ĐẠI CƯƠNG SINH DƯỢC HỌC

1. Quá trình sinh dược học

Là quá trình mô phỏng số phận của thuốc khi đi vào cơ thể, gắn kỹ
thuật bào chế với người bệnh, được coi là vùng giao thoa giữa hai lĩnh vực
là kỹ thuật bào chế và dược động học.
Quá trình SDH trải qua 2 giai đoạn lần lượt là: giải phóng, hấp thu.
Sơ đồ quá trình SDH của dạng thuốc trong cơ thể:

2. Đặc tính hấp thu của dược chất

Hấp thu là bước cuối cùng của quá trình SDH, phụ thuộc vào quá
trình giải phóng và hoà tan dược chất trước đó. Nếu hai bước này được giải
quyết tốt thì sự hấp thu sẽ tuỳ thuộc vào đặc tính hấp thu của dược chất và
môi trường hấp thu [1].
Quá trình thấm qua màng sinh học của dược chất góp phần quyết
định nồng độ dược chất trong máu, qua đó cũng góp phần quyết định đến
sinh khả dụng (SKD) của thuốc đó [1].
+ Phần lớn dược chất được hấp thu qua màng bằng quá trình khuếch
tán thụ động.
+ Hệ số phân bố dầu/nước (D/N) của dược chất: bản chất màng sinh
học là lipoprotein. Nếu các dược chất chỉ thân nước thì sẽ khó phân bố
được vào lớp lipid của màng. Ngược lại các dược chất quá thân dầu sẽ khó
hoà tan trong môi trường do đó dễ bị giữ lại trong lớp lipid màng.
 + Sự ion hoá của dược chất: các dược chất có khả năng ion hoá cao
sẽ khó đi qua được phần lipid của màng và ngược lại.

▪ Những dược chất được coi là thấm cao khi mức độ hấp thu
ở người , sau khi uống, đạt trên 90% liều thuốc đã dung so
với liều đối chiếu tiêm IV.

