CHƯƠNG I

ĐẠI CƯƠNG SINH DƯỢC HỌC

I. CƠ SỞ HÌNH THÀNH MÔN SINH DƯỢC HỌC
Sau chiến tranh thế giới thứ 2, cùng với các ngành công nghiệp khác, công
nghiệp dược phẩm trên thế giới đã có những phát triển mạnh mẽ . Nhờ những thành
tựu khoa học công nghệ, nhiều thiết bị bào chế hiện đại, nhiều tá dược mới và nhiều
phương tiện bao gói mới được đưa vào trong lĩnh vực sản xuất dược phẩm cho ra đời
các dạng thuốc trình bày đẹp, hấp dẫn người dùng. Tuy nhiên, trong giai đoạn này,
quan niệm về chất lượng thuốc, dạng bào chế nói chung còn hạn chế về nhiều mặt.
Giai đoạn này được xem là giai đoạn bào chế qui ước với các đặc trưng như:
+ Trong bào chế: mục tiêu là tìm dạng tiện dụng, dễ vận chuyển, bảo quản, có
hình thức đẹp.
+ Trong kỹ thuật chỉ quan tâm trau dồi thủ thuật pha chế, thủ thuật phối hợp
dược chất trong công thức, tránh tương kỵ
+ Về chất lượng chỉ quan tâm đến các chỉ tiêu cơ lý, hóa của dạng thuốc như độ
trong, độ bề cơ học, định tính, định lượng dược chất...
+ Về thành phần chỉ quan tâm đến dược chất, không chú ý đến các yếu tố khác
như tá dược, bao bì..
+ Về tác dụng chỉ thụ động chấp nhận các đặc tính và phản ánh đặc tính của
dược chất...
Nhưng cũng chính ở các nước có nền công nghiệp dược phẩm phát triển, khi
thuốc men đã được cung cấp tương đối đầy đủ, thầy thuốc và bệnh nhân bắt đầu phát
hiện ra rằng trong thực tế kết quả điều trị không giống nhau trong nhiều tình huống sử
dụng thuốc như nhau, ví dụ cùng dạng thuốc, cùng hàm lượng, cùng đường sử dụng;
hoặc cùng một người sử dụng trong hoàn cảnh khác nhau; hoặc hai người sử dụng
khác nhau; biệt dược của hai hãng sản xuất khác nhau; sản phẩm của các lô khác
nhau... mặc dù tất cả đều đạt tiêu chuẩn kiểm nghiệm, đảm bảo chất lượng theo qui
định.

1
 Vào thời kỳ này, kỹ thuật phân tích cũng có những bước tiến lớn cho phép các
nhà nghiên cứu có thể định lượng chính xác nồng độ dược chất trong máu và dịch sinh
học.
N. Gôrôkhốpxép ( thế kỷ XIX) nhận thấy Strychnin dạng bột tác dụng chậm
hơn strychnin dạng dung dịch đến 2 lần; dùng đường trực tràng tác dụng nhanh hơn
đường uống nhiều lần.
Viên nén digoxin cùng hàm lượng 0.25mg nhưng khi uống có trường hợp
không thể hiện tác dụng do nồng độ trong máu chỉ đạt 0.5ng/ml, và ngược lại cũng có
trường hợp bị ngộ độc do nồng độ thuốc trong máu lên đến 2.0 ng/ml.
Viên nang phenyltoin khi thay tá dược độn là calcium sulfat dihydrat bằng
lactose đã gây ra ngộ độc hàng loạt bệnh nhân ở Úc do nồng độ phenyltoin trong máu
vượt quá giới hạn an toàn, gây ngộ độc.
Từ năm 1960 trở đi, hàng loạt các công trình nghiên cứu về ảnh hưởng của
dược chất, của tá dược, của kỹ thuật bào chế đến sự giải phóng và hấp thu dược chất từ
các dạng bào chế trong cơ thể đã được tiến hành một cách có hệ thống, tập trung trước
hết vào những nhóm dược chất đã được phát hiện có vấn đề về hiệu quả điều trị.
Các hiện tượng này đã thu hút sự quan tâm và thúc đẩy các nhà khoa học
nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố khác nhau đến tác dụng của thuốc.Kết quả
nghiên cứu tạo cơ sở cho sự hình thành những nguyên tắc mới, quan niệm mới và lĩnh
vực mới trong dược học, đó là sinh dược học.
J.B.Wagner (1961) là người đầu tiên đề ra khái niệm, nội dung và mục tiêu,
định nghĩa của sinh dược học.
Tại hội nghị quốc tế lần thứ 1 về sinh dược học và dược động học Smolenica
( Tiệp khắc- 11/1970) các nhà khoa học đã trao đổi một cách có hệ thống và đầy đủ về
ý nghĩa, vai trò, nhiệm vụ, tầm quan trọng của sinh dược học trong đào tạo, sản xuất,
kiểm nghiệm.
Có thể nói sinh dược học ra đời ở thập kỷ 60 đã đánh dấu việc chuyển bào chế
học cổ điển sang bào chế học hiện đại. Trong bào chế hiện đại, chất lượng của dạng
thuốc không chỉ được đánh giá về mặt lý- hóa học mà còn được đánh giá về phương
diện giải phóng, hấp thu dược chất.

2
 II. KHÁI NIỆM VÀ NỘI DUNG NGHIÊN CỨU CỦA SINH DƯỢC
HỌC
Định nghĩa:
“Sinh dược học là môn học nghiên cứu các yếu tố sinh học và dược học ảnh
hưởng đến quá trình hấp thu dược chất từ một chế phẩm bào chế trong cơ thể nhằm
nâng cao hiệu quả điều trị của chế của chế phẩm đó”
Như vậy, nghiên cứu sinh dược học là nghiên cứu số phận của dạng thuốc trong
cơ thể, gắn kỹ thuật bào chế với người bệnh. Do đó, sinh dược học được coi là vùng
giao thoa giữa kỹ thuật bào chế và dược động học. Theo Benet, “ Sinh dược học là
khoa học đưa thuốc vào cơ thể ”
Tóm lại, có thể nói:
+ Tác dụng sinh học của thuốc không chỉ do đặc tính dược lý của dược chất mà
còn phụ thuộc vào yếu tố lý hóa của dược chất, sinh lý cơ thể, các điều kiện dùng
thuốc, đặc biệt đường dùng thuốc.
+ Dược chất được sử dụng dưới hình thức dạng thuốc. Tính chất lý hóa của
dạng bào chế bao gồm đặc điểm lý hóa của cả hệ thống phức tạp gồm có hoạt chất và
tá dược hình thành dưới tác động của kỹ thuật bào chế có ảnh hưởng quan trọng đến
hiệu quả trị liệu của thuốc.
Sinh dược học có nhiệm vụ tích cực, nó không chỉ thuần túy nghiên cứu ảnh
hưởng của các yếu tố sinh lý, lý hóa, kỹ thuật bào chế... đến tác dụng của thuốc mà còn
nhằm tìm ra đường dùng thuốc tốt nhất, chỉ ra chiến thuật lựa chọn các dạng bào chế,
các tá dược phù hợp, tìm các kỹ thuật bào chế khoa học nhất.
Sinh dược học cũng là cơ sở giúp người thầy thuốc có chiến thuật kê đơn dùng
thuốc đúng đắn, biết phối hợp thuốc một cách khoa học kể cả phối hợp với chế độ ăn
uống trong trị liệu.
Các yếu tố dược học như tính chất lý hóa của dược chất, dạng thuốc, công thức
bào chế, kỹ thuật bào chế, điều kiện bao gói, bảo quản... các yếu tố này là đối tượng
nghiên cứu của sinh dược học bào chế.

3
 Các yếu tố sinh học như đường sử dụng thuốc, điều kiện sử dụng, tình trạng
người bệnh, các thuốc dùng chung, liều dùng, thời gian dùng... các yếu tố này là đối
tượng nghiên cứu của sinh dược học lâm sàng.
Hai nhóm yếu tố này liên quan chặt chẽ với nhau, tác động qua lại lẫn nhau, là
đối tượng nghiên cứu của sinh dược học.
III. QUÁ TRÌNH SINH DƯỢC HỌC (L.D.A) VẬN DỤNG TRONG
THIẾT KẾ DẠNG THUỐC.
Với một chế phẩm bào chế, khi đưa vào cơ thể, quá trình SDH trải qua 3 bước:
giải phóng, hòa tan và hấp thu.
L D A

Chế phẩm ------> Dược chất ------> Dược chất hòa tan------> Dược
chất/máu
+ Giải phóng (Liberation) :
Là quá trình mở đầu cho quá trình SDH của chế phẩm bào chế, không có giải
phóng thì sẽ không có hòa tan và hấp thu, do đó nó có ý nghĩa quan trọng trong việc
phát huy tác dụng của thuốc. Trong dạng thuốc, dược chất là thành phần có tác dụng
dược lý nên sau khi dùng thuốc, muốn gây được hiệu quả điều trị thì dược chất phải
được giải phóng ra khỏi dạng thuốc và đưa đến nơi tác dụng. Có 2 khả năng có thể xãy
ra:
+ Dược chất không được giải phóng hoặc giải phóng quá chậm ra khỏi dạng
thuốc, không đủ cho hào tan và hấp thu thì chính giải phóng là bước hạn chế hòa tan
và hấp thu, tức là có thể làm giảm hiệu quả điều trị của thuốc. Ví dụ như viên bao tan
ở ruột mà vỏ bao không tan trong đường tiêu hóa. Trong trường hợp này, khi thiết kế
dạng thuốc, nhà bào chế phải chú ý tìm các giải pháp để khắc phục đảm bảo quá trình
giải phóng thực hiện được.
+ Dược chất được giải phóng quá nhanh và quá nhiều: Nếu dược chất dễ hòa
tan và hấp thu thì dễ dẫn đến tác dụng phụ không mong muốn do nồng độ dược chất
trong máu vượt quá giới hạn an toàn. Nếu dược chất không bền trong môi trường giải
phóng thì sự giải phóng quá nhanh sẽ làm phân hủy một lượng dược chất chưa kịp hấp

4
thu. Trong trường hợp này, nhà bào chế cần phải tìm giải pháp để làm chậm, kéo dài
sự giải phóng dược chất như tăng độ nhớt môi trường khếch tán, kéo dài thời gian rã,
bao màng kiểm soát giải phóng.
Sự giải phóng dược chất ra khỏi chế phẩm phụ thuộc  trước hết là cấu trúc dạng
thuốc, mối tương quan giữa dược chất và dạng thuốc. Với dạng thuốc lỏng thì bước
giải phóng xem như không tồn tại, còn đối với dạng thuốc rắn thì quá trình giải phóng
đóng vai trò quan trọng.
Trong từng chế phẩm bào chế, sự giải phóng dược chất lại phụ thuộc vào tá
dược, kỹ thuật bào chế và điều kiện bao gói - bảo quản. Tá dược và kỹ thuật bào chế
thay đổi theo từng nhà sản xuất, do đó các biệt dược chứa cùng một dược chất chưa
chắc đã cung cấp dược chất giống nhau cho cơ thể.
Ngoài ra, với thuốc uống, sự giải phóng còn phụ thuộc vào môi trường giải
phóng trong cơ thể ( dịch tiêu hóa, men, tương tác thuốc- thức ăn..), cách dùng thuốc.
Có những dược chất không bền trong môi trường dịch vị ( Erythromycin,
Peniciclin...), có những dược chất chỉ được hấp thu tốt ở một vùng nhất định trong
đường tiêu hóa, có những dược chất chuyển hóa qua gan. Do đó, nhà bào chế phải nắm
được tính chất lý hóa và các đặc tính hấp thu của dược chất để vận dụng trong thiết kế
dạng thuốc nhằm giải phóng dược chất ở nơi mong muốn.
Như vậy, trong quá trình thiết kế dạng thuốc, xây dựng công thức bào chế, nhà
bào chế phải chủ động tác động vào quá trình giải phóng nhằm điều tiết tốc độ, mức độ
và nơi giải phóng của dược chất để tạo điều kiện cho hòa tan và hấp thu nhằm nâng
cao hiệu quả điều trị của thuốc.
+ Hòa tan (Dissolution) :
Là giai đoạn điều kiện phải có để dược chất được hấp thu vì hầu như dược
chất chỉ hấp thu qua màng sinh học trong cơ thể dưới dạng phân tử, đã được hòa
tan trong dịch cơ thể. Thông thường các dạng thuốc rắn chứa dược chất ít tan thường
có vấn đề về sinh dược học. Trong trường hợp này các nhà bào chế phải có các giải
pháp làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất để đảm bảo cho hấp thu.Biện
pháp khả thi nhất là giảm kích thước tiểu phân của dược chất rắn. Ngoài ra có thể dùng
hỗn hợp dung môi, chất làm tăng độ tan hay hệ phân tán rắn...

5
 Trong bào chế, có những tá dược tạo phức làm giảm độ tan của dược chất trong
dạng thuốc tại vùng hấp thu. Nhiều dược chất có độ tan thay đổi theo bậc thang pH
trong đường tiêu hóa, do đó sự hòa tan còn phụ thuộc vào kỹ thuật bào chế và nơi giải
phóng.
Có thể lợi dụng tính chất này để chế các thuốc tác dụng kéo dài bằng cách tạo
các phân tử lớn thủy phân từ từ trong dịch cơ thể để giải phóng dược chất .
Quá trình hòa tan dược chất phụ thuộc : đặc điểm vật lý, hóa lý của dược chất
và đặc điểm môi trường hòa tan (dịch dạ dày và dịch ruột đối với thuốc uống ; đặc
điểm biểu bì và niêm mạc đối với kem, thuốc mỡ và thuốc xịt (phun mù); máu, huyết
tương và dịch tế bào đối với trường hợp thuốc tiêm và thuốc tiêm truyền...
+ Hấp thu (Absorption) :
Là bước cuối cùng của quá trình SDH, là quá trình đưa thuốc từ nơi dùng tới
tuần hoàn chung qua các màng sinh học. Để được hấp thu dược chất phải được hòa tan
trong dịch sinh học và có khả năng đi qua màng theo một cơ chế thích hợp. Nếu quá
trình giải phóng và hòa tan đã được giải quyết tốt thì quá trình hấp thu chỉ phụ thuộc
vào đặc tính hấp thu của dược chất và môi trường hấp thu. Môi trường hấp thu thay
đổi rất nhiều tùy theo dạng thuốc và đường dùng. Ngay trong đường tiêu hóa, đặc
điểm từng vùng hấp thu cũng khác nhau khá xa.
Sau khi được giải phóng và hòa tan, tốc độ và mức độ (hiệu suất) hấp thu phụ
thuộc vào đặc tính hấp thu của dược chất và đặc điểm của nơi hấp thu thuốc trong cơ
thể
Không phải dạng thuốc nào cũng trải qua đầy đủ 3 giai đoạn của quá trình SDH
như trên. Với thuốc tiêm IV, dược chất được đưa trực tiếp vào máu. Với dung dịch,
dược chất được hòa tan trong dung môi hay chất dẫn đã sẵn sàng ch sự hấp thu trong
cơ thể. Với thuốc mỡ hay thuốc nhỏ mắt, dược chất không cần hấp thu, chỉ cần giải
phóng ra khỏi tá dược và đưa đến bề mặt tác dụng. Như vậy, quá trình SDH dài hay
ngắn tùy thuộc vào bản chất của dược chất, dạng bào chế và đường dùng
Tóm lại, SDH bào chế xem xét mối tương quan giữa tính chất lý hóa của dược
chất với dạng thuốc, đường dùng và ảnh hưởng của chúng đến mức độ và tốcđộ hấp

6
thu dược chất. Với một dược chất nhất định, khi thiết kế dạng thuốc, nhà bào chế phải
đưa ra các giải pháp để :
- Lựa chọn được dạng thuốc phù hợp với đường dùng, cách dùng.
- Bảo vệ được dược chất trong dạng thuốc, đảm bảo độ ổn định của dạng thuốc.
- Điều tiết được mức độ và tốc độ giải phóng dược chất tại vùng hấp thu tối ưu
hoặc nơi dùng
- Đảm bảo được mức độ và tốc độ hòa tan dược chất phù hợp với yêu cầu hấp
thu nhằm tăng hiệu quả điều trị và độ an toàn của thuốc.
Trong thiết kế dạng thuốc, nhà bào chế phải am hiểu về tính chất dược động
học của thuốc và cần có sự phối hợp chặt chẽ các nhà dược động học, dược lực học,
các chuyên gia phân tích thống kê…. để có được những chế phẩm bào chế có tác dụng
tối đa, đồng thời đảm bảo an toàn cho người bệnh
IV. SINH KHẢ DỤNG
IV.1. Định nghĩa
Là đại lượng chỉ tốc độ và mức độ hấp thu dược chất từ một chế phẩm bào chế
vào tuần hoàn chung một cách nguyên vẹn và đưa đến nơi tác dụng.
Hiệu quả điều trị (tác dụng điều trị) của thuốc phụ thuộc vào nồng độ dược chất
đạt được và duy trì tại nơi tác dụng.
Đối với dược chất có tác động toàn thân, thường có sự cân bằng động giữa nồng
độ thuốc tại nơi tác động và nồng độ thuốc tự do trong huyết tương vì chỉ có dược chất
ở dạng tự do mới có thể đi qua màng sinh học đến các dịch thể khác, đến nơi tác động.
Dó đó, nồng độ thuốc trong huyết tương được xem như một chỉ thị có ý nghĩa liên
quan đến hiệu quả trị liệu của thuốc.
Nhưng hiện nay do yếu tố kỹ thuật, sự xác định nồng độ thuốc dạng tự do trong
huyết tương và tại nơi tác động rất phức tạp nên trong thực tế người ta thường xác định
nồng độ của dạng tự do lẫn dạng kết hợp trong huyết tương thay cho việc xác định
nồng độ thuốc tại nơi tác dụng.
Nồng độ của thuốc trong huyết tương ở một thời điểm cụ thể phụ thuộc vào
nhiều yếu tố như : lượng dược chất được hấp thu từ liều đã dùng, tốc độ, mức độ phân
bố DC giữa hệ tuần hoàn vào các mô và dịch thể khác, tốc độ của sự thải trừ thuốc ra

7
khỏi cơ thể, đặc biệt là tốc độ hấp thu DC. Tốc độ này lại bị ảnh hưởng bởi tốc độ giải
phóng DC từ dạng thuốc, tốc độ hòa tan DC trong dịch thể, tốc độ di chuyển qua màng
hấp thu.Trong 3 quá trình này , quá trình nào xãy ra chậm nhất sẽ quyết định tốc độ
hấp thu DC.
Lượng thuốc hấp thu và tốc độ hấp thu DC đóng vai trò quan trọng và được
dùng để biểu thị hiệu quả sinh học hay tác động trị liệu của thuốc. Từ đó, khái niệm
sinh khả dụng được hiểu là” Sinh khả dụng là đặc tính của dạng thuốc, chỉ tốc độ và
mức độ hay tỷ lệ của thành phần có hoạt tính hoặc nhóm có hoạt tính được hấp thu vào
tuần hoàn chung và sẵn sàng ở nơi tác động.
4.2. Các thông số dược động học của sinh khả dụng
SKD của thuốc được xác định bằng các thông số dược động học.

mcg/ml Cp

4.0 Tp

2.0 DTDĐC(0-12h)
g x h
ml
0
h
1/2 2 3 4 5 6 10 12

- Nồng độ cực đại (Cmax) là nồng độ cao nhất của dược chất trong máu ở một
thời điểm nào đó sau khi đưa thuốc vào cơ thể. Cmax thể hiện cường độ tác dụng của
thuốc. Nồng độ cực đại trong máu của thuốc phải cao hơn nồng độ tối thiểu có tác
dụng thì thuốc mới có hiệu quả điều trị trên lâm sàng và không vượt qua nồng độ an
toàn tối đa.
- Thời gian cần thiết để đạt nồng độ cực đại (tmax) biểu hiện tốc độ hấp thu của
dược chất vào máu.
Thuốc càng hấp thu nhanh thì cũng chóng thải trừ.
- Diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc theo thời gian AUC. Phản ánh mức
độ và hấp thu.

8
 Trong thực tế có thể tính DTDĐC có thể tính toán một cách đơn giản hơn theo
quy tắc hình thang.
Khi đánh giá SKD của một thuốc phải xem xét đồng thời cả ba đại lượng nói
trên mới có thể đánh giá đầy đủ mức độ và tốc độ hấp thu dược chất từ chế phẩm thử.
Có thể hai chế phẩm có DTDĐC như nhau nhưng tốc độ hấp thu (C max và Tmax
khác nhau) nên hiệu quả lâm sàng khác nhau.
Đối với nhứng dược phẩm không nhằm hấp thu vào máu, SKD được đo lường
bằng các tiêu chí phản ánh tốc độ và mức độ mà thành phần có hoạt tính hoặc nhóm có
hoạt tính sẵn sàng ở nơi tác động.
Ví dụ : khả năng và tốc độ trung hòa acid của các dược phẩm loại antacid có thể
dùng để làm tiêu chí đánh giá SKD của chế phẩm.
Trong các đường sử dụng thuốc thông thường, đường tiêm tĩnh mạch (IV) có
DC được đưa hoàn toàn, trực tiếp vào tuần hoàn chung nên qui ước là SKD 100%, còn
các đường khác DC đều trải qua quá trình hấp thu, lượng thuốc đến tuần hoàn chung
thường không đầy đủ do nhiều nguyên nhân nên có SKD thấp hơn cả về mức độ và tốc
độ.
SKD của thuốc sẽ khác nhau trong các trường hợp :
+ Cùng một DC nhưng đường sử dụng khác nhau như dung dịch để tiêm và để
uống
+ Cùng một đường sử dụng nhưng dạng bào chế khác nhau như viên nén, viên
nang, hỗn dịch để uống.
+ Cùng một DC, dạng thuốc, cùng đường sử dụng nhưng công thức khác nhau
như biệt dược của các nhà sản xuất khác nhau.
Sự khác biệt về SKD dẫn đến sự không tương đương về sinh học và tất nhiên là
không tương đương về trị liệu, thậm chí cho kết quả khác biệt nhau trong điều trị.
SKD được sử dụng như một tiêu chí để đánh giá trong nghiên cứu SDH, là cơ
sở xác định tương đương sinh học trong so sánh lựa chọn chế phẩm thay thế,là một
thông số dược động học quan trọng.

9
 4.3. Các loại sinh khả dụng
4.3.1. SKD tuyệt đối  của DC từ một dạng thuốc là tỷ lệ % của liều sử dụng
được hấp thu vào tuần hoàn chung và sẵn sàng ở nơi tác động.
SKD tuyệt đối được xác định bằng cách so sánh SKD của liều thuốc trong một
dạng thuốc với cùng liều thuốc đó dùng đường IV
SKD của thuốc tiêm tĩnh mạch là 100%

AUC thử
SKD tuyệt đối = x 100%
AUC tm

AUC thử x D tm
SKD tuyệt đối = x 100%
AUC t.m x Dthử
Trong trường hợp SKD được tính từ lượng thuốc trong nước tiểu, ta có :

Du thử là lượng DC toàn thể bài tiết trong nước tiểu của thuốc từ nơi hấp thu
Du tm là lượng DC toàn thể bài tiết trong nước tiểu của từ dạng tiêm IV
4.3.2. SKD tương đối được xác định bằng cách tính tỷ lệ SKD của dạng thuốc
cần thử với SKD của dạng chuẩn hoặc của một dung dịch uống ( từ một thuốc đã biết
là hấp thu tốt) hoặc một chế phẩm thương mại có hiệu quả lâm sàng tốt đã được chứng
minh.

AUC thử
SKD tương đối = x 100%
AUC đối chiếu

AUC thử x Dđối chiếu

SKD tương đối = x 100%
AUC đối chiếu x Dthử
- Nếu chế phẩm thử có SKD bằng 80-125% so với chế phẩm đối chiếu được
coi là tương đương về mặt sinh học với chế phẩm đối chiếu.

10
 Đối với thuốc generic, người ta thường chọn chế phẩm đối chiếu là một biệt
dược cùng loại của hãng sản xuất đã phát minh ra thuốc đó
+ Biện pháp nâng cao SKD :
Khi thiết kế dạng thuốc và công thức (Fomulation) cần xem xét tất cả các yếu tố
ảnh hưởng đến khả năng giải phóng, hòa tan và hấp thu của dược chất.
Tối ưu hóa nghiên cứu (Formulation Optimization) bằng các thuật toán kinh
điển hoặc bằng các phần mềm toán học thông minh với sự trợ giúp của máy tính.
4.4. Khái niệm về tương đương
Tương đương hóa học (Chemical Equivalence)
Các dược phẩm bào chế có thể khác nhau về dạng thuốc nhưng cùng chức một
hàm lượng dược chất. Các dược phẩm của các nhà bào chế khác nhau nhưng cùng
chứa một hàm lượng dược chất.
Ví dụ: Viên nén và viên nang cùng chứa 0.500 mg paracetamol
+ Tương đương bào chế (Pharmaceutical Equivalence)
Các dược phẩm có cùng dạng bào chế, chứa cùng một lượng hoạt chất và đạt
được các tiêu chuẩn quy định.
Viên nén ampicycllin của hai nhà sản xuất khác nhau
Tương đương về bào chế không có ý nghĩa nhất thiết là tương đương về mặt
điều trị vì sự khác biệt về một hay nhiều tá dược và /hoặc khác biệt về quy trình bào
chế có thể làm cho các chế phẩm có mức độ tác dụng khác nhau.
+ Tương đương sinh học (Biological Equivalence-Bioequivalence)
Hai dược phẩm là tương đương sinh học nếu chúng tương đương về mặt bào
chế và sau khi được sử dụng cùng một liều lượng khác nhau, có tốc độ và mức độ hấp
thu dược chất như nhau trên cùng đối tượng và điều kiên thử.
+ Tương đương về điều trị (Therapeutic Equivalence)
Hai hoặc nhiều dược phẩm tạo nên được tác dụng điều trị như nhau.
Các nhà sản xuất dược phẩm cần cung cấp các bằng chứng khoa học để chứng
minh sản phẩm của mình đạt được tương đương sinh học và sinh khả dụng so vói các
biệt dược nổi tiếng nhằm tăng lòng tin của bệnh nhân và thầy thuốc với sản phẩm nội
địa.

11
 V. ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG
5.1. Các qui định về xác định Sinh khả dụng/ Tương đương sinh học
5.1.1. Xác định SKD
+ Xác định SKD tuyệt đối và SKD tương đối của thuốc trong trường hợp:
- Dc mới, dẫn chất mới
- Đường sử dụng mới
- Dạng thuốc mới, hệ thống mới
- Thành phần, công thức mới
+ Nghiên cứu ảnh hưởng của liều để xác định các thông số dược động hcoj có
tuyến tính với liều.
+ Nghiên cứu sự thay đổi do yếu tố cá thể: giữa các cá thể; trong cùng cá thể.
+ Nghiên cứu ảnh hưởng của các điều kiện sử dụng như thức ăn, thuốc sử dụng
chung… yếu tố sinh lý như tuổi, giới tính…, bệnh lý như thiểu năng gan thận…đến
SKD
5.1.2. Thiết lập tương đương sinh học
+ Thiết lập tương đương sinh học phục vụ quá trình sản xuất
- Sự thay đổi SKD giữa các lô
- Sự thay đổi do công thức
- Sự thay đổi trong qúa trình sản xuất do thông số và thiết bị.
+ Thiết lập tương đương sinh học phục vụ đăng ký thuốc:
- Lập hồ sơ đăng ký lưu hành thuốc generic
- Chứng tỏ TĐSH với thuốc đối chiếu với nhà phát minh đã có hồ sơ
5.2. Các trường hợp không cần xác định TĐSH trong phát triển thuốc
generic
- Dược phẩm dạng dung dịch nước, dùng tiêm IV công thức có cùng dung môi,
cùng lượng với chế phẩm đối chiếu. Tương tự, đối với dạng dung dịch nước dùng tiêm
IM, SC tương đương bào chế mà các tá dược như chất đệm, chất bảo quản, chống oxy
hóa không ảnh hưởng đến an toàn và hiệu quả của thuốc.

12
 - Các dược phẩm dùng uống như siro, elixir, cồn, các dung dịch tan khác, các
dạng đượchòa tan trước khi sử dụng mà chứng tỏ được tá dược không ảnh hưởng đến
hấp thu.
- Các dược phẩm dạng khí
- Các dược phẩm dạng dung dịch dùng cho mắt, tai tương đương bào chế mà tá
dược không ảnh hưởng đến an toàn và hiệu quả.
- Dược phẩm dùng tại chỗ, dạng dung dịch, tương đương bào chế
- Các dạng khí dung, cấu trúc dung dịch dùng bơm, xịt, hít… mà tá dược không
ảnh hưởng đến an toàn và hiệu quả.
5.3. Các trường hợp cần xác định TĐSH
- Thuốc phóng thích tức thời nhằm tác động toàn thân có DC liên quan đến các
yếu tố như khó sử dụng, khoảng điều trị hẹp, có bằng chứng về vấn đề SKD hoặc
không TĐSH liên quan đến thuốc hoặc các thuốc có cấu trúc hóa học hoặc công thức
tương tự
- Các dạng không dùng đường uống, không dùng đường tiêm đượcthiết kế
nhằm hấp thu toàn thân như miếng dán hấp thu qua da, thuốc đặt, kẹo nhai chứa
nicotin, gel chứa testosteron, dụng cụ ngừa thai cấy trên da…
- Thuốc phóng thích biến đổi có tác dụng toàn thân.
- Thuốc có thành phần kết hợp nhằm tác động toàn thân trong đó ít nhất một
thành phần có yêu cầu xác định SKD in vivo
- Các dược phẩm, không phải là dung dịch để uống, cho tai, cho mũi, trực
tràng, da, âm đạo, nhằm tác động mà không hấp thu toàn thân. Trong những trường
hợp này, TĐSH được thiết lập bằng phương pháp dược lực hoặc lâm sàng, nghiên cứu
dược động học qua da hoặ phương pháp invitro.
5.4. Đánh giá sinh khả dụng in vitro
Dùng để đánh giá giai đoạn giải phóng và hòa tan dược chất ngoài cơ thể
Phép thử độ rã thuốc viên nén được đưa vào dược điển Mỹ năm 1950 được coi
là phép thử đầu tiên về sinh khả dụng invitro. Tuy nhiên, người ta thấy rằng độ rã chưa
phản ánh được sự hấp thụ của thuốc vào cơ thể.

13
 Nhiều tác giả (Edward, Levy và Hayero…) đã chứng minh được tương quan tỷ
lệ thuận giữa sự hòa tan của dược chất và sự hấp thu của dược chất vào cơ thể. Từ đó
đã ra đời các kiểu thiết bị khác nhau để đánh giá độ hòa tan của dược chất trong các
dạng bào chế.
Hai kiểu thiết bị phổ biến để xác định độ hòa tan là thiết bị giỏ quay và thiết bị
cánh khuấy. Năm 1970, dược điển Mỹ lần đầu tiên đưa phép thử độ hòa tan
(Dissolution Test) và các thiết bị thử độ hòa tan vào Dược điển Mỹ thế kỷ XVIII. Sau
đó, nhiều dược điển của các nước khác nhau đã yêu cầu thử phép thử này đối với thuốc
viên nén, viên bao và nang thuốc chứa một số dược chất quy định.
Thiết bị: dùng thiết bị giỏ quay hay cánh khấy
Thiết bị kiểu giỏ quay (Rotary Basket) gồm ba bộ phận chính:
- Cốc đựng chế phẩm và chứa môi trường hòa tan (1 lít), đáy hình bán cầu, có
nắp đậy.
- Bể cách thủy có thể điều chỉnh nhiệt độ và có cánh khuấy.
- Một giỏ đựng chế phẩm có gắn với động cơ để có thể quay được trong cốc
đựng môi trường.
Thiết bị có cánh khuấy (Paddle): gồm các bộ phận như thiết bị 1 nhưng giỏ
quay được thay bằng cách khuấy ngay trong cốc đựng dung dịch và mẫu thử.
Lựa chọn thiết bị tùy thuộc vào đặc điểm của mẫu thử: Viên nén rã chậm và
nang cứng: thiết bị 1. Thiết bị 2 dùng cho hầu hết các dạng viên nén.
Điều kiện thử độ hòa tan
Môi trường hòa tan: Nước cất ở 36.5-37.50C đã loại không khí.Tùy trường hợp
có thể dùng hệ đệm phosphate pH 4-8 hoặc HCl loãng 0.001 N đến 0.1 N. Thể tích
thường dùng khoảng 500- 1000ml. Đối với dược chất khó tan, có thể thêm một số
chất làm tăng độ tan (chất hoạt động bề mặt). Điều kiện sink.
Thời gian thử: 30 đến 60 phút với lượng dược chất hòa tan nằm trong giới hạn
70-80%.
Tốc độ khuấy: với thiết bị giỏ quay: thường là 100 vòng/phút. Với thiết bị cánh
khuấy 50 vòng/ phút.

14
 Điểm lấy mẫu: nằm giữa khoảng cách từ mặt trên của cánh khuấy đến mặt nước
trong cốc và cách thành cốc không dước 1cm.
Phương pháp định lượng: do hàm lượng hoạt chất trong dịch thử thường rất
thấp nên cần phải dùng các phương pháp định lượng có độ nhạy cao như quang phổ
hấp thụ. Có thể nối máy quang phổ với thiết bị thử để định lượng tự động.
Để chuẩn hóa thiết bị có thể dùng các mẫu viên chuẩn.
Thực hiện và đánh giá kết quả
- Cho môi trường hòa tan theo quy định vào cốc chứa, đun nóng đến 36.5-
37.50C
- Cho mẫu thử vào cốc, tránh tạo bọt khí.
- Cho máy chạy ở tốc độ quy định.
- Lấy mẫu thử (dung dịch trong cốc) và có thể bổ sung dung dịch môi trường
hòa tan nếu cần.
- Định lượng dược chất.
- Đánh giá kết quả theo quy định trong các tiêu chuẩn (chuyên luận dược điển
tương ứng hoặc tiêu chuẩn của nhà sản xuất).
- Dược điển Mỹ quy định giới hạn dược chất hòa tan tối thiểu (Q) sau những
khoảng thời gian nhất định 30, 45, 60 phút.
QUY ĐỊNH CỦA DƯỢC ĐIỂN MỸ THỬ 3 GIAI ĐOẠN
Giai đoạn Số đơn vị Giới hạn hoà tan quy định
thử (viên)
S1 6 Mỗi viên hoà tan không nhỏ hơn Q+5%
S2 6 Trung bình của 12 (S1+S2) viên không nhỏ hơn Q
Trung bình của 24 (S1+S2+S3) viên không nhỏ hơn Q
S3 12 Không có quá 2 viên nhỏ hơn Q-15%
Không có viên nào nhỏ hơn Q-25%

Ghi chú: Q là tỉ lệ dược chất hoà tan yêu cầu trong từng chuyên luận so với hàm
lượng ghi trên nhãn
Yêu cầu về kết quả thử độ hoà tan của DĐVN III
15
Giai đoạn Số đơn vị thử (viên) Giới hạn hoà tan quy định

Trường hợp dùng 1 viên/ mỗi lần thử:

S1 6 Mỗi viên hoà tan không dưới 70% hàm lượng

Mỗi viên hoà tan không dưới 70% hàm lượng

S2 6 Không được có viên nào hoà tan dưới 70%

Trường hợp dùng 2 viên hoặc số viên nhiều hơn/ mỗi lần thử:

S1 6 Không có viên nào hoà tan dưới 70%

Ý nghĩa test in vitro:

Test in vitro chưa phản ánh đầy đủ hiệu quả lâm sàng (điều trị) của thuốc vì các
điều kiện thử còn khác với điều kiện sinh lý của cơ thể sống. Nhưng là công cụ để
kiểm soát sự đồng nhất về mặt chất lượng giữa các lô sản xuất hoặc giữa sản phẩm của
các nhà sản xuất khác nhau.
Test invtro dùng để sàng lọc, định hướng cho việc đánh giá sinh khả dụng in
vitro trong trường hợp đax chứng minh được có sự tương quan đồng biến giữa SKD in
vitro và in vivo với điều kiện công thức và quy trình bào chế không thay đổi. Thử
nghiệm in vivo thường được tiến hành lần đầu khi lập hồ sơ đăng k xin phép sản xuất.
Sau đó, người ta dùng thử nghiệm in vitro.
Thử nghiệm in vitro là phương pháp cơ bản để nghiên cứu cơ bản để nghiên
cứu xây dựng công thức (Formulation), thiết kế dạng bào chế trên cơ sở coi tỉ lệ giải
phóng và hòa tan dược chất là thông số cơ bản để đánh giá chất lượng SKD của chế
phẩm.
5.5. Sinh khả dụng in vivo
Quy định về đánh giá SKD in vivo:
SKD in vivo có ý nghĩa đánh giá sự hấp thu dược chất từ chế phẩm. Nhiều nước
hiện đã đưa ra các quy định dể đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học.
16
 Sinh khả dụng được đánh giá trên người hoặc súc vật thí nghiệm nên sự dao
động giữa các cá thể là khá lớn. Vì vậy việc đánh giá cần tuân thủ các điều kiện quy
định
Đối tượng thí nghiệm:
Người tình nguyện khỏe mạnh, nhịn ăn qua đêm ít nhất 10h trước khi dùng
thuốc và 12h sau khi dùng thuốc.
Kiểm tra các hằng số sinh lí , sinh hóa trước khi thử thuốc.
Được thông báo đầy đủ về mục đích thử thuốc, phương pháp thử, quyền lợi và
nguy cơ. Vấn đề đạo đức trong thử nghiệm y sinh học.
Lấy mẫu thử: phải đủ để phân tích và xử lí số liệu
Mẫu đối chiếu: phải đạt tiêu chuẩn quy định, đã được cấp số đăng kí hoặc sản
phẩm gốc của nhà sản xuất.đang giữ bản quyền phát minh.
Bố trí thí nghiệm: thiết kế theo phương pháp thử chéo ngẫu nhiên. Thời gian
giữa hai lần dùng thuốc (t1/2) để đảm bảo thuốc uống lần trước đã thải trừ hết mới uống
lần tiếp theo.
Bố trí thử theo phương pháp chéo đôi
Người tình nguyện Đợt 1 Đợt 2

Nhóm 1 Thuốc đánh giá Thuốc đối chiếu

Nhóm 2 Thuốc đối chiếu Thuốc đánh giá

Thiết kế chéo ba ô vuông latin đánh giá 3 chế phẩm A,B,C

Người tình nguyện Đợt 1
1 A
2 B
3 C
4 A
5 C
6 B
Đợt 2 Đợt 3
B C
C A
A B
C B
B A
A C

17
 Ý nghĩa của SKD in vivo:
Với các dạng thuốc rắn dùng theo đường ống (viên nén, viên nang...), nồng độ
dược chất trong máu thể hiện đáp ứng lâm sàng của thuốc . Do đó SKD in vivo phản
ánh được hiệu quả điều trị của thuốc.
Nâng cao SKD nghĩa là nâng cao hiệu lực của chế phẩm, bảo đảm tương đương
sinh học và SKD là đảm bảo quyền lợi của người bệnh đồng thời bảo đảm chất lượng
thuốc và nâng cao uy tín của nhà sản xuất
Đánh giá SDK invivo giúp thầy thuốc lựa chọn đúng phế phẩm thay thế trong
những chế phẩm cùng loại có mặt trên thị trường.
SKD là yếu tố cơ quan quản lí nhà nước về dược xem xét cấp số đăng kí cho
phép sản xuất và lưu hành thuốc trên thị trường.
SKD là yếu tố để các nhà sản xuất dánh giá sự đồng nhất của các lô mẻ sản xuất
và nâng cao chất lượng thuốc.
Đánh giá SKD là thể hiện sự chuyển biến của công nghiệp bào chế thuốc từ bào
chế quy ước sang bào chế hiện đại.
5.6. Tương quan SKD in vitro và in vivo
Đánh giá SKD in vivo rất tốn kém vì vậy các nhà nghiên cứu cố gắng tìm mối
liên quan đồng biến giữa SKD in vitro và in vivo để thay thế bằng cách tạo điều kiện
thử nghiệm in vitro giống như thử nghiệm in vivo một cách tối đa. Tuy nhiên có nhiều
yếu tố không thể thực hiện dễ dàng : các men tiêu hóa, chuyển hóa thuốc qua gan, tháo
rỗng dạ dày, tương tác thuốc thức ăn, bản chất hấp thu thuốc qua màng sinh học...
Không thể thay thế hai phép thử này một cách đơn giản mà phải nghiên cứu
từng trường hợp cụ thể. Từ 1962-1982, qua nghiên cứu tương quan SKD in vitro và in
vivo của 50 dược chất thì chỉ có 30 dược chất có tương quan đồng biến rõ, 4 dược chất
tương quan đòng biến ở mức độ nhất định và 16 dược chất rất ít tương quan.
VI. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SINH KHẢ DỤNG
6.1. Các yếu tố về bản chất của dược chất
6.1.1. Độ tan và tốc độ hòa tan
- Để được hấp thu dược chất phải được hòa tan/ dịch sinh học bao quanh màng
sinh học

18
 - Các dược chất có độ tan dưới 1% thường có vấn đề về SKD, phải có biện pháp
làm tăng độ tan (chất làm tăng độ tan, chất diện hoạt, hỗn hợp dung môi..)
- Tốc độ hòa tan (phương trình Noyes-Whitney):

dC
Trong đó = K.A (Cs - C)
dt
K: hằng số tốc độ hòa tan
A: diện tích bề mặt tiếp xúc dược chất/môi trường hòa tan
Cs: nồng đọ bão hòa của dược chất
C: nồng độ dược chất tại thời điểm t
Nếu thay: D
K=
h
Trong đó D là hệ số khuyếch tán của dược chất và h là bề dày lớp khuyếch tán
thì ta có phương trình Nerst-Bruner:

dW DA
= (Cs - C)
dt h
- Trong cơ thể, hòa tan và khuyêch tán là một quá trình sinh lí động, dược chất
được hòa tan sẽ được cơ thể hấp thu ngay do đó luôn tạo và duy trì hệ số nồng độ Cs-
Ct làm cho quá trình hòa tan diễn ra liên tục.

