thải trừ
tại nơi dùng Phóng

Chuyển Nơi tác

hoá dụng của
thuốc
2
- Liên quan đến số phận của thuốc trong cơ thể, SDH bào chế
quan tâm đến quá trình giải phóng và hấp thu là hai bước có thể
tác động trong NC XDCT và QTBC thuốc.
1.1. Giải phóng
- Giải phóng (liberation/release) là bước mở đầu cho quá trình
SDH, nếu DC không được GP ra khỏi dạng thuốc thì sẽ không có
bước hấp thu tiếp theo.
- DC được GP ra khỏi dạng thuốc có thể bằng quá trình hoà tan
hoặc bằng quá trình khuếch tán.
➢Giải phóng dược chất bằng QT hoà tan (dissolution):
+ DC/dạng thuốc phải được hoà tan vào dịch nước của đường
dùng thuốc mới được hấp thu.
+ Xảy ra với các dạng thuốc mà DC ở dạng tiểu phân rắn như viên
nén, viên nang, thuốc cốm, thuốc bột hoặc ở dạng hoà tan chưa
hoàn toàn như thuốc hỗn dịch.

3
+ Ví dụ về GPDC từ viên nén GP ngay bằng QT hoà tan
Viên nén dạng Rã Hạt Rã Tiểu phân
giải phóng ngay dược chất

Hoà tan Hoà tan Hoà tan

Dung dịch
dược chất

Hấp thu

Dược chất
trong máu

+ Trong QT hoà tan, các tiểu phân DC rắn phải tương tác với
dịch nước của cơ thể.
+ Có hai yếu tố tạo thuận lợi cho QT hoà tan là KTTP DC càng
mịn càng tốt và độ tan của DC trong nước cao.
4
➢Giải phóng DC bằng quá trình khuếch tán (diffusion):
+ Khi dùng thuốc mỡ, kem, gel hay hệ phân phối thuốc qua
da, để gây tác dụng tại chỗ ở da hoặc hấp thu qua da và khi
DC ở dạng dd thì DC sẽ GP ra khỏi dạng thuốc bằng quá
trình khuếch tán. Thuốc trên bề mặt da
Lớp sừng của da
Các lớp mô của da

+ Các dạng viên GPKD, GPKS là dạng thuốc GPDC bằng

QT khuếch tán. Trước tiên, dịch nước của cơ thể tại nơi
dùng thuốc thấm vào trong dạng thuốc, hoà tan DC, DC đã
hoà tan sẽ khuếch tán ra khỏi dạng thuốc để được hấp thu.
+ Quá trình GPDC khỏi dạng thuốc như trên phụ thuộc vào
tính chất VL, HH, trạng thái của DC trong dạng thuốc, TD
trong dạng thuốc, KTBC được áp dụng và MT sinh lý tại nơi
diễn ra quá trình GPDC.
5
1.2. Hấp thu
- Hấp thu (absorption) là QT các phân tử DC sau khi GP
khỏi dạng thuốc, sẵn có trước màng hấp thu/màng biểu mô
(epithelial membranes), thấm được qua màng vào tuần
hoàn máu hoặc mô đích theo nhiều cơ chế khác nhau:
5