3. Các biện pháp làm tăng tính thấm của dược chất
Tính thấm qua màng sinh học và các thông số dược động học của
dược chất là những yếu tố liên quan trực tiếp đến SKD in vivo của thuốc.
Các yếu tố liên quan đến tính thấm như KLPT, mức độ ion hóa, hệ số phân
bố dầu nước của dược chất là những tiêu chí cần xem xét khi thiết kế một
dạng thuốc.
Khi biết được bản chất quá trình thấm qua màng sinh học của một
chất, ngày càng có nhiều nghiên cứu, thử nghiệm và phát triển thành các
giải pháp để tăng tính thấm thuốc. Dưới đây là một số các phương pháp hay
được sử dụng trong bào chế và sản xuất thuốc:
o Làm biến đổi cấu trúc tế bào: Sử dụng các chất tăng hấp thu, chất có
ái lực với màng, CDH, DM, tinh dầu, acid béo, azone,…
o Sử dụng các chất tăng thấm: Chất diện hoạt, acid béo, muối mật,
acylcarnitines, alkanoylchilines,…
o Bào chế dưới dạng vi tiểu phân: Tiểu phân nano, siêu vi nang, siêu vi
cầu, liposome,…
o Gắn dược chất với các vector nội bào.
 II. VÍ DỤ MỘT SỐ BIỆN PHÁP LÀM TĂNG TÍNH THẤM THUỐC 1.
1. Làm biến đổi cấu trúc màng tế bào:
a. Đại cương:
- Các chất làm biến đổi cấu trúc màng tế bào: Sử dụng các chất tăng hấp thu,
chất có ái lực với màng, CDH, DM, tinh dầu, acid béo, azone, ...
- Cơ chế: Xen vào cấu trúc của lớp lipid trong da hoặc niêm mạc và phá vỡ
trật tự làm cấu trúc trở nên lỏng lẻo và làm tăng hệ số khuếch tán.
b. Ví dụ: Khảo sát tính thấm của miếng dán thẩm thấu qua da
galantamine
(https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378517312006
564?via%3Dihub#fig0050)
Galantamine (GLT; Hình 1) là một amin bậc ba hơi thân dầu với pKa là
8,32. GLT là tác nhân dược lý hàng đầu để điều trị bệnh Alzheimer
(AD). Nó có một cơ chế hoạt động kép trên hệ thống cholinergic, thatin
ức chế acetylcholinesterase và điều chỉnh allosterically các thụ thể
nicacetylcholine. Việc sử dụng điều trị GLT mang lại một số lợi ích
trong điều trị AD, chẳng hạn như cải thiện nhận thức và hoạt động toàn
cầu, duy trì khả năng thực hiện các hoạt động cơ bản và công cụ trong
cuộc sống hàng ngày, ức chế sự xuất hiện của các triệu chứng hành vi và
dường như giảm gánh nặng cho người chăm sóc. Cũng như các thuốc ức
chế men cholinesterase khác, tác dụng ngoại ý thường gặp nhất của GLT
là do ngưng dùng đường uống, dẫn đến các tác dụng tiêu hóa qua trung
gian cholinergic, chẳng hạn như buồn nôn, nôn, tiêu chảy và chán ăn.
Do mức độ tuân thủ điều trị thấp đối với bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer,
nên có nhu cầu lâm sàng về đường dùng thuốc thay thế cho cách tiếp cận
hiệu quả và dung nạp tốt của galantamine ( Small và Dubois, 2007 ), từ
đó các miếng dán GLT thẩm thấu qua da (DIA) được phát triển. Mục tiêu
nghiên cứu : tạo ra các miếng dán DIA có chứa GLT bằng cách sử dụng
chất kết dính nhạy cảm với áp lực và các chất tăng cường tính thấm để
mang lại hiệu quả tối ưu.
Trong nghiên cứu này, các miếng dán thẩm thấu qua da bằng thuốc với
galantamine đã được chuẩn bị và đánh giá trong ống nghiệm và in vivo .
Cơ chế: làm giảm nhiệt độ chuyển pha của lớp lipid do đó làm tăng độ
linh động và tính lỏng của lớp lipid.
Các nghiên cứu về tính thẩm thấu trong ống nghiệm chỉ ra rằng DT-2510
là chất kết dính nhạy cảm với áp suất phù hợp nhất và axit oleic là chất
tăng cường hứa hẹn nhất cho miếng dán dính thuốc galantamine. Miếng
dán dính thuốc galantamine được tối ưu hóa có thể ổn định về mặt hóa lý
trong 28 ngày ở 40 ° C / 75% RH.
.

Kết quả:
 Kết luận: Các nghiên cứu về độ thẩm thấu trong in vitro chỉ ra rằng acid
oleic là chất tăng tính thấm đầy hứa hẹn nhất trong số các acid béo cho miếng dán
dính thuốc galantamine. Các nghiên cứu In vivo về miếng dán dính thuốc
galantamine được tối ưu hóa cho thấy sinh khả dụng tuyệt đối cao khoảng 80% và
tác dụng duy trì nồng độ thuốc trong huyết tương trong 24 giờ có thể được khai
thác như một sàng lọc trước các công thức trong ống nghiệm và giảm số lượng các
nghiên cứu trên động vật. Các nghiên cứu in vitro và in vivo về các miếng dán
thuốc galantamine có các nhóm chức năng dính nhạy cảm với áp lực khác nhau
cho thấy mối tương quan chặt chẽ giữa tốc độ thấm qua da và diện tích dưới đường
cong. Các kết quả cho thấy rằng việc sử dụng các miếng dán dính thuốc
 galantamine qua da có thể là dạng bào chế thay thế để có hiệu quả và khả năng
dung nạp tốt trong điều trị bệnh Alzheimer.

2. Sử dụng các chất tăng thấm

a. Đại cương:
 Các chất tăng thấm:
- Chất diện hoạt:
• Anion: Natri lauryl sulfat
• Không ion hóa: Tween (20,40,60,80); Span (20,40,60,80,85),
Polyoxylethylen alkyl ether, ….
•

- Acid béo: Oleic, Stearic, Isovaleric, …

- Chất keo thân nước
-

- Muối mật: natri cholat, natri taurocholat, acid desoxycholic, ….

