Hóa Dư C Đ I Cương

Giới thiệu môn học
HÓA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG
Khối lượng: 3 TC - 30 tiết lý thuyết – 15 tiết thực hành

Điểm QT (50%): Điểm kiểm tra + Điểm báo cáo + ý thức thái độ
Điểm cuối kỳ (50%): Thi viết
Nội dung môn học: 04 chương

➢ Chương 1: Giới thiệu chung
➢ Chương 2: Các yếu tố hóa lý và cấu trúc hóa học ảnh

hưởng đến tác dụng sinh học
➢ Chương 3: Khái niệm về dược lý học
➢ Chương 4: Giới thiệu một số thuốc trị bệnh thông dụng

Tài liệu chính:

1. Hóa dược và kỹ thuật tổng hợp, tập 1,2. GS.TS Phan Đình
Châu, NXB Đại học Bách khoa Hà Nội.
Mục tiêu học tập học phần Hoá dược đại cương:
- Hiểu biết cơ bản trong nghiên cứu, sản xuất 1 hợp chất làm thuốc,
hiểu biết cơ bản về thuốc.
- Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng sinh học của 1 hợp chất trong
việc nghiên cứu, tìm kiếm thuốc mới.
- Số phận của thuốc trong cơ thể.
- Về 1 số loại bệnh chủ yếu hiện hữu với loài người và thuốc trị bệnh,
phương pháp tổng hợp, điều chế một số nhóm thuốc chủ yếu, thuốc
thiết yếu sử dụng trong phòng ngừa và điều trị bệnh.
Chương 1:
Giới thiệu chung
1.1. Hóa dược – Quá khứ, hiện tại và tương lai
1.1.1. Mở đầu
Định nghĩa: Hóa dược là ngành khoa học chuyên về phát hiện, so
sánh, phát triển và làm sáng tỏ cơ chế tác dụng của các hợp chất có
hoạt tính sinh học.
Ngành Hóa Dược bao trùm các ngành có liên quan: Hoá học (điều
chế chất), sinh học (phát hiện tác dụng), dược học (dược lý, dược
liệu, độc tính, liều dùng, tác dụng phụ,…), y học (tác dụng trị bệnh,
so sánh tác dụng, nghiên cứu cơ chế tác dụng, nghiên cứu sử dụng
trong điều trị bệnh).
Các ngành này có sự kết hợp chặt chẽ, các nhà Hóa Dược cần có
những hiểu biết nhất định về các ngành khoa học này
6
1.1.1. Mở đầu
Phân biệt giữa Ngành Dược và Ngành Hóa dược
• Kiến thức cơ bản về dược lý học và cách tác động của

thuốc trong cơ thể
HÓA
• Quá trình phát hiện, sàng lọc, tổng hợp dược phẩm; các
phương pháp tách chiết và cô lập các hợp chất tự nhiên DƯỢC
có hoạt tính sinh học
• Kiến thức khoa học cơ bản và y - dược học, kiến thức và