6.1.2. Trạng thái kết tinh hay vô định hình:

- Dược chất rắn có thể tồn tại dưới dạng kết tinh hoặc vô định hình
Dạng kết tinh: khó tan, dạng vô định hình : dễ tan hơn.
Novobiocin: vô định hình dễ tan hơn dạng kết tinh 10 lần (40mcg/ml)
Chloramphenicol (muối kết tinh khó tan hơn vô định hình)

6.1.3. Hiện tượng đa hình (polymorphisme):

- Một dược chất có thể kết tinh dưới dạng tinh thể khác nhau, có tính chất vật lý
khác nhau

19
 Chloramphenicol palmitat có 4 dạng kết tinh khác nhau (1 dạng vô định hình và
3 dạng kết tinh α,β,γ, trong đó chỉ có dạng β là tan được, cho nồng độ trong máu sau
2h cao cấp gấp 10 lần dạng α)
- Nhiều dược chất có hiện tượng đa hình đặc biệt là các corticoid
6.1.4. Hiện tượng hydrat hóa:
- Dược chất có thể kết tinh ở dang khan hay dạng ngậm nước và các dạng này
có thể liên quan dến độ hòa tan và vì vậy có thể liên quan đến SKD. Thông thường
dạng khan hòa tan nhanh hơn dạng ngậm nước, do đó được hấp thu nhanh hơn.
Ví dụ: Ampicilin khan hòa tan nhanh hơn dạng ngậm nước .
- Nhiệt độ và môi trường bảo quản có thể làm chuyển từ dạng này sang dạng
khác và có thể làm thay đổi độ tan và thay đổi hàm lượng dược chất tương ứng.
6.1.5. Kích thước tiểu phân
- Theo phương trình Noyes-Withney tốc độ hòa tan phụ thuộc vào bề mặt tiếp
xúc giữa tiểu phân dược chất với dung môi hoặc môi trường cơ thể trong đó dược chất
được hòa tan.
- Độ mịn của dược chất trong dạng bào chế ảnh hưởng rất lớn đến tốc dộ hòa
tan và sự hấp thụ. Đặc biệt đối với dạng kem và thuốc mỡ, dược chất không tan phải
dạng siêu mịn mới có thể vượt qua hàng rào da, niêm mạc để hấp thu vào cơ thể.
- Dùng các dược chất dưới dạng siêu mịn (micronised) có kích thước tiểu
phân dưới 1 micromet (hồng cầu có kích thước khoảng 5 micromet).
Griseofulvin: bột siêu mịn, Chloramphenicol (200µm)
Tuy nhiên không phải bất cứ trường hợp nào nghiền mịn tối đa cũng đều cần
thiết và có lợi. Có những trường hợp việc nghiền mịn đưa đến những bất lợi như:
- Làm tăng độc tính và tác dụng phụ : nitrofuratoin
- Dược chất dễ bị phân hủy bởi dịch vị
- Tăng mùi vị một số thuốc có mùi vị khó chịu
- Dễ tạo hiện tượng vón cục các bột thuốc do dễ hút ẩm
- Ảnh hưởng đến độ trơn chảy của thuốc bột và cốm
- Hao tốn năng lượng và hao sản phẩm trong quá trình nghiền mịn

20
 6.2. Đặc tính hấp thu của dược chất
Đa số các dược chất hấp thu qua màng sinh học bằng một quá trình thụ động,
tuân theo định luật Fick:

dQ kD
= x S x (C1 – C2)
Trong đó dt e
K: hệ số phân bố của dược chất giữa môi trường và màng.
D: hệ số phân tán của dược chất qua màng
S: diện tích bề mặt tiếp xúc giữa môi trường và màng
l: bề dày của màng
C1-C2: chênh lệch nồng độ dược chất ở hai bên màng.
- Với cùng một loại màng sinh học thì các thì thông số về màng là không thay
đổi. Trong trường hợp đó sự hấp thu phụ thuộc chủ yếu vào bản chất hóa lý của dược
chất.
6.3. Hệ số phân bố dầu/nước của dược chất:
- Bản chất của màng sinh học là thân Dầu (lipoprotein). Dược chất quá thân
nước khó phân bố vào phần lipid của màng. Các dược chất quả thân dầu sẽ khó hòa tan
vào môi trường nước của dịch thể và bị giữ lại trong phần lipit của màng sinh học. Vì
vậy, chỉ có những dược chất có hệ số phân bố dầu/nước tương đối cân bằng mới đi qua
màng sinh học.
- Hệ số phân bố Dầu/Nước của dược chất cho phép dự đoán khả năng
khuyếch tán của dược chất qua màng.
6.4. Sự ion hóa của dược chất
- Dược chất có khả năng ion hóa cao thì khó thấm qua màng. Mức độ ion hóa
phụ thuộc vào môi trường.
Khi dược chất khó hấp thu người ta có thể tác động đến hệ số khuếch tán bằng
cách tạo các dẫn chất hóa học của dược chất: tạo muối hoặc ester hóa
- Các dược chất là acid yếu và base yếu ít bị phân ly do đó ít hòa tan. Vì vậy
nên sử dụng các dạng muối dễ ion hóa.

21
 - Một số dược chất ở dạng muối tan nhanh thường gây tác dụng phụ hoặc thải
trừ quá nhanh, do đó nên dùng dạng acid ít tan.
- Ví dụ: tolbutamid dạng muối gây hạ đường huyết nhanh trong giờ đầu tiên
sau khi uống trong khi đó dạng acid làm giảm đường huyết đều đặn trong khoảng 10h.
Tạo este:
Ngăn ngừa sự phân hủy trong các môi trường của dịch tiêu hóa.
Erythromycin dễ bị phân hủy bởi pH acid của dịch vị nên ít bị phân hủy. Đến
ruột dưới tác dụng của men esterase, erythromycin
6.5. Đặc tính người sử dụng
Tác dụng của thuốc khác nhau giữa từng cá thể,giữa người và các loài động vật
Các yếu tố sinh lý:
+ Với trẻ em
Thuốc dễ khuếch tán do tính thấm của màng sinh học ở trẻ em lớn hơn ở người
lớn. Thuốc dễ hấp thu vào máu kể cả hấp thu vào máu qua da nên dễ gây quá liều và
ngộ độc
Hệ men chuyển hoá của trẻ em chỉ phát triển sau 3 tháng tuổi. Hệ men hoạt hoá,
khử, giải độc chưa hoàn thiện nên dễ bị ngộ độc thuốc như barbituric, morphin,
sulfamid...
Khó thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể do chứa năng gan, thận chứa hoàn chỉnh. Dễ
ngộ độc đặc biệt đối với thuốc có tác dụng kéo dài. Cần xác định liều thích hợp với trẻ
em.
+ Với người cao tuổi
- Khó uống thuốc, giảm tiết nước bọt và chức năng nuốt
- Chức năng hấp thu giảm, chức năng gan thận giảm
+ Phụ nữ mang thai
- Thay đổi hàm lượng nước trong tổ chức nên ảnh hưởng sự phân bố thuốc
- Gan hoạt động kém, chú ý hiện tượng tích luỹ thuốc gây ngộ độc bào
thai
- Nhiều phản ứng khử độc của cơ thể giảm: các quá trình oxy hóa và
hydroxyl hoá giảm một nửa

22
 + Thể trọng
Cần xác định liều theo thể trọng.Chú ý liều dùng thuốc nhập khẩu thường được
các hãng dược phẩm phương tây xác định theo thể trọng của người phương tây. Cần
xác định liều thích hợp cho người Việt nam
+ Các yếu tố bệnh lý: có thể làm tăng hay giảm tác dụng
Tăng tác dụng như trường hợp: tổn thương da và niêm mạc; tổn thương hàng
rào khuếch tán: viêm não: penicillin; tổn thương gan: chức năng liên kết dược chất với
acid glucuronic và acid sulffonic giảm làm tăng tích luỹ thuốc; tổn thượng thận: giảm
thanh thải, làm tăng tích luỹ thuốc trong cơ thể
Giảm tác dụng: Các yếu tố tác động của môi truờng acid - base và hệ men của
đường tiêu hoá
+ Đường dùng thuốc: đường uống, đường tiêm, đường da và niêm mạc…

CHƯƠNG II
23
 SINH DƯỢC HỌC THUỐC TIÊM
I. ĐƯỜNG TIÊM THUỐC VÀ SỰ HẤP THU DƯỢC CHẤT TỪ
THUỐC TIÊM
1.1. Liên quan giữa đường tiêm thuốc và hấp thu dược chất từ thuốc tiêm
Tiêm dưới da, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, tiêm màng bụng, tiêm vào các túi bao
khớp, tiêm vào dịch não tủy… là những đường tiêm thuốc vào cơ thể. Tùy theo đường
tiêm thuốc và nơi tác dụng của thuốc (cơ quan đích) mà các dược chất có thể được
phân bố ngay tới cơ quan đích, hoặc phải qua các quá trình hấp thu từ vùng mô nơi
tiêm thuốc vào tuần hoàn, rồi từ máu mới được phân bố tới cơ quan đích.
1.1.1. Các đường tiêm thuốc không có quá trình hấp thu
- Tiêm động mạch: áp dụng trong các trường hợp cần gây đáp ứng ở các cơ
quan ngoại vi. Ví dụ một số thuốc điều trị ung thư cần tập trung nồng độ dược chất
cao tại vùng mô bị bệnh nhằm phát huy hiệu quả điều trị và hạn chế tác dụng không
mong muốn.
- Tiêm tĩnh mạch: 100% lượng dược chất trong liều thuốc được đưa trực tiếp
vào máu , từ máu các phân tử dược chất nhanh chóng được phân bố đến cơ quan đích
và gây ra đáp ứng sinh học. Thời gian tác dụng, cường độ tác dụng sinh học của thuốc
phụ thuộc vào liều lượng thuốc tiêm, tốc độ tưới máu tới tổ chức, khả năng phân bố
của dược chất từ máu vào tổ chức và ngược lại, mức độ liên kết thuốc – protein huyết
tương, mức độ chuyển hóa và thải trừ dược chất trong cơ thể Đối với các dược chất bị
chuyển hóa nhanh, thời gian bán thải ngắn, nếu muốn duy trì tác dụng điều trị của
thuốc trong thời gian dài cần phải thực hiện tiêm truyền tĩnh mạch.
- Tiêm truyền tĩnh mạch: thuốc được tiêm truyền vào cơ thể với một tốc độ nào
đó. Sau khi bắt đầu truyền, nồng độ dược chất trong máu tăng lên từ từ rồi đạt đến
trạng thái cân bằng khi tốc độ truyền thuốc vào cơ thể bằng tốc độ thải trừ thuốc ra
khỏi cơ thể. Tiêm truyền tĩnh mạch cho phép duy trì nồng độ dược chất trong máu
hằng định ở vùng điểu trị trong khoảng thời gian cần thiết để điều trị có hiệu quả nhất
(chỉ định thời gian truyền). Tiêm truyền tĩnh mạch có nhiều ưu điểm:
+ Tránh được hiện tượng “đỉnh-đáy” nên đặc biệt thích hợp với các thuốc có
phạm vi điều trị hẹp.
24
 + Điều chỉnh được nồng độ dược chất trong máu phù hợp với từng cá thể người
bệnh.
Song cũng cần chú ý khi phối hợp thuốc tiêm với một dung dịch tiêm truyền để
đảm bảo sự tương thích với nhau, tránh gây tai biến trong điều trị.
- Tiêm trực tiếp vào cơ quan đích: dịch não tủy, màng cứng, cơ tim, túi bao
khớp, một số tổ chức ở mắt… nhằm tập trung toàn bộ lượng dược chất trong liều thuốc
tại nơi tác dụng để có hiệu quả điều trị cao nhất, hạn chế thấp nhất tác dụng không
mong muốn
Đối với các đường tiêm nêu trên, hiệu quả điều trị của thuốc không liên quan
đến sự hấp thu mà chỉ phụ thuộc vào liều lượng, cấu trúc của thuốc tiêm và các đặc
tính dược động học của dược chất như khả năng phân bố, mức độ chuyển hóa và thải
trừ.
1.1.2. Các đường tiêm phải qua quá trình hấp thu
Tiêm dưới da hay tiêm bắp dược chất chỉ gây ra được đáp ứng sinh học khi đã
được hấp thu từ vị trí tiêm vào tuần hoàn. Như vậy, dược chất phải qua một quá trình:
Giải phóng khỏi dạng thuốc, hòa tan vào pha nước của dịch sinh học tại nơi tiêm, hấp
thu qua màng sinh học vào tuần hoàn, phân bố đến cơ quan đích, chuyển hóa và thải
trừ ra ngoài cơ thể như khái quát theo sơ đồ ở hình 2.1

Hấp thu
Dược chất/ Hòa tan Dược chất ở dạng Tuần hoàn máu
liều thuốc dung dịch nước
trong dịch mô
Phân bố
Phân bố
Chuyển hóa
Nơi tiêm thuốc

Cơ quan đích Thải trừ

Chuyển hóa
Hình 2.1. Sơ đồ quá trình sinh dược học khi tiêm thuốc dưới da hay tiêm bắp

25
 Đáp ứng sinh học hay hiệu quả điều trị của thuốc phụ thuộc vào lượng chất
được hấp thu và tốc độ hấp thu lượng dược chất đó từ liều thuốc tiêm vào tuần hoàn và
cơ quan đích.
1.2. Động học của quá trình hấp thu dược chất từ thuốc tiêm
Khi tiêm bắp, tiêm dưới da, dược chất từ liều thuốc tiêm được phân bố tại vùng
mô nhỏ quanh chỗ tiêm thuốc. Từ vùng mô đó các phân tử dược chất sẽ được hấp thu
qua màng mao mạch vào tuần hoàn. Sự hấp thu dược chất có thể được thực hiện theo
một trong ba cơ chế:
 Khuếch tán thu động: là quá trình các phân tử dược chất khuếch tán qua
màng hấp thu từ vùng có nồng độ cao sang vùng có nồng độ thấp hơn mà không cần
bất kì năng lượng bên ngoài nào.
 Vận chuyển tích cực qua màng nhờ chất mang (carriers)
 Hấp thu theo đường bạch huyết ( đường hấp thu chỉ xãy ra đối với các
phân tử dược chất có khối lượng phân tử lớn)
Trong đó, khuếch tán thụ động qua màng mao mạch để đi vào tuần hoàn là cơ
chế xãy ra đối với phần lớn các dược chất có khối lượng phân tử <300.
Màng hấp thu (màng sinh học) có cấu trúc rất phức tạp. Màng hấp thu với thành
chính là lớp lipid kép có phần không phân cực quay vào trong và phần phân cực quay
ra ngoài, xen kẽ với các phân tử protein xuyên màng hoặc bám trên màng. Với cấu trúc
như vậy, màng hấp thu là màng thân lipid và quá trình khuếch tán của các phân tử
dược chất qua màng được thực hiện chủ yếu qua con đường lipid của màng. Mặc dù là
màng thân lipid , nhưng màng hấp thu là màng không liên tục được ngắt quãng bởi các
“lỗ nước” (water – illed pores). Chính các lỗ nước và các kênh ion trên màng là đường
thấm rất nhanh qua màng của các phân tử nhỏ phân cực.
Động học của quá trình khuếch tán các phân tử dược chất qua màng mao mạch
(màng hấp thu) tại vị trí hấp thu vào máu có thể mô tả bằng toán học theo định luật
khuếch tán thứ nhất của Fick:

= DmAmRm/t (1)

26
 Trong đó:

: là tốc độ xuất hiện dược chất trong máu (biểu thị bằng khối lượng

dược chất được khuếch tán qua màng trong một đơn vị thời gian) khi được khuếch tán
từ dịch mô (t) qua màng mao mạch vào máu (b).
Dm: là hệ số khuếch tán của các dược chất qua màng
Am: là diện tích bề mặt màng xãy ra sự khuếch tán các phân tử dược chất
Rm/t: là hệ số phân bố của dược chất giữa màng và pha nước của dịch mô
Ct – Cb : là chênh lệch nồng độ dược chất trong dịch mô tại vị trí hấp thu và
nồng độ dược chất trong máu tại vị trí hấp thu.
Xm: là bề dày màng mao mạch tại vị trí hấp thu.
Trong thực tế, quá trình hấp thu dược chất diễn ra khá phức tạp, không thể biểu
thị bằng môt phương trình toán học đơn thuần như phương trình (1). Tuy vậy, có thể
vận dụng các thông số của phương trình (1) để giải thích ảnh hưởng của một số yếu tố
dược học và sinh học đến sinh khả dụng hệ thống của các chế phẩm thuốc tiêm dưới
da hay tiêm bắp và vận dụng trong thiết kế các công thức thuốc tiêm có SKD được
kiểm soát.
II. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SINH KHẢ DỤNG CỦA
THUỐC TIÊM
Thuốc tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch không có quá trình hấp thu. SKD hệ thống
của thuốc được coi là 100% và hầu như không chịu tác động của các yếu tố lý hóa của
dạng thuốc. Trái lại, khi tiêm thuốc dưới da hay tiêm bắp, dược chất từ liều thuốc đã
tiêm phải qua một quá trình sinh dược học như đã mô tả ở hình 2.1, chính vì thế có
nhiều yếu tố ảnh hưởng đến SKD của thuốc.
Các yếu tố ảnh hưởng đến SKD tiêm dưới da hay tiêm bắp, có thể chia thành
hai nhóm:
 Nhóm các yếu tố dược học thuộc về dạng thuốc
 Nhóm các yếu tố sinh học thuộc về người dùng thuốc

27
 2.1. Ảnh hưởng của các yếu tố dược học
Dược chất chỉ được hấp thu qua màng mao mạch vào tuần hoàn khi đã hòa tan
trong dịch nước của mô tại nơi tiêm ở dạng dung dịch ( dược chất ở dưới dạng phân tử
hoặc ion)
Theo phương trình (1), tốc độ hấp thu dược chất qua màng mao mạch càng
nhanh khi Ct càng cao. Có nghĩ là độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất trong dịch
nước của mô tại vị trị tiêm có tác động quyết định mức độ và tốc độ hấp thu dược chất
từ liều thuốc đã tiêm.
Như vậy, bất kỳ yếu tố dược học nào ảnh hưởng đến độ tan và tốc độ hòa tan
của dược chất từ liều thuốc đã tiêm dưới da hay tiêm bắp đều ảnh hưởng đến SKD của
thuốc tiêm đó.
2.1.1. Ảnh hưởng của độ tan và tốc độ hòa tan dược chất
 Ảnh hưởng của độ tan
Bảng 2.1 Hoạt tính hạ đường huyết của một số chế phẩm thuốc tiêm insulin

Dạng thuốc Thời gian tác

Dạng dược chất Ttiềm tàng (giờ) Tmax (giờ)
tiêm dụng (giờ)
Insulin Dung dịch
0,5-1,0 2-3 4-8
nước
Insulin-kẽm
Dạng vô định Hỗn dịch nước 0,5-1,0 5-7 12-16
hình(A)
Insulin-kẽm
Hỗn dịch nước 4,0-8,0 16-18 >36
Dạng kết tinh(B)
Kết hợp (A) và
Hỗn dịch nước 1,0-1,5 8-12 24
(B) tỷ lệ 3+7

Kết quả trên cho thấy, các chế phẩm insulin khác nhau có thời gian tiềm tàng,
thời gian đạt nồng độ đỉnh cũng như thời gian duy trì hạ đường huyết cũng rất khác
28
nhau do các dạng Insulin khác nhau có độ tan trong nước rất khác nhau. Insulin rất dễ
tan trong nước nên được hấp thu rất nhanh sau khi tiêm, thể hiện thời gian tiềm tang
ngắn, nhanh chóng đạt nồng độ đỉnh, song thời gian duy trì tác dụng cũng ngắn. Phức
hợp Insulin-kẽm dạng kết tinh có độ tan trong nước thấp nhất so với insilun và phức
hợp insulin-kẽm dạng vô định hình nên có thời gian tiềm tàng dài nhất và cũng duy trì
được tác dụng lâu nhất.
Trên cơ sở kết quả nghiên cứu trên, người ta đã kết hợp 7 phần dạng kết tinh và
3 phần dạng vô định hình để tạo ra chế phẩm Lente insulin có thời gian tiềm tàng
khoảng 1-1,5 giờ, đạt nồng độ đỉnh sau 8-12 giờ và kéo dài tác dụng được 24 giờ.
Một ví dụ khác về ảnh hưởng của độ tan đến dược chất tới SKD của thuốc tiêm
penicilin (bảng 2.2)
Bảng 2.2. Ảnh hưởng của độ tan của penicillin đến thời gian tác dụng của
thuốc
Duy trì được Cp> MEC =
Dạng dược chất Độ tan/ nước Dạng thuốc tiêm
0,03 UI/ml (giờ)
Kali penicillin G Rất dễ tan Dung dịch nước 4
Procain penicillin G 4mg/ml Hỗn dịch nước 12-24

Người ta có thể làm tăng nhanh hay trì hoãn quá trình hấp thu dược chất từ chế
phẩm thuốc tiêm bằng việc chọn dạng dược chất hoặc tạo ra dạng dược chất có độ tan
thích hợp để pha chế các thuốc tiêm bắp hay tiêm dưới da có SKD như mong muốn.
Trường hợp đối với thuốc tiêm dung dịch nước mà dược chất dễ tan trong nước,
trong quá trình pha chế không phải vận dụng các phương pháp hòa tan đặc biệt thì khi
tiêm, dược chất sẽ được phân bố ngay vào dịch mô tại chổ tiêm khuếch tán nhanh đến
màng mao mạch và được hấp thu. Tuy nhiên, cũng có trường hợp dược chất rất dễ tan
trong nước, nhưng do dược chất có đặc tính hòa tan đặc biệt như trường hợp phức
insulin-protamin. Phức hợp protamin- insulin có điểm đẳng điện ở pH=7,3 gần với pH
sinh lý, vì thế sau khi tiêm dưới da, phức hợp này bị tủa lại tại chổ tiêm và hòa tan trở
lại từ từ nên kéo dài tác dụng của thuốc đến 24h.

29
 Đối với các thuốc tiêm dung dịch nước mà dược chất có độ tan giới hạn trong
nước thì khi pha chế đã phải vận dụng các phương pháp hòa tan đặc biệt như:
 Điều chỉnh pH để làm tăng độ tan của dược chất trong nước, do vậy pH
của dung dịch tiêm thường khác xa pH 7,4 ( pH sinh lý). Vì thế sau khi tiêm các hệ
đệm sinh lý có trong dịch mô tại vị trí tiêm sẽ trung hòa pH của thuốc dần về 7,4 làm
cho dược chất trong liều thuốc đã tiêm kết tủa lại dưới dạng các tiểu phân do thay đổi
độ tan.
 Sử dụng hỗn hợp dung môi đồng tan với nước để hòa tan dược chất khi
tiêm dung môi bị pha loãng bởi nước của mô tại chổ tiêm, làm cho dược chất bị kết tủa
lại tại vị trí tiêm.
Trong những trường hợp này tốc độ hấp thu dược chất thường diễn ra rất chậm,
phụ thuộc vào tốc độ hòa tan lại của dược chất trong dịch mô.
Ví dụ: phenytoin ở dạng axit tự do rất ít tan trong nước. Để pha dung dịch thuốc
tiêm phenytoin phải dùng dược chất ở dạng muối, nhưng dạng muối cũng rất khó tan.
Do đó phải dùng hỗn hợp dung môi có 40% propylene glycol 10% ethenol và 50%
nước cất pha tiêm, đồng thời điều chỉnh pH của dung dịch đến pH 12 bằng NaOH để
hòa tan dược chất. Khi tiêm bắp, dịch mô tại vị trí tiêm làm cho pH và tỷ lệ dung môi
của thuốc bị thay đổi, phenytoin bị tủa lại trong dịch mô tại vị trí tiêm. Chính vì vậy
quá trình hấp thu phenytoin diễn ra chậm và kéo dài tới 4-5 ngày sau khi tiêm. Cần hết
sức chú ý hiện tượng này, nhất là khi bệnh nhân đã được tiêm phenytoin và sau đó lại
được cho uống phenytoin thì rất có thể dẫn đến ngộ độc do quá liều.
Quá trình chậm hấp thu cũng xãy ra tương tự với thuốc tiêm diazepam,
clodiazepoxid, digoxin…
 Ảnh hưởng của tốc độ hòa tan dược chất
Tốc độ hòa tan của các tiểu phân dược chất rắn trong thuốc tiêm hỗn hợp hoặc
tiểu phân dược chất rắn bị tủa lại khi tiêm phụ thuộc trước hết với kích thước tiểu phân
(KTTP) dược chất rắn theo phương trình Noyes và Whitney:
= K.D.S (Cs – Ct) (2)

30
 Trong đó: Cs là độ tan của dược chất
Ct là nồng độ dược chất trong dung dịch tại thời điểm t
S là bề mặt của các tiểu phân dược chất rắn
K là hằng số tốc độ khuếch tán
Phương trình (2) cho thấy : tốc độ hòa tan càng nhanh thì diện tích bề mặt hòa
tan (S) càng lớn , nghĩa là kích KTTP dược chất càng nhỏ.
Bằng thực nghiệm trên thỏ, khi tiêm bắp hỗn hợp nước procain-penicilin G
(300.000UI/ml) có kích thước tiểu phân khác nhau, người ta thu được kết quả ở bảng
2.3.
Bảng 2.3 Ảnh hưởng của KTTP trên nồng độ penicillin trong huyết tương
KTTP Nồng độ penicillin/huyết tương (UI/ml)
(µm) 1 giờ 4 giờ 24 giờ 28 giờ 48 giờ 72 giờ
150-250 1,37 1,29 0,82 0,86 0,31 0,12
105-150 1,24 1,50 0,76 0,28 0,16 #
58-105 1,54 1,44 0,47 0,25 0,12 #
35-38 1,64 1,51 0,62 0,33 0,15 #
< 35 2,04 2,36 0,33 0,16 0,07 #
1-2 2,14 2,22 0,06 # # #

#: thấp hơn nồng độ tối thiểu có tác dụng điều trị (<0,03 UI/ml)
Kết quả nghiên cứu này cho ta thấy, KTTP procain-penicilin G trong hỗn hợp
tiêm càng bé thì tốc độ hấp thu dược chất càng nhanh do tốc độ hòa tan nhanh, nhưng
thời gian duy trì nồng độ dược chất trong huyết tương trong phạm vi điều trị cũng
ngắn hơn so với khi tăng KTTP dược chất trong hỗn hợp.
Miller và Fincher (1971) khi nghiên cứu ảnh hưởng của kích thước tiểu phân
phenobarbital trong hỗn hợp tiêm bắp đến SKD của thuốc (thử trên chó) cho thấy %
SKD của thuốc tiêm giảm khi tăng KTTP phenobarbital có KTTP> 25 thì SKD
tương đối của thuốc chỉ đạt khoảng 30% do KTTP của phenobarbital lớn, tốc độ hòa
tan chậm nên tốc độ hấp thu cũng chậm và không cao hơn nhiều so với tốc độ chuyển
hóa thuốc trong cơ thể, vì thế mà SKD của thuốc đạt được thấp.
31
 Như vậy, có thể bào chế thuốc tiêm hỗn dịch có tác dụng kéo dài bằng cách
tăng KTTP dược chất (thực ra việc tăng KTTP dược chất trong hỗn dịch tiêm chỉ có
thể giới hạn bởi KTTP còn liên quan đến nhiều đặc tính khác của dạng thuốc như :
mức độ phân tán, khả năng phân liều, tốc độ hấp thu so với tốc độ thải trừ thuốc ra
khỏi cơ thể…)
Thay đổi độ tan của dược chất (C s ở phương trình (2)) trong một công thức
thuốc tiêm hỗn dịch cũng có thể làm tăng hoặc làm giảm tốc độ hòa tan của dược chất,
trên cơ sở đó mà thay đỗi tốc độ hấp thu. Thường một dược chất rắn có thể kết tinh
dưới nhiều dạng thù hình, các dạng thù hình khác nhau có độ tan khác nhau, do đó có
tốc độ hấp thu khác nhau ( xem bảng 2.1) .Vì thế, khi nghiên cứu xây dựng một công
thức thuốc tiêm hỗn dịch có dược chất tồn tại dưới nhiều dạng thù hình cần phải lựa
chọn dạng thù hình có độ ổn định và độ tan thích hợp với yêu cầu hấp thu.
Đối với các dược chất là acid yếu hay base yếu , có thể thay đỗi độ tan của các
dược chất này bằng cách điều chỉnh pH của thuốc tiêm hoặc chọn các dạng muối có độ
tan thích hợp.
2.1.2. Ảnh hưởng của độ nhớt thuốc tiêm
Độ nhớt của hỗn dịch hay dung dịch tiêm cũng là một yếu tố có ảnh hưởng đến
tốc độ hòa tan của dược chất và sự hấp thu dược chất từ liều thuốc đã tiêm. Độ nhớt
làm thay đổi hệ số khuếch tán của dược chất theo phương trình Stokes-Einstein:

D=

Trong đó:
D là hệ số khuếch tán của dược chất, K là hằng số Boltzmann
T là nhiệt độ tuyệt đố, R là bán kính phân tử
là độ nhớt của dung môi
Khi độ nhớt cao, hệ số khuếch tán của dược chất giảm, tốc độ hòa tan của dược
chất cũng giảm, làm chậm quá trình hấp thu. Độ nhớt cao còn có tác dụng khu trú liều
thuốc tiêm tại chỗ tiêm, hạn chế diện tích tiếp xúc màng hấp thu, làm giảm tốc độ hấp
thu.

32
 Bằng thực nghiệm trên chuột nhắt người ta nhận thấy, độc tính cấp khi tiêm
dưới da dung dịch tiêm isoniazid và streptomycin sunfat pha với hỗn hợp dung môi
nước (65%) – glycerin (35%) giảm đi nhiều so với khi chỉ dùng nước làm dung môi.
Như vậy, có thể tăng độ nhớt của thuốc tiêm để kéo dài thời gian tác dụng và giảm độc
tính của thuốc.
Ví dụ: hỗn dịch tiêm procain- penicillin G trong nước duy trì được nồng độ
dược chất trong máu ở phạm vi điều trị trong khoảng 12-24 giờ. Nhưng hỗn hợp tiêm
procain-penicilin G trong dầu thực vật lại có khả năng duy trì khoảng 24-48 giờ, khi
gel hóa hỗn hợp tiêm dầu này bằng cách thêm 2% nhôm monostearat tạo ra hỗn hợp
thixitropic (là hỗn dịch khi để yên có thể chất giống như gel, khi lắc lên nó sẽ lỏng ra
thành hỗn dịch lỏng tiêm được) có khả năng duy trì được nồng độ dược chất trong máu
ở vùng điều trị trong 96 giờ.
2.1.3 . Hệ số phân bố dầu nước của dược chất
Do đặc tính thân lipid nên màng sinh học là hàng rào lipid đối với sự thấm của
các phân tử dược chất qua màng. Phân tử dược chất phải có tính thân lipid nhất định
mới có khả năng thấm qua màng. Tính thân lipid của phân tử dược chất tác động đến
tốc độ hấp thu dược chất qua màng được biểu thị ở hệ số phân bố của dược chất giữa
màng hấp thu và dịch nước của mô tại vị trí tiêm hệ số R m/t trong phương trình (1). Rõ
ràng, Rm/t càng lớn thì tốc độ hấp thu càng nhanh.
Trên in vitro, mức độ thân lipid của dược chất được xác định bằng thực nghiệm
dựa trên sự phân bố của các phân tử dược chất giữa octanol (pha dầu) và nước (pha
nước), đó là hệ số phân bố dầu nước KD/N của dược chất. nói chung, dược chất có KD/N
càng cao thì càng dễ thấm qua màng. Tuy vậy, mặc dù các phân tử nhỏ, phân cực có
KD/N nhưng vẫn thấm nhanh qua màng qua hệ thống lỗ nước hay kênh ion qua màng.
Các hợp chất cấu tạo mạch nhánh có K D/N cao hơn đồng phân mạch thẳng của nó
nhưng thấm qua màng chậm hơn, trong đó mạch carbon của các acid béo được xếp
song song nhau chứ không phải sắp xếp bất kỳ như một dung dịch lipid. Vì thế các
hợp chất mạch nhánh phải phá vỡ cấu trúc lipid của màng tại nơi nó xâm nhập và bị
cản trở hóa lập thể hơn là các phân tử mạch thẳng vì giá trị K D/N không phản ánh đầy
đủ cấu trúc hóa lập thể của hợp chất. Như vậy, ngoại trừ các phân tử nhỏ, phân cực,

33
hầu hết các thuốc xâm nhập qua màng hấp thu bằng con đường lipid, chính vì vậy tính
thấp của màng đối với hầu hết các hợp chất phụ thuộc vào K D/N. Quá trình này được
giải thích dựa trên lực nguyên tử và phân tử của các phân tử chất tan có trong pha
nước và pha lipid. Thật vậy, khả năng một chất phân bố từ pha nước sang pha lipid của
màng có lien quan đến sự cân bằng giữa lực liên phân tử của chất tan với nước và của
chất tan với màng. Nếu lực hấp dẫn của tương tác chất tan – nước lớn hơn lực hấp dẫn
của tương tác chất tan- màng thì khả năng thấm của màng với chất tan sẽ kém và
ngược lại. Có nghĩa là phụ thuộc vào cấu trúc phân tử vốn có của dược chất.
Đặc tính thân lipid của phân tử dược chất không chỉ ảnh hưởng đến quá trình
hấp thu dược chất mà còn ảnh hưởng rất lớn đến quá trình phân bố các phân tử dược
chất từ tuần hoàn máu đến nơi tác dụng của thuốc và các mô khác trong cơ thể.
Đối với các dược chất là các acid hay base yếu, độ tan trong lipid của chúng
phụ thuộc vào mức độ ion hóa của các phân tử dược chất, dạng không ion hóa tan tốt
hơn trong lipid so với dạng ion hóa nên dễ thấm qua màng hơn. Mức độ ion hóa và
không ion hóa của các phân tử dược chất trong dung dịch có thể xác định được theo
phương trình Henderson-Hasselbach:
Trường hợp dược chất là acid yếu:

Log= =pH – pKa

Trong đó:
là nồng độ dạng ion hóa
là nồng độ dạng không ion hóa, Dạng chiếm ưu thế khi pH<pKa
Trường hợp dược chất là base yếu:

Log = pH – pKa

Trong đó:
là nồng độ dạng ion hóa
là nồng độ dạng không ion hóa, Dạng chiếm ưu thế khi pH>pKa
Có thể thấy rõ ảnh hưởng của pH dung dịch đến mức độ ion hóa của dược chất
là acid yếu qua số liệu ở bảng 2.4.