- EDTA, chitosan
 Các chất dùng tăng tính thấm phải đảm bảo các yêu cầu:
- Không độc, không gây kích ứng
- Phải tương đối trơ về mặt (lý, hóa, vi sinh nhật, không có tác dụng dược lý
riêng)
- Làm tăng tính thấm nhanh với nồng độ tương đối thấp
- Không gây ra các tương kỵ hoặc tương tác với dược chất hoặc các chất
thành phần khác có trong chế phẩm
Trên thực tế, khó có chất nào có đầy đủ tính chất trên, do vậy luôn có sự đánh giá
lợi ích và nguy cơ để lựa chọn một chất làm tá dược tăng tính thấm.
b. Ví dụ: Ảnh hưởng của các chất tăng cường tính thấm nội bào lên tính
thấm ruột của hai loại thuốc peptide, enalaprilat và hexarelin, ở chuột
( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8245904/)
Dùng đường uống được ưu tiên hơn đối với các thuốc tác dụng toàn thân
vì dễ uống và bệnh nhân tuân thủ cao . Nó cũng cung cấp sự linh hoạt hơn
trong công thức dược phẩm so với các tuyến phân phối khác và nó bao
gồm phần lớn (62%) tổng số dược phẩm . Tuy nhiên, đường uống yêu cầu
thuốc phải ổn định về mặt hóa học và chuyển hóa trong môi trường tiêu
hóa năng động cao (GI), và nó đủ thấm qua hàng rào màng ruột. Peptit lớn
hơn và ưa nước, dẫn đến tính thấm của ruột thấp.
Gần đây, các đặc tính dược động học và dược lực học của một số peptit đã
được cải thiện bằng cách sửa đổi axit amin hoặc xương sống và kết hợp
các axit amin không tự nhiên. Tuy nhiên, cấu trúc phân tử của các peptit
dược phẩm này không thể dễ dàng thay đổi để tăng tính thấm của màng
ruột mà không ảnh hưởng đến tác dụng dược lý của chúng. Một cách tiếp
cận để tăng cường tính thẩm thấu là làm cho màng niêm mạc dễ dàng thẩm
thấu hơn đối với peptide. Điều này có thể đạt được bằng cách kết hợp các
chất tăng cường thẩm thấu (PE), còn được gọi là tá dược điều chỉnh hấp
thu, vào công thức thuốc . PE có thể là xuyên tế bào hoặc tế bào, tùy thuộc
vào đường vận chuyển mà nó ảnh hưởng đến .
Mục đích chính của bài báo này là nghiên cứu xem liệu các chất tăng
cường tính thấm nội bào có ảnh hưởng đến sự thấm qua ruột của hai peptit
hay không. Điều này đã được nghiên cứu bằng cách sử dụng mô hình tưới
máu qua ruột một lần của chuột với việc lấy mẫu máu đồng thời. Các chế
phẩm này bao gồm hai chất tăng cường độ thẩm thấu nội bào, chitosan (5
mg / mL) và ethylenediaminetetraacetate (EDTA, 1 và 5 mg / mL), cũng
như trương lực thấp (100 mOsm) có hoặc không có lidocain. Các tác dụng
 được đánh giá bằng sự thay đổi tính thấm vào máu của hexarelin và
enalaprilat, và độ thanh thải từ máu đến lòng của 51 EDTA -crom (CL Cr-
EDTA), một dấu hiệu lâm sàng cho tính toàn vẹn của hàng rào niêm mạc. Hai
chất tăng cường tính thấm nội bào làm tăng tính thấm qua niêm mạc của cả
hai loại thuốc peptide ở một mức độ tương tự.

Cấu trúc phân tử của hai loại thuốc peptide: hexarelin và enalaprilat.