kỹ năng chuyên môn cơ bản để cộng tác với Bác sĩ y
khoa DƯỢC
• Các kiến thức về bào chế, sản xuất thuốc; Quản lý và
cung ứng thuốc
7
1.1.1. Mở đầu
8
1.1.2. Lịch sử phát triển ngành Hóa dược
Trên thế giới:
- Từ 4000-5000 năm trước sử dụng thực vật để trị bệnh theo kinh
nghiệm.
- Thế kỷ thứ 4 trước CN: Hippokrates (Hy Lạp) đưa muối vào sử
dụng để trị bệnh.
- Thế kỷ thứ X và XI người Ba Tư đã đưa opi vào chữa ho, đưa
Canhkina vào trị sốt rét.
- Thế kỷ XVII, Canhkina vào Châu Âu, 1805: Serturner phân lập ra
morphin, 1820 phân lập được quinin.
- Thế kỷ XVIII dùng cây địa hoàng (foxglobe) điều trị bệnh tim.
- Wohler 1828 tổng hợp ra cacbamit, mở đầu tổng hợp hữu cơ.
- Một loạt các loại thuốc mới ra đời theo tiến trình lịch sử
9
Tại Việt Nam
1. Từ thời thượng cổ đến thế kỷ thứ XIII (kinh nghiệm, truyền miệng)
2. Thế kỷ thứ XIII và XIX (có sách vở ghi lại):
- Chu Văn An (1292-1370): viết nhiều thuốc từ cây cỏ
- Tuệ Tĩnh (Nguyễn Bá Tĩnh): Nam Dược thần diệu: 580 vị thuốc
- Lê Hữu Trác (Hải Thượng Lãn Ông): 1720-1791: phát hiện thêm 300
vị thuốc nam, tổng hợp thêm 2854 phương thuốc dân tộc.
3. Thời Pháp thuộc:
- Thuốc Tây xâm nhập
- Đào tạo dược sĩ Đại học ở Việt Nam có từ năm 1930.
4. Sau cách mạng tháng tám:
- Tự lực cánh sinh là chính, không có thuốc ngoại
- Tìm kiếm được nhiều bài thuốc, nhiều xưởng sản xuất thô sơ ra đời,
các xưởng quân dược: CaCl2, cafein, morphine, dầu long não, NaCl tiêm,
bột bó,…
10
Tại Việt Nam
5. Hoà bình lập lại:
- 1958: hình thành nền công nghiệp sản xuất dược phẩm.
- 1961: thành lập 1 số nhà máy, xí nghiệp dược
- 1964: Đại học Dược tách khỏi Đại học Y-Dược Hà Nội, Viện kiếm
nghiệm, Viện Dược liệu được thành lập
6. Thời kỳ sau chiến tranh chống Mỹ đến năm 1990 (1975-1990)
- Khôi phục các XN TW và phát triển các XN địa phương
- 61 tỉnh thành đều có XN. Bào chế các loại thuốc đơn giản từ nguyên
liệu nhập ngoại.
- Các nguyên liệu có thể sản xuất:
+ Các thuốc vô cơ: Al(OH)3, BaSO4, MgSO4, NaCl,…
+ Các tinh dầu: chàm, khuynh diệp, dầu bạc hà, quế, dầu sả,…
+ Một số thuốc hữu cơ đơn giản: etanol, ete gây mê, chloroform
+ Chiết xuất một số hoạt chất từ dược liệu: morphine, berberine,
phytine, rutine, camphor 11
Tại Việt Nam
- Tính đến năm 2019, Việt Nam có khoảng 180 doanh nghiệp sản
xuất dược phẩm và 224 cơ sở sản xuất nhà máy trong nước đạt tiêu
chuẩn GMP (thực hành tốt sản xuất thuốc).
- Các công ty dược trong nước chủ yếu sản xuất dạng bào chế đơn
giản, thực phẩm chức năng, và các loại thuốc generic (dược phẩm
hết thời hạn bảo hộ độc quyền).
- Về thị phần phân phối thuốc, hiện nay phân phối qua đấu thầu
thuốc bán cho bệnh viện (kênh ETC) đang chiếm khoảng 70% thị
trường thuốc, chỉ 30% còn lại là dành cho các nhà thuốc bán lẻ
(kênh OTC), trong khi cả nước có khoảng 57.000 nhà thuốc và
quầy thuốc
- Trong vòng 5 năm tiếp theo, ngành Dược Việt Nam được dự đoán
sẽ tiếp tục nằm trong nhóm 20 quốc gia có mức tăng trưởng mạnh
và ổn định nhất thế giới, đạt 7,7 tỷ USD vào năm 2021, và lên
đến 16,1 tỷ USD năm 2026 12
13
1.1.3. Tình hình nghiên cứu Hóa dược hiện nay