34
 Bảng 2.4. Tỷ lệ dạng / theo pH của dung dịch
pH-pKa 2 1 0 0,1 0,01
Dạng ion hóa
100 10 1 1 1

Dạng không ion

1 1 1 10 100
hóa

Dựa trên đặc tính này, nhà bào chế có thể vận dụng các yếu tố pH để thiết kế
các công thức thuốc tiêm có SKD tốt nhất.
2.1.4. Mức độ đẳng trương của thuốc tiêm:
Nói chung, hàm lượng dược chất trong thuốc tiêm thường rất thấp,vì vậy các
công thức thuốc tiêm cần có thêm các chất tan thích hợp để đẳng trương hóa thuốc,
nhằm làm giảm đau, giảm kích ứng , giảm hoại tử mô tại chỗ tiêm, đảm bảo an toàn
khi tiêm thuốc.
Mức độ đẳng trương của thuốc tiêm có ảnh hưởng nhất định đến SKD của
thuốc. Khi tiêm một dung dịch nhược trương, để lập lại cân bằng áp suất thẩm thấu,
nước sẽ di chuyển khỏi chỗ tiêm thuốc làm tăng nồng độ của dược chất tại chỗ tiêm,
do đó làm tang tốc độ khuếch tán dược chất qua màng. Trái lại, khi tiêm một dung dịch
ưu trương,nước sẽ được huy động đến chỗ tiêm để lập lại cân bằng về áp suất thẩm
thấu, làm giảm nồng độ dược chất tại chỗ tiêm thuốc, làm giảm tốc độ khuếch tán
dược chất qua màng.
Như vậy, có thể làm tăng hoặc làm giảm tốc độ hấp thu dược chất từ thuốc tiêm
bằng cách điều chỉnh mức độ đẳng trương của thuốc so với dịch cơ thể.
2.1.5. Thể tích tiêm
Trong những điều kiện nhất định đối với một dược chất và màng hấp thu nhất
định thì phương trinh (1) có thể rút gọn thành:

35
 = K(Ct - Cb)
Trong đó: K là tổ hợp của các thành tố Dm, Am, Rm/t
Xm là hệ số thấm
Thể tích máu lớn hơn nhiều thể tích dịch mô tại vị trí tiêm và tuần hoàn liên tục
đưa thuốc đã được hấp thu rời khỏi vị trí hấp thu,vì thế Ct lớn hơn rất nhiều so với C b
(coi như Cb 0) và điều kiện như vậy gọi là điều kiện “ sink” .Phương trình được rút
gọn lại:

= KCt = K
Trong đó: At là tổng lượng dược chất tại nơi tiêm tại thời điểm t bất kì
Khi thể tích V giảm thì tốc độ hấp thu sẽ tăng lên. Như vậy, nếu cùng một
lượng dược chất, nếu tiêm với một thể tích nhỏ sẽ làm tăng hấp thu thuốc, đồng thời
làm giảm thể tích tiêm còn giúp giảm đau . Có thể làm tăng tốc độ hấp thu, rút ngắn
thời gian tiềm tàng khi tiêm thuốc bằng cách tăng nồng độ dược chất phù hợp với độ
tan của dược chất.
Trái lại, cũng có thể vận dụng tác động của thể tích tiêm đến tốc độ hấp thu
dược chất bằng cách tăng thể tích tiêm để làm chậm sự hấp thu , kéo dài thời gian tác
dụng của thuốc, cho phép tạo ra các thuốc tiêm có tác dụng kéo dài.
Ballard và Nelson qua nghiên cứu hoạt tính sinh học của testosteron khi tiêm
dưới da chuột cống với cùng liều 2 mg testosteron pha trong những thể tích dầu lạc
khác nhau đã nhận thấy: hoạt tính sinh học của testosteron tăng lên khi thể tích dầu lạc
dùng để hòa tan cùng một liều testosteron tăng lên- đánh giá qua khối lượng của tuyến
sinh dục xác định 1 ngày sau khi tiêm thuốc (bảng 2.5).
Bảng 2.5. Ảnh hưởng của thể tích dầu lạc dung làm dung môi đến hoạt
tính sinh học của testoteron trên chuột cống
Hoạt tính sinh học
Thể tích dầu lạc (ml)
Tuyến tiền liệt (mg) Túi tinh dịch (mg)

2 61 27

36
 5 183 118

10 219 163

2.1.6. Cấu trúc hóa lý của thuốc tiêm

Các thuốc tiêm có cấu trúc hóa lý khác nhau sẽ có tốc độ giải phóng dược chất
khác nhau và chính tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc là bước giới hạn
tốc độ và mức độ hấp thu dược chất
Tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi các thuốc tiêm có cấu trúc hóa lý khác
nhau giảm dần theo thứ tự : dung dịch nước > hỗn dịch nước > dung dịch dầu> nhũ
tương dầu/nước > nhũ tương nước/dầu > hỗn dịch dầu. (xem hình 2.4).
 Với các dung dịch tiêm nước (không phải vận dụng các biện pháp đặc
biệt để làm tằn độ tan của dược chất trong nước) quá trình hấp thu dược chất chỉ qua 2
bước: dược chất khuếch tán từ dung dịch tiêm đến màng hấp thu và thám qua màng.
 Với hỗn dịch tiêm nước, dược chất phải được hòa tan vào dịch nước của
mô tại chỗ tiêm rồi mới khuếch tán đến bề mặt màng hấp thu và thấm qua màng.Với
các dung tiêm đã vận dụng các biện pháp hòa tan đặc biệt thì sau khi tiêm, dược chất
bị tủa lại nên quá trình cũng diễn ra tương tự như đối với hỗn dịch nước.Tuy nhiên,
KTTP dược chất tủa lại thường ở trạng thái rất mịn so với KTTP dược chất trong hỗ
dịch, do vậy quá trình hòa tan dược chất diễn ra thuận lợi hơn so với thuốc tiêm là hỗn
dịch nước.

Hỗn dịch nước Hệ tiểu phân/Polyme

Hòa tan
Hòa tan hoặc phân bố

Phức hợp với Phân ly Dung dịch DC trong Hấp thu

DC được hấp thu
DC pha nước

Phân bố Phân bố
Nhũ tương Dung dịch dầu

Hòa tan
37
Hỗn dịch dầu
 Hình 2.4. Sơ đồ quá trình giải phóng dược chất từ các dạng thuốc tiêm khác
nhau
 Nhiều thuốc tiêm được pha dưới dạng dầu. Pha chế dung dịch tiêm với
dung dịch dầu giúp giải quyết nhiều khó khăn về bào chế gặp phải khi dược chất
không tan trong nước, không ổn định trong nước…nhưng về mặt hấp thu, khi tiêm một
dung dịch dầu, trước hét dược chất phải được chuyển từ pha dầu sang pha nước cảu
dịch mô tại chỗ tiêm. Do có sự chuyển pha như vậy nên dược chất bị tủa lại phải hòa
tan vào dịch nước của mô tại chỗ tiêm rồi mới khuếch tán đến bề mặt màng hấp thu và
thấm qua màng. Thậm chí cùng là dung dịch dầu, nhưng dùng các dầu khác nhau cũng
cho những thuốc tiêm có hiệu lực khác nhau (xem bảng 2.6).
Bảng 2.6 Ảnh hưởng của dạng bào chế đến SKD của thuốc tiêm
haloperidol
Dạng bào chế Đường tiêm % hấp thu Tmax T1/2
Dung dịch nước
Tĩnh mạch 100 Tức thì 14 giờ
haloperidol lactat
Dung dịch nước
Tiêm bắp 75 0,33 giờ 21 giờ
haloperidol lactat
Dung dịch dầu haloperidol
Tiêm bắp - 6 ngày 3 tuần
lactat (dùng dầu vừng)

 Với thuốc tiêm nhũ tương,dược chất có thể nằm trong pha nước hoặc pha
dầu tùy thuộc vào độ tan của dược chất. Đối với dược chất là acid yếu hoặc base yếu
thì pH của pha nước và pKn của dược chất sẽ xác định tỉ lệ dược chất nằm ở từng
pha.Tốc đọ giả phóng dược chất từ nhũ tương dầu/nước hoặc nước/dầu pahir trải qua
các bước sau:
+ Nhũ tương dầu/nước: trường hợp dược chất hòa tan trong pha dầu (pha nội).
Trước hết, dược chất phải phân bố từ pha nội vào pha nước (pha ngoại) của nhũ tương,

38
rồi từ pha ngoại khuếch tán và pha loãng vào dịch mô, từ dịch mô khuếch tán từ bề
mặt màng hấp thu và thấm qua màng.
+ Nhũ tương nước/dầu: trường hợp dược chất hòa tan trong pha nước. Khi đó,
dược chất phải phân bố và hòa tan trong pha dầu của nhũ tương, các bước tiếp theo sẽ
lặp lại như đối với một dung dịch thuốc tiêm dầu.
 Thuốc tiêm là hỗn dịch dầu, quá trình giải phóng dược chất rất chậm có
thể diễn ra hàng tuần đến hàng tháng.
 Đối với thuốc tiêm được bào chế dựa trên các hệ tiểu phân (có thể là vi
cầu hoặc vi nang, hoặc liposom, có kích thước cỡ nanomet đến micromet được tạo ra
bằng cách kết hợp dược chất với 1 polyme thích hợp, các polyme sử dụng phải không
độc và tự phân hủy trong môi trường sinh lý). Các tiểu phân sau khi điều chế được
phân tán vào nước hay dung dịch thuốc hoặc dung dịch đệm để thu được một chế
phẩm thuốc tiêm có tác dụng kéo dài. Tốc độ giải phóng dược chất từ các tiểu phân
(tùy thuộc vào bản chất của polyme đã sử dụng để tạo tiểu phân, tỉ lệ polyme, cấu trúc
của hệ tiểu phân…) sẽ quyết định tốc độ hấp thu dược chất từ thuốc tiêm. Sử dụng vi
cầu chế với albumin có gắn magnetit (Fe 3O4) người ta còn có thể tạo ra thuốc tiêm có
tác dụng tại đích theo đường tiêm động mạch, dưới tác động của một từ trường bên
ngoài.
 Ngoài các dạng thuốc tiêm đã nêu, hiện nay người ta rất quan tâm nghiên
cứu phát triển thuốc cấy dưới da (implant) có tác dụng kéo dài quá trình giải phóng
dược chất trong một thời gian dài. Có thể coi đây là dạng thuốc tiêm đặc biệt.
Như vậy, có thể xây dựng các công thức thuốc tiêm có tốc độ giải phóng và hấp
thu dược chất được kiểm soát bằng cách thay đổi dung môi và cấu trúc hóa lý của chế
phẩm thuốc tiêm đó.
2.1.7. Tương tác giữa dược chất với các thành phần trong dạng thuốc
Dược chất + Các tác nhân liên kết trơ Phức hợp với dược chất

Hấp thu

39
 Các thành phần trơ (chất không co tác dụng dược lý riêng) trong một công thức
thuốc tiêm có thể tác động đáng kể đến sự hấp thu dược chất, làm thay đổi SKD của
thuốc. Nếu trong thành phần của thuốc có thêm chất có phân tử lượng lớn, bản thân
chúng không có khả năng hấp thu do có kích thước lớn nên rất khó vượt qua màng
bằng cách thấm lọc hoặc bằng cách hòa tan trong lipid. Khi dược chất bị hấp phụ hoặc
tạo phức với các tác nhân này thì phần dược chất nằm trong phức hợp sẽ không bị hấp
thu, mà chỉ có phần dược chất ở dạng tự do mới được hấp thu.
Tốc độ hấp thu dược chất dưới dạng phức hợp có thể biểu thị bằng phương
trình:

= K.f.Ct
Trong đó: K là hệ số thấm dược chất hấp thu
Ct là toàn bộ nồng độ dược chất tại vị trí hấp thu
f là phần dược chất dưới dạng tự do và được tính theo công thức:

f=

Trong đó: Kp là hằng số phân ly của phức hợp

[M] là nồng độ của chất tạo phức ở trạng thái cân bằng
Đối với mỗi dược chất cụ thể, nồng độ dược chất ở dạng tự do sẵn sàng cho sự
hấp thu phụ thuộc vào loại chất và nồng độ của chất tạo phức. Người ta có thể dựa trên
sự tạo phức của dược chất với các chất tạo phức thích hợp để kéo dài quá trình giải
phóng dược chất, nhằm tạo ra các thuốc tiêm có tác dụng kéo dài.
Nếu phức hợp với dược chất dễ dàng phân ly, giải phóng dược chất ở dạng tự
do thì sự tạo phức chỉ làm giảm tốc độ hấp thu mà không làm giảm mức độ hấp thu
dược chất như trường hợp tương tác giữa một lượng nhỏ calci pantothenat và
streptomycin (hoặc dihydrostreptomycin) đã làm giảm độc tính cấp của thuốc khi tiêm
dưới da chuột do làm chậm tốc độ hấp thu dược chất, nhưng độc tính trường diễn của
thuốc không giảm chứng tỏ thuốc vẫn được hấp thu hoàn toàn. Ngược lại, nếu phức

40
hợp không giải phóng hoàn toàn dược chất, thì sự tạo phức sẽ làm giảm cả tốc độ và
mức độ SKD của thuốc tiêm.
Sự hình thành phức hợp giữa dược chất với các chất có đặc tính hòa tan trong
lipid tốt hơn bản thân dược chất thì sẽ làm tăng hấp thu của dược chất.
Tương tác giữa dược chất và các chất thêm vào trong một công thức thuốc tiêm
không chỉ ảnh hưởng tới độ ổn định của thuốc mà còn có thể làm thay đổi tốc độ hấp
thu dược chất từ dạng thuốc. Như vậy, về mặt bào chế, chúng ta có thể vận dụng tác
động trên trong thiết kế công thức thuốc tiêm khi cần hạn chế độc tính cấp của dược
chất, cũng như để kéo dài tác dụng của thuốc.
2.2. Ảnh hưởng của các yếu tố sinh học
2.2.1. Vị trí tiêm thuốc
Tiêm thuốc trực tiếp vào mạch máu không có bước hấp thu, vì vậy các yếu tố
sinh lý không có tác động gì đến sự hấp thu dược chất như khi tiêm bắp hay tiêm dưới
da. Thời gian tác dụng của thuốc phụ thuộc vào thời gian bán thải của dược chất, liều
thuốc đã tiêm và thường rất ngắn. Nếu muốn duy trì nồng độ dược chất trong máu ở
mức nồng độ điều trị phải áp dụng tiêm nhỏ giọt IV kéo dài.
Tiêm dưới da hay tiêm bắp, dược chất phải được hấp thu vào tuần hoàn. Nồng
độ dược chất đạt được trong máu thường thấp hơn so với khi tiêm tĩnh mạch (cùng liều
tiêm) nhưng lại duy trì được nồng độ dược chất trong máu kéo dài hơn. Mức độ và tốc
độ hấp thu dược chất từ vị trí tiêm vào tuần hoàn phụ thuộc rất nhiều vào tốc độ và
mức độ tưới máu đến vị trí tiêm thuốc.
Bắp gồm chủ yếu là sợi cơ vân được tưới máu với lưu lượng rất cao nhờ có hệ
thống mao mạch dày đặc. Trong khi đó, mô dưới da là mô liên kết gồm các bó sợi
collagen, các sợi đàn hồi eslatin, dịch mô có độ nhớt cao, có lưu lượng tưới máu nhỏ
hơn so với lưu lượng máu tới cơ vân, dây thần kinh nhiều hơn. Do đặc điểm sinh lý
khác nhau như vậy nên khi tiêm bắp, dược chất được hấp thu nhanh hơn và cảm giác ít
đau hơn khi tiêm dưới da. Để rút ngắn thời gian tiềm tàng của thuốc nên tiêm bắp, còn
khi cần kéo dài tác dụng của thuốc nên tiêm dưới da. Chính vì thế, các thuốc tiêm kéo
dài thường được thiết kế để tiêm dưới da hoặc được thiết kế dưới dạng thuốc cấy dưới
da.

41
 Tiêm bắp hoặc tiêm dưới da, dược chất được hấp thu do khuếch tán thụ động
vào hệ thống mao mạch tại vị trí tiêm thuốc. Tốc độ tưới máu tới hệ mao mạch tại nơi
hấp thu càng cao thì tốc độ hấp thu dược chất càng cao. Các thuốc co mạch như
adrenalin làm giảm mức độ hấp thu của nhiều thuốc tiêm dưới da do làm giảm tốc độ
tưới máu tại vùng hấp thu, vì thế adrenalin thường được phối hợp với các thuốc gây tê
bề mặt nhằm làm tăng tác dụng gây tê tại chỗ do làm giảm mức độ hâp thu dược chất
vào máu. Trái lại, sự có mặt của hyaluronidase làm tăng hấp thu dược chất do tác dụng
làm loang dung dịch thuốc đã tiêm ra một diện tích rộng hơn, bộc lộ thuốc trước một
bề mặt hấp thu rộng hơn liên hệ với phương trình (1).
Tăng hoạt động của cơ bắp sau khi tiêm thuốc sẽ làm tăng mức độ tưới máu tới
cơ đó và có thể làm tăng tốc độ hấp thu dược chất từ chỗ tiêm. Ví dụ khi tiêm hỗn dịch
procain- penicillin G (tiêm vào mông) cho các bệnh nhân nằm tại bệnh viện và các
bệnh nhân điều trị ngoại trú, người ta thấy rằng C max đạt được sau 1 – 2 giờ, tương ứng
với nhóm bệnh nhân nội trú là 0,29 UI/ml và trên nhóm bệnh nhân ngoại trú là 0,72
UI/ml và Cmax còn cao hơn ở bệnh nhân ngoại trú có hoạt động thể thao trong khi dùng
thuốc.
Sẹo làm thay đổi hệ mạch máu tại chỗ có sẹo, do vậy nếu tiêm thuốc vào vết
sẹo sẽ làm giảm hấp thu dược chất. Sẹo có thể hình thành do tiêm nhiều lần tại cùng
một vị trí mô, thường gặp khi điều trị các bệnh mạn tính như đái tháo đường. Trong
những trường hợp đó, để duy trì tình trạng bình thường của mô ở chỗ tiêm thuốc cần
thường xuyên thay ddooirr vị trí tiêm thuốc.
Cùng là tiêm bắp nhưng các bắp cơ khác nhau có mức độ tưới máu khác nhau
nên có ảnh hưởng nhất định đến SKD của thuốc. Ví dụ tiêm cùng liều thuốc lidocain
vào cơ delta của cánh tay cho nồng độ lidocain huyết tương cao hơn khi tiêm vào cơ
đùi và càng cao hơn khi tiêm vào cơ mông. Tiêm insulin dưới da cánh tay, dược chất
được hấp thu nhanh hơn khoảng 50% khi tiêm dưới da ở vùng mông. Sở dĩ như vậy là
vì da ở các vị trí khác nhau có mật độ mạch máu và lưu lượng tưới máu khác nhau.
Tiêm bắp sâu (3-5 cm) thường làm chậm tốc độ hấp thu thuốc so với khi tiêm
bắp mông. Tiêm sâu cần áp dụng khi muốn thuốc được lưu giữ lâu ở bắp. Do vậy, cần

42
chọn kim tiêm có độ dài thích hợp đối với người bênh béo hoặc gầy và tùy theo mục
đích điều trị cần thuốc hấp thu nhanh hay chậm.
2.2.2. Tuổi của người bệnh
Khi tuổi càng cao, số lượng các mô mỡ càng giảm và hệ số thanh thải của gan,
thận đều giảm nên tuổi của người bệnh có ảnh hưởng lớn đến sự hấp thu và thải trừ
dược chất khi tiêm thuốc. Ở người già, lượng mô mỡ giảm làm giảm thời gian lưu
thuốc tại mô, nhất là đối với các dược chất có hệ số phân bố D/N cao, nên SKD thuốc
tiêm thường cao hơn so với người trẻ. Trẻ sơ sinh, trẻ em có tổng lượng nước cao so
với cân nặng nên có thể tích phân bố (V d) lớn, nồng độ dược chất trong máu thường
thấp hơn so với người lớn nếu tính theo mg/kg cân nặng. Do vậy, cần thận trọng khi sử
dụng thuốc tiêm cho những bệnh nhân này.
2.2.3. Tình trạng bệnh tật
Các bệnh nhân suy tim, lưu lượng máu tưới tới các cơ giảm nên mức độ và tốc
độ hấp thu thuốc sau khi tiêm bắp ở các bệnh nhân này thường bị giảm. Đối với các
bệnh nhân ung thư, quá trình chuyển hóa thuốc nói chung tăng lên nên nồng độ thuốc
ở mô thường thấp hơn. Thêm nữa, mức độ và tốc độ hấp thu dược chất từ thuốc tiêm
còn chịu tác động của sự tương tác cảu các thuốc dùng đồng thời trong điều trị.
Tóm lại, tùy theo mong muốn, dược chất từ liều thuốc tiêm sẽ được hấp thu
nhanh hay chậm, tùy thuộc vào thể tích thuốc cần tiêm, vào khoảng liều, vào tình trạng
bệnh tật của bệnh nhân, tuổi và giới tính mà xác định đường tiêm, chỗ tiêm cho thích
hợp để phát huy được tác dụng điều trị của thuốc tiêm một cách tốt nhất.
III. ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG CỦA THUỐC TIÊM
3.1. Nguyên tắc
Việc đánh giá SKD của một chế phẩm thuốc tiêm có thể được thực hiện dựa
trên:
 So sánh tác dụng sinh học sau khi tiêm thuốc nghiên cứu với thuốc
chuẩn hay thuốc đối chiếu (cùng đường tiêm) nếu tác dụng sinh học đó có thể lượng
hóa được như:
+ Nhịp tim hay huyết áp đối với thuốc tim mạch.
+ Khối lượng của tuyến như với hormon sinh dục nam.

43
 + Thể tích khối viêm khi gây viêm thực nghiệm với thuốc chống viêm.
 Xác định sự biến thiên nồng độ dược chất trong các dịch sinh học (huyết
tương, máu, nước bọt hoặc tổng lượng dược chất ở dạng không biến đổi hoặc chất
chuyển hóa thải trừ qua nước tiểu) sau khi tiêm dưới da hay tiêm bắp thuốc thử
nghiệm bằng các phương pháp phân tích định lượng thích hợp. So sánh các số liệu thu
được với các số liệu tương ứng xác định được khi tiêm tĩnh mạch cùng liều thuốc tiêm
đó.
Khi không thể tiêm tĩnh mạch do độc tính hay do không thể pha được dạng
thuốc tiêm tĩnh mạch thì tốt nhất là dùng thuốc gốc của nhà phát minh làm thuốc
chuẩn để so sánh. Do thuốc gốc đã được chứng minh về hiệu quả điều trị lâm sàng và
như vậy sẽ cho phép xác định TĐSH giữa chế phẩm nghiên cứu với thuốc gốc.
3.2. Đối tượng thử
 Thử sơ bộ trên động vật nhằm đảm bảo an toàn cho người và tiết kiệm
về kinh tế. Ngay cả đối với các thuốc đang lưu hành cũng được thử trên động vật. Đặc
biệt là những thuốc không thể tiêm tĩnh mạch hay tiêm truyền cho người vẫn có thể
thử trên động vật. Hoặc những thuốc rất khó định lượng trong máu người do nồng độ
dược chất quá thấp thì vẫn có thể tiến hành trên động vật bằng cách tăng liều lên 10
đến 20 lần liều dùng cho người (tính theo mg/kg cân nặng) để cho phương pháp phân
tích có thể tiến hành được.
 Nghiên cứu SKD thường được tiến hành trên nam giới tình nguyện, khỏe
mạnh, trong điều kiện ăn uống và hoạt động được kiểm soát nhằm hạn chế ảnh hưởng
của các yếu tố sinh học ở mức thấp nhất để tập trung nghiên cứu ảnh hưởng của các
yếu tố dược học đến SKD của chế phẩm. Số lượng người tham gia thử thuốc có thể từ
6-12 người và được bố trí theo mô hình thử chéo, ngẫu nhiên , dùng liều đơn. Thời
gian nghỉ giữa hai lần thử thuốc phải đủ để thuốc của lần dùng trước thải trừ hoàn toàn
ra khỏi cơ thể (tối thiểu phải bằng 10 lần t 1/2 của thuốc). Liều dùng thuốc để xác định
SKD được dựa trên những thí nghiệm trên lâm sàng trước đó.
Nếu xác định SKD dựa trên nồng độ dược chất trong huyết tương thì số mẫu
máu cần lấy phải đủ để xác định cả pha hấp thu và pha thải trừ của đường cong nồng
độ dược chất trong máu theo thời gian, đồng thời cho phép xác định được nồng độ

44
dược chất cao nhất trong máu (C max). Thường lấy 10 đến 15 mẫu của mỗi cá thể sau
khi tiêm liều đơn. Khoảng thời gian lấy mẫu máu phải phản ánh đúng pha thải trừ của
thuốc và kéo dài ít nhất từ 3 đến 4 lần t 1/2 của thuốc, có nghĩa là đại diện cho ít nhất
80% lượng dược chất được hấp thu. Khoảng cách giữa các lần lấy máu phải phù hợp
với mô hình thí nghiệm đã bố trí. Để xác định tốc độ hấp thu dược chất thì ít nhất phải
lấy mẫu vào 3 thời điểm ở pha hấp thu. Để có thể xác định được hằng số tốc độ thải trừ
theo mô hình dược động học một ngăn, phải lấy ít nhất ở 3 thời điểm thuộc pha thải
trừ. Nếu sự phân bố thuốc kéo dài và áp dụng mô hình hai ngăn thì phải lấy mẫu từ 5-6
thời điểm. Đối với thuốc tiêm tĩnh mạch, bắt đầu lấy mẫu sau khi tiêm 5 phút và cứ
sau 10-15 phút lấy mẫu một lần cho tới khi kết thúc pha phân bố (khoảng 3-4 điểm),
sau đó kéo dài 3-4 lần t1/2.
3.3. Các thông số để đánh giá sinh khả dụng
Có thể đánh giá SKD của một chế phẩm thuốc tiêm dựa trên đồ thị biểu diễn sự
biến thiên nồng độ dược chất trong máu theo thời gian hoặc dựa trên tổng lượng dược
chất ở dạng không biến đổi được bài tiết trong nước tiểu theo thời gian. Các thông số
hay sử dụng là:
- Diện tích dưới đường cong AUC
- Thời gian đạt nồng độ cực đại trong máu T max. Thông số này thể hiện tốc
độ hấp thu dược chất
- Nồng độ dược chất đạt cực đại C max. Thông số này biểu thị cường độ của
dáp ứng sinh học, phải luôn cao hơn nồng độ tối thiểu có tác dụng và thấp hơn nồng độ
tối thiểu gây độc
- Hằng số tốc độ dược chất từ chế phẩm đã tiêm K a, dùng để so sánh tốc
độ hấp thu dược chất từ các công thức khác nhau.
- Hằng số tốc độ thải trừ K el, so sánh tốc độ thải trừ dược chất ra khỏi cơ
thể
- Thời gian hấp thu trung bình MAT
- Thời gian lưu trú trung bình MRT
Các thông số trên được tính toán dựa theo mô hình dược động học một ngăn
hoặc hai ngăn hoặc mô hình không ngăn.

45
CHƯƠNG III
SINH DƯỢC HỌC THUỐC NHÃN KHOA
I. DÙNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH VỀ MẮT
Các bệnh ở mắt thường gặp:
- Bệnh ở mi mắt: Nhiễm khuẩn, lẹo mắt.
- Bệnh ở túi cùng trước giác mạc: khô mắt, dị ứng, viêm kết mạc do vi khuẩn
hay virus, xuất huyết dưới kết mạc, viêm túi lệ.
- Bệnh ở giác mạc: viêm giác mạc do vi khuẩn hay virus, phù và loét vùng đệm,
nhiễm khuẩn giác mạc do vi khuẩn, virus, nấm và có thể dẫn tới loét ở trung tâm hay
quanh giác mạc.
- Các bệnh ở võng mạc: viêm võng mạc, viêm võng mạc tăng sinh, viêm võng
mạc sắc tố.
- Các bệnh trong nhãn cầu: glocom (tăng nhãn áp), đục thủy tinh thể, viêm nội
nhãn,….
Hiện nay, đã có nhiều dạng bào chế khác nhau với thành phần dược chất đa
dạng đang được sử dụng trong điều trị các bệnh ở mắt theo 3 đường dùng:
- Dùng thuốc tại chỗ (topical administration): dùng điều trị nhiều chứng
bệnh trên bề mặt cũng như sâu bên trong các tổ chức của mắt. Đường dùng thuốc này
thuận tiện, dễ sử dụng và người bệnh có thể tự điều trị theo chỉ định của thầy thuốc.
Hơn thế, dùng thuốc tại chỗ trong điều trị nhãn khoa nhằm tập trung dược chất chủ yếu
ở tổ chức mắt bị bệnh và chỉ có một phần rất nhỏ dược chất trong liều thuốc đã dùng
được hấp thu vào tuần hoàn máu, vì thế có thể hạn chế được nhiều tác dụng không
mong muốn.
- Dùng thuốc theo đường tiêm trực tiếp vào các tổ chức của mắt bị
bệnh: đường dùng thuốc này áp dụng chủ yếu đối với các dược chất không có khả
46
năng thấm hoặc hấp thu vào sâu vào các mô trong mắt khi dùng tại chỗ. Việc tiêm
Tuyến nước
Dịch nước mắt
thuốc do bác sĩ chuyên khoa mắt thực hiện. mắt (1µl/phút)
- Dùng thuốc toàn thân (systemic administration): Cho bệnh nhân uống
THUỐ
hoặc tiêm thuốc,
C dược chất từ dạng thuốc Hấp
sau khi
thu hấp
ở thu vào tuần hoàn máu sẽ được
giác mạc
phân bố đến các mô của mắt. HốHiệutiềnquả điều trị phụ thuộc vào gradient nồng độ dược
Biểu mô giác mạc
giác mạc
chất trong máu
Kênh dẫn và mô mắt, phụ thuộc vào hàng rào máu – mắt. Nhược điểm của đường
(7,5 µl)
dùng nước
thuốcmắt
này là cơ thể bệnh nhân phải chịu những liều thuốc cao, do vậy rất có thể
gây ra các tác dụng không mong muốn, thậm chí có hại cho cơ thể. Chuyển hóa

Túi CÁC YẾU TỐ Hấp

II. nước CẢNthu quaSỰ HẤP THUNội
TRỞ mô giác
DƯỢC CHẤTmạc TỪ THUỐC
mắt kết mạc
NHÃN KHOA DÙNG TẠI CHỖ
2.1. Hàng rào sinh lý của hệ thống nước mắt
Ống mắt Tiền phòng Thải trừ
- mũi

Hấp thu ở mũi

Mũi Tuần hoàn máu

Hình 3.1. Sơ đồ mô tả sự phân bố của thuốc nhãn khoa đưa vào vùng
trước giác mạc

47
 Ở người bình thường, nước mắt được tiết ra liên tục từ tuyến nước mắt với tốc
độ khoảng 1µl/ 1 phút, tạo ra một màng nước mắt bao phủ toàn bộ bề mặt của giác
mạc và kết mạc. Màng nước mắt với men lysozym có tác dụng bảo vệ mắt chống
nhiễm khuẩn, giữ cho mắt không bị khô và có tác dụng rửa trôi chất lạ đưa vào mắt.
Nước mắt tiết ra được chứa ở túi cùng kết mạc khoảng 7,5 µl, dịch nước mắt thừa ở túi
cùng kết mạc được rút vào túi nước mắt qua các ống tiểu quản nhờ áp suất âm ở túi
nước mắt. Khi chớp mắt, túi nước mắt bị ép và nước mắt được bơm vào ống mũi – lệ
đổ vào khoang miệng, khoảng 2 µl mỗi lần chớp mắt.
Nước mắt là một dịch nước trong suốt có pH khoảng 7,4, có chứa các chất điện
giải như Na+, K+, Ca2+, Cl-, HCO3- nên nước mắt có khả năng đệm nhất định. Dịch
nước mắt có chứa xấp xỉ 0,7% protein như albumin, globulin và lysozym nên rất có
thể xảy ra liên kết tạo phức giữa dược chất – protein làm giảm sự hấp thu dược chất
vào trong các niêm mạc mắt vì chỉ có dược chất ở dạng tự do mới được hấp thu.
Khi nhỏ 1 giọt thuốc khoảng 30 – 50 µl vào vùng trước giác mạc, phần thừa
ngoài sức chứa của mắt sẽ trào ra má, phần còn lại được tháo rút nhanh theo ống mắt –
mũi để tự động lập lại thể tích sinh lý bình thường của màng nước mắt (khoảng 7 µl).
Kết quả có tới 70 – 80% liều thuốc đã nhỏ bị tháo rút khỏi vùng trước giác mạc trong
vòng 2 – 5 phút. Hơn nữa, khi thể tích màng nước mắt đã trở lại bình thường thì nước
mắt vẫn tiếp tục tiết ra, nước mắt tiết ra pha loãng lượng thuốc còn lại ở vùng trước
giác mạc, làm giảm nồng độ dược chất, giảm tốc độ và mức độ khuếch tán dược chất
qua giác mạc.
Tác động của hệ thống nước mắt càng bất lợi khi thuốc nhỏ mắt có pH càng
khác 7,4 và được đệm bằng các hệ đệm có dung lượng đệm cao vượt quá khả năng tự
điều chỉnh của nước mắt hoặc thuốc nhỏ mắt không đẳng trương với dịch nước mắt.
Khi đó thuốc sẽ gây kích ứng mạnh ở mắt, bằng phản xạ sinh lý tự nhiên, mắt buộc
phải tăng tiết nước mắt để điều hòa tác dụng kích ứng của thuốc. Nước mắt tiết ra càng
nhiều, thuốc càng bị rửa trôi, thời gian tiếp xúc của thuốc với giác mạc càng ngắn, cơ
hội để dược chất được hấp thu càng ít. Nước mắt càng tiết nhiều, lượng thuốc còn lại
bị pha loãng nhiều hơn, quá trình khuếch tán dược chất qua giác mạc càng giảm do
gradient nồng độ giảm.