Nghiên cứu công thức

Bảy loại dung dịch đệm phosphat khác nhau đã được chuẩn bị — năm loại
ở pH 7,4 (50 mmol / L) và hai loại ở pH 6,5 (8 mmol / L,ban 2). Năm loại
nước hoa ở pH 7,4 đều chứa 100 μmol / L enalaprilat và 90 μmol / L
hexarelin. Hai loại nước hoa ở pH 6,5 thay vào đó chứa 200 μmol / L
enalaprilat và 180 μmol / L hexarelin. Điều này cho phép định lượng
hexarelin trong huyết tương ở chuột bằng phương pháp phân tích sinh học
đã được xác nhận của chúng tôi, vì tính thấm ruột non của hexarelin giảm
theo pH .
Kết quả: Tính thấm qua hỗng tràng hiệu quả của Lumen-to-máu của enalaprilat
và hexarelin
Giá trị Peff trung bình tuyệt đối (± SD) của enalaprilat và hexarelin, có hoặc
không có PE, được trình bày trong bàn số 3. Tỷ lệ P hiệu quả trung bình (±
SEM) của enalaprilat và hexarelin giữa giai đoạn kiểm soát và giai đoạn
thử nghiệm đối với năm công thức thử nghiệm được thể hiện trong Hình
3A và B. Tỷ lệ Peff (ban đầu so với thử nghiệm) đối với enalaprilat và
hexarelin tăng đáng kể với EDTA và chitosan ở mức 5 mg / mL. Tỷ lệ P eff
cao hơn đáng kể đối với enalaprilat và hexarelin khi nồng độ EDTA tăng
từ 1 đến 5 mg / mL. Không có sự gia tăng tỷ lệ P eff đối với enalaprilat và
hexarelin với EDTA ở 1 mg / mL hoặc với hai dung dịch tưới máu giảm
trương lực (100 mOsm) có hoặc không có lidocain (Hình 3A và B).
Chất tăng cường thẩm thấu qua đường ruột so với tế bào trong ruột
So sánh tác dụng của các chất tăng cường tính thấm qua nội bào và xuyên
tế bào lên tính thấm ruột non của enalaprilat và hexarelin . Cả hai loại chất
tăng cường tính thấm đều làm tăng tính thấm qua hỗng tràng của
enalaprilat với mức độ tương tự. Ngược lại, chỉ có tính thấm ruột non của
hexarelin được tăng lên bởi các chất tăng cường tính thấm chủ yếu hoạt
động trên con đường vận chuyển nội bào.

Kết luận: Dữ liệu trong nghiên cứu này cho thấy rằng tiềm năng của các
chất tăng cường tính thấm tế bào để tăng sự hấp thu ở ruột của các peptit
ưa nước có khối lượng phân tử thấp lớn hơn so với các chất có cơ chế hoạt
động xuyên tế bào. Hơn nữa, lưu lượng máu đến lòng mạch của niêm mạc
là 51Cr-EDTA được tăng lên bởi hai chất tăng cường tính thấm nội bào và
bởi nhược âm. Tuy nhiên, giảm trương lực âm không ảnh hưởng đến sự
vận chuyển trong lòng mạch của enalaprilat và hexarelin. Điều này cho
thấy rằng tình trạng giảm trương lực chỉ ảnh hưởng đến sự vận chuyển
chất tan nội bào trong các lớp đệm niêm mạc, một vùng niêm mạc không
thể tiếp cận với các chất bên trong do nước chảy ra ngoài liên tục.
 3. Bào chế dưới dạng vi tiểu phân
a. Đại cương:
 Hệ vận chuyển thuốc kích thước nano là hệ được cấu tạo như các hạt nano
có kích thước từ 1-1000 nm, với thiết kế thích hợp có vai trò như một phương tiện
vận chuyển chuyên biệt, đảm bảo vận chuyển các hoạt chất đến đích tác dụng. Các
hệ vận chuyển như polyme-micelle, dendrimers, các hạt nano có nguồn gốc từ kim
loại polyme, ceramic, protein, virus và các hạt nano liposome. Tiểu phân nano
polyme thường gồm 2 loại là siêu vi nang và siêu vi cầu. (siêu vi cầu là tiểu phân
nano có cấu trúc hình thành polyme tạo nên nang bao lấy dược chất. Siêu vi nang
là tiểu phân nano có cấu trúc hình thành từ polyme tạo nên lõi cầu, và dược chất
được tóm giữ trên bề mặt hoặc phân tán đều với chất mang).
 Ưu điểm:
- Tăng độ tan của dược chất.
- Tăng sinh khả dụng của thuốc.
- Tăng độ ổn định dược chất.
- Tăng tính an toàn cho thuốc.
 Ý nghĩa:
- Tiểu phân nano do có kích thước nhỏ, năng lượng tự do bề mặt lớn và diện
tích tiếp xúc lớn nên khả năng và tốc độ hòa tan tăng, nhờ đó làm tăng sinh
khả dụng của thuốc. Điều này giúp làm giảm liều điều trị của nhiều thuốc
như thuốc chống ung thư, chống nấm, thuốc kháng viêm không streroid
(NSAIDs)…
- Các tiểu phân nano (đặc biệt là tiểu phân nano có dược chất gắn với chất
mang) dễ dàng đi qua được tế bào, xâm nhập máu, hệ thống nội bào, gan,
tủy xương, màng ruột, lớp niêm mạc… Điều này có ý nghĩa đặc biệt đối với
các dược chất có đặc tính sinh dược học kém như tính thấm qua biểu mô tế
bào kém, tan kém trong nước...
b. Ví dụ: Công thức dạng hạt nano làm giảm độc tính trên giác mạc của
thuốc nhỏ mắt indomethacin và tăng cường tính thấm của giác mạc
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0300483X14000377?
via%3Dihub