+ (1) DC có thể được HT qua màng bằng cách khuếch tán

thụ động qua lớp lipid kép của màng tế bào (transcellular
diffusion). Đây là đường di chuyển của các DC có độ tan
cao trong lipid, KLPT nhỏ và không ion hoá.
+ (2) DC có thể được HT qua màng bằng đường KT thụ
động qua khe liên kết giữa các TB (paracellular diffusion).
Đây là đường di chuyển DC thân nước, có KLPT nhỏ.
6
+ Động lực của QT khuếch tán thụ động là chênh lệch nồng
độ DC trước và sau màng HT, nên QT giải phóng DC càng
nhanh, C trước màng HT càng cao, tốc độ KT càng nhanh.
+ (3) DC cũng có thể được HT qua màng bằng vận chuyển
trung gian có chất mang hoặc (4) theo cơ chế thực bào.
+ (5) Dưới tác động của các protein vận chuyển như p-
glycoprotein, DC cũng có thể chịu tác động của cơ chế bơm
ngược từ trong tế bào ra ngoài, làm giảm sự hấp thu. Cơ
chế này gặp ở một số dược chất dùng đường uống.
- Trong quá trình GP và HT, DC cũng có thể bị chuyển hoá
bởi các enzym chuyển hoá sẵn có ở đường dùng thuốc.
- Tốc độ và mức độ hấp thu DC còn phụ thuộc vào đặc tính
hấp thu của DC (mức độ thân lipid của phân tử DC, do bản
chất màng HT là màng thân lipid) và phụ thuộc vào đặc
điểm sinh lý của vùng hấp thu…
7
2. Khái niệm sinh khả dụng
- Để đánh giá quá trình SDH của dạng thuốc người ta dùng
khái niệm sinh khả dụng (bioavailability - BA).
- Khi dùng thuốc theo đường tiêm TM, toàn bộ lượng DC
của liều thuốc được đưa trực tiếp vào tuần hoàn nên thuốc
tiêm TM được coi là có SKD 100%.
- Khi đưa thuốc vào cơ thể bằng đường dùng ngoài đường
tiêm TM, thì SKD của thuốc sẽ bị giảm đi do DC không
được GP hay HT hoàn toàn hoặc do DC bị phân huỷ, bị
chuyển hoá trước khi tới được tuần hoàn. Nên % lượng DC
của liều thuốc đã dùng tới được tuần hoàn ở dạng còn hoạt
tính được xem là SKD của thuốc.
SKD là đại lượng chỉ tốc độ và mức độ DC từ liều thuốc đã
dùng đi được vào tuần hoàn máu ở dạng còn hoạt tính hoặc
đến được nơi tác dụng (mô đích) của DC đó.
8
Thừa nhận có tương quan đồng biến giữa nồng độ DC
trong máu với nồng độ DC/mô đích và với đáp ứng lâm
sàng. Nên với thuốc TD toàn thân, ĐL DC trong máu làm
chỉ thị SKD. Đáp ứng
lâm sàng

Thuốc tại nơi

tác dụng

PHÂN BỐ
Thuốc Phần không
tại nơi HẤP Thuốc trong máu THẢI chuyển hoá
dùng THU Liên kết Tự
TRỪ
(ngoài do Chuyển hoá
đường
tĩnh PHÂN BỐ
Chất chuyển
mạch) hoá
Thuốc tại tổ chức
và dịch thể 9
3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng
SKD của một thuốc là kết quả phản ánh quá trình SDH của
thuốc đó trong cơ thể. SKD của thuốc chịu tác động của hai
nhóm yếu tố liên quan đến GP và HT DC từ dạng thuốc là:
- Các yếu tố DH: là các yếu tố thuộc về DC và dạng thuốc.
- Các yếu tố SH: đó là các yếu tố thuộc về đường dùng
thuốc, cách dùng thuốc, tình trạng bệnh mắc kèm và dược
di truyền của người dùng thuốc.
3.1. Ảnh hưởng của các yếu tố dược học
3.1.1. Ảnh hưởng của các yếu tố thuộc về dược chất
3.1.1.1. Hệ thống phân loại sinh dược học bào chế
Quá trình SDH của thuốc trong cơ thể chỉ ra hai tính chất
của DC có ảnh hưởng quyết định đến SKD của thuốc là:
10
- Độ tan (tính tan) của DC trong nước (water solubility) chi phối
quá trình giải phóng DC ra khỏi dạng thuốc.
- Tính thấm của DC qua màng SH (biological membrance
permeability) chi phối quá trình hấp thu DC qua màng.
➢ Amidon và CS (1995) đề xuất “Hệ thống phân loại SDH bào chế”
(Biopharmacetics classcification system), chia DC thành 4 nhóm:
Nhóm Độ tan Tính thấm Xem xét để phát triển dạng thuốc
I Cao Cao Hấp thu không bị giới hạn bởi hoà
tan hoặc tính thấm. Tốc độ đưa
thuốc đến màng hấp thu có thể là
bước giới hạn hấp thu.
II Thấp Cao Hoà tan DC là bước giới hạn HT. Có
thể làm tăng hấp thu bằng các công
thức tối đa hoá tốc độ hoà tan DC.
III Cao Thấp Tính thấm là bước giới hạn HT DC.
Cần cải thiện tính thấm để tăng HT.
IV Thấp Thấp Rất khó để có công thức thuốc có sự
hấp thu tốt DC. 11
- Những DC được xem là có độ tan cao khi mức liều một lần
cao nhất của DC đó, hoà tan hoàn toàn trong một thể tích
dưới 250 ml nước có pH từ 1,0 – 6,8 ở 37oC.
- Những DC được coi là có tính thấm cao khi mức độ hấp thu
ở người, sau khi uống, đạt  85% liều thuốc đã dùng so với
liều đối chiếu tiêm tĩnh mạch.
Theo HD của cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ (US
FDA) có thể tra cứu BCS của các DC tại http://www.fda.gov.
Dược chất Độ tan Tính thấm Thuộc nhóm
Abacavir Cao Thấp III
Acyclovir Cao Thấp III
Acetaminophen Cao Cao I
Aspirin Cao Thấp III
Atenolol Cao Thấp II
Captopril Cao Thấp III
Clorothiazid Thấp Thấp IV
Cimetidin Cao Thấp III
Felodipin Thấp Cao II 12
13
14
- Quá trình hoà tan DC trong cơ thể là quá trình động, chịu
ẢH và tác động của nhiều yếu tố: diện tích bề mặt hoà tan
(A), bề dày của lớp KT (h) và độ tan Cs của DC.