48
 2.2. Giác mạc
Màng giác mạc gồm 5 lớp mô khác nhau. Giác mạc và tổ chức mô chính mà các
phân tử dược chất trong các chế phẩm thuốc nhãn khoa phải vượt qua để tới được các
tổ chức mô ở bên trong của mắt.
Tuy nhiên, dưới góc độ của sự hấp thu các phân tử dược chất qua giác mạc, có
thể coi giác mạc gồm 3 lớp mô song song: lớp biểu mô (epiethelium), lớp đệm
(stroma) và lớp nội mô (endothelium).
Bề dày của lớp nội mô khoảng 50 – 70 µm gồm 5 – 6 lớp tế bào, các tế bào ở
vài lớp ngoài cùng là những tế bào phẳng, liên kết với nhau rất chặt và mức độ chặt
của liên kết tế bào này chịu sự kiểm soát của ion Calci. Biểu mô giác mạc là hàng rào
ngăn cản sự thấm đối với các phân tử dược chất không thân lipid, nhưng cho phép
thấm tốt hơn đối với các phân tử dược chất không ion hóa.
Lớp đệm chiếm xấp xỉ 90% bề dày của giác mạc, thành phần chủ yếu là
collagen. Lớp đệm rất thân nước và xốp nên các phân tử dược chất thân nước sẽ dễ
dàng vượt qua nhưng lại là rào cản đối với phân tử dược chất thân lipid.
Lớp nội mô là một lớp các tế bào tế bào hình đa giác mỏng, rất giàu
phospholipid nên các phân tử dược chất tan tốt hơn trong lipid dễ dàng thấm qua lớp
nội mô để đi vào tiền phòng. Khả năng thấm nước của các phân tử dược chất qua nội
mô cao hơn biểu mô khoảng 200 lần và sự thấm chủ yếu xảy ra theo kẽ tế bào, nên có
tác giả cho rằng sự thấm qua nội mô chủ yếu bị giới hạn bởi kích thước phân tử hơn là
mức độ phân cực của phân tử dược chất.
Hầu hết các dược chất dùng trong nhãn khoa đã được nghiên cứu cho đến nay
đều thấm (hấp thu) qua giác mạc nhờ quá trình khuếch tán đơn thuần qua đường kẽ
giữa các tế bào và qua tế bào. Với cấu trúc thân lipid – nước – lipid của các lớp mô của
giác mạc , sự thấm qua giác mạc của các phân tử dược chất còn lưu lại được ở màng
trước mắt phụ thuộc rất lớn vào hệ số phân bố D/N của dược chất. Các dược chất có hệ
số phân bố D/N trong khoảng từ 10 đến 100 sẽ dễ dàng thấm qua giác mạc.
2.3. Kết mạc

49
 Kết mạc là niêm mạc nối liền mi mắt và giác mạc gồm 2 phần: phần lót mặt
trong của mi mắt và phần tương ứng với phần ngoài của tròng mắt trắng. Vùng nối của
2 phần tạo nên túi cùng kết mạc.
Tổng diện tích kết mạc khoảng 16 cm2, rộng hơn diện tích của giác mạc khoảng
5 – 6 lần. Kết mạc có rất nhiều mạch máu và bản thân kết mạc là màng có tính thấm
tốt với nhiều dược chất, thấm tốt hơn giác mạc 2 – 3 lần tùy theo dược chất. Tuy nhiên
sự thấm dược chất từ vùng trước giác mạc vào các phần bên trong của mắt qua đường
kết mạc không đáng kể so với đường qua giác mạc vì phần lớn dược chất được hấp thu
qua kết mạc chủ yếu đi vào tuần hoàn máu trước khi có thể đi vào các mô bên trong
mắt. Do đó, hấp thu qua kết mạc được xem như là một yếu tố làm giảm SKD của các
thuốc nhãn khoa dùng tại chỗ ở mắt mà dược chất cần thấm sâu vào các tổ chức bên
trong giác mạc, trừ trường hợp đích tác dụng của thuốc chính là kết mạc.
III. SINH KHẢ DỤNG CỦA THUỐC NHÃN KHOA DÙNG TẠI
CHỖ
Các chế phẩm thuốc nhãn khoa dùng tại chỗ ở mắt hoặc với mục đích hoặc gây
tác dụng điều trị ngay trên bề mặt của mắt hoặc gây tác dụng điều trị ở các phần bên
trong của mắt. Trong trường hợp gây tác dụng điều trị ở các phần bên trong, dược
chất từ liều thuốc phải được hấp thu qua giác mạc càng nhiều (SKD càng cao) thì hiệu
quả điều trị càng lớn.
Nói chung, SKD của thuốc nhãn khoa qui ước, ví dụ như các thuốc nhỏ mắt,
thường rất thấp. Chỉ có khoảng 1% - 3% lượng dược chất có trong liều thuốc đã đưa
vào mắt là thấm qua được giác mạc và phân bố đến nơi tác dụng tại các khoang ở
trong mắt. Đó là do tác động của cơ chế bảo vệ sinh lý của hệ thống nước mắt, bản
chất cấu tạo các lớp mô của giác mạc . Và cũng giống như các dạng thuốc khác, SKD
của thuốc nhãn khoa còn bị ảnh hưởng của nhiều yếu tố dược học: đặc tính lý hóa của
dược chất, mức độ đẳng trương với dịch nước mắt, pH của chế phẩm, nồng độ dược
chất, độ nhớt, kích thước tiểu phân…
Để cải thiện và nâng cao SKD của các chế phẩm thuốc nhãn khoa dùng tại chỗ
lên ít nhất là 15 - 20%, trong khoảng ba thập kỷ qua, các nhà bào chế đã và đang tập

50
trung nghiên cứu, áp dụng các tiến bộ về công nghệ bào chế để tạo ra các chế phẩm
thuốc nhãn khoa có SKD cao theo hai hướng chủ yếu là:
 Tối ưu hóa công thức bào chế để có thể kéo dài thời gian lưu của thuốc ở
vùng trước giác mạc, như vậy dược chất được tiếp xúc với giác mạc và các mô của
mắt dài hơn, khả năng dược chất được hấp thu lớn hơn, SKD sẽ cao hơn.
 Tăng khả năng thấm của dược chất qua các lớp mô của giác mạc bằng
cách thêm vào công thức thuốc các chất làm tăng tính thấm của biểu mô giác mạc đối
với các phân tử dược chất và khả năng thấm của chính các phân tử dược chất.
IV. NHỮNG GIẢI PHÁP CẢI THIỆN SINH KHẢ DỤNG CỦA
THUỐC NHÃN KHOA
4. 1. Kéo dài thời gian tiếp xúc của thuốc ở vùng trước giác mạc
4.1.1. Thuốc nhỏ mắt
 Hạn chế gây kích ứng mắt
Mắt là một cơ quan hết sức nhạy cảm. Khi nhỏ một giọt thuốc vào mắt, thuốc
có thể gây khó chịu hoặc gây kích ứng mắt. Nguyên nhân có thể do đặc tính của bản
thân dược chất hoặc có thể do thuốc có áp suất thẩm thấu và pH khác biệt quá lớn so
với chỉ số sinh lý bình thường của dịch nước mắt.
Khi bị kích ứng, mắt sẽ phản xạ lại các điều kiện bất lợi đó bằng cách tăng chớp
mắt và tăng tiết nước mắt để nhanh chóng thiết lập lại trạng thái sinh lý bình thường
của mắt. Điều này làm cho liều thuốc đã nhỏ bị pha loãng và bị rửa trôi nhanh chóng
khỏi mắt, làm giảm SKD của thuốc. Do vậy, công thức thuốc nhỏ mắt phải được xây
dựng sao cho càng ít gây kích ứng niêm mạc mắt càng tốt. Có hai thông số có thể tác
động được là pH và độ đẳng trương của thuốc nhỏ mắt.
Qua nghiên cứu người ta nhận thấy: nếu độ pH của dung dịch thuốc nhỏ mắt <
5,8 và > 11,4 thì sẽ có tới 99% trường hợp mắt bị kích ứng khi nhỏ, trái lại dung dịch
thuốc nhỏ mắt có pH 7,3 – 9,7 chỉ có 1% trường hợp mắt bị kích ứng. Vì thế nên điều
chỉnh pH của thuốc nhỏ mắt về giá trị trung tính hoặc gần trung tính và lý tưởng nhất
là bằng pH của dịch nước mắt nếu pH đó không ảnh hưởng đến độ tan hay độ ổn định
của dược chất trong thuốc nhỏ mắt. Trong trường hợp cần dùng hệ đệm để điều chỉnh
và giữ cho pH của thuốc nhỏ mắt ổn định thì chỉ nên dùng hệ đệm có dung lượng đệm
51
thấp, có như thế nước mắt mới có thể trung hòa nhanh chóng được pH của thuốc sau
khi nhỏ.
Người ta cũng đã chứng minh là các dung dịch natri clorid có nồng độ từ 0,6
đến 2% không gây khó chịu, không gây đau mắt, có nghĩa là mắt có thể dung nạp được
các dung dịch có độ đẳng trương khác với dịch nước mắt. Mặc dù vậy, khi nhỏ mắt các
dung dịch quá nhược trương có thể gây phù nề giác mạc, còn các dung dịch quá ưu
trương có thể gây mất nước ở biểu mô giác mạc, nhất là khi nhỏ thuốc nhiều lần.
Ngoại trừ 1 số thuốc nhỏ mắt cần nhược trương nhằm làm tăng hấp thu, còn phần lớn
các thuốc nhỏ mắt đều được điều chỉnh đẳng trương với dịch nước mắt để hạn chế đến
mức thấp nhất khả năng gây kích ứng mắt khi nhỏ thuốc.
 Tăng độ nhớt của thuốc nhỏ mắt
Khi độ nhớt của thuốc nhỏ mắt tăng lên sẽ cản trở sự rút dịch thuốc đã nhỏ qua
ống mắt – mũi, làm chậm tốc độ rút thuốc khỏi mắt, đông thời thuốc cũng khó bị pha
loãng hơn bởi dịch nước mắt.
Bảng 3.1. Ảnh hưởng của nồng độ methylcellulose đến thời gian lưu ở mắt
Nồng độ methylcellulose (%) Thời gian xuất hiện chất màu ở ống mũi
– lệ (giây)
0,0 60
0,25 90
0,5 140
1,0 210
2,5 255

Thuốc nhỏ mắt có độ nhớt tối ưu trong khoảng 12 – 15 centipoise (cps). Nếu
thuốc nhỏ mắt có độ nhớt cao quá, mắt sẽ phản xạ tăng tiết nước mắt, tăng chớp mắt
để thiết lập lại độ nhớt bình thường .
Khi nghiên cứu trên mắt thỏ, Chrai và Robison đã cho thấy hằng số tốc độ rút
thuốc giảm đi 3 lần khi độ nhớt của dung dịch trong khoảng từ 1 – 12,5 cps và giảm đi
khoảng 3 lần nữa khi độ nhớt của dung dịch trong khoảng 12,5 – 100 cps.

52
 Bach và cộng sự cũng cho thấy nồng độ Neomycin sulfat cần thiết để đề phòng
nhiễm khuẩn giác mạc trên mắt thỏ thí nghiệm giảm đi 2 lần (từ 0,84 – 1.27 mg/ml
xuống còn 0,40 – 0,62 mg/ml) khi dung dịch thuốc có thêm 0,5%
hydroxypropylmethyl cellulose.
Để tăng độ nhớt của thuốc nhỏ mắt, có thể thêm vào công thức thuốc nhỏ mắt
các polyme tan trong nước như: methylcellulose với nồng độ từ 0,25% đến 1%,
HPMC với nồng độ 0,5% tạo ra dung dịch có độ nhớt từ 1 đến 30 cps tùy theo pH của
dung dịch, alcol polyvinic với nồng độ 1,4% cho một dung dịch có độ nhớt khoảng 4-
6 cps, dextran 70 (0,1%), PVP (0,1- 2%), PEG 300 hoặc PEG 400 (0,2-1%). Đối với
một số dung dịch thuốc nhỏ mắt có dược chất dễ bị thủy phân, người ta có thể dùng
propylen glycol hoặc PEG 300 với nồng độ chiếm tới 30% lượng dung môi để ổn định
dược chất, đồng thời làm tăng độ nhớt của thuốc nhỏ mắt.
 Bào chế thuốc nhỏ mắt ở dạng hỗn dịch
Ở dạng hỗn dịch nhỏ mắt, dược chất được phân tán trong môi trường phân tán
dưới dạng các tiểu phân có kích thước ≤ 50µm. Do vậy khi nhỏ vào mắt, các tiểu phân
dược chất khó bị rửa trôi bởi quá trình động học của hệ thống nước mắt, hơn nữa,
dược chất sẽ được hấp thu qua giác mạc hoặc kết mạc từ phần dung dịch bão hòa bao
quanh các tiểu phân dược chất rắn nên các tiểu phân dược chất rắn nằm trước vùng
giác mạc có tác dụng giống như một “kho” dự trữ và bổ sung dung dịch bão hòa cho
quá trình khuếch tán xảy ra liên tục. Chính vì thế hỗn dịch nhỏ mắt thường có SKD
cao hơn và có tác dụng kéo dài hơn so với dung dịch thuốc nhỏ mắt có cùng nồng độ
dược chất. Tốc độ hòa tan dược chất từ các tiểu phân vào dịch nước mắt nhất thiết phải
nhanh hơn tốc độ thải trừ dược chất từ mắt. Đặc tính trên đây của hỗn dịch thuốc nhỏ
mắt có thể vận dụng khi dược chất có cả dạng dễ tan và dạng ít tan trong nước; chọn
dạng ít tan để pha thuốc dưới dạng hỗn dịch. Ví dụ dùng Dexamethason natri
phosphate tan trong nước để pha dung dịch thuốc nhỏ mắt.
 Sử dụng chất kết dính sinh học (bioadhesives)
Làm tăng độ nhớt của thuốc nhỏ mắt bằng cách thêm vào công thức thuốc các
chất như alcol polyvinic, methylcellulose… đã giúp tăng được thời gian lưu của thuốc
ở vùng trước giác mạc, cải thiện được một phần SKD của thuốc nhỏ mắt. Ngoài ra, các

53
nhà bào chế vẫn tiếp tục nghiên cứu, áp dụng các biện pháp có tính hữu hiệu hơn, đó là
việc thêm vào các công thức thuốc các polyme có tác dụng như “những chất kết dính
sinh học”.
Kết dính sinh học được coi là quá trình gắn kết hệ mang thuốc vào vị trí sinh
học đặc hiệu, mà đối với mắt đó là lớp ngoài của biểu mô giác mạc hoặc là lớp nhày
của màng nước mắt phủ ngay trên bề mặt sơ nước của biểu mô giác mạc, tạo ra cầu nối
với lớp nước của màng nước mắt. Sự gắn kết được thực hiện ở mức độ phân tử giữa
chất kết dính sinh học và màng do lực Van der Wall, lực tĩnh điện hay lực liên kết
hydro. Chính vì thế các chất kết dính sinh học có tác dụng kéo dài đáng kể thời gian
lưu của dược chất, tạo thuận lợi cho sự hấp thu qua giác mạc.
Các chất kết dính sinh học thường dùng là các phân tử lớn, có nhiều nhóm thân
nước trong phân tử, có khả năng hình thành các liên kết hydro như các nhóm carboxyl,
hydroxyl, amid. Chúng có thể là chất tự nhiên, tổng hợp hay bán tổng hợp. Các chất
thường dùng trong thuốc nhãn khoa là: Các chất không ion hóa như hydroxypropyl
cellulose, HPMC; các chất polycation như DEAE-dextran, CMC, chitosan; các chất
polyanion như acid hyaluronic, các dẫn chất của acid polyacrylic: carbopol,
polycarbophil. Sự phối hợp các polyme có đặc tính kết dính sinh học với các chất làm
tăng độ nhớt càng cải thiện tốt hơn thời gian lưu thuốc trước giác mạc, do đó cải thiện
tốt hơn SKD của thuốc.
Camber và cộng sự (1987) đã nhận thấy sự hấp thu của pilocarpin từ dung dịch
pilocarpin hydroclorid 1% có thêm 0,2% và 0,75% acid hyaluronic đã tăng lên từ 2-3
lần. Gurny (1990) cũng thấy rằng acid hyaluronic duy trì được 50% hoạt tính của liều
thuốc sau khi nhỏ mắt 20 phút. Davies và cộng sự (1991) đã chứng minh được thời
gian lưu ở vùng trước giác mạc của dung dịch carbopol dài hơn nhiều so với dung dịch
alcol polyvinic do tác dụng kết dính sinh học của carbopol. Nhiều thí nghiệm đã cho
thấy các công thức có chứa chitosan kéo dài thời gian lưu không chỉ do làm tăng độ
nhớt của dung dịch mà còn do tác dụng kết dính sinh học của nó; ngoài ra chitosan còn
thể hiện tác dụng dính sinh học tốt hơn nhiều ở trong môi trường trung tính hay kiềm
nhẹ từ 7,0 – 7,5 giống như pH của dịch nước mắt. Sử dụng bức xạ gamma để nghiên

54
cứu người ta nhận thấy chế phẩm tobramycin có thêm chitosan cho thời gian lưu ở
vùng trước giác mạc kéo dài hơn nhiều so với chế phẩm thương mại.
Các chất kết dính sinh học còn được phối hợp trong nhiều dạng thuốc nhãn
khoa khác như dung dịch – gel (sol – gel), hốn dịch vi tiểu phân dùng nhỏ mắt (sẽ
được đề cập ở phần sau).

4.1.2. Thuốc mỡ tra mắt

Dược chất trong thuốc mỡ tra mắt có thể hòa tan trong hỗn hợp tá dược (cấu
trúc dung dịch) hoặc được phân tán trong hỗn hợp tá dược dưới dạng các tiểu phân
mịn với kích thước < 75 µm (cấu trúc hỗn dịch). So với thuốc nhỏ mắt, khi tra vào
mắt, thuốc mỡ được lưu giữ trên bề mặt mắt từ 2 – 4 giờ, thậm chí có thể kéo dài đến 8
giờ do khó bị loại trừ theo ống mắt – mũi. Thuốc lại khó bị pha loãng bởi nước mắt, và
dược chất được giải phóng từ từ do tác động của mỗi lần chớp mắt nên ở dạng thuốc
mỡ tra mắt, nhất là dạng gel tra mắt, thường có hiệu quả điều trị tốt hơn dạng thuốc
nhỏ mắt.
Tuy nhiên, trong một số trường hợp, dạng thuốc mỡ tra mắt có thể làm giảm
SKD của thuốc do quá trình giải phóng và hòa tan dược chất từ thuốc mỡ vào màng
nước mắt diễn ra quá chậm, nhất là đối với các thuốc mỡ kiểu hỗn dịch trong các tá
dược như vaselin. Về mặt sử dụng, dạng thuốc mỡ tra mắt có nhược điểm gây khó chịu
cho mỗi bệnh nhân mỗi khi tra mắt, làm mờ mắt tạm thời sau khi tra thuốc nên thường
phải dùng thuốc vào thời gian trước khi đi ngủ. Nhược điểm này của thuốc mỡ hay gel
tra mắt đã hạn chế phần nào phạm vi sử dụng của dạng thuốc nhãn khoa này.
4.1.3. Dung dịch – gel nhỏ mắt
Để hạn chế nhược điểm của dạng thuốc mỡ tra mắt, người ta đã nghiên cứu bào
chế và đưa ra dạng thuốc dung dịch – gel dùng trong nhãn khoa vừa tiện sử dụng như
dạng thuốc nhỏ mắt, đồng thời kéo dài được thời gian lưu giữ thuốc ở vùng trước giác
mạc, tăng SKD của thuốc.
Dạng dung dịch – gel khi nhỏ vào mắt (giống như thuốc nhỏ mắt) sẽ chuyển
dần thành gel ở mắt( in situ) do những biến đổi hóa học, vật lý trong môi trường sinh

55
lý. Sự tạo gel có thể do sự tăng pH như đối với dung dịch – gel dùng chất tạo gel là
cellulose acetat phtalat hay polycarbophil. Có thể sự tạo gel là do tăng nhiệt độ khi nhỏ
vào mắt (từ 25oC lên 35oC, nhiệt độ của màng nước mắt khoảng 34 – 35 oC) ví dụ như
trường hợp sử dụng chất tạo gel là Poloxamer, Pluronic. Sự chuyển sang thể gel cũng
có thể do sự có mặt của các cation, đặc biệt là ion calci trong nước mắt như khi dùng
Kelcogel, Gelrit.

4.1.4. Thuốc nhãn khoa dựa trên hệ tiểu phân

Với mục đích vừa kéo dài thời gian tác dụng của thuốc, tăng SKD, vừa dễ sử
dụng như dạng thuốc nhỏ mắt, tránh được cảm giác khó chịu ở mắt như khi dùng dạng
thuốc mỡ, người ta đã tập trung nghiên cứu áp dụng các hệ tiểu phân (có thể là vi cầu
hoặc vi nang, hoặc liposom, có kích thước cỡ nano đến micromet) trong bào chế thuốc
nhãn khoa. Các tiểu phân sau khi điều chế được phân tán vào nước, dung dịch đệm
hoặc dung dịch thuốc, giống như một hỗn dịch nhỏ mắt, hệ có thể chứa tới 40% lượng
chất rắn.
Thuốc nhãn khoa dựa trên hệ tiểu phân đã được nghiên cứu ứng dụng đối với:
thuốc hạ nhãn áp có dược chất là pilocarpin, betaxolol, metipranolol, thuốc chống
viêm hydrocortisone, indomethacin, thuốc kháng sinh amikacin, cloramphenicol. Việc
ứng dụng các hệ tiểu phân đã được chứng minh là có tác dụng làm tăng SKD của
thuốc, hạn chế được một phần tác dụng phụ của thuốc.
Để chế tạo các hệ tiểu phân, người ta đã sử dụng nhiều polyme như: poly
(butyl) cyanoacrylat, poly (isobutyl) cyanoacrylat, poly (hexyl) cyanoacrylat, CAP,
poly (epsilon) caprolacton, albumin…Một số chất kết dính sinh học cũng được nghiên
cứu phối hợp vào hệ tiểu phân nhằm kéo dài hơn thời gian lưu thuốc ở vùng trước giác
mạc.
Các hệ tiểu phân được điêu chế bằng nhiều kĩ thuật khác nhau. Trong các hệ
tiểu phân, dược chất có thể được kết hợp ngay trong quá trình điều chế tiểu phân, khi
đó dược chất có thể tồn tại trong các tiểu phân ở dạng dung dịch rắn hoặc hỗn dịch rắn.
Dược chất cũng có thể được kết hợp với các tiểu phân sau khi điều chế do được hấp

56
phụ trên bề mặt của tiểu phân. Bằng cách này người ta có thể kết hợp trong cùng một
chế phẩm một tỷ lệ nhất định dược chất ở dạng tự do để gây tác dụng tức thời, còn
phần dược chất ở dạng kết hợp sẽ giải phóng từ từ để kéo dài tác dụng.
Mặc dù có nhiều ưu điểm, song SKD của các thuốc nhãn khoa dựa trên các hệ
tiểu phân bị tác động của nhiều yếu tố về mặt bào chế như: loại polyme, tỷ lệ polyme
dùng để chế tiểu phân, kích thước tiểu phân, tỷ lệ dược chất ở dạng tự do và dạng kết
hợp trong tiểu phân, tốc độ và mức độ giải phóng dược chất từ dạng kết hợp… Vì thế,
để có thể ứng dụng hệ tiểu phân trong bào chế thuốc nhãn khoa có SKD cao phải tiến
hành nghiên cứu toàn diện các khía cạnh trên.
4.1.5. Hệ điều trị cài đặt ở mắt
-. Màng nhãn khoa giải phóng dược chất theo cơ chế ăn mòn (erodible
ocular insert)
Màng nhãn khoa được làm khô từ một dung dịch thuốc nhãn khoa có chứa
polyme thân nước, dễ tan trong nước. Màng nhãn khoa được đạt vào túi cùng kết mạc
sẽ hút nước của dịch nước mắt và bị mòn dần do hòa tan hoặc rã dần, dược chất được
giải phóng từ từ vào dịch nước mắt để được hấp thu qua biểu mô giác mạc.
Màng nhãn khoa thân nước có nhược điểm rất khó đạt được tốc độ giải phóng
dược chất bậc không (tức là giải phóng dược chất với tốc độ hằng định) do tính
nguyên vẹn của màng bị phá vỡ rất nhanh khi polyme hòa tan hay rã ra và rất dễ bị
thải ra ngoài do cử động của mắt hay chớp mắt. Nhưng thay thế các màng polyme sơ
nước, không bị ăn mòn lại có bất lợi là rất kích ứng khi đặt vào mắt.
Màng nhãn khoa ăn mòn đã được nghiên cứu và ứng dụng nhiều ở Nga. Dược
chất như pilocarpin, kháng sinh… được phối hợp vào màng polyme có thành phần:
Polyacrylamid 60%
Vinylpirollidon 20%
Ethyl acrylat 20%
Chất hóa dẻo (PEG succinat)
Một số màng nhãn khoa đã được ứng dụng:
Diacin 0,75 mg
Màng 165 mg

57
 Natri sulfapiridazin 5 mg
Màng 165 mg
Kanamycin.H2O 1mg
Màng 150 mg
Pilocarpin HCl 2,7 mg
Màng 165 mg
- Hệ giải phóng dược chất không do ăn mòn (nonerodible ocular insert)
Đây được coi là dạng thuốc rắn dùng cho mắt. Thường có dạng hình đĩa mỏng,
nhỏ được thiết kế để đặt vào trong túi cùng kết mạc. Hệ điều trị này có 3 thành phần cơ
bản:

“Nền đỡ” hình khuyên

Màng điều
khiển tốc độ
giải phóng
“Bình” chứa dược chất

Hình 3.3. Sơ đồ cấu trúc của một hệ điều trị cài đặt ở mắt
- Dược chất: được phân tán hay hòa tan vào một polyme thích hợp có tác dụng
như một "bình" hay "nhân" chứa dược chất.
- Nhân: được bao quanh bởi 1 màng polyme không tan, dược chất được phóng
thích qua màng theo cơ chế khuếch tán thụ động. Màng có tác dụng điều khiển tốc độ
giải phóng dược chất.
- Nền đỡ: thực chất đây là một hệ điều trị có khả năng giải phóng dược chất đều
đặn cho sự hấp thu trong một thời gian dài ở mức nồng độ có tác dụng điều trị, giúp
giảm được số lần phải dùng thuốc. Vì thế hệ điều trị đặt ở mắt rất thích hợp trong các
ca bệnh phải dùng thuốc thường xuyên và kéo dài như bệnh glocom.
Ví dụ: Hệ điều trị có chứa dược chất pilocarpin của hãng Ciba-Geigy như biệt
dược Ocusert Pilo-20 với kích thước 13,4mm x 5,7mmm x 0,3mm, nặng 19mg. Hệ
này có chứa 5mg pilocarpin, có khả năng giải phóng 20g/giờ trong vòng 1 tuần. Về
cấu tạo, Ocusert Pilo là một đĩa nhỏ có 1 nhân, có chứa pilocarpin dạng base phân tán

58
trong acid alginic, nhân này được bao bằng màng đồng polyme ethylen-vinyl acetat có
tác dụng điều khiển sự khuếch tán pilocarpin từ nhân vào dịch nước mắt.
Các đĩa tương tự như vậy có chứa các thuốc kháng sinh, kháng virus và các
corticosteroid đã và đang được phát triển. Tác dụng điều trị của hệ điều trị kiểu
Ocusert thu được tốt hơn nhiều so với các dạng thuốc nhãn khoa thông thường.
- Kính tiếp xúc mềm (soft contact lenses)
Kính tiếp xúc mềm được thấm trước dược chất bằng cách ngâm trong dung dịch
thuốc cũng là 1 phương tiện để duy trì dược chất ở trước giác mạc trong thời gian dài ở
mức nồng độ có hiệu quả cho sự hấp thu vào sâu các mô bên trong mắt. Các thử
nghiệm với idoxuridin (một thuốc kháng virus), tetracyclin, cloramphenicol,
prednisolon.... đã kéo dài thời gian lưu của thuốc lên từ 8 đến 12 giờ, thậm chí là 24
giờ tùy thuộc vào độ dày của kính.
4.2. Làm tăng tính thấm của giác mạc đối với dược chất
4.2.1. Sử dụng các chất làm tăng tính thấm của biểu mô giác mạc đối với dược
chất
Người ta có thể phối hợp vào thành phần của các thuốc nhãn khoa các chất tạo
phức chelat với ion calci và các chất diện hoạt để làm tăng khả năng thấm hay hấp thu
của phân tử dược chất qua giác mạc là
- Các chất tạp phức chelat với ion calci
Các chất tạp phức chelat với ion calci như natri edetat (EDTA) có tác dụng làm
lỏng liên kết chặt chẽ giữa các tế bào ở vài lớp ngoài cùng của biểu mô giác mạc, làm
giảm đặc tính thân lipid của lớp tế bào này, do đó tạo thuận lợi cho quá trình thấm của
các phân tử dược chất qua đường kẽ tế bào biểu mô giác mạc.
Grass và Robinson là những người đầu tiên chứng minh tác dụng tích cực của
tác nhân tạo phức trên tính thấm của giác mạc, các ông đã nhận thấy các dung dịch
timolol, atenolol có thêm 0,5% EDTA đã làm tăng gấp đôi sự hấp thu qua giác mạc so
với dung dịch không có EDTA. Nghiên cứu của Indu Pal Kaur (2002) cũng cho thấy
tác dụng hạ nhãn áp của acetazolamid tăng lên khi có thêm 0,5% EDTA.
- Các chất diện hoạt

59
 Các tế bào biểu mô giác mạc được bao quanh bởi màng tế bào có cấu trúc chủ
yếu là lớp phospholipid kép với các phân tử protein nhúng trong màng lipid đó. Khi có
chất diện hoạt với nồng độ thấp, chất diện hoạt sẽ kết hợp với lớp lipid kép của màng
làm thay đổi tính chất phân cực của màng tế bào. Khi sự kết hợp này đạt đến bão hòa
sẽ hình thành các micel hỗn hợp, gây ra sự chuyển rời phospholipid từ màng tế bào,
dẫn tới sự hòa tan màng. Như vậy, tác động làm tăng khả năng thấm của màng tế bào
giác mạc phụ thuộc vào nồng độ chất diện hoạt đưa vào thuốc nhỏ mắt.
Trong những nghiên cứu gần đây, người ta nhận thấy rằng phần lớn các chất
diện hoạt có tác động làm tăng sự thấm các phân tử dược chất qua đường kẽ tế bào do
tác động đến liên kết chặt chẽ giữa các tế bào. Thêm vào đó, chất diện hoạt còn có tác
dụng làm giảm sức căng bề mặt giúp cho thuốc phân tán nhanh hơn vào màng nước
mắt, tiếp xúc tốt hơn với giác mạc và kết mạc nên được hấp thu tốt hơn.
Mức độ thấm qua giác mạc của atenolol, timolol và betaxolol đã tăng lên đáng
kể khi các thuốc nhỏ mắt tương ứng trên có thêm 0,05% Brij ® 35, Brij® 78 và Brij® 98.
Các acid mật và muối mật là những phân tử đa cực có tính diện hoạt nên cũng có tác
động làm tăng tính thấm của giác mạc. Ví dụ natri taurocholat có tác dụng làm tăng
khả năng thấm của các hợp chất thân nước như 6-carboxy fluorescein, glutathion và
các hợp chất có khối lượng phân tử lớn như FITC-dextran, insulin. Các chất sát khuẩn
có tính diện hoạt như benzalkonium clorid (0,005%), cetylpyridin clorid (0,02%) ngoài
tác dụng sát khuẩn còn làm tăng đáng kể tính thấm dược chất của giác mạc lên 2-5 lần.
- Acid béo
Các acid béo cũng được sử dụng như là các chất làm tăng hấp thu do ảnh hưởng
trên cả màng tế bào và liên kết tế bào bằng cách hình thành các phức hợp cặp ion. Qua
nghiên cứu người ta nhận thấy, acid capric làm tăng khả năng thấm của các dược chất
chẹn thụ thể  thân nước (hydrophilic -blockers) nhưng tác động không đáng kể
đến khả năng thấm của các dược chất khóa thụ thể thân dầu (lipophilic -
blockers). Theo Kato và Iwata, các acid béo làm tăng đáng kể sự thấm của bunazosin
qua giác mạc.
4.2.2. Thay đổi tính thấm của dược chất đối với biểu mô giác mạc
- Đối với các dược chất có khả năng ion hóa

60
 Đối với các dược chất là các acid chủ yếu hay base yếu khi hòa tan thành dung
dịch thuốc, các phân tử dược chất vừa có thể tồn tại dưới dạng ion hóa (dạng muối)
vừa có thể tồn tại ở dạng không ion hóa (dạng acid hay base tự do). Dạng không ion
hóa của dược chất dễ tan hơn trong lipid, do đó dễ thấm qua biểu mô giác mạc và được
hấp thu tốt hơn so với dạng ion hóa.
Mức độ ion hóa dược chất phụ thuộc vào pK a của dược chất và pH của dung
dịch thuốc (xem phần tác động của pH đến SKD thuốc tiêm). Vì vậy, trong chừng mực
nào đó, nhà bào chế có thể tác động để làm tăng tính thấm của các phân tử dược chất
với biểu mô giác mạc bằng cách điều chỉnh pH của dung dịch thuốc đến một giá trị
thích hợp mà tại pH đó, dược chất có mức độ ion hóa đủ để hòa tan hoàn toàn trong
nước, đồng thời dễ dàng thấm qua màng giác mạc.
Ví dụ: pilocarpin là một dược chất có tính base yếu có pK a=7,07. Qua nghiên
cứu người ta nhận thấy khi nhỏ mắt dung dịch pilocarpin pH=6,5 cho hiệu quả điều trị
cao hơn khi nhỏ mắt dung dịch pH=5,0 vì ở pH=6,5, tỷ lệ pilocarpin không ion hóa là
22%, còn ở pH=5,0 thì tỷ lệ pilocarpin không ion hóa chỉ có 1% nên dung dịch
pilocarpin có pH=6,5 được hấp thu tốt hơn qua giác mạc.
Một nghiên cứu khác cũng cho thấy khi tăng pH của dung dịch pilocarpin từ 5,0
lên 8,0 thì lượng pilocarpin phát hiện ở trong tiền phòng tăng lên 2-3 lần.
-. Tiền thuốc (prodrug) :Có thể thay đổi mức đột hân lipid của dược chất bằng
cách tạo ra các tiền thuốc. Ví dụ dipivalylepinephrin được tạo ra bằng cách dieste hóa
epinephrin có đặc tính thân lipid cao hơn,vì thế khả năng hấp thu qua giác mạc của
tiền thuốc này cao hơn epinephrin khoảng 10 lần.
V. NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG CỦA THUỐC
NHÃN KHOA
Nghiên cứu để tạo ra một chế phẩm thuốc nhãn khoa có hiệu lực điều trị như
mong muốn thực sự là nghiên cứu đánh giá SKD của các thuốc dựa trên việc xác định
nồng độ dược chất đạt được trong các tổ chức của mắt gặp rất nhiều khó khăn. Hơn
nữa, để chọn được một công thức thích hợp phải qua đánh giá sàng lọc từ nhiều công
thức khác nhau.

61
 Để có thể triển khai nhanh quá trình nghiên cứu sàng lọc công thức, nhiều nhà
nghiên cứu đã đưa ra các phương pháp đánh giá SKD in vitro của các thuốc nhãn
khoa. Một trong những phương pháp đã được đề xuất là xác định mức độ và tốc độ
thấm của dược chất từ thuốc nhãn khoa qua giác mạc tách ra từ cầu mắt của bò hoặc
lợn (Zimmer, 1994; Siefert và Keipert, 1997) hoặc qua giác mạc của cầu mắt nguyên
vẹn (Edmund, 1998).
Phương pháp đánh giá SKD in vivo của các thuốc nhãn khoa có thể thực hiện
được nhờ sử dụng nguyên tố đánh dấu hoặc được nghiên cứu dựa trên đánh giá tác
dụng sinh học của thuốc qua mô hình thực nghiệm trên mắt động vật thí nghiệm như
mắt thỏ (áp dụng đối với các trường hợp tác dụng sinh học có thể đo lường được như
nhãn áp, nồng độ kháng sinh tối thiểu có tác dụng không gây nhiễm khuẩn ở mắt…).

62
CHƯƠNG IV
SINH DƯỢC HỌC THUỐC DÙNG THEO ĐƯỜNG HÔ HẤP
Thuốc dùng theo đường hô hấp bao gồm:
Thuốc dùng ở đường hô hấp trên ( khoang mũi, khoang miệng, hầu- họng,
thanh quản): dung dịch nước, dung dịch dầu, thuốc mỡ, thuốc rà miệng, viên ngậm,
kẹo gôm để nhai. Các thuốc phun mù có thể dùng riêng hoặc cùng lúc bằng đường
mũi và miệng.
Thuốc dùng theo đường hô hấp dưới( khí phế quản và phế nang): thuốc , phun
mù, thuốc xông, thuốc hít tác dụng tại chỗ hay toàn thân.
I. ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU SINH LÝ CỦA ĐƯỜNG HÔ HẤP LIÊN
QUAN ĐẾN SỰ HẤP THU THUỐC
Đường hấp thu được chia làm 2 vùng chính: vùng dẫn và vùng trao đổi
I.1. Vùng dẫn
Mũi : là bộ phận đầu tiên của bộ máy hô hấp. Mũi và miệng được coi là cửa vào
của đường hô hấp. Mũi đảm bảo cho việc làm ẩm, lọc, sưởi ấm không khí hít vào.
Niêm mạc mũi có nhiều mao mạch, bao phủ các thành của hốc mũi và lách vào trong
các xoang. Các hốc mũi nối liền lố mũi tới họng- hầu được phủ bởi niêm mạc biểu mô
dầy phân tầng ở chỗ vào, có chứa các hạch tiết bã nhờn và các lông cứng. Biểu mô ở
giữa các hốc này có nhung mao và các tế bào hình đài.

63
 Các cấu trúc khác nhau giữ một vai trò quan trọng trong việc bảo vệ đường hô
hấp: các lông và biểu mô có nhung mao lọc các bụi do va chạm và lắng đọng, đảm bảo
các phế nang không bị nhiễm khuẩn. Các vật gây ô nhiễm đường hô hấp được loại ra
ngoài bằng cách thực hiện phản xạ hắt hơi, xì mũi hay nuốt. Cách loại này có thể bị
ảnh hưởng bởi sự co niêm mạc khi có phản xạ do dị ứng.
Không khí hít vào được điều hòa nhiệt và bão hòa hơi nước ở chỗ thu hẹp của
phần trên mũi nhờ sự tưới máu trong mao mạch của niêm mạc.
Miệng: là cửa dẫn đến điểm giao hầu – họng. Miệng được coi là đường phụ dẫn
vào đương hô hấp nhưng cũng được dùng dẫn khí trong nhiều trường hợp sinh lý cũng
như điều trị, mực dù có những bất lợi do bụi không bị giữ lại nếu không có va chạm,
lắng đọng vào niêm mạc.
Khí quản, phế quản:
Khí quản dài 12cm, gồm 16-20 vành sụn nằm ngang, xếp chồng lên nhau, có
chức năng dẫn khí vào phổi, là bộ phận cảm thụ phản xạ ho khi bị kích thích
Phế quản nối tiếp với khí quản, chia thành 2 nhánh phải và trái, càng vào sâu
trong phổi, phế quản càng chia nhỏ dần tạo thành cầy phế quản. Phế quản gố phân
nhánh có đường kính > 1.5cm. Các phế quản phân nhánh cỡ 0.3-1.5cm; cấc phế quản
nội thùy phổi cỡ 1.5-5mm.
Các khí quản, phế quản được phủ bởi biểu mô bao gồm: lớp niêm mạc, các
nhung mao,dịch thanh mạc làm ướt nhung mao, các tế bào nhung mao phân cách bởi
các tế bào hình đài có dịch nhầy, các tế bào nền. Tập hợp biểu mô dược phủ một lớp
dịch nhầy. Bề dày của các biểu mô thay đổi theo vị trí, tuổi đời và tình trạng cơ thể.
Các nhung mao củ biểu mô có vai trò quan trọng trong việc bảo vệ hệ thống hô
hấp do có nhiệm vụ dẫn các dịch nhầy phế quản và các chất lỏng của phế nang như
một “cầu thang máy” hay “ thảm lăn” dịch nhầy nhung mao.