Indomethacin (IMC) đã được chứng minh là làm giảm viêm sau phẫu thuật và giảm
kích ứng nội nhãn sau khi đục thủy tinh thể và phù hoàng điểm ; tuy nhiên, việc sử
dụng lâm sàng các loại thuốc nhỏ mắt được sử dụng phổ biến nhất bị hạn chế do các
tác dụng phụ tại chỗ bao gồm cảm giác nóng rát, kích ứng và viêm giác mạc biểu mô
. Người ta biết rằng việc giảm kích thích tế bào trực tiếp và giảm lượng sử
dụngthông qua việc tăng khả dụng sinh học rất hữu ích để cải thiện những vấn đề
này. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã thiết kế các công thức nhãn khoa chứa
0,5% hạt nano IMC sử dụng hạt zirconia và hạt Đập hạt 12 (IMCthuốc nhỏ
mắt nano ; kích thước hạt 76 ± 59 nm, trung bình ± SD), và nghiên cứu độc tính trên
giác mạc của các loại thuốc nhỏ mắt IMC nano này.
Thỏ được giết bằng một liều pentobarbital tiêm vào tĩnh mạch rìa tai. Đôi mắt được
loại bỏ và giác mạc được tách cẩn thận khỏi các mô khác của mắt, các giác mạc
riêng rẻ được đặt trên một tế bào methacrylate (tế bào này được thiết kế cho nghiên
cứu này). Một bên của khoang (donor chamber) tiếp xúc với bề mặt bên ngoài của
giác mạc được đổ đầy dung dịch nhỏ mắt IMC nano, IMC micro và IMC bán trên
thị trường; phía bên kia khoang (khoang chứa) được lấp đầy bằng đệm HEPES
10mM (pH 7,4) chứa 136,2 mM NaCl, 5.3 mM KCl, 1 mM K2HPO4, 1.7 mM
CaCl2 và 5,5 mM glucose. Các thí nghiệm được thực hiện ở 35 độ C và trong 5h.
Tại mỗi thời điểm được quy định, rút 50 mcL dung dịch mẫu khỏi khoang chứa và
được thay thế thể tích đệm tương đương. Nồng độ trong các mẫu được đo bằng
phương pháp HPLC. Người ta phân tích dữ liệu thông qua công thức:
 Trong đó: Jc là tỷ lệ thấm IMC, D là hằng số khuếch tán trong giác mạc, CIMC là
hàm lượng IMC trong chế phẩm, τ thời gian load (trễ), σ độ dày giác mạc, Qt
lượng IMC trong dung dịch tại thời điểm t, A là diện tích giác mạc.
 Sự thấm qua màng của thuốc nhỏ mắt IMC trong in vivo:
Thỏ gây mê bằng isoflurane (gây mê tại chỗ). Đặt một kim tiêm cỡ 29 nối với ống
silicon và nối tiếp với ống kính siêu vi vào mắt thỏ để thu được dung dịch nước
mẫu. Nhỏ 40 mcL dung dịch nhỏ mắt IMC nano vào mắt thỏ, các mẫu dịch
(khoảng 5 mcL) được lấy ra trong khoảng thời gian 0 – 80ph kể từ khi nhỏ thuốc.
Nồng đọ IMC được đo bằng phương pháp HPLC. Làm tường tự với thuốc nhỏ mắt
IMC mcro và thuốc bán trên thị trường.
Công thức tính:

Kết quả nghiên cứu:

Bảng: Các thông số dược động học về tính thấm qua màng của thuốc nhỏ mắt
Indomethacin 0,5% trong in vitro:

Ta thấy: Tỷ lệ thấm qua màng của IMC nano là cao nhất.