- Phương trình (2) cho thấy: A càng lớn thì tốc độ hoà tan DC
càng nhanh. Với các DC thân nước, dễ thấm dịch SH thì A
thực tế của DC sẽ liên quan trực tiếp đến KTTP DC. Cùng
một lượng DC trong dạng thuốc, KTTP DC càng nhỏ thì A
thực tế càng lớn nên tốc độ hoà tan càng cao.
15
16
- Để bào chế được dạng thuốc có SKD đáp ứng mô hình
GPDC của dạng thuốc, đặc điểm của đường dùng thuốc mà
chọn dạng DC có độ tan (Cs) thích hợp.
a) Muối của các acid và base yếu
- Cs của DC acid yếu tăng khi pH tăng nên sau khi uống, DC
di chuyển từ dạ dày xuống ruột non thì Cs của DC tăng lên.
Ngược lại, Cs của DC base yếu giảm khi pH tăng, nên khi di
chuyển từ dạ dày đến ruột non Cs của DC base yếu giảm đi.
- Dạng muối của các acid yếu hay base yếu có Cs cao hơn
nên cải thiện được tốc độ và mức độ hấp thu dược chất.
- Các DC acid yếu có các dang muối natri, kali, amoni, kẽm,
calci, lysin, benzanthin, meglumin, nhôm, …
- Các DC base yếu có các muối hydrobromid, sulfat,
phosphat, citrat, fumarat, maleat, mesylat, bensylat, …
17
- Hoà tan của muối acid yếu:

- Dạng muối được chọn để cải 120

thiện SKD, nhưng dạng muối

Tolbutamid
100 Na tolbutamid

dễ hút ẩm, kém ổn định hoá 80

C (mcg/ml)
học và có thể làm tăng ADR. 60

40

- Ví dụ: Na tolbutamid và acid 20

tolbutamid 0
0 2 4 6 8 10
t (h)