64
 Chuyển động của nhung mao: là động tác xẹp xuống, tiếp theo là đột ngột dựng
dậy.Việc đạp nhung mao như vậy làm dịch chuyển lớp dịch nhầy trên bề mặt nhung
mao.
Tính chất nhớt, dẻo, đàn hồi của dịch tiết đảm bảo cho hoạt động của nhung
mao. Sự thay đổi đặc tính lưu biến này sẽ làm thay đổi sự chảy của dịch, dịch khô hay
ẩm không thích hợp sẽ làm giảm hiệu quả chuyển độngh của nhung mao. Các chất
kích thích như thuốc lá, hới độc và các virus cũng tác động lên hoạt động của nhung
mao.Thường ở người bị viêm phế quản mãn tính có sự thoái hóa hệ thống nhung mao.
Trong các hố mũi, nhung mao hoạt động đẩy từ trong ra ngoài; ở khí quản nhung mao
chuyển động theo hướng ngược lại đẩy về họng với dòng xoáy theo chiều kim đồng
hồ, khoảng 600 lần đập/ 1 phút.
Do sự chuyển động nhanh của nhung mao, hạt bụi mất đến 10-30 để đi từ phế
nang đến thanh quản. Tuy vậy, cần 3-4 giờ cho các vùng hô hấp sâu để thanhnthair đến
khí quản và họng. Chuyển động của các nhung mao rất nhạy cảm với nhiệt độ và pH.
Dòng không khí thở ra cần thiết cho sự thanh thải; sự hắng giọng, thở mạnh cho phép
đẩy các khối dịch nhầy tới giao lộ của họng hầu, tại đây dịch nhầy có thể bị nuốt
xuống dưới. Khi các cơ chế đẩ dịch nhầy không đủ mạnh sẽ xuất hiện cơn ho để đuổi
các vật lạ ra khỏi đường hô hấp.
Sự bài tiết của phế quản:
Có khoảng 100ml dịch bài tiết bị thảm niêm mạc đẩy ra ở trạng thái bình
thường trong một ngày. Có nhiều yếu tố gây tăng tiết khí quản kể cả kích ứng do lấy
mẫu qua nội soi. Về hóa học, trong dịch tiết phế quản có 94,79% nước, glucid, protein,
lipid. Phần không phải nước khoảng 5% và tăng lên khi bị viêm.
Ở hầu và khí quản gốc có tuyến bài tiết, một số tuyến chứa đầy dịch nhầy, một
số nhỏ hơn chứa tổ chức goldi với nhiều tiểu tuyến bài tiết.
I.2. Vùng trao đổi

65
 Vùng trao đổi gồm các tiểu phế quản, ống phế nang và tận cùng là phế nang.
Thành phế nang rất mỏng, sát phế nang có mạng lưới mao mạch( mao mạch của động
mạch phổi và tĩnh mạch phổi). thành mao mạch mỏng như thành phế nang khoảng 0.1-
0.5 µm, thực hiện sự trao đổi khí.
Ở người lớn, số lượng phế nang có khoảng 300-400 triệu và diện tích phế
nangkhoangr 70-95m2. Tổng thể tich phế nang chiếm 60% tổng thể tích khí phế quản-
phổi, thể tích khí dự trữ khoảng 1.5l( khi thở ra cố gắng) và thể tích khí lưu thông
khoảng 0.5 l với sức thở bình thường, nhưng vào đến các phế nang chỉ còn 0.3l, còn
đọng lại trên đường dẫn khí 0.2l.
Thành phế nang ngăn cách các phế nang với các mao mạch được gọi là màng
phế nang, có cấu trúc như một giá đỡ cho sự chuyển hóa khí từ đường dẫn khí tới
huyết sắc tố của máu lưu thông trong mao mạch. Sự hấp thu các hoạt chất từ đường hô
hấp chủ yếu tập trung ở hàng rào này, màng phế nang được tạo bởi:
- Các tế bào bao phủ(4-7 tế bào cho mỗi phế nang) gồm tế bào
nhỏ(pneumocyte màng) phủ bề mặt phế nang và tế bào lớn (pneumocyte hạt) ít hơn
khu trú ở giữa các tế bào nhỏ có nguyên sinh chất bản chất là phospholipid, là nôi có
hoạt động enzym mạnh. Trong đường vào phế nang có các đại thực bào giàu lysozym
tiêu hóa các vật thể lạ.
- Một hệ thống mao mạch liên tục sát vào phế nang được lót bằng các tế bào
nội mô
- Một khung màng cơ bản được tạo bởi các sợi collagen
- Một màng phủ phế nang lót ở bên trong bề dày 10-50nanomet chủ yếu
chứa chất diện hoạt tiết ra từ tế bào lớn, có một màng phụ chứa các phospholipid và
một pha bên dưới tạo bởi mucopolysaccarid và các protein, có một cấu trúc lỏng hay
gel được thay mới liên tục ở đáy màng phủ. Chất diện hoạt cần thiết để làm giảm sức
căng bề mặt bởi vì phổi được coi là một hệ thống bọt xốp, kích thước không đều,
thông với các nhánh phế quản. Ở phế nang bề mặt tiếp xúc không khí- chất lỏng có sức
66
căng bề mặt để có xu hướng làm giảm thể tích và giảm bề mặt phế nang. Sức căng này
tăng lên theo sự giảm đường kính khối cầu phế nang, có khuynh hướng tháo khí từ các
bọt nhỏ sang các bọt lớn. Chất diện hoạt làm giảm đáng kể sức căng bề mặt phế nang,
tránh hiện tượng các phế nang bé đẩy khí sang các phế nang lớn. Chất diện hoạt hạn
chế sự thay đổi về sức căng bề mặt nội phế nang khi hít vào và thở ra, nếu không sẽ
xãy ra sự xẹp và giãn phổi không hoàn toàn. Mặt khác, CDH làm giảm sự gắng sức
của cơ bắp cần thiết để thông gió phổi và giữ đầy khí khi hít thở.
- Biểu mô phế nang bảo vệ sự toàn vẹn của các phế nang, tổ chức đệm bảo
vệ các túi phế nang.
I.3. Sự phân bố mạch máu và hệ thần kinh ở phổi
- Sự phân bố mạch máu: động mạch phổi chia ra các nhánh phế quản. Các
nhánh ngày càng nhỏ tới một hệ thống mao mạch ở thành phế nang. Trên diện tích lớn
của phế nang chứa đến 200ml máu, có vai trò vận chuyển các chất đã hòa tan hoàn
toàn vượt qua hàng rào vào máu. Thời gian máu đi qua hệ thống khảng vìa giây. Sự
tuần hoàn trở về của máu thực hiện ở ngoại vi tiểu thùy. Các mạch bạch huyết đi kèm
tiểu động mạch trong tiểu thùy nhưng không đến nhánh phế nang, có một hệ thống ở
dưới màng phổi và một ở trong nhu mô, chạy quanh các động mạch, tĩnh mạch phổi và
các phế quản dẫn tới ống phế nang.
- Sự phân bố thần kinh
Trong phổi có các sợi thần kinh giao cảm và phó giao cảm dành cho hệ cơ trơn
của các mạch máu và khí quản, cũng như cho các tuyến phế quản. Các sợi thần kinh
riêng đặc biệt nhạy cảm ở màng phổi và phế quản.

I.4. Sự tổn thương đường hô hấp

Rất nhiều chất tổng hợp hoặc chất chuyển hóa trong cơ thể giải phóng ra có thể
tác động lên hoạt động của phổi đặc biệt là các amin. Các tổn thương hô hấp sẽ làm

67
thay đổi hiệu lực của thuốc phun mù, đó là các ổ viêm, nhiễm khuẩn, xơ phổi, ung thư,
khối u, các bệnh làm tắc nghẽn, viêm dị ứng…

II. ĐẶC ĐIỂM HẤP THU THUỐC DÙNG THEO ĐƯỜNG HÔ

HẤP VÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
Điểm khác của các thuốc dùng theo đường hô hấp so với đường uống hay
đường tiêm là ngay sau khi ra khỏi đầu phun, các tiểu phân đi theo một đường riêng
trong luồng khí vận chuyển tới nơi tác dụng, có thường gian tiếp xúc ngắn và liều
lượng nhỏ.
Số phận thuốc được mô tả theo sơ đồ Gormann

68
69
 Cuộc hành trình dài của thuốc theo đường hô hấp có thể chia làm các giai đoạn:
chuyển vận khí hít vào, lưu giữ, thanh thải và tái hấp thu
2.1. Quá trình vận chuyển khí hít vào
2.1.1. Ảnh hưởng của kích thước tiểu phân
Khi hít vào, các tiểu phân thuốc phun mù lần lượt đi vào vòm miệng, họng, khí
quản, phế quản, tiểu phế quản, tiểu phế quản tận cùng, ống phế nang và phế nang
Mức độ thâm nhập sâu vào các tầng khác nhau của đường hô hấp phụ thuộc vào
kích thước tiểu phân. Chỉ những tiểu phân < 20mm mới vượt qua phế quản, không bị
giữ lại, tiểu phân < 3mm tới được phế nang. Các tiểu phân này cũng chỉ có một tỷ lệ
nhất định vào tới được phế nang do cơ chế hít thở có sự chi phối giữa lượng không khí
hít vào và không khí đọng lại trong phổi khi thở ra vẫn còn một thể tích khí dự trữ.
Không khí hít vào và thở ra không giống nhau trong một chu kỳ. Các nghiên
cứu cho thấy chỉ khoảng 25% thể tích khí hít vào được chuyển vào không khí trong
phổi ở một chu kỳ, một lượng khí như vậy được chuyển vào thể tích khí lưu thông. Ở
cuối chu kỳ thở , không khí trong phổi còn chứa một số tiểu phân, ở lần hít tiếp theo
các tiểu phân này được kéo sâu hơn. Nhìn chung các tiểu phân có sự hư hao do bị lưu
giữ trên đường đi của phế quản, thường phân bố không đồng đều ở các phế nang.
2.1.2. Ảnh hưởng của cách thở và tốc độ dòng khí
Bình thường thể tích khí hít vào thở ra khoảng 500ml, nghĩa là có tốc độ 22-25
lít/ phút. Khi tăng tốc độ không khí hít vào do hít mạnh hơn thì lượng thuốc dẫn vào
phế nang > lượng thuốc giữ lại ở đường phế quản. Ngược lại, thở chậm thì sẽ làm
tăng thời gian lưu giữ làm lắng đọng các tiểu phân.
Luồng không khí chứa thuốc phun mù trôi theo hệ hô hấp có thể là song song
hay hỗn độn. Trong hốc mũi, hầu, thanh môn, khí quản và phần lớn các phế quản,
luồng khí di chuyển hỗn loạn làm tăng sự lắng đọng do va đập của các tiểu phân thuốc
phun mù. Do sự chia nhánh, không đồng nhất( dịch nhầy, khối u, vật lạ…) trong các
phế quản có thể gây ra luồng khí hỗn loạn. Nên giữ nhịp thở chậm và sâu để tạo thuận
lợi cho thuốc phun mù thâm nhập sâu vào hệ hô hấp.

70
 2.1.3. Ảnh hưởng của độ ẩm
Không khí ở sâu trong phổi thường chứa khoảng 44g/m3 hơi nước, không khí
hay thuốc phun mù lấy trong phổi một lượng hơi nước tạo độ ẩm tương đương mức
bão hòa ở nhiệt độ cơ thể. Thuốc phun mù chứa hơi nước ít hơn 44g/m 3 sẽ lấy hơi
nước từ niêm mạc cho tới khi cân bằng bão hòa. Các tiểu phân này sẽ hấp thụ nước tùy
theo bản chất lý hóa và nhiệt độ, độ ẩm tương đối do đó sẽ lớn dần lên khi di chuyển
trong đường hô hấp theo độ ẩm. Các tiểu phân thuốc không tan có thể tăng kích thước
đường kính 1.35-1.55 lần.Với tiểu phân hòa tan được trong nước, kích thước có thể
tăng 3-7 lần. Sự thay đổi gia tăng dần về kích thước tiểu phân do độ ẩm có ảnh hưởng
đến sự thâm nhập của thuốc phun mù vào đường hô hấp.
2.1.4. Ảnh hưởng của nhiệt độ
Trong hệ hô hấp có sự chênh lệch nhiệt độ không khí, các tiểu phan từ vùng
nóng sẽ chuyển động sang vùng lạnh hơn gọi là hiện tượng nhiệt di chuyển tỷ lệ với
gradient nhiệt độ và đường kính các tiểu phân. Hiện tượng này xãy ra yếu trong thời
gian ngắn do phổi thường nóng hơn thuốc phun mù. Điều này sẽ dẫn đến việc hâm
nóng, làm ẩm lường thuốc và tăng kích thước các tiểu phân.
2.1.5. Ảnh hưởng của áp suất
Khi hít thuốc phun mù đã được phun ra không khí, áp suất ở phổi hầu như
không thay đổi. Áp suất ở hầu, họng thường bằng áp suất khí quyển. Khi hít vào theo
sinh lý, áp suất khí tối đa trong phổi xuống 60-100 mmHg tạo ra sự chênh lệch gây ra
luồng khí đi vào. Việc dùng máy tạo phun mù tạo ra sự chênh lệch áp suất khi hít vào
tạo điều kiện cho thuốc vào sâu bên trong đến các nơi trong hệ hô hấp bị đóng hay co
thắt do bệnh lý. Máy tạo phun mù siêu âm tạo ra các tiểu phân rất mịn làm tăng sự
thâm nhập của thuốc.
2.2. Quá trình phân bố thuốc trên đường hô hấp
Các tiểu phân thuốc phun mù được lưu giữ, lắng đọng trên biểu mô phế quản,
phế nang trong đó một phần bị giữ lại, một phần được thải ra.

71
 2.2.1. Điều kiện tạo ra sự lưu giữ thuốc
Có 3 điều kiện:
- Sự va đập: xãy ra chủ yếu ở mũi, hầu và khúc khí- phế quản,ở nơi có sự phân
nhánh nhiều hơn. Ở phế nang, tốc đọ luồng khí bị triệt tiêu, không có sự va đập do
chuyển động.
- Sự lắng đọng: do trọng lực chủ yếu ở các phân nhánh phế quản. Sự lắng đọng
thuốc tỷ lệ nghịch với tốc độ luồng khí, tỷ lệ thuận với khối lượng tiểu phân, thời gian
đi qua ống và góc nghiêng của các ống khí phế quản.
- Sự chuyển động Brown: xãy ra trong các tiểu phế quản tận cùng và các tiểu
phế nang. Các tiểu phân này có kích thước rất nhỏ<0.5µm. Tốc độ lưu giữ tỷ lệ với số
tiểu phân lơ lững trong không khí, với điện dung và bề mặt của chúng, với gradient
nhiệt độ và thời gian nghỉ giữa các động tác hô hấp.
- Về mặt giải phẩu: tổng diện tích các ống dẫn khí tăng nhanh từ hầu đến các
phế quản tận cùng với tỷ lệ 1-60 lần làm giảm dần tốc độ luồng khí. Trong khi các ống
dẫn khí- phế quản lớn có sự va đập do tốc độ cao ở các tiểu phế quản chỉ có sự lưu giữ
do trọng lực hay chuyển động brown. Điều này khác nhau ở các loài động vật, các cá
thể, tuổi tác và quá trình bệnh lý. Các chỗ nghẽn do bệnh lý làm thay đổi chế độ luồng
khí tạo sự hỗn loạn, dẫn đến sự lưu giữ tối đa đồng thời dẫn đến tái phân bố không khí
hít vào tới các vùng khỏe mạnh, hậu quả có thể trở nên tồi tệ nếu thuốc phun mù có
chứa các dược chất có độc tính cao.
- Về mặt sinh lý : thay đổi nhịp thở, dung tích sống sẽ ảnh hưởng đến sự lưu giữ
thuốc. Nếu nhịp thở và thể tích khí tăng lên sẽ làm giảm sự lưu giữ do quảng đường
dịch chuyển ngắn lại. Trong điều trị bằng thuốc phun mù, việc tập thở chậm và sâu của
bệnh nhân khi dùng thuốc làm tăng hiệu quả của thuốc.
2.2.2. Tính chất lý hóa của các tiểu phân
Kích thước tiểu phân là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến quá trình lưu giữ
thuốc. Các tiểu phân từ 1-5 µm thâm nhập và đọng trong các phế nang; < 1µm không
đọng và bị đẩy khi thở ra.

72
 Không có điện trường trong phổi, ngoại trừ do các tiểu phân thuốc phun mù
sinh ra. Các tiểu phân nhỏ không tích điện hiếm khi đọng lại ở mũi và hầu nhưng nếu
tích điện thì sẽ lưu giữ ở đây. Sự kết dính các tiểu phân lưỡng cực làm tăng sự lưu giữ,
từ đó tăng hiệu lực của thuốc. Sự đẩy của điện tích lên các tiểu phân làm tăng va chạm
lưu giữ ở các phế nang lớn hơn ở hô hấp trên.
Khối lượng riêng của các tiểu phân làm tăng lưu giữ, giảm sự thâm nhập sâu.
2.3. Quá trình lưu giữ và thanh thải:
Sau khi phân bố, các tiểu phân thuốc được giữ lại tại chỗ, tiếp theo xãy ra sự
hòa tan và thâm nhập qua niêm mạc với tốc độ phụ thuộc vào tỷ lệ giữ tốc độ hấp thu
và thải trừ. Có sự lưu giữ trên bề mặt lớp niêm mạc các tiếp phân tiếp theo sự vận
chuyển ở trong đường hô hấp trừ ống phế nang và túi phế nang. Sự thanh thải xãy ra
theo cơ chế cuốn đẩy của lớp thảm niêm mạc nhung mao và cơ chế thực bào, ngoài ra
còn có cơ chế hòa tan trong dịch sinh học.
Thời gian thanh thải bằng nhu động của thảm niêm mạc khoảng 100 giờ, trong
đó 30-40% thải trừ trong 24 giờ dầu. Hoạt động của nhung mao bị ảnh hưởng của pH
và độ đẳng trương của thuốc phun mù. Hoạt động này sẽ chậm lại khi không đẳng
trương và pH nằm ngoài khoảng 6.2-7.2.
2.4. Quá trình hấp thu
2.4.1. Hấp thu ở mũi
Diện tích hấp thu bên trong mũi khoảng 80cm2, là một phần nhỏ trong tổng diện
tích đường hô hấp. Các thuốc phun mù dùng theo đường mũi bị giữ lại một phần bởi
các lông và dịch nhầy. Sự thanh thải ở đây xãy ra rất nhanh bằng cách chảy dịch nhầy
và nuốt. Hoạt chất muốn được hấp thu ở đây cần phải hòa tan và khuêch tán nhanh qua
lơp dịch nhầy. Khí CO2 và NH3 được hấp thu rất nhanh ở mũi. Histamin, nicotin,
ephedrin, adrenalin hấp thu chậm ở niêm mạc nguyên vẹn nhưng lại nhanh khi niêm
mạc bị tổn thương.
2.4.2. Hấp thu ở miệng
Diện tích hấp thu bên trong miệng và hầu là khoảng 75 cm 2. Các tiểu phân đọng
trong miệng có thể được nuốt hoặc hấp thu ở miệng sau khi tan vào nước bọt. Miệng
có niêm mạc thân mỡ hấp thu tốt các chất không ion hóa hoặc cấu trúc có phần không

73
phân cực như nitroglycerin, testosteron…còn các protein phân tử lớn như insulin …ít
được hấp thu.
2.4.3. Hấp thu ở họng
Ở họng không hấp thu nước và các dung dịch muối nhưng các chất hữu cơ
không phân cực có thể được hấp thu. Các thuốc tê tại chỗ như tetracain được hấp thu
nhanh ở hầu, trong khi đó lại ít được hấp thu ở thực quản và dạ dày.
2.4.4. Hấp thu ở khí quản, phế quản
Khí quản có các cơ trơn rất nhạy cảm với các chất kích thích, cho phép các chất
làm giãn phế quản gây tác dụng tại chỗ. Sở dĩ như vậy là da hệ thống khí- phế quản
phổi có 2 loại thụ thể α và β cường giao cảm: α khu trú chủ yếu trong các mạch máu
của phế quản vàβ nằm trong cơ trơn phế quản. Hai thụ thể này được hoạt hóa gián tiếp
bởi các chất ức chế phó giao cảm hay trực tiếp giải phóng catecholamin, kích thích thụ
thể.
2.4.5. Hấp thu ở phế nang
Có thể thuốc phun mù được dùng điều trị tại chỗ ở phế nang, nhưng khu vực
màng có sự hấp thu mạnh, có thể gây ra tác dụng không mong muốn toàn thân. Khi
thiết công thức thuốc phun mù có tác dụng điều trị toàn thân nên tính toán sao cho
thuốc hấp thu ở phế nang.
Phế nang là khu vực hấp thu đặc biệt do diện tích bề mặt tiếp xúc lớn và hệ mao
mạch rất dày đặc. Tuy nhiên lại không thể xác định chính xác hệ số hấp thu của dược
chất cũng như diện tích và tổng lượng dịch phế nang. Thêm nữa, hai chỉ số này thay
đổi theo cá thể người bệnh.
Các tiểu phân không tan hấp thu chủ yếu là thành phần ion hóa có trong tiểu
phân và được tạo ra do sự thủy phân, phần không tan được thanh thải.
2.4.6. Hấp thu ở dạ dày- ruột
Các tiểu phân bị dừng lại ở múi hay ở miệng có thể đi vào hệ dạ dày- ruột sau
khi nuốt lần đầu hay nuốt thứ cấp do sự thanh thải.
Việc nuốt các tiểu phân tạo ra sự hấp thu ở đường dạ dày- ruột có thể đem lại sự
biến đổi quan trọng về tác dụng điều trị của thuốc phun mù. Sự phân bố các tiểu phân
thuốc phun mù đơn phân tán cỡ µm sẽ tạo ra tác dụng bề mặt ở các vùng sâu của phổi,

74
thuốc đa phân tán cũng có tác dụng tại chỗ với các tiểu phân mịn vào sâu nhưng đã
gây ra tác dụng toàn thân do các tiểu phân to được hấp thu chậm, một phần được hấp
thu ở dạ dày- ruột do cơ chế nuốt.
Đặc điểm phân bố các tiểu phân thuốc phun mù theo kích thước sẽ quyết định
sự khác biệt về tỷ lệ thuốc được hấp thu ở đường hô hấp và đường tiêu hóa.
III. CÁC MÔ HÌNH THỰC NGHIỆM ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG
CỦA THUỐC DÙNG THEO ĐƯỜNG HÔ HẤP
Theo định nghĩa chung, SKD của thuốc phun mù được phân biệt 2 trường hợp:
tác dụng toàn thân hay điều trị tại chỗ. Với thuốc tác dụng toàn thân, SKD tuyệt đối
được so sánh với đường tiêm tĩnh mạch dựa trên đánh giá nồng độ hay đáp ứng sinh
học. Với thuốc tác dụng tại chỗ, đánh giá SKD tương đối với mục đích so sánh các
công thức khác nhau để chọn được công thức có tác dụng tốt nhất, kéo dài nhất, nhanh
nhất hoặc đặc hiệu nhất.
Cần lưu ý một số yếu tố ảnh hưởng:
- Các thử nghiệm trên người hay động vật có thể tác động đến chức năng
hô hấp bình thường từ đó làm thay đổi kết quả.
- Phương pháp bào chế, kỹ thuật bào chế không nhất quán khi thử nghiệm
thuốc
- Kích cỡ các tiểu phân thuốc không đồng nhất và khó xác định chính xác.
- Các tính chất lý hóa của dược chất như độ ẩm, tính thấm nước… có thể
làm tăng nhanh kích thước của các tiểu phân khi chuyển dịch trong đường hô hấp, việc
tạo ra các tiểu phân mịn hầu như không có ý nghĩa.
- Yếu tố nhịp thở ảnh hưởng đến kết quả thực nghiệm.
III.1. Mô hình thực nghiệm trên các tổ chức, cơ quan phân lập
Một số thuốc phun mù đã được nghiên cứu đánh giá SKD trên các tổ chức và
cơ quan phân lập của hệ hô hấp:
Tế bào cô lập của tổ chức phổi bình thường hay không bình thường để nghiên
cứu các khí hay các chất ô nhiễm được phun mù
- Dịch của tổ chức
- Các vòng khí quản, túi phế quản

75
 - Phổi bộc lộ của ếch
- Tổ chức nhu mao của phổi hay vòm miệng ếch
- Dịch chiết phế quản phân lập sau khi hít in situ hay sau khi thở ra
- Dịch bề mặt phế nang
Các mẫu phân lập như trên được giới hạn cho nghiên cứu độc tính hoặc tác
dụng điều trị của thuốc.
III.2. Mô hình thực nghiệm trên động vật
Một số thử nghiệm đầu tiên của thuốc phun mù là thỏ, dùng đánh giá lượng
thuốc trong tiểu phế quản hoặc nồng độ thuốc trong máu, ngoài ra còn tìm hiểu xem
sức cản của đường thở, áp suất nội oxy… hoặc tác dụng có hại của một số thành phần
sau điều trị như làm loãng dịch tiết phế quản.
Có sự khác biệt về giải phẩu giữa người và động vật nên thận trọng khi áp dụng
kết quả nghiên cứu cho người mặc dù có một số công trường nghiên cứu chứng minh
rằng có sự tương đồng của các đường cong lưu giữ thuốc dùng trong đường hô hấp ở
các loại gặm nhấm và người.
III.3. Mô hình thực nghiệm trên người
Thực nghiệm trên người cần phải xem xét cá thể đối chứng. Mặc dù xác định
nồng độ máu trên người khỏe mạnh là khá dễ dàng nhưng thực tế khó đánh giá được
tác dụng tại chỗ trên người khỏe mạnh đối chứng. Một số trường hợp cần thực hiện
trên người bệnh mà không điều trị làm đối chứng và điều này là sai qui định đối với
việc đánh giá SKD.
Khi nghiên cứu trên người cần xác định chính xác hoạt chất tác dụng tại chỗ
hay toàn thân có nghĩa là cần xác định phần thuốc phun mù được hít vào, lượng thuốc
được lưu giữ hay hấp thu.
Để đánh giá phần khí hít vào người ta đo thể tích các tiểu phân phân tán(P) và
thể tích khí phun qua (V) trong cùng một thời gian. Nồng độ thuốc trong không khí sẽ
là C= P/V. Công thức này cũng cho kết quả gần đúng thôi vì một phần của thuốc được
lưu giữ trong máy.
Kết quả định lượng hóa học có độ tin cậy cao hơn nhưng phải gom được các
tiểu phân “ bẫy” trong bình kín hay buồng tĩnh điện.

76
 Có thể định lượng thuốc đã liên kết hay hấp thu theo nhiều cách:
- Đo nồng độ dược chất trong thuốc và trong khí thở ra, từ hiệu số hai
nồng độ tính được lượng thuốc đã lưu giữ, liên kết trong đường hô hấp
- Đo huỳnh quang hay độ phóng xạ của dược chất ( các thông số dược
động học)
- Đánh giá nồng độ thuốc trong máu hay tác dụng dược lý
- Theo dõi sự bến đổi về tính chất lưu biến của chất bài tiết phế quản in
situ hay dịch khác đẩy ra.
IV. NGHIÊN CỨU THIẾT KẾ CÔNG THỨC THUỐC PHUN MÙ ĐẢM
BẢO SINH KHẢ DỤNG
IV.1. Các bước nghiên cứu thiết kế công thức: gồm các nội dung sau:
- Xác định vị trí trong đường hô hấp dược chất cần đến để gây tác dụng tại
chỗ hay toàn thân. Sự lựa chọn này dựa vào tác dụng dược lý và mục đích điều trị và
kích thước tiểu phân của dược chất.
- Lựa chọn cấu trúc dạng bào chế thích hợp là dung dịch, hỗn dịch, nhũ
tương hay bột siệu mịn với kết cấu của đầu phun, áp lực đẩy( khí nén hay khí hóa
lỏng) hoặc kiểu may tạo phun mù.Cần đánh giá ảnh hưởng của kỹ thuật bào chế đến
SKD in vitro, in situ và in vivo.
- Thử nghiệm thuốc trên động vật để đánh giá hiệu quả điều trị hay tác
dụng không mong muốn. Có thể sử dụng các ống đặc biệt để thử nghiệm khu trú thuốc
ở các vị trí khác nhau trên đường hô hấp, từ đó xác định tính đặc hiệu như tác dụng bề
mặt hay toàn thân.Có thể thử nghiệm với dung dịch chircos dược chất sau đó mới thử
với các chất phụ khác trong dạng bào chế, các khí đẩy cần đánh giá về độc tính tại chỗ
hay toàn thân.
- Thử nghiệm thuốc trên người cần chuẩn hoá điều kiện dùng thuốc ( cách
hít, nhịp thở). SKD tuyệt đối được đánh giá theo phương pháp qui định đánh giá nồng
độ thuốc trong máu so sánh với đường IV, đôi khi so với đặt dưới lưỡi
- SKD thuốc tác dụng bề mặt tại chỗ được đánh giá là SKD tương đối, so
với việc đưa dung dịch thuốc vào các chỗ khác nhau trong đường hô hấp, xác định
liều cẩn thận và chính xác nhất là đối với các dược chất tác dụng mạnh ở liều nhỏ.

77
 - Để đảm bảo SKD cần theo dõi độ ổn định của thuốc. Việc theo dõi đánh
giá về mặt cấu trúc vật lý, hóa học, vi sinh… thường bắt đầu từ khi nghiên cứu, lựa
chọn công thức, dạng bào chế.
IV.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến SKD của thuốc dùng theo đường hô hấp
Dược chất
Nguyên tắc lựa chọn dược chất dùng theo đường hô hấp là khi sử dụng trong
dạng bào chế, nồng độ phân bố, hấp thu tại hệ hô hấp của dược chất lớn hơn khi dùng
đường khác.
Dược chất phải hòa tan trong niêm dịch ở đường hô hấp càng cao càng tốt,
thường phải tác dụng ở liều nhỏ. Nếu liều dùng ở đường uống là vài gam thì không thể
phun vào đường hô hấp một lượng thuốc đủ tới liều có tác dụng, thông thường nên
chọn liều cỡ cg, mg
Các dược chất phải có độc tính cấp và độc tính trường diễn thấp.
Các thông tin cơ bản cần có bao gồm độ ổn định, tác dụng điều trị, mức độ lưu
giữ trong đường hô hấp, tốc độ hấp thu, chuyển hóa và thải trừ đẻ tránh mọi tác dụng
không mong muốn; các đặc tính về độ tan, độ phân cực, hệ số D/N ảnh hưởng đến các
thông số dược động học, liên quan chặt chẽ đến đường cong đáp ứng điều trị; ảnh
hưởng của các chất phụ, tá dược trong dạng bào chế.
Cấu trúc hóa lý của dạng bào chế và thành phần công thức.
- Cấu trúc hóa lý của dạng bào chế
Trong mỗi cấu trúc của dạng bào chế dung dịch, hỗn dịch hay nhũ tương cần
xem xét mối liên quan giữ tính chất lý hóa và tác dụng dược lý của dược chất một cách
hợp lý để đem lại hiệu quả điều trị mong muốn.
Thuốc phun mù dạng bột siêu mịn đóng túi hoặc đóng nang đựng trong một hộp
chuyên dụng có nắp bật làm vỡ một túi hoặc một nang tương ứng với một liều thuốc
đồng thời với sự hít vào của bệnh nhân qua miệng ngậm trên hộp.
Dạng thuốc bột dùng để phun mù: bột siêu mịn cần được bảo vệ, chống ẩm
bằng các dung môi trơ không thân nước, thường dùng các khí hóa lỏng vừa là chất đẩy
tạo áp lực phun mù. Phương pháp này có thể tạo dung dịch, hỗn dịch cho các bột thuốc
không tan trong nước, dược chất khi đến đường hô hấp là các bột siêu mịn.

78
 Một số yếu tố khác ảnh hưởng đến SKD như sức căng bề mặt và tỷ trọng hỗn
hợp thuốc để phun; kích thước tiểu phân thuốc; hằng số điện môi của chất đẩy. Thuốc
phun mù cần có độ ổn định vật lý, đảm bảo là một hệ phân tán, đồng nhất, không bị
tập hợp các tiểu phân để đảm bảo SKD của thuốc.
- Dung môi
- Nước cất vô khuẩn được đệm pH hoặc không có thể làm thay đổi các
tính chất lưu biến cảu dịch nhầy ảnh hưởng đến tác dụng tại chỗ trên đường hô hấp.
Cần đảm bảo pH của thuốc dùng theo đường hô hấp từ 6.4-9.0 để không ảnh hưởng
đến sự chuyển động của hệ thống lông – nhung mao.
Dung dịch đẳng trương NaCl hay glucose tránh được các xẹp phổi
Dung môi có thể chứa một số tinh dầu thiên nhiên là dung môi tốt và hiệp đồng
tác dụng kháng khuẩn của các kháng sinh.
Một số alcol hoặc khí hóa lỏng làm dung môi khi bốc hơi phân chia các tiểu
phân nhỏ mịn hơn làm tăng sự hấp thu
Các dung môi làm tăng độ tan, tăng SKD như propylen glycol làm tăng độ tan
penicillin, phenylephrin
Thông thường trong các dung môi hay môi trường phân tán của thuốc phun mù
còn có thêm các chất phụ chống oxy hóa, chất sát khuẩn để đảm bảo độ ổn định và
SKD
- Các chất làm chậm hay làm tăng hấp thu
Dầu thực vật có thể làm chậm hấp thu, kéo dài tác dụng, giảm tác dụng phụ độc
hai
Các chất tăng độ nhớt, tạo phức như PVP, glycerin và một số chất thân nước có
thể làm tăng sự ngưng đọng các tiểu phân trên đường hô hấp, cản trở sự hấp thu ở phế
nang. Các chất diện hoạt, hyaluronidase là chất làm tăng hấp thu
- Các chất giãn phế quản, giảm kích ứng
Cho thêm vào thành phần thuốc novocain, propylen glycol , triethylen glycol..
cũng có tác dụng tăng hấp thu thuốc.. Một số chất bảo quản có trong thuốc cũng có
thể ức chế hoạt động của nhung mao nên cần kiểm tra đánh giá ảnh hưởng này. Việc sử

79
dụng các chất co mạch kéo dài nhiều ngày có thể gây viêm mũi, khô niêm mạc, thoái
hóa hệ thống lông và tuyến nhầy.
- Dạng bào chế thuốc dùng cho mũi, họng
Các thuốc dùng cho mũi, họng là thuốc dùng cho đường hô hấp trên. Hiện nay,
người ta có xu hướng chuyển các thuốc ở dạng dung dịch rà bôi, nhỏ giọt hay dạng
phun mù thuận tiện hơn.