Biểu đồ: nồng độ thấm qua màng in của IMC trong in vitro. ( trục tung biểu thị
nông độ IMC đo được, trục hoành biểu thị thời gian lấy mẫu).
 Từ đồ thị ta thấy nồng độ IMC nano cao hơn so với 2 dạng còn lại =>
tính thấm cao hơn.
Bảng: Các thông số dược động học về tính thấm qua màng của thuốc IMC trong in
vivo:

Biểu đồ: Nồng độ thấm qua màng của IMC trong in vivo.
=> tính thấm qua màng của thuốc nhỏ mắt IMC bào chế vi tiểu phân nano cao hơn
so với dạng còn lại.
Thuốc nhỏ mắt IMC nano được dòng tế bào biểu mô giác mạc của con người (HCE-T)
dung nạp tốt hơn so với các chế phẩm NDSAID có sẵn trên thị trường
(IMC, pranoprofen , thuốc nhỏ mắt diclofenac, bromfenac và nepafenac ), và làm
lành vết thương giác mạc ở mắt chuột với biểu mô giác mạc bị khô với
IMC nanoThuốc nhỏ mắt tốt hơn đáng kể so với nhỏ mắt bằng thuốc nhỏ mắt IMC có
bán trên thị trường. Ngoài ra, sự tích tụ IMC trong tế bào HCE-T được điều trị
bằng thuốc nhỏ mắt IMC nano trong 30 phút bằng 19,9% sự tích tụ từ thuốc nhỏ mắt
IMC bán trên thị trường. Mặt khác, khả năng thâm nhập giác mạc của IMC từ thuốc
nhỏ mắt IMC nano lớn hơn đáng kể so với trường hợp thuốc nhỏ mắt IMC bán sẵn trên
thị trường trong cả nghiên cứu in vivo và in vitro sử dụng giác mạc thỏ.

Tổng hợp lại, công thức dạng hạt nano làm giảm độc tính trên giác mạc của thuốc
nhỏ mắt IMC, có thể là do sự tích tụ IMC từ IMC nanothuốc nhỏ mắt vào mắt thấp hơn
so với thuốc nhỏ mắt IMC bán trên thị trường. Ngoài ra, công thức dạng hạt nano có
thể cho phép giảm lượng IMC được sử dụng do tăng sinh khả dụng, dẫn đến
giảm độc tính của thuốc . Những phát hiện này cung cấp thông tin quan trọng có thể
được sử dụng để thiết kế các nghiên cứu sâu hơn nhằm phát triển thuốc nhỏ mắt ít
độc hại hơn.
 4. Sử dụng chất mang Liposome:
Đại cương:
- Liposome là dạng đặc biệt của vi nang và siêu vi nang, gồm một nhân nước ở
giữa được bao bọc bởi một vỏ phospholipid gồm một hay nhiều lớp đồng tâm, có
kích thước thay đổi từ hàng chục nanomet đến hàng chịc micromet. [4.1]
- Vỏ Lyposome gồm 2 thành phần chính là phospholipid và cholessterol.
- Một số loại Liposome: Liposome 1 lớp (SUV, LUV); Liposome đa lớp (MLV);
Niosome; Proliposome, …..
- Ưu điểm:
• Liposome có thành phần cấu tạo và tính chất lí hóa tương tự màng sinh học. Do
đó được coi là hệ vận chuyển thuốc có tính tương hợp sinh học cao.
• Có thể mang được cả dược chất thân dầu và thân nước.
( Hệ số phân bố dầu/nước (D/N) của dược chất: bản chất màng sinh học là
lipoprotein. Nếu các dược chất chỉ thân nước thì sẽ khó phân bố được vào
lớp lipid của màng. Ngược lại các dược chất quá thân dầu sẽ khó hoà tan trong
môi trường do đó dễ bị giữ lại trong lớp lipid màng.)
• Có tác dụng bảo vệ dược chất, kéo dài thời gian tác dụng của thuốc.
• Giảm độc tính của thuốc.
• Có thể vận chuyển thuốc tới tế bào đích, thậm chí là nội bào.
- Nhược điểm:
• Độ ổn định thấp: liposome kém ỏn định cả về vật lý, hóa học và sinh học.
• Nguyên liệu phải có độ tinh khiết cao, giá thành đắt.
• Khó sản xuất ở quy mô công nghiệp.
i. Ví dụ: Thay đổi tính thấm qua da của Lornoxicam
bằng công thức Niosomal gel.
http://www.eurekaselect.com/article/81994