18
b) Dạng kết tinh (dạng thù hình)
- Một DC có nhiều dạng kết tinh (KT), đó là hiện tượng đa
hình (polymorphism). Mỗi dạng KT là một dạng thù hình.
- Dạng thù hình kém bền (metastable polymorph) có Cs cao
hơn dạng bền (stable polymorph), cho SKD cao hơn.
- Trong QT bảo quản thuốc, dạng kém bền có thể chuyển
thành dạng bền, giảm Cs, làm giảm SKD của thuốc. Ví dụ,
cloramphenicol palmitat có ba dạng kết tinh A, B và C, B là
dạng kém bền sẽ chuyển thành dạng bền A, giảm SKD.
c) Dạng vô định hình
- DC rắn có thể ở dạng vô định hình. Dạng VĐH hoà tan
nhanh hơn so với dạng KT nên thường có SKD cao hơn.
- DC dạng VĐH trong QT bảo quản có thể chuyển dần sang
dạng KT, làm giảm SKD, giảm hiệu quả ĐT của thuốc.
19
d) Solvat
- Phân tử DC có thể kết hợp với phân tử dung môi trong quá
trình TK tạo ra các dạng kết tinh solvat. Khi dung môi là H2O
gọi là dạng hydrat (dạng ngậm nước).
- Dạng ngậm nước có Cs và tốc độ hoà tan/nước kém dạng
khan nên có SKD khác nhau, đặc biệt là với các DC mà tốc
độ hoà tan là bước hạn chế HT.
25
Ampicilin khan
- Ví dụ, Indinavir hydroclorid khan 20
Ampicilin trihydrat

có tốc độ hoà tan/nước nhanh

C (mcg/ml)
15

hơn dạng ngậm nước, nên được 10

HTnhanh hơn, nhiều hơn, SKD 5

0
gấp đôi dạng ngậm nước. 0 50 100 150 200 250
t (phót)
- Vi dụ, SKD của ampicillin:
20
21
22
23
 Tiền dược chất Log p Dược chất Log p

Cefuroxim axetil 0,55 Cefuroxim -0,24

Valaciclovir -0,30 Aciclovir -1,74
Pivampicilin 1,43 Ampicilin 0,88
Proparacetamol 1,96 Paracetamol 0,51
Indanylcarbenicilin 3,68 Carbenicilin 1,13 24
3.1.1.6. Kích thước phân tử dược chất
- KT phân tử DC được ước lượng bằng KLPT (M) của DC
đó. DC có M càng lớn, càng cồng kềnh, càng khó được HT
theo cơ chế KT thụ động qua màng sinh học.
- Các DC có M< 500 Da thuận lợi hơn cho quá trình KT thụ
động qua màng, các DC có M lớn hơn được HT kém hiệu
quả hơn. M của DC có ảnh hưởng khác nhau đối với các
đường dùng thuốc khác nhau.
- Cấu trúc không gian của phân tử DC cũng ảnh hưởng lớn
đến quá trình KT thụ động qua màng, phân tử càng cồng
kềnh càng khó được hấp thu.

25
3.1.1.7. Độ ổn định hoá học của dược chất
- Các DC có cấu trúc HH khác nhau, có độ ổn định HH khác nhau. Do
tác động từ môi trường, DC có thể bị TP, bị [O],QH trong quá trình BC,
BQ, SD, làm giảm SKD, tăng ADR.
- Phải áp dụng các BP thích hợp trong XDCT và QTSX, BQ để ổn định
DC, đảm bảo SKD của thuốc. Ví dụ:
+ Với các DC không ổn định/dịch dạ dày, nếu DC bị phân huỷ, SKD
của thuốc giảm. Bao tan ở ruột để thuốc ở trạng thái rắn trong dịch dạ
dày và chỉ hoà tan khi đến ruột non.
+ Các prazol như omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, không bền
trong acid của dịch dạ dày, để đảm bảo SKD, bào chế pellet bao tan
ruột rồi đóng nang.
+ Tao dẫn chất / tiền dược chất ít tan ở dạ dày nhưng tan tốt ở ruột
non. VD erythromycin stearat ko tan ở dạ dày nhưng tan ở ruột non,
được TP trả lại erythromycin base tự do để HT. 26
 D. dịch
Tủa
nước

Màng hấp thu

lại Các TPDC Dung
mịn trong Hoà dịch DC Máu
H. dịch dịch tiêu tan trong
nước hoá dịch tiêu
hoá
R
ã
Thuốc rắn Rã Hạt, khối Hoà
GP ngay kết tụ tan

27