80
CHƯƠNG V
SINH KHẢ DỤNG CỦA CÁC DẠNG THUỐC DÙNG TRÊN DA
I. ĐẠI CƯƠNG
I.1. Dạng thuốc dùng ngoài và hấp thu qua da
Thuốc dùng ngoài và hấp thu qua da là những chế phẩm dùng để bôi hoặc
dán lên da và niêm mạc thường được sử dụng nhằm tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân.
Khả năng tạo tác dụng tại chỗ hoặc điều trị toàn thân tùy thuộc vào nhiều
yếu tố:
- Các đặc lý hóa của dược chất liên quan đến khả năng thấm, hấp thu qua da
- Hoạt tính dược lý của dược chất
- Vai trò và ảnh hưởng của tá dược, chất dẫn dùng trong công thức liên quan
đến sự phóng thích, khả năng thấm và hấp thu của DC
- Vai trò và ảnh hưởng do các điều kiện của da trong chức năng cản trở sự
thấm và hấp thu thuốc.
I.2. Các dạng thuốc thông dụng dùng trên da:
- Dạng thuốc lỏng ( dung dịch, hỗn dịch)
- Dạng thuốc mỡ ( mỡ, kem kiểu dung dịch, hỗn dịch..)
- Dạng thuốc bột
- Băng dán tẩm thuốc
- Thuốc phun xịt, khí dung
- Các hệ thống trị liệu hấp thu qua da
I.3. Ưu, nhược điểm của cách dùng thuốc trên da
Đối với mục tiêu trị liệu tại chỗ:
- Đặt DC trực tiếp trên da
- Đưa DC tiếp xúc với tác nhân gây bệnh trên da
- Đưa Dc đến vùng da bị tổn thương
Cách dùng này đã đưa DC đến đích tác động trên da gần như hoàn toàn mà các
đường sử dụng khác khó đạt được, do đó hiệu quả trị liệu cao và hầu như không có
hoặc rất ít ảnh hưởng tác dụng phụ trên toàn thân.
Đối với mục tiêu trị liệu toàn thân:( TTS)
81
 Hệ trị liệu qua da (Transdermal therapeutic system - TTS): dạng thuốc đặc
biệt, dán ngoài da được thiết kế sao cho dược chất có thể giải phóng, hấp thu qua da
vào hệ mạch theo mức độ và tốc độ xác định.
- Tránh được tác động bất lợi khi sử dụng đường tiêu hóa như sự thay đổi pH,
sự hiện diện của thực phẩm, thời gian đẩy thuốc ra khỏi dạ dày, nhu động của ruột, sự
vận chuyển thức ăn qua ruột non…
- Dược chất hấp thu thẳng vào hệ mạch, tránh chuyển hóa qua gan lần đầu.
- Thuốc được dự trữ và giải phóng qua theo tốc độ và mức độ xác định
- Khi muốn chấm dứt có thể lấy thuốc ra khỏi nơi đặt một cách dễ dàng
Tuy nhiên vì da là hàng rào cản trở sự thấm và hấp thu các chất nên sự hấp thu
thuốc qua da rất kém, nên chỉ áp dụng đối với dược chất có tác dụng mạnh, liều không
quá 2mg/ngày. Hoạt chất phải bền vững, không quá nhạy cảm và gây kích ứng da.
- Các dược chất hay dùng: thuốc giảm đau chống co thắt (scopolamin), thuốc
tim mạch, huyết áp (nitroglycerin), các nội tiết tố (estradiol), các hoạt chất khác
(chlopheniramin, ephedrin, nicotin)
I.4. Đặc diểm giải phẫu của da và ảnh hưởng trong hấp thu thuốc
Da của người trưởng thành có diện tích khoảng 2 m 2, tương ứng 5% khối lượng
toàn cơ thể và tiếp nhận khoảng 1/3 lượng máu. Da là cơ quan lớn nhất và là một trong
những cơ quan nhạy cảm nhất của cơ thể.
Da được cấu tạo gồm 3 lớp chính và các phần phụ:
 Lớp biểu bì (thượng bì): có bề dày từ 0.006- 0.008 mm tùy thuộc vị trí da,
bao gồm:
 Màng chất béo bảo vệ: là sản phẩm tiết của tuyến bã nhờn, có chứa
cholesterol, dày khoảng 0.1-0.4µm, có tác dụng giữ cho da trơn và bảo vệ da tránh các
tác động của môi trường xung quanh. Lớp này hầu như không ảnh hưởng đến sự hấp
thu thuốc, có thể tan trong tá dược thân dầu và nhũ hóa các chất lỏng phân cực, các
dung dịch thuốc nước.. Lớp này dễ bị tẩy sạch bởi xà phòng và các dung môi hữu cơ.
Lớp sừng : còn gọi là lớp đối kháng hay hàng rào bảo vệ, cấu tạo bởi 20-30
lớp tế bào chết bị keratin hóa, bên ngoài là lớp tế bào bong lóc, bên trong là lớp sừng
liên kết bền chặt. Ở trạng thái bình thường, lớp sừng chứa 10-20% nước, khi hút thêm

82
nước lớp sừng bị hydrat hóa sẽ trương nở và mềm ra và giảm khả năng đối kháng. Bề
dày lớp sừng không giống nhau trên cùng cơ thể, nơi mỏng nhất khoảng 9µm, chỗ dày
nhất tới 800µm, trung bình 20-40µm
Lớp sừng là hàng rào ngăn cản sự xâm nhập của các chất từ bên ngoài vào da.
Khi loại bỏ lớp sừng thì mức độ và tốc độ hấp thu sẽ tăng lên đáng kể. Ngoài ra, một
số Dc có thể thấm qua lớp sừng đi vào các lớp dưới da với mức độ khác nhau cho tác
dụng tại chỗ hoặc hấp thu vào tuần hoàn chung cho tác dụng toàn thân. Khi thấm qua
lớp sừng, dược chất có thể giữ lại một phần, đặc tính này có lợi cho tác dụng bảo vệ
da tác dụng tại chỗ hoặc có vai trò như một kho dự trữ để giải phóng thuốc dần dần
tạo tác dụng kéo dài.
Khi nghiên cứu sự hấp thu qua da của Fluocinolon acetonid( Flucinar), Visker
nhận thấy tác dụng co mạch sau 3 tuần sử dụng vẫn còn; nếu loại bỏ lớp sừng thì hiện
tượng co mạch không còn nữa, điều đó chứng tỏ Fluocinolon acetonid được giữ lại
trong lớp sừng một thời gian dài.
Với acid salicylic sự tích lũy của lớp sừng đến 13 ngày sau khi dùng thuốc, nếu
laoij bỏ lớp sừng lượng thuốc hấp thu qua da tăng lên. Đặc biệt, các hợp chất hữu cơ bị
giữ lại rất lâu như parathion là 80 ngày, dacthal 112 ngày
Yamada và cộng sự khi nghiên cứu sự hấp thu qua da của Molsidomin nhận
thấy sự hấp thu thuốc qua da đã loại bỏ lớp sừng gấp 900 lần so với da nguyên vẹn.
Các nhà nghiên cứu cũng nhận thấy nhiều hợp chất tích lũy ở lớp sừng với nhiều mức
độ khác nhau như hydrocortison, betamethason, griseofulvin…
Trong sản xuất người ta thường sử dụng các chất phụ nhằm hạn chế hoặc loại
bỏ tạm thời khả năng đối kháng của lớp sừng làm tăng mức độ và tốc độ hấp thu.
Lớp biểu bì sống: gồm nhiều lớp tế bào sống dưới lớp sùng, dày khoảng
100µm, được xem như lớp thân nước, cho các chất thân nước đi qua.
Trung bì: cấu tạo bởi các sợi protein thân nước.Lớp này dầy khoảng 3-5
mm, nối thượng bì với hạ bì, có hệ thống mạch máu và cho hoạt chất thân nước đi
qua vào các lớp trong da.
 Hạ bì: tổ chức mỡ nối liền da và cơ thể đồng thời luôn nối thông ra ngoài
qua các bao lông và các tuyến mồ hôi, dễ cho các chất thân dầu đi qua.

83
 Ngoài ra các phần phụ như nang lông, tuyến mồ hôi, tuyến tiết bã nhờn cũng
góp phần vào sự hấp thu thuốc.
II. SỰ HẤP THU THUỐC QUA DA
2.1. Đường hấp thu, cơ chế và các giai đoạn hấp thu thuốc qua da
Dược chất được thấm và hấp thu qua da chủ yếu theo 2 đường :
- Qua biểu bì:
+ Qua các khe giữa các tế bào
+ Xuyên trực tiếp qua các tế bào biểu bì
- Qua trung gian các bộ phận phụ như lỗ chân lông, tuyến bã nhờn, tuyến mồ
hôi: các bộ phận này thường được bao phủ bởi chất béo nên các dược chất thân dầu dễ
thấm qua, còn các dược chất tan trong nước khó thấm qua.
Quá trình hấp thu thuốc qua da trải qua các giai đoạn:
- Dược chất giải phóng ra khỏi tá dược
- Dược chất thấm qua lớp biểu bì
- Dược chất xuyên thấm qua các lớp tiếp theo của da
- Hấp thu vào hệ mạch (tại chỗ hay toàn thân)
Sự hấp thu thuốc phụ thuộc vào sự bảo vệ cơ học của da, tính chất đặc trưng
của dược chất và tá dược sử dụng.
 Tốc độ hấp thu thuốc được xác định bởi:
- Tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi tá dược
- Tốc độ thấm của thuốc qua lớp sừng
- Tốc độ xuyên thấm của thuốc qua các lớp của da
- Tốc độ hấp thu vào hệ mạch của cơ thể
Cơ chế chủ yếu của sự vận chuyển thuốc qua da là sự khuếch tán thụ động tuân
theo định luật Fick, nghĩa là số lượng thuốc thấm qua da là hàm số gradient nồng độ và
hệ số khuếch tán của dược chất.
2.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc
2.2.1. Các yếu tố sinh lý
- Tuổi và giới tính:

84
 Da của người ở các lứa tuổi khác nhau có bề dày da, bề dày lớp sừng khác
nhau; da của trẻ sơ sinh có tỷ lệ so với trọng lượng cơ thể lớn hơn da của người lớn do
đó da của trẻ sơ sinh hay trẻ em thường nhạy cảm hơn và hấp thu tốt hơn da của người
trưởng thành. Vì vậy , cần thận trọng khi sử dụng thuốc cho trẻ em đặc biệt các
corticoid… có thể gấy tác dụng phụ và dẫn đến tử vong.
Da của phụ nữ hấp thu tốt hơn da của nam giới vì mềm và mỏng hơn.
- Vị trí da, loại da và tình trạng da:
Bề dày da, tỷ lệ các phần phụ thay đổi tùy vị trí da trên cơ thể. Da vùng sau tai
hấp thu tốt hơn vùng bụng, cánh tay và đùi. Khả năng thấm giảm dần theo vị trí: bàn
chân, bàn tay, mu bàn tay, bìu sau tay, da đầu , cánh tay, ccawngr chân, thân…Sự thay
đổi tính thấm phụ thuộc vào độ dày lớp sừng và mật độ các phần phụ trên da. Khi đặt
thuốc vào sau tai, thuốc sẽ hấp thu tốt hơn vì ở đây lớp sừng rất mỏng, có nhiều tuyến
mồ hôi , tuyến bã nhờn và nhiều mao mạch.
Loại da khô, nghèo mỡ thích hợp với dạng thuốc mỡ sử dụng tá dược thân dầu
và nhũ tương. Loại da trơn nhờn thường khó thấm và hấp thu dược chất hơn.
Tình trạng da có thê thay đổi tùy lao động, nghề nghiệp. Người thường xuyên
tiếp xúc với hóa chất như acid, kiềm thì da bị bào mòn. Khi da bị tổn thương, hàng rào
Rhein bị phá huỷ, thuốc thấm và hấp thu qua da dễ dàng. Ngược lại, ở những nơi bị
sừng hóa dày lên sự hấp thu thuốc sẽ giảm.
- Ảnh hưởng của nhiệt độ da , sự tần hoàn và chuyển hóa ở da
Tuần hoàn ngoại biên có ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc qua da, khi nhiệt độ
da tăng ( bệnh lý, chà xát, băng bó..) tuần hoàn ngoại biên sẽ tăng nên khi xoa nơi
dùng thuốc, dùng các chất giãn mạch trong thành phần công thức sẽ làm tăng sự hấp
thu thuốc.
Sasaki và cộng sự nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ đến khả năng phóng thích
và hấp thu của flubiprofen trong dạng TTS

85
 Thông số dược động học Nhiệt độ bề mặt da
24.70C 34.20C 36.50C 41.70C
Tốc độ giải phóng 0.74 1.09 1.32 1.99
Tốc độ thấm 0.04 0.10 0.13 0.15
Tốc độ hấp thu 0.03 0.07 0.14 0.20
Thời gian tiềm ẩn 1.42 0.79 0.73 0.60

Rõ ràng tốc độ phóng thoichs, tốc độ hấp thu của flurbiprofen qua da tăng lên
theo nhiệt độ bề mặt da. Do đó, cách sử dụng thuốc hấp thu qua da rất quân trọng. Khi
dùng thuốc giảm đau, kháng viêm tại chỗ…phải chà xát kỹ, một số trường hợp cần
băng bó lại.
Da có thể chuyển hóa một số dược chất như hormon steroid, chất gây ung thư…
Sự chuyển hóa này thường làm giảm SKD của thuốc nhưng cũng có lợi trong nhiều
trường hợp như phân giải để phóng thích dược chất từ prodrug, làm mất hoạt tính một
số chất độc…
- Sự khác biệt về loài:
Da của động vật có vú rất khác biệt về độ dày da, độ dày lớp sừng, sự hiện diện
của tuyến mồ hôi, mật độ nang lông, hệ thống mao mạch, các đặc điểm về sinh hóa,
khả năng chuyển hóa… Sự khác biệt này làm cho khả năng thấm và hấp thu thuốc qua
da rất khác nhau. Da chuột, thỏ có nhiều nang lông hơn và không có tuyến mồi hôi cho
phép các chất thấm cao hơn so với da người.
Livingston và cộng sự khi nghiên cứu sự hấp thu qua da của Testosteron với
các loại da khác nhau đã thu được kết quả: testosteron hấp thu qua da người khác với
da động vật. Sự hấp thu giảm dần theo thứ tự: da thỏ> da chuột cống>da lợn con> da
người.
- Ảnh hưởng của mức độ hydrat hoá lớp sừng:
Mức độ hydrat hóa lớp sừng là một trong những yếu tố quan trọng đối với sự
thấm và hâp thu thuốc qua da. Bình thường lớp sừng chứa từ 10-20% hàm ẩm, khi da
bão hòa hơi nước, mức độ giữ nước tăng lên, lớp sừng sẽ trương phồng, mềm ra làm
cho sự hấp thu thuốc trở nên dễ dàng. Khi xây dựng công thức thuốc người ta thường
86
cho vào các chất làm ẩm tự nhiên như acid béo, các acid carboxylic, pyrrolidon, ure…
đặc biệt ure rất hay dùng vì ngoài khả năng làm ẩm nó còn có tác dụng tiêu sừng làm
tăng tính thấm qua da.
Sự băng kín sau khi bôi thuốc làm chậm sự mất nước cũng duy trì sự hydrat hóa
lớp sừng do đó sự hấp thu thuốc tăng lên 4-5 lần
2.2.2. Ảnh hưởng của các yếu tố dược học
2.2.2.1. Ảnh hưởng của dược chất
- Độ tan :Quyết định mức độ và tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi tá dược do
đó quyết định mức độ và tốc độ hấp thu thuốc qua da. Cần lưu ý đến các nhóm dược
chất ít tan hoặc thực tế không tan như: các corticosteroid dùng ngoài, các NSAID, các
kháng sinh kháng nấm hay được bào chế dạng thuốc hấp thu qua da.
Để tăng độ tan và tốc độ tan, áp dụng: giảm kích thước tiểu phân đến mức tối
đa (bột siêu mịn), dùng các chất diện hoạt (tween, span...), dùng dung môi trơ để hoà
tan dược chất (propylen glycol, dimethyl sulfoxid, dimethyl formamid, dimethyl
acetamid...), thêm chất tạo phức dễ tan, nghiên cứu chế tạo và ứng dụng các hệ phân
tán rắn (dược chất phân tán trong các chất mang trơ thân nước). Các chất mang trơ
thân nước hay dùng trong dạng thuốc mỡ, kem, gel gồm: PEG 300, PEG 400, PEG
4000; ure; cholesterol, các dẫn chất cenllulose, polyvinyl alcol (PVA); α,β,¥ -
cyclodextrin và dẫn chất
Sự hấp thu qua da của các NSAID trong các dung môi khác nhau

Dung môi Indomethacin phenylbutazon Ibuprofen Acid mefenamic

Acid oleic 17.6 8.8 590 5.72
Ethanol 0.27 0.26 30.5 0.61
PEG 400 2.22 18.13 297 4.85
Propylen glycol 0.65 10.04 25.1 0.98
Acid oleic/ PP 15.00 18.8 405 8.46
Transcutol 1.74 6.25 133 17.5

87
 - Hệ số khuếch tán, pH và mức độ ion hoá:
Theo định luật Fick tốc độ thấm và hấp thu tỷ lệ thuận với hệ số khuếch tán. Hệ
số khuếch tán thể hiện khả năng của phân tử dược chất di chuyển từ vùng có nồng độ
cao sang vùng có nồng độ thấp, do đó quyết định khả năng thấm và hấp thu qua da.
Hệ số khuếch tán của dược chất phụ thuộc vào khả năng ion hoá của dược chất
và pH của hệ. Trong bào chế có thể làm tăng hệ số khuếch tán bằng cách sử dụng tá
dược, dung môi phù hợp để hoạt chất có hoạt độ nhiệt động cao.
Tính thấm qua da của một số dược chất rất khác nhau khi ở dạng ion hoá và
không ion hoá (lidocain). Dược chất có tính acid yếu hay kiềm thì mức độ ion hoá phụ
thuộc vào pH của môi trường.
+ Ả nh hưởng của pH và độ tan đến sự hấp thu qua da của Lidocain
pH Độ tan Da chuột Da người
Tốc độ hấp thu Thời gian Tốc độ hấp thu Thời gian
tiềm ẩn( h) tiềm ẩn
4.0 437.3 3890 3.64 150 1.31
6.0 406.5 7140 0.77 158 0.69
7.0 33.7 616 1.03 238 0.96
10.0 19.6 511 0.74 208 0.84
12.0 8.7

Ảnh hưởng của mức độ ion hoá đến sự hấp thu qua da của Lidocain
Loại da Dạng ko ion hoá Dạng ion hoá Tỷ lệ
Da chuột nhắt 133 8.84 15
Da người 17.7 0.34 52

- Hệ số phân bố: có ý nghĩa quan trọng trong quá trình khuếch tán từ pha này
sang pha khác và tỷ lệ thuận với vận tốc khuếch tán. Trong qua strinhf khuếch tán, DC
sẽ liên tục phân bố giữa các pha của tá dược, giữa tá dược với lớp sùng, giữa lớp sừng
với các lớp khác của da. Vì da cấu tạo bởi nhiều lớp thaqan dầu và thân nước xen kẽ

88
nhau nên nếu dược chất chỉ thân dầu hoặc chỉ thân nước thì khó thấm qua da; các dược
chất có hệ số phân bố xấp xỉ 1 sẽ dễ hấp thu qua da.
Trong thuốc mỡ, còn phụ thuộc hệ số phân bố giữa tá dược và các hạt micell
của chất diện hoạt, sự phân bố giữa tá dược và lớp sừng (khi bôi thuốc).
Loại dầu sử dụng cũng ảnh hưởng có ý nghĩa đến hệ số phân bố.
- Nồng độ thuốc
Theo định luật Fick, tốc độ khuếch tán tỷ lệ thuận với hiệu số nồng độ dược
chất giữa 2 bên màng. Trong bào chế cần tìm nồng độ dược chất phù hợp và thường
khá cao (tối ưu) để tạo ra sự chênh lệch nồng độ.
Nồng độ % phenylbutazon trong TM AUC x 10 -3
2.5 177.44 ± 92.18
5.0 3380 ± 747.71
10.0 2087.3 ± 601.45
- Ảnh hưởng của dẫn chất
Một dược chất có thể có nhiều dẫn chất khác nhau. Do có sự khác nhau về tính
chất lý học ( độ tan, dạng kết tinh và thù hình, hệ số phân bố, hệ số khuếch tan…) nên
trong cùng một hệ tá dược như nhau, mức độ và tốc độ giải phóng ra khỏi tá dược sẽ
khác nhau.
Ogiso và cộng sự đã nghiên cứu sự giải phóng và hấp thu qua da của
Dexamethasone acetat và palmitat với 2 tá dược khác nhau: gel và mỡ. Với cả 2 loại tá
dược, kết quả cho thấy mức độ và tốc độ giải phóng cũng như mức độ hấp thu của
Dexamethasone acetat lớn hơn palmitat.
Chien và cộng sự khảo sát và kết luận rằng mức độ và tốc độ giải phóng cũng
như hấp thu qua da của Estradiol dưới dạng hệ điều trị qua da ảnh hưởng bởi dẫn chất.

89
 Dược chất Tốc độ hấp thu
Estradiol diacetat 0.490 ± 0.250
E. valerat 0.227 ±0.042
Estradiol 0.117 ± 0.027
E. heptanoat 0.061 ± 0.013
E.acetat 0.057 ± 0.013
E. cypionat 0.16 ±0.002

2.2.2.2. Ảnh hưởng của tá dược

Rất nhiều công trình nghiên cứu đã chứng minh rằng đặc tính của tá dược có
ý nghĩa rất lớn đối với mức độ và tốc độ giải phóng cũng như hấp thu dược chất. Bản
chất của tá dược có thể làm thay đổi SKD của thuốc.
Tá dược ảnh hưởng tới quá trình hydrat hoá lớp sừng, nhiệt độ bề mặt da, độ
bám dính thuốc lên da. Trong một số trường hợp, độ tan, hệ số phân bố, hệ số khuếch
tán của dược chất cũng chịu ảnh hưởng của tá dược. Mức độ ion hoá của các dược chất
mang tính acid yếu hay base yếu, sự hấp thu các chất không ion hoá cũng phụ thuộc
vào pH của tá dược.
Tsai và Naito nghiên cứu sự hấp thu qua da của phenylbutazon với các tá dược
khác nhau và đã đưa ra kết luận: nồng độ của phenylbutazon trong máu cao nhất khi sử
dụng thuốc mỡ kiểu dung dịch so với tá dược thân dầu cũng như các tá dược khác có
cấu trúc kiểu hỗn dịch. Độ tan của phenylbutazon trong vaselin, thuốc mỡ thân dầu rất
nhỏ vì vậy sự hấp thu qua da cũng nhỏ.
Hiện nay nhiều chế phẩm thuốc mỡ với tá dược thân dầu được chuyển sang
dạng gel thân nước. Ta sược gel có nhiều ưu điểm như:
- Có thể hòa tan hay trộn lẫn với nước và nhiều chất lỏng phân cực khác
- Giair phóng dược chất nhanh, nhất là các chất dễ tan
- Không cản trở hoạt động sinh lý bình thường của da
- Không trơn nhờn, dễ rửa sạch bằng nước.
- Thể chất ổn định, không bị ảnh hưởng bởi điều kiện thời tiết.
2.2.2.3. Ảnh hưởng của chất làm tăng hấp thu
90
 Các chất làm tăng tính thấm của dược chất ít thấm qua da thường được gọi
chung là chất làm tăng hấp thu.
Các chất làm tăng hấp thu phải đảm bảo các yếu cầu:
- Không độc, không gây kích ứng da và niêm mạc
- Tương đối trơ về lý hoá, vi sinh, không có tác dụng dược lý riêng.
- Làm tăng hấp thu thuốc với nồng độ tương đối thấp
- Không tương kỵ với dược chất và các thành phần khác
 Các chất tăng hấp thu thường dùng:
- Chất diện hoạt: giảm tính đối kháng của lớp sừng, thay đổi qúa trình hydrat
hoá colllagen, làm biến tính protein, tăng nhiệt độ và làm giảm sức căng bề mặt da,
tăng tuần hoàn hệ mạch do tăng tính thấm và khả năng hấp thu (tween, span)
- Dung môi: có thể làm tăng hấp thu do làm giảm tính đối kháng của davì hoà
tan các lipid trong da, làm thay đổi cấu trúc lipoprotein, tăng quá trình hydrat hoá của
da ( dimethylsulfoxid DMSO, DMA, DMF - các barbituric, steroid, kháng sinh)
- Các acid béo no và các este alkyl của chúng (acid caprilic), các acid béo không
no và các este alkyl của chúng (acid oleic) do làm tăng quá trình hydrat hoá lớp sừng
làm mềm ra khiến dược chất dễ đi qua hàng rào
- Các dẫn chất của pyrolidon:
2- pyrrolidon (2-P) và N-metyl-2- pyrrolidon là hai dung môi khá linh động có
tác dungj làm tăng tính thấm qua da. Hai dung môi này làm tăng khả năng dự trữ dược
chất trong lớp sừng.
- Azon : Một trong số các hợp chất amid được sử dụng nhiều nhất và có tác
dụng làm tăng hấp thu qua da mạnh nhất là N- dodecylazacycloheptan-2-one. Về cơ
chế tác dụng của Azon, có thể giải thích :
+ Azon là chất làm tăng độ tan rất tốt của nhiều dươc chất do đó làm tăng mức
độ và tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi tá dược. Ngoài ra, azon còn ít gây tương tác
với các thành phần khác và độ ổn điịnh hóa học tương đối cao.
+ Azon trực tiếp tương tác với lớp lipid nội bào làm tăng độ loãng của lớp thân
dầu của tổ chức nội bào do vậy tăng khả năng khuếch tán của dược chất.Azon làm tăng
tính thấm rất hiệu quả đối với cả 2 nhóm dược chất thân nước và thân dầu

91
 + Nồng độ azon sử dụng từ 1-1.5% và thường phối hợp với propylen glycol.
2.2.3. Ảnh hưởng của kỹ thuật bào chế
Biện pháp kỹ thuật xác định trạng thái lý hoá của dược chất
Điều kiện sản xuất, máy móc và trang thiết bị (gia nhiệt, khuấy trộn, hút
không khí)
Đồ bao gói trực tiếp và chế độ bảo quản
III. ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG
III.1. Nghiên cứu in vitro
Để đánh giá khả năng giải phóng dược chất ra khỏi tá dược, thường sử dụng
phương pháp khuếch tán. Đơn giản nhất là khuếch tán qua gel nhưng chỉ áp dụng cho
dược chất tạo màu hay phức màu với các thuốc thử tan trong môi trường khuếch tán
như Acid salicylic tạo màu xanh tím với FeCl 3, các kháng sinh aminoglycozid tạo phức
màu tím với ninhydrin.
Tuy nhiên, phương pháp khuêch tán qua gel chứa mang tính chất định lượng,
nên dùng phương pháp khuếch tán qua màng.
Các loại màng có thể sử dụng: màng nhân tạo (d/c cellulose, celophan), màng
tự nhiên (da động vật)
Môi trường phân tán: nước cất, dung dịch đệm, hỗn hợp dung môi hay dung
môi
Dụng cụ trong thử nghiệm: bình khuếch tán Frank
Phương pháp định lượng: quang phổ hay HPLC
Vẽ đường biểu diễn hàm lượng theo thời gian
III.2. Nghiên cứu in vivo
Nghiên cứu in vivo được tiến hành bằng phương pháp dùng chất đồng vị phóng
xạ. Với các dược chất có thể xác định được nồng độ trong máu hoặc trong các dịch
của cơ thể khác bằng phương pháp phân tích hợp lý, người tan xác định lượng thuốc
hấp thu theo từng thời gian.Vẽ đường biểu diễn nồng độ theo thời gian và tính SKD
Sau khi đã nghiên cứu invtro và in vivo, xác lập mối tương quan và trên cơ sở
tính toán để tối ưu hóa công thức.

92
CHƯƠNG VI
SINH DƯỢC HỌC THUỐC ĐẠN
I. NHỮNG ĐIỂM CƠ BẢN VỀ THUỐC ĐẠN
Thuốc đạn là những dạng thuốc phân liều, có hình thủy lôi hoặc hình trụ , có
thể rắn ở nhiệt độ thường, khi đặt vào trực tràng thì chảy lỏng hoặc hoà tan trong niêm
dịch để giải phóng hoạt chất nhằm gây tác dụng điều trị tại chỗ hoặc tác dụng toàn
thân.
Các tá dược dùng điều chế thuốc đạn gồm:
- Nhóm 1: Các tá dược béo không tan trong nước nhưng chảy lỏng ở thân nhiệt
để giải phóng dược chất, điển hình là bơ ca cao và các tá dược béo bán tổng hợp thuộc
nhóm Witepsol
- Nhóm 2: Các tá dược thân nước hoà tan trong niêm dịch để giải phóng dược
chất, điển hình có tá dược gelatin glycerin và các hỗn hợp PEG
- Nhóm 3: Các tá dược nhũ hoá vừa có khả năng chảy lỏng vừa có khả năng
nhũ hoá để giải phóng dược chất.
Ưu, nhược điểm của dạng thuốc đạn:
- 50-70% dược chất được hấp thu được chuyển vào hệ tuần hoàn, không bị
enzym gan phân huỷ làm giảm hoạt tính
- Thích hợp với dược chất có mùi vị khó chịu, gây nôn mửa khi uống, dược chất
bị phân huỷ bởi dịch dạ dày và enzym ở gan
- Thích hợp với phụ nữ mang thai, trẻ em, người ở trạng thái hôn mê hay bị tổn
thương đường tiêu hoá
- Phải chọn tá dược phù hợp tuỳ thuộc tính chất của dược chất và yêu cầu điều
trị. Cách dùng thiếu thẩm mỹ, không thuận tiện cho xứ nhiệt đới, đôi khi gây ngộ độc
Ở Việt nam, thuốc đạn hiện ít được sử dụng rộng rãi do nước ta ở vùng khí hậu
nhiệt đới, điều kiện bảo quản và sử dụng có khó khăn. Mặt khác cách sử dụng kém
thẩm mỹ nên ít được lựa chọn.

93
 II. SỰ HẤP THU DƯỢC CHẤT TỪ THUỐC ĐẠN
2.1. Cấu tạo của trực tràng
Trực tràng là phần cuối cùng của đường tiêu hóa, có chiều dài 150-200mm.
Thành của trực tràng có hệ tĩnh mạch dầy đặc chia làm 3 vùng: tĩnh mạch trực tràng
dưới, tĩnh mạch trực tràng giữa và tĩnh mạch trực tràng trên.
Bề mặt của trực tràng được cấu tạo bởi một lớp tế bào biểu mô phẳng không có
nhung mao, bao phủ bằng một màng nhầy liên tục và chỉ chứa một lượng nước nhỏ
chừng 3ml gọi là niêm dịch trực tràng.
2.2. Sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn
- Thuốc được chảy lỏng hoặc hoà tan trong niêm dịch, dược chất được giải
phóng và hấp thu vào hệ tuần hoàn theo các đường sau:
+ Đường thứ 1: theo TM trực tràng dưới và TM trực tràng giữa, qua TM chủ
dưới rồi vào hệ tuần hoàn chung, không phải qua gan
+ Đường thứ 2: theo TM trực tràng trên vào TM cửa, qua gan rồi vào hệ tuần
hoàn chung
+ Đường thứ 3: theo hệ lympho rồi vào hệ tuần hoàn chung
Trên thực tế, lượng dược chất hấp thu theo đường thứ 3 là không đáng kể, theo
2 đường trên là chủ yếu
Tỷ lệ hấp thu dược chất của mỗi đường tuỳ thuộc vào vị trí đặt của viên thuốc:
TM trực tràng dưới (70%/ đường 1, 30%/ đường 2), TM trực tràng giữa (50%/ mỗi
đường) do đó nên đặt thuốc vào khoảng 4 cm đầu tiên.
III. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HẤP THU DƯỢC CHẤT
TỪ THUỐC ĐẠN
- Các yếu tố sinh học liên quan tới cấu tạo của trực tràng : hệ tĩnh mạch
trực tràng, màng nhầy và niêm dịch trực tràng
- Các yếu tố dược học liên quan tới cấu tạo, tính chất lý hóa học của dược
chất và tá dược
3.1. Các yếu tố sinh học:
- Niêm dịch: chỉ chứa một lượng nước rất nhỏ (3ml) nhưng có vai trò quan
trọng trong sự giải phóng và hấp thu dược chất. Đây là lượng dung môi chủ yếu , duy

94
nhất để hòa tan dược chất. Trong trường hợp mất nước do bệnh lý hay táo bón đều làm
chậm sự hấp thu dược chất. Trường hợp thụt rửa trực tràng trước khi đặt thuốc làm
cho sự hấp thu được cải thiện. Việc nhúng viên thuốc đạn vào nước sạch trước khi đặt
làm hạn chế những kích ứng do hút niêm dịch nhanh, là biện pháp làm tăng nhanh sự
giải phóng và hấp thu dược chất.
- pH của niêm dịch: Niêm dịch có pH từ 7,6 - 8,0 , hơi kiềm so với máu và
không có khả năng đệm. Các chất có tính acid hay base yếu ít phân ly khi hấp thu
nhanh, các chất có tính acid hay base mạnh làm thay đổi pH của niêm dịch thì hấp thu
chậm. Sự hấp thu của dược chất qua niêm mạc trực tràng sẽ tăng lên ở một Ph thích
hợp mà ở đó tỷ lệ không phân ly của dược chất là lớn nhất.
- Sự co bóp của trực tràng: Sự co bóp và nhu động giúp dược chất được hoà tan
và khuếch tán nhanh, còn lớp chất nhầy trên bề mặt làm chậm sự khuếch tán và hấp
thu
- Hệ TM trực tràng: Trực tràng có hệ tĩnh mạch dày đặc, lưu lượng máu tuần
hoàn với tốc độ 50ml/ phút rất có ý nghĩa với sự hấp thu, đặc biệt TM trực tràng dưới
và giữa. Dược chất được chuyển vào tuần hoàn chung không phải qua gan lần đầu do
đó nếu như lựa chọn được thành phần tá dược thích hợp có thể cố định được viên
thuốc ở vùng tĩnh mạch trực tràng dưới sẽ có thể tăng sinh khả dụng của thuốc.
- Lớp chất nhầy: Bề mặt của trực tràng được phủ một lớp màng nhầy liên tục.
Lớp màng nhầy sẽ làm chậm sự hòa tan và khuếch tán dược chất đến nơi hấp thu, dẫn
đến làm giảm mức độ và tốc độ hấp thu dược chất. Nếu làm sạch màng nhầy bằng
cách thụt rửa thì làm tăng sự hấp thu. Việc cho thêm chất diện hoạt vào cũng làm tăng
hấp thu và tăng SKD của thuốc.
3.2. Các yếu tố dược học:
Dược chất:
- Ảnh hưởng của độ tan: khả năng hòa tan của dược chất vào niêm dịch
ảnh hưởng trực tiếp đến tốc độ và mức độ giải phóng và hấp thu dược chất từ thuốc
đạn. Sự hấp thu dược chất tỷ lệ thuận với nồng độ dược chất trong niêm dịch nên tỷ lệ
với độ tan của dược chất. Các muối có mức độ hấp thu cao hơn dạng acid hay base của
chúng (ephedrin sulfat, Na barbital...). Do vậy khi nghiên cứu bào chế thuốc đạn chứa

95
các dược chất ít tan, người ta thường sử dụng các biện pháp làm tăng độ tan như sử
dụng chất diện hoạt hay hệ phân tán rắn.
- Ảnh hưởng của mức độ ion hóa: Sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn còn
phụ thuộc vào mức độ ion hóa. Dược chất ở trạng thái ít phân ly, vừa có khả năng tan
trong nước, vừa tan được trong lipid thì được hấp thu nhanh . Ngược lại, những chất
có tính acid hay base mạnh có khả năng phân ly hoàn toàn ít được hấp thu do đó nên
thêm những muối có khả năng đệm điều chỉnh pH đến một giá trị thích hợp.
- Ảnh hưởng của dạng hóa học: Dạng hóa học khác nhau của cùng một
dược chất được hấp thu ở mức độ khác nhau qua niêm mạc trực tràng. Các dẫn chất
khác nhau có mức độ hấp thu khác nhau (hydrocortison và dẫn chất acetyl của nó).
- Ảnh hưởng của kích thước tiểu phân: Các dược chất ít tan trong nước,
phân tán trong tá dược ở dưới dạng hỗn dịch thì sự hấp thu phụ thuộc vào kích thước
tiểu phân. Khi dược chất có kích thước càng mịn thì bề mặt tiếp xúc lớn, mức độ hấp
thu nhanh (testosteron 2-3µm/120µm)
Tá dược
- Ảnh hưởng của nhiệt độ nóng chảy và loại tá dược
Tá dược đóng một vai trò quan trọng đối với sự giải phóng và hấp thu dược chất
từ thuốc đạn. Các tá dược béo có nhiệt độ nóng chảy thấp thì mức độ giải phóng và
hấp thu dược chất tốt hơn tá dược có nhiệt độ nóng chảy cao. Nếu có nhiệt độ nóng
chảy tăng theo thời gian bảo quản thì sự hấp thu sẽ giảm theo thời gian. Khi bào chế
nên lựa chọn các tá dược có nhiệt độ nóng chảy 34-36OC là thích hợp.
Khi phối hợp dung dịch dược chất vào tá dược thì tá dược phải có khả năng hút
nước và thuốc đạn trở thành cấu trúc nhũ tương. Các dược chất tan trong nước được
giải phóng và hấp thu tốt từ tá dược béo, ngược lại dược chất ít tan trong nước thì lại
từ tá dược thân nước.
So sánh khả năng giải phóng dược chất từ các tá dược khác nhau với các hoạt
chất khác nhau.

96
 Thuốc đạn Lượng dược chất giải phóng sau 240 phút
Dược chất- Tá dược Paracetamol Natri diclofenac Indomethacin
Bơ ca cao 52.7% 49.8% 26.2%
Hỗn hợp PEG 74.7% 75.1% 71.3%

Paracetamol, Natri diclofenac và Indomethacin đều là những dược chất ít tan

trong nước nên giải phóng tốt hơn từ tá dược PEG
Như vậy, căn cứ vào tính chất của dược chất, khả năng hòa tan của dược chất
trong nước mà lựa chọn tá dược để tăng SKD của thuốc.
- Ảnh hưởng của chất diện hoạt
Người ta thường cho chất diện hoạt vào trong thành phần thuốc đạn để làm tăng
mức độ và tốc độ giải phóng hoạt chất. Các chất diện hoạt không ion hóa thường được
lựa chọn do chúng bền với nhiệt độ , không độc và ổn định về mặt hóa học. Chất diện
hoạt làm tăng hấp thu dược chất theo cơ chế sau:
+ Làm tăng khả năng hoà tan của dược chất ít tan
+ Thay đổi hệ số phân bố dầu-nước của dược chất
+ Làm giảm SCBM và làm sạch màng nhầy niêm mạc
+ Tăng khả năng hấp thu cuả niêm mạc
Về tỷ lệ, hiện nay người ta sử dụng với một giới hạn rất rộng, có khi đến
30% lượng tá dược nhưng qua khảo sát nhận thấy 5% là thuận lợi nhất.
Nghiên cứu ảnh hưởng của chất diện hoạt đến khả năng giải phóng hoạt chất.
Thuốc đạn Lượng dược chất giải phóng sau 240 phút
Dược chất- Tá dược Paracetamol Natri diclofenac Indomethacin
PEG 74.7% 51.1% 71.3%
PEG+3%Tween 20 97.3% 90.53% 91.93%

Trong một số trường hợp chất diện hoạt có thể làm chậm sự hấp thu
dược chất do tạo phức với dược chất. Cũng có trường hợp, chất diện hoạt làm tăng độc
tính của dược chất mặc dù bản thân chất diện hoạt không độc.

97
 Như vậy, sự hấp thu dược chất từ thuốc đạnk phụ thuộc khá nhiều vào những
đặc điểm cấu tạo riêng của trực tràng, tính chất hóa lý của dược chất, đặc điểm của tá
dược… nên cần phải lựa chọn tá dược và kỹ thuật bào chế thích hợp để tăng SKD của
thuốc.
IV. ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG THUỐC ĐẠN
4.1. Các phương pháp nghiên cứu in vitro
- Phương pháp hoà tan trực tiếp:
Môi trường: 10ml nước cất ở 36,5-37,50 C
Thời gian: khoảng cách 10 phút
Phương pháp cho kết quả có ý nghĩa định hướng sơ bộ
- Phương pháp khuếch tán qua màng bán thấm
Dược chất được khuếch tán từ một pha lỏng chứa viên thuốc ở 37 0 C qua một
màng bán thấm sang một pha lỏng khác chưa có dược chất trong cùng nhiệt độ
Môi trường: nước cất hay hệ đệm có pH 7.0 ở 36,5-37,50 C
Thời gian: khoảng cách 30 phút
Phương pháp này cho mức độ giải phóng dược chất gần với sự hấp thu dược
chất từ thuốc đạn
4.2. Các phương pháp nghiên cứu invivo
Xác định sự biến thiên nồng độ dược chất trong máu động vật thử nghiệm hay
người tình nguyện. Đôi khi người ta định lượng hoạt chất thải trừ trong nước tiểu.
Những nghiên cứu này thường phản ánh đúng SKD của thuốc.