Cơ sở: Mục tiêu của nghiên cứu này là khảo sát tiềm năng của gel niosomal
như một hệ thống phân phối qua da để cải thiện hoạt tính thấm và chống
viêm của Lornoxicam (LX). Lornoxicam (LX) là một trong những chất
chống viêm không steroid thuốc thuộc nhóm oxicam, có tác dụng giảm đau,
hạ sốt và chống viêm. Nó được khuyến khích cho viêm và đau nhẹ đến
trung bình trong viêm khớp dạng thấp và viêm xương khớp. Trong pH acid
của dạ dày LX có khả năng hòa tan rất kém. Do đó, nó sẽ tiếp với thành dạ
dày trong thời gian dài dẫn đến kích ứng dạ dày và gây viêm loét dạ dày tá
tràng. Việc sử dụng thuốc qua da có nhiều lợi ích so với đường uống và
đường tiêm tĩnh mạch như không có chuyển hóa lần đầu và tỷ lệ nhiễm độc
toàn thân.
- Niosome là một túi chứa chất hoạt động bề
mặt không ion. Niosomes được hình thành
chủ yếu bởi chất hoạt động bề mặt không
ion và sự kết hợp cholesterol như một tá
dược. Các tá dược khác cũng có thể được
sử dụng. Niosomes có khả năng thâm nhập
cao hơn so với các chế phẩm trước đây của
nhũ tương. Chúng có cấu trúc tương tự
như liposome trong việc có một lớp kép,
tuy nhiên, thành phần được sử dụng để
điều chế niosomes làm cho chúng ổn định
hơn. Nó có thể cuốn cả thuốc thân nước và
thuốc thân dầu, hoặc trong một lớp nước
hoặc trong một màng mụn nước làm bằng
vật liệu lipid.
-

Phương pháp: Các niosomes LX được điều chế bằng kỹ thuật hydrat hóa
màng mỏng và được đặc trưng bằng cách sử dụng Kính hiển vi điện tử
truyền qua (TEM), Phép đo nhiệt lượng quét vi sai (DSC), phân tích kích
thước hạt và xác định điện thế Zeta. Gel niosomal LX / gel nạp LX được
chuẩn bị bằng cách sử dụng Carbopol 934 (2%) và được đánh giá về hình
dạng vật lý, độ pH và hành vi lưu biến của chúng. Thử nghiệm thẩm thấu
qua da ex vivo được thực hiện trên vùng lưng của chuột wistar. Các nghiên
cứu in vivo bao gồm thử nghiệm kích ứng da và nghiên cứu hoạt động
chống viêm.

Kết quả: Các niosomes LX được chuẩn bị cho thấy hiệu suất bám hơn 66%
và đường kính kích thước hạt nằm trong khoảng từ 295 nm đến 1298 nm,
với thế zeta tích điện âm. Ảnh hiển vi điện tử TEM cho thấy các túi hình
cầu. Mô hình phát hành của thuốc được phân tích và tìm thấy theo mô hình
của Higuchi. Các nghiên cứu về lưu biến học cho thấy hành vi giả bệnh của
gel niosomal LX. Họ cho thấy lượng thuốc thấm qua da chuột tăng gấp rưỡi
lần so với thuốc tự do. Thử nghiệm kích ứng da đã chứng minh sự không
gây kích ứng của gel niosomal LX, khi thoa lên vùng lưng của chuột
Wistar. Tỷ lệ phần trăm ức chế phù nề của các niosomes LX cao hơn (P
<0,05) so với nhóm LX tự do cho thấy hoạt động chống viêm của các
niosomes LX được tăng cường.
⟹Từ đồ thị ta thấy gel niosomal LX có khả năng thấm cao hơn so với gel LX
thông thường