98
CHƯƠNG VII
SINH DƯỢC HỌC CÁC DẠNG THUỐC THỂ RẮN
DÙNG ĐỂ UỐNG
I. ĐẠI CƯƠNG VỀ CÁC DẠNG THUỐC RẮN:
I.1. Vị trí các dạng thuốc rắn:
Thuốc rắn là những dạng thuốc được sử dụng rộng rãi nhất trong lâm sàng,
trong đó dạng viên nén đã chiếm quá nửa số thuốc lưu hành trên thị trường. Sở dĩ như
vậy là do các dạng thuốc rắn có nhiều ưu điểm so với dạng lỏng và mềm như:
- Ở môi trường rắn khó xảy ra các phản ứng hóa học, do đó dược chất ổn
định, bền vững, ít xảy ra tương tác hay tương kỵ hơn các dạng thuốc lỏng nên phần lớn
dạng thuốc rắn có tuổi thọ dài hơn các dạng thuốc lỏng. Như vậy, bào chế dưới dạng
thuốc rắn là giải pháp kỹ thuật để nâng cao tuổi thọ cho các dược chất ít bền về mặt
hóa học như dễ bị thủy phân, dễ bị oxy hóa, dễ xảy ra tương tác hóa học… Nhiều chế
phẩm thuốc lỏng đã được bào chế dưới dạng thuốc rắn, khi dùng mới chuyển thành
dạng lỏng như: bột hoặc cốm pha dung dịch, pha hỗn dịch, pha siro; viên nén pha dung
dịch, pha hỗn dịch…
- Các dạng thuốc rắn thường có thể tích gọn nhẹ nên dễ vận chuyển, bảo
quản, dễ đầu tư sản xuất lớn và tiện dùng hơn các dạng thuốc lỏng.
- Dễ phối hợp nhiều loại dược chất có tính chất lý hóa khác nhau trong cùng
một chế phẩm thuốc rắn như có thể bao để tránh tương kỵ và bảo vệ dược chất tránh
tác động ngoại môi, che dấu mùi vị khó chịu của thuốc, giải phóng dược chất tại vùng
hấp thu tối ưu và để kéo dài tác dụng của thuốc.
Tuy nhiên, do kỹ thuật bào chế phức tạp nên các dạng thuốc rắn là những dạng
thuốc có nhiều vấn đề nhất về mặt SKD. Khi uống, các dạng thuốc rắn thường khó
nuốt (nhất là với trẻ em và người cao tuổi) và phát huy tác dụng chậm hơn các dạng
thuốc lỏng.
I.2. Tương quan giữa các dạng thuốc rắn:
Tất cả các dạng thuốc rắn đều được bào chế từ tiểu phân dược chất rắn (bột
dược chất). Sau khi uống, muốn phát huy tác dụng điều trị, các dạng thuốc rắn phải

99
giải phóng trở lại tiểu phân dược chất trong đường tiêu hóa. Các tiểu phân này hòa tan
trong dịch tiêu hóa và được hấp thu qua niêm mạc gây đáp ứng lâm sàng.

Viên tròn

Hòa tan
Hấp thu Bột thuốc Viên nén
(tiểu phân)

Hạt

Viên nang

Hình 6.1. Sơ đồ tương quan giữa các dạng thuốc rắn (DTR)
Như vậy, tiểu phân dược chất là trung tâm của các dạng thuốc rắn. Đôi khi
dạng bào chế chỉ là khâu trung gian để dễ đưa thuốc vào cơ thể người bệnh. Khi đưa
một tiểu phân dược chất rắn vào một dạng thuốc mới sẽ có nhiều yếu tố ảnh hường đến
tác dụng của dược chất như tá dược, kỹ thuật bào chế, bao gói… Dạng bào chế càng
phức tạp thì khả năng giải phóng trở lại tiểu phân dược chất ban đầu càng kéo dài và
khó khăn. Vì vậy, chưa chắc một dạng bào chế có vẻ bề ngoài hấp dẫn, tiện dùng đã là
một chế phẩm có tác dụng tốt. Để đánh giá chất lượng một chế phẩm thuốc rắn, người
ta phải đánh giá khả năng giải phóng trở lại tiểu phân dược chất ban đầu của chế phẩm
đó. Thực tế nghiên cứu SDH những năm vừa qua đã chứng minh các dạng thuốc rắn là
những dạng thuốc thường có vấn đề về SKD, nhất là các chế phẩm chứa dược chất ít
tan. Do đó, nghiên cứu SDH các dạng thuốc rắn là nội dung cần thiết trong bào chế,
sản xuất và hướng dẫn sử dụng các dạng thuốc này.
I.3. Ảnh hưởng của đường uống tới sinh khả dụng các dạng thuốc rắn
Các dạng thuốc rắn phần lớn dùng để uống. Vì thế nếu muốn xét SKD của các
dạng thuốc rắn phải xem xét đặc điểm hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa.

100
 Đặc điểm chung
- Đường uống là đường dùng thuốc đơn giản, thuận tiện nhất, người bệnh có
thể tự dùng thuốc nên đây là đường đưa thuốc vào cơ thể phổ biến nhất. Trên thực tế
có khoảng 80% thuốc được dùng qua đường uống.
- Đường uống là con đường trực tiếp nhất để điều trị các bệnh đường tiêu hóa:
loét dạ dày, viêm ruột, nhiễm trùng đường ruột, thiểu năng enzyme…
- Thuốc dùng qua đường uống phải chiu một số tác động bất lợi tới SKD như:
dịch vị, enzyme, vi cơ, chuyển hóa qua gan lần đầu, tương tác với thức ăn…
Đặc điểm hấp thu tại các vùng khác nhau của đường tiêu hóa
I.3.1. Khoang miệng
+ Đặc điểm sinh lý
- Niêm mạc ruột hấp thu: chủ yếu là niêm mạc dưới lưỡi, cấu tạo bởi một lớp
mỏng, trong suốt, dược chất dễ đi qua.
- Hệ mạch: hệ mạch dưới lưỡi có lưu lượng máu khá lớn. Sau khi được hấp
thu qua tĩnh mạch dưới lưỡi, thuốc được chuyển về tĩnh mạch cổ rồi về tim , do đó
tránh được chuyển hóa qua dan lần đầu.
- Tuyến tiết: tuyến nước bọt tiết 0,5 – 1 lít nước bọt/ngày, có pH 6,7 – 7,0 ,
chủ yếu chứa ptyalin hoạt động ở pH tối ưu là 6,7. Ptyalin có tác dụng thủy phân tinh
bột, sau khi trộn lẫn với thức ăn, theo thức ăn xuống dạ dày và còn phát huy hoạt tính
khoảng 30 phút nữa (khi pH chưa bị hạ thấp quá). Ngoài ra trong nước bọt còn có chứa
lysozyme, mucin, vết maltase…
+ Hấp thu thuốc ở khoang miệng
- Với thuốc uống bình thường: do thời gian lưu lại ngắn từ 2 – 10 giây nên
hầu như không xảy ra hấp thu ở khoang miệng.
- Với viên ngậm, viên đặt dưới lưỡi: lợi dụng sự hấp thu ở khoang miệng để
tăng SKD do thuốc được đưa thẳng về tim không thông qua đại tuần hoàn nên tránh
được tác động phía dưới đường tiêu hóa và chuyển hóa qua gan. Mặt khác, dược chất
được hấp thu ở đây được chuyển nhanh vào máu. Do đó, nồng độ dược chất trong máu
sau khi hấp thu ở khoang miệng cao hơn hấp thu ở phía dưới ống tiêu hóa với cùng
một lượng dược chất. Dược chất được hấp thu ở đây chủ yếu do lọc và khuếch tán thụ

101
động.Tuy nhiên, để đảm bảo được tác dụng của thuốc, trong quá trình ngậm, viên phải
giải phóng dược chất từ từ dể được hấp thu đều đặn và tránh phải nuốt. Vì vậy, các tá
dược dùng cho viên phải là tá dược tan được để không gây tăng tiết nước bọt do kích
thích cơ học. Trên thực tế, phần lớn dược chất đều có mùi vị riêng sẽ kích thích lên
thần kinh vị giác ở niêm mạc trên của lưỡi, do đó không thích hợp cho việc ngậm lâu ở
miệng.
Một số dược chất dùng tại chỗ ở khoang miệng dưới dạng thuốc súc hay rà
miệng có thể bị hấp thu một phần nếu dùng lâu do niêm mạc hấp thu rất mỏng.
I.3.2. Thực quản
Thực quản dài khoảng 25cm, đường kính khoảng 3 cm. Niêm mạc thực quản
dày, không có tuyến tiết. Thực quản là đường vận chuyển thức ăn, nước đi qua thực
quản khoảng 1 – 2 giây, chất rắn khoảng 10 giây. Do vậy, không xảy ra sự hấp thu khi
thuốc đi qua thực quản, trừ một lượng nhỏ nước bọt đã hòa tan nhiều dược chất khi
ngậm lâu dưới lưỡi.
Với người già, chức năng nuốt và tiết của thực quản giảm cho nên uống thuốc
viên hay bị sặc, uống viên nhộng hay bị dính thực quản. Trẻ em uống các dạng thuốc
rắn hay bị sặc.
I.3.3. Dạ dày
Đặc điểm sinh lý
Dạ dày là túi đựng thức ăn, dài khoảng 25 cm, bề ngang rộng nhất khoảng 10
cm, dày khoảng 3 cm, dung tích khoảng 1– 1,5 lít ở người lớn.
- Niêm mạc hấp thu: niêm mạc dạ dày khá dầy, bề mặt gấp nếp tổ ong bám
trên lớp cơ dày. Niêm mạc dạ dày chủ yếu là niêm mạc tiết mà không phải là niêm
mạc hấp thu. Tuy nhiên, niêm mạc dạ dày cho phép nước và các chất có phân tử lượng
nhỏ đi qua theo cơ chế lọc và khuếch tán thụ động. Đây là vùng hấp thu tối ưu các acid
yếu theo cơ chế micro pH dưới dạng kết tủa rất mịn. Acid yếu nên dùng dưới dạng
muối (aspirin nhôm, natri penicillin V…) hoặc dùng chung với một muối kiềm.
- Hệ mạch: niêm mạc gắn với hệ mạch hai bên bờ cong đi về tĩnh mạch cửa,
do đó dược chất hấp thu ở đây bị chuyển hóa một phần qua gan
- Tuyến tiết: niêm mạc dạ dày chủ yếu là niêm mạc tiết, tiết ra các chất:

102
 + Acid hydrocloric: do tế bào viền ở niêm mạc thân vị và hang vị tiết ra, ở dạng
tự do hoặc kết hợp với các thành phần khác trong dịch vị (như mucin).
+ Chất kiềm: do tế bào tiết ở niêm mạc phần hang môn vị tiết ra, có tác dụng
trung hòa bớt acid hydrochloric, bảo vệ dạ dày. pH dịch vị thay đổi tùy theo tỷ lệ giữa
hai phần tiết. Đây là yếu tố tác động nhiều nhất đến độ bền của thuốc.
+ Enzyme:do tế bào viền niêm mạc thân vị và hang vị tiết ra, chủ yếu là pepsin:
có hoạt tính ở pH<6, phân giải protein, làm hỏng các dược chất có dây nối polypeptide
như insulin, oxytocin, nang gelatin…Ngoài ra có các cathepsin tác dụng như pepsin,
nhưng hoạt tính ở pH thấp hơn (< 3,5).
+ Dịch nhầy: do tế bào thượng bì niêm mạc tiết ra, có độ nhớt rất lớn để bảo vệ
niêm mạc chống lại tác động tiêu hủy của pepsin. Thành phần gồm: glycoronic,
galactose, mucin… và được tiết đồng thời với natri hydrocarbonat nên có khả năng
đệm mạnh (100 ml dịch nhầy trung tính hóa được 40 ml HCl 0,1 N). Do có độ nhớt
nên dịch nhầy cản trở sự hấp thu và tạo phức với một số dược chất (mucin tạo phức
với streptomycin, hydrostreptomycin…).
+ Các thành phần khác: Ion vô cơ: Na + (10 – 120 mEq/l), K+ (5 – 10 mEq/l)…
Các ion này trao đổi dược chất với cốt trao đổi ion (matrix) để giải phóng dược chất
khỏi cốt, tạo phức với một số dược chất như tetracyclin (Ca2+).
Muối mật: chuyển động ngược từ tá tràng lên, làm giảm sức căng bề mặt dịch
vị, tăng khả năng thấm nước của một số dược chất sơ nước.
- Hấp thu thuốc
Ở dạ dày, hấp thu thuốc có đặc điểm cần lưu ý:
Tất cả các chất tiết trên tạo nên dịch vị, lúc mới tiết có pH từ 1 – 2 (sau khi ăn
pH từ 3 – 4) do vậy gây tác động xấu tới SKD của thuốc.Có thể gây kết tủa acid yếu
như natri salicylate thành acid salicylic kết tủa; phân hủy một số dược chất: insulin,
oxytocin, penicillin, nitroglycerin… hay hạn chế sự hòa tan, ion hóa một số dược chất.
Với acid yếu, trong dạ dày, do ảnh hưởng của pH nên tồn tại chủ yếu dưới dạng không
ion hóa. Sự hấp thu ở dạ dày xảy ra theo cơ chế khuếch tán thụ động, chỉ có phần
không ion hóa thân dầu có khả năng đi qua màng (aspirin, acid salicylic,

103
thiopental…).Trong dạ dày, các base yếu tồn tại chủ yếu dưới dạng ion hóa nên ít
được hấp thu.
Thời gian lưu lại của thuốc ở dạ dày biến động rất nhiều: từ 10 phút đến 8 giờ
(hình 6.2) và phụ thuộc vào nhiều yếu tố:
+ Lượng thức ăn: khi đói, nếu uống nhiều nước, thuốc chỉ lưu lại trong dạ dày
khoảng 10 phút do lúc này môn vị mở. Khi no, nếu thuốc lẫn vào giữa khối thức ăn
hay rơi vào hang môn vị thì sẽ ít bị tác động của co bóp dạ dày nên do vậy có thể nằm
ở dạ dày đến 8 giờ.
+Thể chất thức ăn: nước làm giảm độ nhớt và giảm pH dịch vị làm thuốc đi qua
dạ dày rất nhanh (10 – 30 phút). Trong khi đó các thức ăn rắn thường lưu lại trong dạ
dày trung bình khoảng 4 giờ. Như vậy, các dạng thuốc lỏng đi qua dạ dày nhanh hơn
các dạng thuốc rắn. Các chất làm tăng độ nhớt trong dung dịch thuốc đều làm chậm
hấp thu thuốc.
+ Bản chất thức ăn: thức ăn giàu chất béo, nhiều đường sẽ ở lại dạ dày lâu hơn
thức ăn giàu cellulose (chất béo khi tiếp xúc với niêm mạc tá tràng sẽ kích thích tá
tràng tiết ra chất enterogastrone làm chậm sự tháo dạ dày).
+ Tư thế người bệnh: trạng thái vận động làm thức ăn chuyển qua dạ dày nhanh
hơn trạng thái nằm hoặc đứng yên. Nằm nghiêng bên trái thức ăn rời dạ dày chậm hơn
nằm nghiêng bên phải.
Vì thời gian lưu lại của thuốc ở dạ dày thất thường nên quá trình hấp thu thuốc
sau đó cũng biến động rất nhiều, đặc biệt là với viên hoặc nang bao tan trong ruột.
Hiện nay có dược điển quy định thời gian thử viên trong môi trường dịch vị là 1 giờ,
có dược điển quy định 2 giờ. Do vậy, có thể xảy ra 2 khả năng làm giảm SKD của
dạng thuốc này: nếu tháo rỗng dạ dày nhanh quá, viên thuốc sẽ đi qua ruột nguyên vẹn
do vỏ bao không kịp rã để giải phóng dược chất; còn nếu tháo rỗng dạ dày chậm quá,
vỏ bao có thể bị rã ra ở dạ dày làm hỏng hoạt chất.
Các biện pháp cải thiện SKD của thuốc: Để hạn chế tác động tiêu cực của dịch
vị: có thể sử dụng các biện pháp:

104
 - Uống kèm dược chất với một chất trung hòa dịch vị, ví dụ: uống natri
salicylat với natri hydrocarbonat (chú ý tránh tương kỵ khi pha thành dung dịch và
hướng dẫn cách sử dụng).
- Tạo ra micro pH: dùng muối acid yếu (aspirin nhôm, barbiturate,
tolbutamid, tetracyclin hydrocloric, penicillin V, erythromycin ethylsuccinat,
ampicillin, sulfamid, vitamin tan trong nước…)
- Dùng hệ đệm: ví dụ viên aspirin đệm với tá dược kiềm như magnesi
hydrocarbonat…
- Bao kháng dịch vị: với dược chất không bền trong dịch vị và hấp thu tốt ở
ruột.
Dạ dày dù không phải là cơ quan hấp thu nhưng nếu thuốc lưu lại dạ dày lâu
quá, sự hấp thu thụ động vẫn xảy ra. Để tăng nhanh hấp thu thuốc, thường người ta
làm giảm thời gian thuốc lưu lại tại dạ dày làm giảm thời gian thuốc lưu lại tại dạ dày
(tăng cường tháo rỗng dạ dày ) bằng các biện pháp:
- Nên uống thuốc lúc có ít thức ăn trong dạ dày (không no quá, không đói
quá). Với thuốc bổ, không kích ứng nên uống khi đói (uống khi no có nhiều tương tác
thuốc – thức ăn).
- Nên uống thuốc bột –viên – nang với một lượng nước lớn (khoảng 200ml).
- Uống thêm các chất kiềm.
- Uống nước uống có gas: CO2 làm tăng co bóp dạ dày, làm cho thuốc đi
khỏi dạ dày nhanh hơn.
- Nằm nghiêng bên phải.
- Tăng cường vận động.
Tuy vậy, nhiều khi thuốc vẫn đi ra khỏi dạ dày một cách rất đột ngột, nhất là
với những người có bệnh dạ dày: u, giảm tiết acid…
1.3.4. Ruột non
- Đặc điểm sinh lý
Ruột non gồm hai phần: phần cố định là tá tràng dài khoảng 20 cm và phần
chuyển động : gồm hỗng tràng, hồi tràng với chiều dài khoảng 6 m.

105
 - Niêm mạc hấp thu: ruột là cơ quan hấp thu nên niêm mạc ruột là niêm mạc
hấp thu, đặc trưng bằng cấu tạo gấp nếp ba tầng làm cho diện tích bề mặt hấp thu lên
tới 40 – 50 m2 (theo Wilson, diện tích bề mặt hấp thu được nhân lên khoảng 600 lần).
Trực tiếp hấp thu là hệ nhung mao và vi nhung mao.
- Hệ mạch : trong từng lông mao đều có hệ mạch chằng chịt. Lưu lượng máu
qua ruột rất lớn khoảng 0,9 lít/phút, rất thuận lợi cho việc trao đổi chất hai bên màng
sinh học.
Sau khi hấp thu, dược chất đi qua tĩnh mạch cửa, do đó bị chuyển hóa qua gan
lần đầu.
Có nhiều nguồn tiết khác nhau :
+ Dịch tụy : do tuyến tụy tiết ra nhưng đổ vào hành tá tràng, với lượng tiết
khoảng 0,5 - 1,0 lít/ngày. Lúc mới tiết, dịch tụy có pH khoảng 8 - 9, sau khi tiếp xúc
với dịch vị ở tá tràng có pH 5 – 6. Chủ yếu chứa các loại enzym như Amylase có tác
dụng thủy phân tinh bột, bền vững ở pH 4 -11 (pH tối ưu là 7), có hoạt tính hơn ptyalin
trên tinh bột chín, nhưng rất giảm trên tinh bột sống (như tinh bột trong viên nén, nang
thuốc…) và có lipase  có tác dụng thủy phân chất béo (các tá dược dầu – mỡ – sáp,
nhũ tương…), được hoạt hóa từng phần bởi muối mật (hoạt tính từ pH 7-9). Một số
kháng sinh như neomycin ức chế hoạt động của lipase. Ngoài ra trong dịch tụy còn có
trypsin, chymotrypsin, esterase…
+ Dịch mật : do mật tiết ra và đổ vào hành tá tràng. Dịch mật được tiết ra khi có
chất béo tác động lên thành ruột nhằm nhũ hóa chất béo để tăng hấp thu chất béo và
các vitamin tan trong dầu. Dịch mật làm giảm sức căng bề mặt của dịch vị và dịch tá
tràng, tăng khả năng thấm của các dược chất sơ nước và tăng khả năng hòa tan của
một số dược chất ít tan.
+ Dịch ruột : do phần đầu hỗng tràng tiết ra, khoảng 1 lít/ngày, trong thành
phần có nhiều natri hydrocarbonat nên pH khá kiềm (khoảng 8) để trung hòa dịch vị,
bảo vệ niêm mạc ruột và chứa nhiều mucin nên có độ nhớt cao. Ngoài ra còn chứa
nhiều loại enzym.
Hấp thu thuốc

106
 Ruột là cơ quan hấp thu, nhưng do có chiều dài khá lớn, đi qua nhiều vùng khác
nhau nên sự hấp thu thuốc tại từng vùng phụ thuộc vào pH và enzym :
Tá tràng : pH còn khá acid (pH 4 – 6), thời gian lưu lại ngắn (khoảng 5 – 15
phút), các acid yếu : riboflavin, acid amin, penicilin, griseofulvin, đường, muối sắt,
calci, chất điện giải, nước, muối alcaloid, chất béo… đều được hấp thu chủ yếu ở tá
tràng. Tuy nhiên, do thời gian đi qua ngắn nên phải có dạng bào chế hoặc cách dùng
thích hợp thì mới phát huy được tối đa tác dụng của các dược chất này. Các biện pháp:
+ Không nên chế dưới dạng thuốc lỏng vì thuốc đi qua tá tràng khá nhanh, có
khả năng không được hấp thu ở mức tối đa.
+ Không nên dùng dạng viên bao tan ở ruột vì thời gian đi qua ngắn, vỏ bao có
thể chưa kịp tan rã giải phóng dược chất. Hiện nay, người ta dùng dạng hạt bao tan ở
ruột hoặc dạng tác dụng kéo dài nổi trên dịch vị, giải phóng dược chất từ từ và liên tục
đi qua tá tràng, thuốc được hấp thu nhiều hơn (vitamin B2, viên sắt…).
+ Nên uống thuốc trong khi ăn nếu không có tương kỵ thuốc – thức ăn để thuốc
đi qua tá tràng đều đặn hơn.
- Hỗng tràng : pH vẫn còn acid (6 – 7), thời gian thuốc vận chuyển qua hỗng
tràng hết khoảng 2 – 3,5 giờ.
- Hồi tràng : pH đã chuyển về kiềm (khoảng 7 – 8). Thời gian thuốc đi qua
vùng này là khoảng 3 – 6 giờ. Đây là vùng hấp thu phần lớn của các loại thuốc còn lại,
đặc biệt là với các thuốc base yếu thì đa số được hấp thu ở ruột. Mặc khác, đây là phần
ruột có nhu động mạnh, nhu động tăng khi có thức ăn. Buổi sáng khi đói, tốc độ di
chuyển của thuốc qua vùng này khá chậm.
Ở ruột xảy ra tất cả các cơ chế vận chuyển qua màng sinh học. Ở phần trên ruột
non, khi nồng độ dược chất còn cao thì quá trình khuếch tán thụ động là chủ yếu. Càng
xuống phía dưới, khi nồng độ dược chất giảm thì các cơ chế vận chuyển tích cực càng
xảy ra nhiều hơn. Các chất có phân tử lượng lớn không tan, chủ yếu được hấp thu ở
hồi tràng bằng quá trình ẩm bào (Pinocytose).
Do niêm mạc hấp thu lớn, nhu động mạnh nên dạng thuốc lỏng rất có lợi cho
quá trình hấp thu : trải nhanh trên niêm mạc hấp thu, làm tăng diện tích tiếp xúc giữa
thuốc với bề mặt hấp thu. Nếu là dạng thuốc rắn thì nên uống với nhiều nước.

107
 Trước đây, viên bao tan ở ruột giải phóng dược chất khá thất thường. Hiện nay
do đã tìm được các chất bao mới mà khả năng tan rã phụ thuộc rất nhiều vào bậc thang
pH nên việc giải phóng đã ổn định hơn, ví dụ Edragit L.
Trong Đông y, từ xa xưa nhà bào chế cũng đã chú ý tới vị trí giải phóng dược
chất của các dạng thuốc. Ví dụ người ta quan niệm : thuốc hoàn là dạng thuốc có tác
dụng chậm (hoàn dã hoãn giả), trong đó lại chia ra : tiểu hoàn tác dụng tại trung tiêu,
đại hoàn tác dụng tại hạ tiêu, lạp hoàn điều trị ung kết ở hạ tiêu… Điều này là có cơ sở
khoa học vì người ta dùng các loại tá dược dính khác nhau, giải phóng dược chất ở các
vùng khác nhau : hồ tinh bột (tiểu hoàn ) dễ rã ở dạ dày. Mật luyện (đại hoàn) là sản
phẩm trùng hợp khó tan ở dạ dày, còn sáp thì chỉ tan ở ruột do sự phân hủy của lipase,
esterase…
1.3.5. Đại tràng
- Niêm mạc hấp thu : chủ yếu là tái hấp thu nước để cô đặc chất thải.
- Hệ mạch : sau khi hấp thu, thuốc được đưa về tĩnh mạch chủ, tránh được
một phần chuyển hóa qua gan (trừ thuốc được hấp thu từ tĩnh mạch trực tràng trên),
ngoài ra còn tránh được tác động của enzym và dịch tụy.
- Hệ vi cơ : thuốc qua đại tràng bị tác động của hệ vi cơ. Ở phần đầu đại
tràng, hầu hết là hệ vi cơ lên men hydratcarbon (cellulose), tạo ra các sản phẩm acid
(lactic, acetic, propionic…) làm cho pH ở vùng này đang từ kiềm (khoảng 8) trở lại
trung tính (khoảng 7). Tiếp đó là hệ vi cơ gây thối rửa tạo nên các sản phẩm kiềm :
amoniac, amin hữu cơ… làm cho pH vùng này lại trở nên kiềm (khoảng 8). Các kháng
sinh thường ức chế hoạt động của hệ vi cơ, do vậy vi cơ thường tiết ra các enzym phân
hủy kháng sinh để tự bảo vệ mình. Ví dụ tiết ra penicilinase làm phân hủy penicilin .
- Thời gian thức ăn đi qua đại tràng rất chậm (khoảng 6 – 8 giờ) và còn đọng
lại ở đây 6 – 10 giờ nữa. Các chất pilocarpin, prostigmin… gây tăng nhu động ruột,
làm giảm thời gian đi qua đại tràng. Ngược lại nicotin và muối amoni bậc bốn kéo dài
thời gian thuốc lưu lại đại tràng do giảm nhu động ruột.
Phần lớn thuốc đã được hấp thu khi qua ruột non nên rất khó đưa thuốc đến đại
tràng. Với dược chất ít tan và ít hấp thu ở ruột, có thể tăng hấp thu ở đại tràng bằng
cách dùng những tiểu phân dược chất có kích thước lớn để hạn chế hòa tan hấp thu khi

108
đi qua ruột hoặc bao viên với tá dược bao chỉ rã được ở đại tràng. Hiện nay, một số
dạng bào chế mới như viên kết dính niêm mạc đại tràng và viên thẩm thấu đặt đại
tràng cũng được bào chế nghiên cứu sử dụng.
Tóm lại, sự hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa phụ thuộc chủ yếu vào môi
trường hấp thu (niêm mạc, pH, hệ enzym…), thời gian vận chuyển của thuốc và tuần
hoàn của từng vùng khác nhau.
Mỗi loại dược chất có một vùng hấp thu tối ưu trong đường tiêu hóa. Nhà bào
chế cần phải biết được vùng hấp thu tối ưu của dược chất để có những tác động thích
hợp trong bào chế và hướng dẫn sử dụng thuốc nhằm giải phóng tối đa dược chất tại
vùng hấp thu tối ưu, phát huy cao nhất tác dụng lâm sàng của thuốc.
II. SINH DƯỢC HỌC VIÊN NÉN
II.1. Vị trí và đặc điểm viên nén
Viên nén ra đời vào năm 1843 khi Thomas Brockedon được cấp bằng phát
minh về “Quy trình sản xuất viên nén”. Đến năm 1874 đã có máy dập viên.Từ đầu
những năm 1950, viên nén được phát triển mạnh mẽ và trở thành dạng thuốc được sử
dụng rộng rãi nhất, vượt xa bất kỳ một dạng thuốc nào khác.
Viên nén được sử dụng rộng rãi như vậy là do có nhiều ưu điểm hơn so với các
dạng thuốc rắn khác :
- Đã được chia liều một lần tương đối chính xác (so với những dung dịch
bệnh nhân tự chia)
- Thể tích gọn nhẹ, dễ vận chuyển, dễ mang theo người
- Dễ che giấu mùi vị khó chịu của dược chất
- Dược chất ổn định, tuổi thọ dài hơn dạng thuốc lỏng
- Dễ đầu tư sản xuất lớn do đó giá thành giảm
- Sử dụng linh hoạt: có thể nuốt, nhai, ngậm, cấy, đặt dưới những dạng pha
thành dung dịch hay hỗn dịch
- Bệnh nhân dễ sử dụng, có thể in chữ để nhận biết, có thể bao màu đặc trưng
Tuy nhiên, trong những thập kỷ gần đây, người ta nhận thấy viên nén là dạng
bào chế có nhiều vấn đề về SDH nhất. Nhiều biệt dược viên nén tuy tương đương về
bào chế nhưng tác dụng lâm sàng lại rất khác nhau giữa hãng sản xuất này với hãng

109
khác, giữa lô mẻ này với lô mẻ khác… Về mặt SDH người ta nhận thấy, viên nén là
dạng thuốc có SKD thấp nhất trong các dạng thuốc rắn vì đậy là dạng thuốc có quá
trình SDH phức tạp nhất, có quá nhiều yếu tố tác động đến khả năng giải phóng, hấp
thu dược chất từ khâu xây dựng công thức dập viên đến quá trình sản xuất và hướng
dẫn sử dụng.
Do đó, muốn phát huy được đầy đủ những ưu điểm của viên nén thì vấn đề cơ
bản là phải nắm được đầy đủ các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng viên và có những
phương pháp đánh giả chất lượng viên nén một cách chặt chẽ và toàn diện, nhất là về
mặt SKD của dược chất trong viên.
II.2. Các yếu tố dược học ảnh hưởng đến sinh khả dụng của viên nén
II.2.1. Ảnh hưởng của dược chất
Về tính chất lý hóa của dược chất ảnh hưởng đến SKD, đáng chú ý nhất là độ
tan của dược chất. Trên thực tế, các dược chất ít tan do hạn chế về độ tan nên ít được
pha thành các dạng thuốc lỏng mà thường được phối hợp trong các dạng thuốc rắn,
nhất là trong viên nén. Viên nén là dạng thuốc có quá trình bào chế và SDH phức tạp,
trong đó bước giải phóng có thể là bước hạn chế hòa tan và hấp thu. Nếu viên nén
chứa dược chất ít tan thì chính bước hòa tan lại là bước tiếp theo hạn chế hấp thu. Vì
vậy, với những dược chất có độ tan < 0,1 %, khi đưa vào dạng viên nén cần phải có
các giải pháp thích hợp để đảm bảo mức độ giải phóng, hòa tan dược chất .
Thông thường, người ta làm thực nghiệm tiền công thức (preformulation), khảo
sát ảnh hưởng của kích thước tiểu phân (KTTP) tới tốc độ hòa tan dược chất . Nếu
KTTP ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất thì phải quy định mức độ nghiền
mịn dược chất trong quá trình sản xuất viên. Hiện nay trên thị trường, nhiều dược chất
có nguyên liệu ở dạng bột siêu mịn (micronised powder). Nhiều nghiên cứu SDH cho
thấy KTTP của dược chất ảnh hưởng rõ rệt đến tốc độ giải phóng từ viên như :
griseofulvin, cloramphenicol, tetracyclin, aspirin, paracetamol, phenylbutazon…
Với dược chất rất ít tan có thể nghiên cứu dùng hệ phân tán rắn (solid
dispersion system) để cải thiện độ tan của dượ chất. Một số tá dược viên nén đóng vai
trò chất mang cho hệ phân tán rắn như PVP, PEG, HPMC, Cyclodextrin…

110
 Mặt khác, đối với dược chất ít tan cần có các biện pháp cải thiện tính thấm của
dược chất, biến dược chất sơ nước thành thân nước để tăng khả năng giải phóng dược
chất, hòa tan của viên, ví dụ: thêm chất diện hoạt, dùng tá dược độn thân nước, xát hạt
với tá dược dính lỏng thân nước…
Trong bào chế quy ước, độ ổn định hóa học của dược chất trong quá trình bào
chế và bảo quản viên cũng đã được quan tâm nghiên cứu khá nhiều. Hiện nay, các
phương pháp và phương tiện phân tích hiện đại cho phép các nhà bào chế đi sâu hơn
về lĩnh vực này. Trong viên nén, một số tá dược có thể gây tương tác, tương kỵ với
dược chất và đẩy nhanh quá trình phân hủy dược chất (thủy phân, oxy hóa…). Tuy
nhiên cũng có những tá dược và kỹ thuật làm tăng độ ổn định và kéo dài tuổi thọ của
viên như tá dược đệm, tá dược bao… Để phát hiện sớm những tương tác bất lợi giữa
dược chất và tá dược có thể dùng phương pháp lão hóa cấp tốc trong nghiên cứu tiền
công thức: phối hợp bôt dược chất và tá dược theo tỷ lệ 1:1; 1:2 và 1:3 rồi bảo quản ở
60oC với độ ầm 75%. Sau 1 – 4 tuần, đánh giá mức độ ổn dịnh của dược chất bằng
cách quan sát và tiến hành phân tích sắc ký khi cần. Trên cơ sở đó lựa chọn các tá
dược thích hợp.
Trong quá trình nghiên cứu tiền công thức, các thông số về độ trơn chày, khả
năng chịu nén của bột dược chất cũng cần được quan sát, đánh giá. Bột trơn chảy tốt
giúp cho viên dễ đảm bảo được sự đồng nhất về hàm lượng và khối lượng giữa các lô
mẻ sản xuất, còn khả năng chịu nén liên quan đến khả năng giải phóng dược chất của
viên. Các thông số này đều liên quan đến SKD của viên.
II.2.2. Ảnh hưởng của tá dược vào việc xây dựng công thức dập viên
Trong kỹ thuật sản xuất viên nén, xây dựng công thức dập viên là bước quan
trọng quyết định chất lượng viên nén, đặc biệt là những viên có khối lượng nhỏ và với
những viên chứa dược chất ít tan.
Nội dung cơ bản của việc xây dựng công thức dập viên là vấn đề lựa chọn tá
dược. Việc lựa chọn tá dược lúc đầu chủ yếu dựa vào kinh nghiệm nhưng đến nay,
SDH đã cung cấp cho bào chế những cơ sở lý luận nhất định.
Việc lựa chọn tá dược cho viên nén phải dựa vào các căn cứ sau đây:

111
 - Mục đích sử dụng của viên: có nhiều loại viên khác nhau được sử dụng với
những mục đích rất khác nhau: để uống, ngậm, cấy, đặc, để pha thành dung dịch, hỗn
dịch…
- Tính chất của dược chất: tính chất lý – hóa, đặc tính hấp thu, độ trơn chảy, khả
năng chịu nén…
- Tính chất của tá dược: có rất ít tá dược trơ về mọi phương diện, trên thực tế,
có rất nhiều tương tác qua lại giữa tá dược – dược chất; tá dược – môi trường hấp
thu… Do đó, khi lựa chọn tá dược cần có những nghiên cứu cụ thể với từng loại dược
chất.
- Phương pháp dập viên: các phương pháp dập viên khác nhau sử dụng tá dược
rất khác nhau.
- Khối lượng viên.
Có thể nói, viên nén là dạng thuốc sử dụng nhiều tá dược nhất. Mỗi loại tá dược
trong viên đều có vai trò và ảnh hưởng nhất định đến khả năng giải phóng, hòa tan
dược chất của viên.
1. Nhóm tá dược độn hay pha loãng (Fillers)
Đây là nhóm tá dược thường chiếm tỷ lệ lớn so với dược chất, đặc biệt những
viên có hàm lượng hoạt chất nhỏ, nên ảnh hưởng nhiều tới quá trình giải phóng dược
chất của viên. Khi lượng tá dược lớn hơn dược chất từ 5 lần trở lên thì chính tá dược sẽ
quyết định tính chất cơ lý của hỗn hợp bột dập viên và cơ chế giải phóng dược chất
của viên.
- Nhóm tá dược độn tan trong nước (nhóm bột đường) giải phóng dược chất
theo cơ chế mài mòn, có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên, dễ gây tương kỵ với
các dược chất có nhóm chức amin. Hiện nay, với sự phát triển của công nghệ, nhiều tá
dược trong nhóm này được sản xuất dưới dạng tiểu phân hình cầu (lactose phun sấy…)
hay tinh thể đều đặn (Di – bac, Neosorb…) trơn chảy tốt, đã cải thiện nhiều hạn chế
đảm bảo tương đương bào chế của viên. Để điều tiết tốc độ giải phóng dược chất có
thể phối hợp với các tá dược dễ rã khác như tinh bột, Avicel…
- Nhóm bột mịn vô cơ không tan trong nước như calci phosphate, khi dập viên
sẽ tạo thành cốt trơ (matrix) giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán làm chậm

112
quá trình giải phóng. Nhóm này thường được dùng làm tá dược độn cho dạng thuốc
tác dụng kéo dài. Để kiểm soát tốc độ giải phóng có thể phối hợp thêm tá dược tạo
kênh khuếch tán như lactose, bột đường…
- Nhóm tinh bột và cellulose vi tinh thể : giải phóng dược chất khá nhanh theo
cơ chế trương nở và vi mao quản. Đây là nhóm tá dược độn thân nước có khả năng cải
thiện tính sơ nước của dược chất ít tan, nhất là tinh bột biến tính. Dùng một mình tinh
bột hoặc Avicel, viên sẽ khó đảm bảo độ chắc do tá dược có cấu trúc xốp, để lại nhiều
vi mao quản trong viên. Người ta thường khắc phục nhược điểm này bằng cách phối
hợp với các tá dược liên kết tốt hơn như lactose, bột đường (thường dùng theo tỷ lệ
7/3).
- Nhóm tá dược độn có khả năng hút nước như calci carbonat, mangnesi
carbonat, magnesi oxyd… làm viên rã trong dich vị, nhưng đây là những tá dược có
tính kiềm và khả năng hấp thụ mạnh, dễ gây tương tác với dược chất. Ví dụ: magnesi
oxyd hấp phụ isoniazid, calci carbonat tạo phức với tetracycliin, môi trường kiềm tạo
ra làm giảm độ ổn định hóa học của những dược chất chỉ bền trong môi trường acid
như vitamin nhóm B. Nhóm tá dược này cũng tương kị với dược chất dễ bị oxy hóa (vì
có ion kim loại), làm giảm hoạt tính một số thuốc có nguồn gốc enzym. Ngoài ra,
nhóm này trơn chảy kém làm tăng chênh lệch khối lượng viên nên chỉ dùng khi cần
thiết.
Để lựa chọn được tá dược độn thích hợp cho từng loại viên, trong quá trình xây
dựng công thức nên dùng thử nghiệm hòa tan làm công cụ khảo sát đánh giá chính, kết
hợp với phương pháp lão hóa cấp tốc .
Nhóm tá dược dính (Binders)
Phần lớn tá dược dính bản chất là các chất keo thân nước, dễ hòa tan trong nước
và tạo nên dung dịch có độ nhớt cao nên có xu hướng kéo dài thời gian ra và làm chậm
sự hòa tan của dược chất như gồm, methylcellulose, gelatin… Tuy nhiên, trong nhiều
trường hợp tương quan giữa độ nhớt của tá dược và tốc độ hòa tan của dược chất
không hoàn toàn là tương quan tỷ lệ thuận.
Qua nhiều nghiên cứu cho thấy, trong các tá dược này thì PVP và hồ tinh bột ít
ảnh hưởng nhất đến độ hòa tan của dược chất. Đối với dược chất sơ nước, việc dùng tá

113
dược dính lỏng để xát hạt có thể gây ảnh hưởng đối với sự hòa tan của dược chất. Các
tá dược này tạo ra một màng thân nước quanh tiểu phân dược chất làm cho dược chất
trở thành thân nước, do đó dễ hòa tan hơn. Nghiên cứu tốc độ hòa tan của viên nén
Phenobarbital (Jaminet ) nhận thấy khi xát hạt với tá dược dính thân nước thì
Phenobarbital hòa tan nhiều hơn và với gelatin thì gelatin A làm cho Phenobarbital hòa
tan tốt hơn gelatin B.
Trong phương pháp tạo hạt ướt, tá dược dính lỏng còn đưa ẩm và nhiệt vào
viên, ảnh hưởng không tốt đến độ bền của dược chất. Với những dược chất dễ bị biến
đổi bở ẩm và nhiệt nên dùng phương pháp tạo hạt khô hoạt dùng tá dược dính lỏng
khan nước hay tạo hạt tầng sôi để rút gắn thời gian tiếp xúc với nhiệt và ẩm.
Tá dược dính là yếu tố giúp cho viên bảo đảm được độ chắc trong quá trình vận
chuyển và bảo quản nhưng có thể sẽ làm cho viên khó rã. Do đó cần lựa chọn đúng tá
dược cần dùng và lượng vừa đủ trong công thức, thánh lạm dụng tá dược dính. Trong
thực nghiệm người ta bắt đầu từ tá dược có độ dính thấp tới cao với tỉ lệ tăng dần (mỗi
mẻ làm khoản 200 viên)
Nhóm tá dược rã (Disintegrants)
Nhược điểm cơ bản nhất của viên nén về mặt SKD là sau khi tạo hạt và dập
viên, bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan bị thu nhỏ rất nhiều so với
dược chất ban đầu. Sau khi uống, muốn phát huy tác dụng điều trị, viên phải được rã
nhanh trong đương tiêu hóa để giải phóng trở lại bề mặt tiếp xúc ban đầu của dược
chất với mức độ càng nhiều càng tốt. Theo quan điểm SDH, rã là bước giải phóng, mở
đầu cho quá trình SDH của viên. Như vậy, là có sự mâu thuẩn giữa yêu cầu và độ bền
cơ học và độ rã của viên. Trong quá trình bào chế và sản xuất viên nén, nhà bào chế có
nhiệm vụ phải giải quyết hài hòa mâu thuẫn này.
Theo Wagner, quá trình giải phóng dược chất từ viên nén xảy ra theo hai giai
đoạn: rã lần 1 và rã lần 2

114
 Sơ đồ quá trình giải phóng dược chất từ viên nén
Rã và hòa tan là hai quá trình liên quan chặt chẽ với nhau, đặc biệt là với dược
chất ít tan. Thực ra quá trình hòa tan dược chất từ viên xảy ra ngay khi viên mới tiếp
xúc với môi trường mà chưa kịp rã và ngay ở dạng hạt, nhưng phải đến tiểu phân thì
tốc độ hòa tan mới thực sự ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu của dược chất. Theo Wagner,
với dược chất có tốc độ hòa tan nhỏ hơn tốc độ rã khoảng 20 lần thì không phải độ rã
mà chính tốc độ hòa tan là bước hạn chế tốc độ hấp thu.
Trước đây, chúng ta xem thời gian rã của viên là tiêu chuẩn để đánh giá mức độ
giải phóng dược chất từ viên nén nhưng với lý thuyết của SDH người ta nhận ra rằng
viên rã nhanh chưa chắc đã là hòa tan nhanh và có SKD cao.Theo Aiache, tốc độ hòa
tan của dược chất phụ thuộc vào mức độ rã của viên: viên rã càng mịn, tốc độ hòa tan
càng nhanh. Dựa trên cơ sở này, tác giả chia cách rã của viên thành ba loại:
+ Rã hạt to (delitement macrogranulaire): trong thử in vitro, nếu viên rã thành
hạt to thì thời gian rã nhanh nhưng dược chất hòa tan chậm. Nếu không có quá trình rã
tiếp từ hạt to thành hạt nhỏ thì sự hòa tan của dược chất rất hạn chế do bề mặt tiếp xúc
với môi trường hòa tan thấp. Nguyên nhân là do xát hạt không tốt, cách phối hợp tá
dược rã chưa hợp lý hoặc lực nén phân bố không đều làm cho viên có những vùng quá
nén.
+ Rã hạt nhỏ (delitement microgranulaire): trong thử in vitro, viên rã thành
những hạt nhỏ, phân bố tương đối đồng đều trong môi trường rã. Viên giải phóng lại

115
gần như những hạt ban đầu trước khi nén, tạo điều kiện cho hoạt chất hòa tan. Tuy
nhiên , rã theo cách này thì bề mặt tiếp xúc của dược chất chưa được giải phóng nhiều.
+ Rã keo hay rã tiểu phân mịn (delitement micronise): viên rã thành tiểu phân,
khuếch tán nhanh vào môi trường rã làm cho môi trường trở thành hổn dịch mịn. Đây
là cách rã lý tưởng nhất, gần như trở lại bề mặt tiếp xúc ban đầu của dược chất với
môi trường hòa tan, đảm bảo tốc độ hòa tan, hấp thu của dược chất.
Về cơ chế rã của viên, trước đây người ta cho rằng chủ yếu là do tá dược trương
nở và hòa tan trong nước phá vỡ cấu trúc của viên. Gần đây, theo quan điểm SDH,
người ta nhấn mạnh đến cơ chế vi mao quản: các tá dược rã do cấu trúc xốp (tiêu biểu
là tinh bột), sau khi dập viên sẽ để lại hệ thống vi mao quản phân bố đồng đều trong
viên. Sau khi uống, viên tiếp xúc với dịch tiêu hóa, hệ thống vi mao quản có tác dụng
kéo nước vào lòng viên nhờ lực mao dẫn, mở đầu cho quá trình trương nở, hòa tan của
thành phần khác trong viên, đồng thời tạo ra nhiệt hydrat hóa và áp lực vi mao quản
phá vỡ cấu trúc của viên. Như vậy, cách rã của viên phụ thuộc vào độ xốp của viên và
cách phân bố hệ thống vi mao quản trong viên.
Kết quả nghiên cứu cho thấy việc rã của từng loại viên tùy thuộc vào bản chất
của dược chất, vào loại tá dược rã, lượng tá dược rã và cách phối hợp tá dược rã. Với
dược chất sơ nước, ít tan trong nước, dùng tinh bột làm tá dược rã có khả năng cải
thiện rõ rệt tính thấm của dược chất, làm tăng tốc độ hòa tan. Tuy nhiên các loại tinh
bột khác nhau có ảnh hưởng khác nhau. Ví dụ: với viên nén aspirin thì tốt nhất là tinh
bột biến tính, tiếp đến là tinh bột ngô, hoàng tinh và sắn.

Ảnh hưởng của loại tinh bột đến tốc độ hòa tan của viên nén acid salicylic
116
 Về lượng tá dược rã, mỗi loại dược chất có một tỷ lệ tá dược rã tối ưu, ở đó
lượng tá dược vừa đủ để bao thành một màng thân nước quanh tiểu phân dược chất.
Vì vậy hạt đem dập viên càng nhỏ thì lượng tá dược cần dùng càng nhiều. Trong
giới hạn cần thiết, lượng tá dược rã tăng thì tốc độ hòa tan dược chất tăng

Ảnh hưởng của lượng tinh bột đến tốc độ hòa tan của viên nén acid salicylic
Cách phối hợp tá dược được rã ảnh hưởng đến sự phân bố độ xốp trong viên.
Thông thường, có thể chia tá dược rã làm thành hai phần: Rã ngoài giúp cho viên rã
thành hạt, còn rã trong thúc đẩy hạt rã thành tiểu phân và giúp cho hệ vi mao quản
phân bố đồng đều hơn trong viên. Tỉ lệ giữa hai phần này tùy thuộc vào từng loại
viên. Nếu viên khó đảm bảo độ chắc thì chủ yếu là rã ngoài, còn viên khó rã thì nên
dùng rã trong nhiều hơn. Với viên khó rã có thể phối hợp một tỉ lệ chất diện hoạt vào
viên để tăng khả năng kéo nước vào lòng viên.
Như vậy , động học của quá trình giải phóng dược chất từ viên nén là quá trình
rã và hòa tan dược chất ở vùng hấp thu tối ưu trong đường tiêu hóa. Các yếu tố ảnh
hưởng đến quá trình này chính là các yếu tố tác động lên SKD của dược chất từ viên
nén.
Nhóm tá dược trơn (Lubricants)
Tá dược trơn có tác dụng giảm lực ma sát, lực bề mặt, lực tĩnh diện của tiểu
phân, điều hòa sự chảy của hạt, đảm bảo sự đồng nhất về khối lượng cho viên nén.
Nhìn chung, nhóm tá dược này có bản chất sơ nước, tạo thành một màng bao
ngoài tiểu phân, làm giảm sự thấm nước do đó làm giảm tốc độ rã của viên và tốc độ
117
hòa tan dược chất trong viên. Một số tá dược trơn có tính kiềm (magnesistearat, natri
lauryl sulfat…), hoặc tạp ion kim loại (talc, tinh bột…) có thể ảnh hưởng đến độ ổn
định của một số dược chất, nhất là vitamin.

Hình : Ảnh hưởng của tá dược trơn đến tốc độ hòa tan của viên nén acid salicylic
Trong trường hợp muốn làm chậm quá trình giải phóng, hòa tan dược chất của
viên, người ta dùng tá dược trơn như một yếu tố kiểm soát giải phóng (viên ngậm, viên
tác dụng kéo dài…).
Các tá dược trơn là dẫn chất của acid béo (như acid stearic) thì nhiệt độ tan
chảy của tá dược có ảnh hưởng nhất định đến độ hòa tan dược chất. Khi dập viên, lực
ma sát chuyển thành nhiệt làm chảy tá dược trơn, tá dược trơn càng dễ tan chảy thì
càng dễ tạo thành màng mỏng liên tục hạn chế sự thấm dịch tiêu hóa vào viên.
Jaminet đã nghiên cứu ảnh hưởng của các tá dược trơn có nhiệt độ chảy
khác nhau đến sự hòa tan của viên nén Phenobarbital và thu được kết quả
Tá dược trơn Nhiệt độ chảy % dược chất hòa tan
Precirol 52 – 55 42
Stearic acid 52 69 - 70
Magnesi stearat 63 88

Kết quả cho thấy nhiệt độ chảy của tá dược trơn càng thấp, dược chất càng khó
hòa tan. Tác giả cũng nhận thấy, về cấu trúc thì tá dược có mạch hydrocarbon ngắn (có

118
HLB cao) như natri myristat (14C), natri palmitat (16C) sẽ ít gây ra ảnh hưởng đến sự
hòa tan của dược chất hơn mạch dài natri stearat (18C).
Để hạn chế ảnh hưởng của tá dược trơn đối với sự hòa tan của dược chất, người
ta thêm một tỷ lệ natri lauryl sulfat vào viên (khoảng 1% so với hạt khô)
Như vậy, nên chọn tá dược trơn thảo mãn yêu cầu:
+ Cho phép hạt chảy tốt và phân phối lực nén đồng nhất trong viên.
+ Không gây nên sự sơ nước quá lớn làm hạn chế sự hòa tan của dược chất
trong viên.
Nhóm tá dược bao (coating agents)
- Đối với bao bảo vệ
+ Bao đường: bao đường làm kéo dài thời gian rã của viên nhưng không nhiều.
Lớp sáp ở ngoài cùng tuy sơ nước nhưng thường là mỏng và hay bị nứt vỡ, cho nên
nước vẫn dễ thấm vào viên. Lớp nền là các bột hút (calci carbonat, tinh bột…) nên
thấm nước nhanh, làm bong lớp vỏ sáp ở ngoài. Lớp cách ly (nếu có) cũng bị thấm
nước ngay khi lớp nền bắt đầu rã. Dược điển Pháp yêu cầu rã trong nước cất dưới 1
giờ. Nhiều dược điển yêu cầu viên bao đường rã trong vòng 45 phút.
+ Bao film (bao màng mỏng): màng bao thường mỏng hàng micromet và
nguyên liệu bao là các polymer thân nước nên cũng dễ thấm nước như HPMC, PEG…
đều dễ tan trong nước; Eudragit E dễ tan trong dung dịch, trương nở khi gặp nước cho
phép dược chất có phân tử lượng nhỏ chui qua.
- Đối với bao tan ở ruột (bao kháng dịch vị)
Bao tan ở ruột chủ yếu là bao màng mỏng. Vỏ bao phải có khả năng kháng dịch
vị trong một khảng thời gian nhất định và phải đảm bảo rã một cách chắc chắn trong
dịch ruột để giải phóng dược chất.
Kết quả nghiên cứu SDH cho thấy viên thường lưu lại ở dạ dày từ 1 – 6 giờ
(trung bình là 3 giờ). Như vậy, tốt nhất là vỏ bao phải kháng dịch vị trong 3 giờ. Tuy
nhiên, hiện nay nhiều dược điểm quy định thời gian này là 2 giờ, thậm chí có một số
dược điển chỉ quy định 1 giờ vì cho rằng khi uống với một cốc nước, viên sẽ chuyển
nhanh xuống ruột.

119
 Do phải kháng dịch vị lâu như vậy nên lớp bao tan ở ruột phải dày hơn lớp bao
bảo vệ, cho nên việc giải phóng dược chất phụ thuộc rất nhiều vào thành phần lớp bao
và kỹ thuật bao.
Qua nghiên cứu, người ta nhận thấy việc giải phóng được chất của vỏ bao tan ở
ruột thường là không ổn định do hai lý ho:
- Thời gian lưu lại ở dạ dày của viên không cố định, tùy thuộc nhiều vào cá thể
người bệnh như: lượng thức ăn trong dạ dày, chủng loại thực phẩm, vị trí của viên
trong dạ dày (nếu viên rơi vào góc dạ dày và bị thức ăn che lấp thì có thể lưu lại ở dạ
dày tới 6 giờ).
- Sự rã của vỏ bao phụ thuộc vào nhiều yếu tố: pH đường tiêu hóa, hệ men, bản
chất chất bao, thời gian viên đi qua ruột (có trường hợp viên đi qua ruột nhanh quá vỏ
không kịp rã). Lớp bao tan ở ruột lý tưởng phải kháng pH 3 – 5 và rã từ pH > 5,5.
Hiện nay, nhờ vào các tá dược bao mới người ta mới bắt đầu giải quyết được vấn đề
này. Có hai nhóm tá dược bao giải phóng dược chất trong dịch ruột theo hai cơ chế
khác nhau: nhóm có cấu trúc este rã nhờ sự phân hủy của esterase (CAP, HPMCP…)
và nhóm phân ly theo bậc thang pH (acid methacrylic trùng hợp). Nhưng nhiều quan
sát cho thấy, ngay cả với một số bỏ bao chịu được dịch vị thì trong qua trình thử, một
phần môi trường vẫn thấm vào được đến nhân và phân hủy được chất. Vì vậy, nhiều
khi thử in vitro vỏ kháng dịch vị người ta vẫn quy định phải tìm dược chất trong môi
trường thử, cho dù lớp bao được kết luận là đạt yêu cầu.
Hiện nay kỹ thuật bao màng mỏng đang được áp dụng rộng rãi trong việc kiểm
soát sự giải phóng dược chất, nhất là trong thuốc tác dụng kéo dài. Việc bao màng
kiểm soát giải phóng lên các tiểu phân dược chất hoặc bao pellet đã tạo ra nhiều chế
phẩm có SKD cải tiến góp nhần đáng kể vào việc nâng cao SKD của thuốc trên thị
trường.
2.2.3. Ảnh hưởng của các yếu tố thuộc phạm vi quy trình dập viên
- Ảnh hưởng của lực nén và độ xốp
Việc sử dụng lực nén trong quá trình bào chế dạng thuốc là đặc trưng của viên
nén. Sau khi ra đời (1843 mãi cho đến năm 1945, trong dược điển Anh mới chỉ có một
chuyên luận về viên nén nitroglycerin. Sở dĩ trong một thời gian dài viên nén không

120
phát triển được là vì không xây dựng được tiêu chuẩn để đánh giá chất lượng. Năm
1954, Higuchi và nhóm nghiên cứu của ông đã đưa ra được thiết bị để đo lực nén dập
viên và sau đó những nghiên cứ cơ bản về viên nén mới được phát triển nhanh. Đến
năm 1980, dược điển Anh đã có 300 chuyên luận viên nén.
Việc đo lực nén cho thấy lực nén có ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng rã, giải
phóng dược chất của viên. Khi lực nén tăng thì thời gian rã của viên kéo dài. Điều này
được giải thích là khi lực nén tăng thì tiểu phân xếp sít nhau, lực liên kết tiểu phân
tăng, bề mặt tiếp xúc liên tiểu phân giảm. Trong viên không còn các vi mao quản nên
nước khó thấm vào lòng viên. Trong quá trình dập viên cần phải nén với độ nhất định
vì độ xốp của viên là yếu tố quan trọng trong việc giải phóng dược chất khỏi viên.
Mỗi dược chất đều có một lực nén tối ưu mà đó viên đủ cứng để đảm bảo độ
bền cơ học nhưng vẫn còn lại một độ xốp toàn phần tối ưu đủ để kéo nước vào lòng
viên làm cho viên rã ra một cách nhanh chóng. Nếu lực nén lớn hơn giới hạn này thì
viên sẽ khó rã. Chính sự biến dạng của tiểu phân dược chất đã làm thay đổi độ tan và
tốc độ tan của dược chất trong đường tiêu hóa, ảnh hưởng không tốt đến SKD của
viên.
Trên thực tế, người ta không chỉ xem xét độ xốp toàn phần của phần của viên
mà con quan tâm đến sự phân bố các lỗ xốp trong viên. Nếu phân bố đều thì viên sẽ
rã đều, nhanh và dễ ra thành các mảnh nhỏ, làm cho được chất hòa tan nhanh hơn. Còn
nếu các lỗ xốp phân phối không đều trong việc thì viên sẽ rã thành các mảnh to nhỏ
không đều nhau và tốc độ hòa tan dược chất sẽ chậm. Sau khi hút nước, viên rã ra là
nhờ áp suất vi mao quản, áp suất này tỷ lệ nghịch với đường kính mao quản. Do đó tốt
nhất là viên có hệ vi mao quản nhỏ và phân phối đồng đều.
Khi nghiên cứu sự phân phối lực trong viên nén, người ta thấy lực nén trong
viên phân phối không đều. Do ảnh hưởng của chày và thành cối, trong viên có những
vùng chịu nén lớn hơn các vùng khác . Như vậy, độ xốp cũng sẽ khó phân bố đồng đều
nên viên sẽ rã không đều. Điều này có thể khắc phục bằng cách dùng tá dược trơn
(giúp cho sự chuyển lực nén đồng nhất từ chày trên xuống chày dưới), giảm tốc độ nén
và nén ngắt quãng nhờ các máy quay tròn.

121
 Ngoài lực nén, độ xốp của viên còn chịu ảnh hưởng nhiều của tá dược rã và
cách phối hợp tá dược rã . Ngoài ra, các yếu tố làm chậm sự thấm nước vào viên qua
hệ thống vi mao quản cũng sẽ làm chậm sự rã và hòa tan. Do vậy, các tá dược có độ
nhớt lớn như gôm, gelatin, alginat…chỉ nên dùng ở lượng thích hợp
Ảnh hưởng của việc kiểm soát qui trình sản xuất
Qui trình sản xuất viên nén bao gồm các thông số kỹ thuật quan trọng, quyết
định chất lượng của viên. Một trong những yêu cầu chất lượng SDH của viên nén là
đảm bảo sự đồng nhất của viên trong từng lô mẻ, giữa các lô mẻ của từng nhà sản xuất
và giữa các nhà sản xuất với nhau. Để đảm bảo được yêu cầu này, cần phải kiểm soát
chặt chẽ quá trình sản xuất của viên theo quan điểm của GMP trong từng công đoạn
+ nghiền bột đơn: trong công đoạn này, thông số quan trọng nhất là KTTP dược
chất, đặc biệt là với dược chất ít tan. Cần phải qui định và kiểm soát mức độ nghiền
mịn của dược chất để đảm bảo SKD của viên.
+ trộn bột kép: khi trộn bột kép, yêu cầu quan trọng nhất là phải đảm bảo sự
đồng nhất của khối bột để đảm bảo sự đồng nhất về hàm lượng dược chất trong viên.
Phương pháp, thiết bị và thời gian trộn ảnh hưởng đến mức độ đồng nhất của bột kép,
do đó cần được qui định rõ ràng trong qui trình.
+ tạo khối ẩm: trong phương pháp tạo hạt ướt, ở công đoạn này tiêu chuẩn cơ
bản nhất là sự thống nhất và mức độ vừa phải của khối ẩm. Trong đó lượng tá dược
dính, nhiệt độ tá dược dính ẩm khi trộn, thiết bị và thời gian trộn là các thông số kỹ
thuật cần kiểm soát.
+ tạo hạt: ở công đoạn này có nhiều thông số kỹ thuật ảnh hưởng đến chất
lượng của viên như: kích thước, hình dáng, độ trơn chảy của hạt, nhiệt độ, thời gian
sấy và hàm ẩm của hạt.
+ trộn hạt khô: trước khi dập viên, hạt được trộn với tá dược rã ngoài và tá dược
trơn. Các thông số cần kiểm soát ở công đoạn này là thiết bị và thời gian trộn.
+ dập viên: trong công đoạn này, yêu cầu quan trọng nhất là mức độ liên kết
của viên thể hiện qua các thông số như: lực gây vỡ viên, độ mài mòn viên và thời gian
rã của viên. Đồng thời, biến thiên khối lượng và đường kính viên cũng là những tiêu
chí cần kiểm soát trong công đoạn này.

122
 Tóm lại, viên nén là dạng thuốc có quá trình SDH phức tạp nhất, có nhiều yếu
tố sinh học và dược học tác động đến SDH của viên từ khâu bào chế sản xuất cho đến
hướng dẫn sử dụng. Sơ đồ SDH của viên nén có thể tóm tắt

Hình 6.9. Sơ đồ SDH của viên nén trong đường tiêu hóa
Do có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng của viên nén, yếu tố này ràng
buộc, thúc đẩy yếu tố kia nên cần vận dụng mô hình thực nghiệm để tối ưu hóa việc
thiết lập công thức dập viên và quá trình sản xuất viên nén nhằm tiếp cận được với
viên nén, đáp ứng tốt nhất các yêu cầu đã đề ra.
2.3. Đánh giá sinh khả dụng viên nén
Hiện nay, chất lượng của viên nén được đánh giá theo từng bước của quá trình
SDH
2.3.1 Xác định độ rã
Trong một thời gian dài, độ rã được coi là tiêu chuẩn về giải phóng dược chất từ
viên nén. Tuy nhiên, dụng cụ thử độ rã không đánh giá được mức độ rã của viên. Hiện
nay, các dược điển đều dùng thiết bị thử độ rã theo mô hình của dược điển Mỹ, có
lưới rây để xác định mức độ rã (mảnh rã phải lọt qua rây)
123
 Mặc dù vậy, kết quả thực nghiệm cho thấy không phải lúc nào cũng có sự
tương quan giữa tốc độ rã và tốc độ hòa tan và hấp thu: rã nhanh chưa chắc đã hòa tan
nhanh và ngược lại. Ví dụ: với viên nén aspirin người ta thu được kết
Bảng 6.2. Tương quan giữa độ rã và hòa tan của viên aspinrin
Biệt dược Thời gian rã ( giây) Lượng DC hòa tan Lượng DC trong
trong 10 phút nước tiểu sau 1 giờ
A 256 242 243
B 35 206 18,5
C 10 165 18,1
D 13 156 13,6
E 10 127 12,1

Như vậy, các mẫu rã nhanh (C, D, E) lại có lượng dươc chất hòa tan ít và SKD
thấp. Điều đó chứng tỏ đây chỉ là tiêu chuẩn bước đầu về giải phóng dược chất của
viên.
Qui định về thời gian và mức độ độ rã của viên nên phù hợp với yêu cầu giải
phóng và hấp thu dược chất của viên.
2.3.2. Xác định độ hòa tan
Từ những năm 1960, người ta đã phát hiện thấy có những viên nén tuy đạt yêu
cầu về độ rã, nhưng lại không gây được tác dụng điều trị. Đặc biệt là những viên nén
có dược chất ít tan. Qua nghiên cứu, người ta nhận thấy có sự tương quan tỷ lệ thuận
giữa tốc độ hòa tan của dược chất trong viên và SKD của viên. Ví dụ:
+ Với viên nén aspirin đã nêu ở bảng 6.2, lượng dược chất hòa tan càng nhiều
thì lượng trong nước tiểu càng lớn (dược chất đã được hấp thu nhiều).
+ Với phenylbutazon, nghiên cứu 12 biệt dược viên nén khác nhau, người ta
thấy tốc độ hòa tan của dược chất rất khác nhau và do đó sự hấp thu cũng khác nhau
tương ứng với sự hòa tan.
Nhiều thiết bị đo tốc độ hòa tan của viên nén và nang đã được thiết lập để cố
gắng gắn việc thử tốc độ hòa tan in vitro với SKD in vivo của thuốc. Viên đã thử độ
hòa tan không cần thử độ rã.
124
 Số liệu về độ hòa tan liên quan chặt chẽ đến SKD in vivo của thuốc và là một
chỉ tiêu quan trọng để đảm bảo sự đồng nhất về chất lượng viên nén lưu hành trên thị
trường. Hiện nay dược điển Mỹ đã áp dụng thử nghiệm hòa tan qua quá nửa số viên
nén đưa vào dược điển. Dược điển Việt Nam III cũng đã quy định giới hạn hòa tan cho
khoảng 20 chuyên luận viên nén.
2.3.3. Đánh giá tương đương sinh học
Ở một số nước, việc đánh giá SKD in vivo và TĐSH của viên nén đã được đưa
vào qui chế, nhất là những viên nén thường có vấn đề về SKD. Khi thay đổi công thức,
thay đổi qui trình sản xuất viên nén, nhà sản xuất phải xuất trình hồ sơ chứng minh
TĐSH của chế phẩm mới so với chế phẩm đã được cấp giấy phép sản xuất. Trong điều
trị, chỉ có những viên nén được xác định là TĐSH mới được dùng thay thế nhau trong
lâm sàng.
III. SINH DƯỢC HỌC NANG CỨNG
3.1. Vị trí nang thuốc
Có nhiều loại nang thuốc, trong đó viên nhộng (nang cứng) được sử dụng ngày
càng nhiều, do đó nhiều ưu điểm:
- \SKD thường là cao hơn viên nén, do:
+ Tiểu phân dược chất chưa bị nén nên bề mặt tiếp xúc, dược chất dễ giải
phóng và hòa tan hơn viên nén
+ Vỏ nang dễ rã, ít yếu tố ảnh hưởng đến quá trình giải phóng hơn viên nén
+ Đựng được nhiều loại dược chất (kể cả dược chất tương kỵ): bột, hạt,
(granules), pellet, bột nhão thân dầu, viên.
+ Dễ điều khiển, kéo dài tác dụng của thuốc.
Tuy nhiên nhược điểm của viên nhộng là:
- Dễ bị giả mạo
- Có thể kích ứng khi tập trung nồng độ dược chất cao tại chỗ sau khi mở vỏ
nang
3.2. Sinh khả dụng nang cứng
Quá trình giải phóng và hòa tan dược chất từ nang cứng phụ thuộc vào giai
đoạn mở võ nang và giai đoạn thấm ướt khối bột và khuếch tán dược chất:

125
 3.2.1. Giai đoạn mở vỏ nang
Nói chung, vỏ nang dễ rã trong dịch vị. Ngay sau khi vào đến dạ dày, vỏ nang
thấm dịch vị, gelatin bắt đầu trương nở, hòa tan và nứt hai đầu vỏ nang, thường là 3 - 5
phút. Sự rã của vỏ nang phụ thuộc vào:
- Cỡ nang: quan sát trên những vỏ nang có thành phần như nhau nhưng kích
thước khác nhau người ta nhận thấy nang càng to thì thời gian rã càng kéo dài. Tuy
nhiên, sự khác nhau này là không đáng kể lắm vì các nang đưa thử đều đạt yêu cầu về
độ rã.
- pH dạ dày: khi thử in vitro người ta thấy pH càng acid, vỏ càng dễ rã do đó
uống viên nhộng lúc đói sẽ giải phóng dược chất nhanh hơn khi no
- Khả năng tương tác giữa vỏ và ruột nang : một số dược chất có xu hướng làm
cứng vỏ nang và kéo dài thời gian rã của vỏ. Ví dụ: aspirin tương tác từ từ với vỏ
gelatin và làm cứng vỏ nang.
- Sự già hóa và điều kiện bao ngoài của vỏ: Vỏ đã bảo quản lâu, bị già hóa thì
thời gian rã bị kéo dài; vỏ bao chống ẩm, chống giả mạo sẽ kéo dài thòi gian rã
3.2.2 Giai đoạn thấm ướt và khuếch tán dược chất
Khả năng thấm ướt khối bột chứa trong nang phụ thuộc vào các yếu tố sau:
+ Bản chất của dược chất
Với dược chất thân nước, dễ tan trong nước thì giai đoạn thấm ướt và hòa tan
xảy ra nhanh chóng, không phụ thuộc nhiều vào các yếu tố khác. Với dược chất sơ
nước, ít tan trong nước thì phải nghiên cứu kỹ các yếu tố như KTTP, độ xốp, chất gây
thấm…Nhìn chung, nếu là dược chất sơ nước thì phải biến khối bột thành thân nước
bằng các tá dược gây thấm. Việc xát hạt cũng làm cho bột dễ thấm vì dược chất được
bao quanh bởi một màng tá dược dính thân nước.
Với một dược chất mà tính chất lý hóa không thay đổi được thì nhà bào chế chỉ
tác động được lên KTTP và các tá dược đưa vào công thức đóng nang.
+ Độ xốp khối bột
Bột sau khi đóng nang có một độ xốp nhất định. Độ xốp này ảnh hưởng đến khả
năng thấm dịch vị do đó ảnh hưởng đến tốc độ phân tán và hòa tan của dược chất

126
 Kích thước và hình dáng tiểu phân ảnh hưởng đến độ xốp của khối bột. Ngoài
ra, còn bị ảnh hưởng bởi kiểu máy đóng nang. Các máy đóng rung lắc nhiều hay nén
bột vào nang bằng áp suất sẽ làm cho tiểu phân xếp sít hơn và độ xốp giảm.
+ Các tá dược đưa vào công thức đóng nang
Khi đóng nang thường dùng tá dược pha loãng, điều hoà sự chảy và gây thấm
Tá dược pha loãng: với dược chất tác dụng mạnh, dùng ở liều nhỏ, người ta
thường dùng các tá dược pha loãng. Khi dùng nên chọn các chất có khả năng chảy tốt
để đảm bảo sai số khối lượng của vỏ nang. Với dược chất tan được, nên chọn tá dược
độn không tan để dễ kéo nước vào khối bột và không ảnh hưởng đến độ tan của dược
chất. (ví dụ tinh bột ngô ).Với dược chất ít tan nên dùng tá dược độn tan được (như
lactose). Các tá dược tan có thể làm tăng tốc độ hòa tan của dược chất sơ nước do sau
khi hòa tan, chúng để lại các khe hở làm tăng độ xốp của khối bột, do đó làm tăng bề
mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan

Ảnh hưởng của tá dược tan tới kết cấu khổi bột dược chất ít tan
Các tá dược độn thường được mô tả là các tá dược trơ, nhưng thực ra không
phải luôn luôn như thế. Ví dụ ở Australia, lúc đầu người ta dùng calci sulfat làm tá
dược độn cho nang phenytoin. Sau đó, hãng sản xuất đã thay tá dược này bằng lactose
và đã gây ra ngộ độc hàng loạt cho bệnh nhân. Sở dĩ như vậy là do calci sulfat đã tạo
phức hợp với phenytoin làm giảm hấp thu của dược chất này. Khi thay calci sulfat
bằng lactose thì SKD của dược chất tăng lên, vì vậy nồng độ phenytoin trong máu
vượt quá giới hạn an toàn và dẫn đến ngộ độc.
Với nang tetracyclin, nếu dùng dicalci phosphat làm tá dược pha loãng thì cũng
tạo phức tương tự như vậy, làm giảm hấp thu thuốc. Nhưng với nang cloramphenicol
người ta thấy đến một giới hạn nhất định, nếu lượng lactose trong công thức tăng thì

127
tốc độ hòa tan của dược chất giảm. Điều này được lý giải là do lactose hòa tan trước
bão hòa hết dung môi làm giảm khả năng hòa tan của cloramphenicol. Do đó vẫn đề
là chỉ dùng một lượng lactose vừa đủ để sau khi hòa tan sẽ tạo thành các mao quản làm
cho dung môi dễ thấm vào khối dược chất. - Tá dược làm tăng sự chảy : để đảm
bảo được sự đồng nhất về khối lượng cho nang thuốc, ngoài việc tác động vào kích
thước và hình dạng tiểu phân, nhà bào chế khi xây dựng công thức đóng nang còn
dùng các tá dược điều hòa sự chảy người ta thường dùng 2 nhóm:
+ Các chất chống ma sát liên tiểu phân : Do có KTTP nhỏ và độ bám dính tốt,
chúng bám lên bề mặt bột hat hạt làm giảm hiện tượng kết dính tiểu phân làm cho bột
dễ chảy. Người ta có tinh bột, Aerosil…thường dùng cho dược chất có liều lớn mà
không cần dùng tá dược pha loãng. Tỉ lệ dùng tối đa khoảng 5% so với dược chất.
+ Các chất chống dính : làm giảm ma sát giữa tiểu phân và thành phễu, làm cho
bột dễ chảy. Thường dùng magnesi stearat, tacl, Aerosil với tỉ lệ 0,5 - 3% so với dược
chất.
Cần lưu ý là phần lớn các tá dược này là những chất sơ nước, do đó cũng sẽ làm
cho các khối bột trở nên sơ nước và khó thấm nên sẽ kéo dài tốc độ hòa tan của dược
chất. Do đó, khi chọn tá dược điều hòa sự chảy phải nghiên cứu cụ thể và chỉ dùng ở
tỷ lệ tối thiểu. Khi cần, nên dùng các chất thân nước như tinh bột, natri benzoat. Ngoài
ra, để khắc phục nhược điểm trên của tá dược điều hòa sự chảy, người ta khuyên nên
dùng chất diện hoạt làm chất gây thấm cho khối bột: có thể dùng natri lauryl sulfat
hay natri stearyl fumarat với tỷ lệ 0,1 - 0,5% so với khối bột.
Các loại máy và cách đóng nang: Ảnh hưởng đến độ xốp của khối bột trong
nang

TÀI LIỆU THAM KHẢO

128
 1. Bộ môn Bào chế - Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc, tập I -
NXB Y học 2002
2. J.M.Aiache, Galenica 2 - Biopharmacie, 2nd edition, 1982, Paris
3. Donald E. Cadwllader - Biopharmaceutics and Drug Interaction, 3rd edition,
New York
4. Hamed M. Abdou - Dissolution, Bioavailability & Bioequivalence, Mark
publishing Company, 1989
5. Howard C. Ansel, Nichlas G. Popovich - Pharmaceutical Dosage Form and
Drug Delivery Systerm, Lea & Febiger, 1990
6. Peter B. Welling, Francis L.S. Tse, Shrikant V. Dighe - Phamaceutical
Bioequivalence, Marcel Dekker Inc, 1991
7. Herbert A. Lieberman, Leon Lachman, Joseph B. Schwwartz
Pharmaceutical Dosage Forms (tablets), Marcel Dekker Inc.
8. Gillber Banker - Modern Pharmaceutics, 1990
9. Michael Aulton - Pharmaceutics: Thes Science of Dosage Form Design,
1988
10. Leon lachman - The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 1986. D.J
Chodos, A.R. Disato - Basics of Bioavailability, Upjohn Company, 1974
11. USP 23
12. Umesh V. Banakar - Pharmaceutical Dissolution Testing, Marcel Dekker,
Inc, 1992
13. Leon Shargel; Andrew Yu. - Applied Biopharmaceutics &
Pharmacokinetics, McGraw - Hill,1999

129