Hình 6: Nghiên cứu kích ứng da in vivo cho thấy ảnh chụp vùng lưng của chuột wistar sau khi áp dụng
(a) kiểm soát; (b) kiểm soát tích cực; (c)gel niosomal không chứa thuốc; (d, e) gel niosomal LX tối ưu
hóa (F1) (f ) gel LX trơn

Các chỉ số kích ứng chính nhấn mạnh tính không kích ứng của các thành phần
công thức niosomal và cho thấy rằng công thức được nghiên cứu là an toàn để áp
dụng trên da cho khoảng thời gian dự định.

Kết luận: Những phát hiện này cho thấy gel niosomal nạp LX có thể là một hệ
thống phân phối thuốc qua da tiềm năng.

III. BÀN LUẬN

Việc phát hiện và tìm hiểu được những phương pháp có khả năng
làm tăng tính thấm của dược chất sẽ đem lại những hiệu quả vượt trội so
với những dạng bào chế cũ. Trên thực tế, nhưng nghiên cứu đó cho ra
những sản phẩm thuốc mới đã đem lại những kết quả thành công đáng
mong đợi. Song, trên tinh thần sử dụng thuốc và điều trị bệnh luôn phải cá
thể hoá trên từng bệnh nhân để đảm bảo tốt tác dụng của thuốc và hạn chế
các tác hại gây ra, cần phát hiện, thử nghiệm và phát triển thêm những
phương pháp mới để làm tăng tính thấm của dược chất. Đó là một trong
 những sứ mệnh quan trọng của các nhà nghiên cứu góp phần nâng cao chất
lượng y tế cũng như chất lượng cuộc sống của con người.

9
IV. TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Bộ môn Bào Chế - Trường Đại Học Dược Hà Nội (2009). Sinh Dược
Học Bào Chế, NXB Y Học, Hà Nội.
2. Pabla, Dimple, Akhlaghi, Fatemeh, and Zia, Hossein %J European journal
of pharmaceutical sciences (2010), “Intestinal permeability enhancement of
levothyroxine sodium by straight chain fatty acids studied in MDCK
epithelial cell line”. 40(5), pp. 466-472.
3. Jamal, K.N. and D.G. Callanan, The role of difluprednate ophthalmic
emulsion in clinical practice. Clinical ophthalmology (Auckland,
N.Z.), 2009. 3: p. 381-390.
4. Jiao, J., Polyoxyethylated nonionic surfactants and their applications
in topical ocular drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews,
2008. 60(15): p. 1663-1673.
5. Tan, G., et al., Bioadhesive chitosan-loaded liposomes: A more efficient
and higher permeable ocular delivery platform for timolol maleate.
Interational Journal of Biological Macromolecules, 2017. 94: p. 355-363.
6. Achouri, D., et al., Recent advances in ocular drug delivery. Drug
Development and Industrial Pharmacy, 2013. 39(11): p. 1599-1617. 7.
GS.TS. Võ Xuân Minh, P.T.P.N.B., Kỹ thuật Bào chế và Sinh dược học các
dạng thuốc. NXB Y Học, 2013. 1.
Tài liệu tham khảo:
1. Chun-Woong Parka, b, Dao-Danh Sona, Ju-Young Kima, Tack-Oon
Oha, Jung-Myung Haa, Yun - SeokRheec, Eun-Seok Park “Investigation of
formulation factors affecting in vitro and in vivo characteristics of a
galantamine transdermal system, 5 July 2012.
2. Faculty of Pharmacy, Kinki University “A nanoparticle formulation
reduces the corneal toxicity of indomethacin eye drops and enhances its
corneal permeability” 2 March 2014.
3. Sách “Công nghệ nano và ứng dụng trong bào chế thuốc” – Nhà xuất
bản Y học.
4. [4.1] Ranu Kumari Dutta, Department of Physics, University of
Allahabad, Allahabad, UP, India “Liposomes for Drug Delivery” Sep 25,
2017 / Accepted Date: Oct 30, 2017 / Published Date: Nov 06, 2017.
5. Sách “Sinh dược học bào chế” – Đại học Dược – Nhà xuấ bản Y học.