Trong gần 150 năm hình thành và phát triển ở thời kỳ hiện đại, ngành
Hóa dược đã có những thành tự và tiến bộ lớn trong cuộc chiến với các
căn bệnh:
-Cách đây khoảng 80 năm: bệnh viêm não, bệnh tim, bệnh phổi, các
bệnh nhiễm khuẩn vô phương cứu chữa. Đến nay đã có các phác đồ điều
trị tích cực với các loại thuốc tác dụng hiệu quả
-Hiện có khoảng 3000 hoạt chất với 10.000 biệt dược nhưng thực tế vẫn
chưa đáp ứng được cho chữa bệnh. Vì hiện tồn tại 30.000 loại bệnh
nhưng thuốc chỉ trị được khoảng 1/3 trong các loại bệnh đó
-Các thuốc kháng virus, thuốc trị AIDS, thuốc ung thư, thuốc thần kinh
TW, huyết áp (đặc biệt là huyết áp thấp), các thuốc về miễn dịch, về da
là một áp lực cho việc điều trị bệnh, gần đây là bệnh viêm phổi cấp tính
bởi virut Covid19
14
1.1.3. Tình hình nghiên cứu Hóa dược hiện nay
Thực trạng trên cho thấy ngành hóa dược vẫn đang có nhu cầu rất lớn về
việc tìm ra các thuốc mới hiệu quả hơn, ít độc hơn, dễ sử dụng hơn để
đáp ứng được trình độ điều trị và nhu cầu điều trị bệnh đang ngày một
tăng lên.
Hướng sản xuất thuốc:
- Hiện tại khoảng 70% thuốc chữa bệnh sản xuất theo phương pháp
hoá học cổ điển
- Câu hỏi đặt ra là trong tương lai sẽ điều chế ra thuốc chữa bệnh bằng
phương pháp nào? Công nghệ sinh học hay vẫn dùng phương pháp
hoá học?
15
1.1.4. Những thách thức
- Tranh cãi về tác dụng phụ của thuốc,
đặc biệt là sau sự kiện xảy ra cách đây
hơn 50 năm về biệt dược Contergan:
thuốc an thần gây ngủ (gây khuyết tật
do uống khi có thai). Vì vậy, trước lúc
đưa thuốc vào sử dụng cần phải kiểm
tra, thử nghiệm chặt chẽ, nghiêm ngặt
- Chi phí nghiên cứu và phát triển thuốc mới vào khoảng 800 triệu -1
tỷ USD trong thời gian 4-11 năm, chi phí này cũng đang ngày càng
tăng do các yêu cầu về an toàn đang được nâng cao hơn.
- Mâu thuẫn: thời gian kéo dài, chi phí tăng nhưng thời gian lưu hành
thuốc thì ngắn lại so với nhu cầu thuốc mới, tốt hơn ngày càng tăng,
làm giảm hiệu quả kinh tế dẫn đến cãng hãng dược buộc phải nâng
cao giá thành.
- Mỗi thời kỳ khác nhau, nhu cầu tiêu thụ loại thuốc một khác nhau
16
1.2. Tiến trình nghiên cứu đưa một thuốc mới vào sử dụng
Để đưa một thuốc mới vào sử dụng trong điều trị phải trải qua nhiều giai
đoạn nghiên cứu, kết hợp nhiều ngành khoa học, thời gian thực hiện cũng
dài, kinh phí tốn kém, phải thử nghiệm hàng nghìn chất mới có được một
chất có thể sử dụng.
17
18
Tiến trình nghiên cứu đưa thuốc mới vào sử dụng bao gồm các giai đoạn:
✓ Nghiên cứu về mặt hóa học, điều chế ra hoạt chất
✓ Nghiên cứu thử hoạt tính sinh học
✓ Thử độc tính
✓ Thử các tác dụng dược lý
✓ Nghiên cứu các cơ chế tác dụng của hoạt chất thuốc
✓ Nghiên cứu hấp thụ, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc trong cơ thể
✓ Xác định liều dùng thuốc và dạng bào chế
✓ Thử nghiệm lâm sàng
✓ Hoàn thiện các thủ tục xin cấp phép giấy phép lưu hành thuốc
✓ Theo dõi – giám sát
19
1.2.1. Nghiên cứu về mặt hóa học – điều chế ra hoạt chất
Khi xác định được yếu tố gây bệnh, các nhà khoa học sẽ dựa vào các
dữ liệu có sẵn, dự đoán các chất hoặc các nhóm chất có khả năng có
tác dụng điều trị đối với căn bệnh đó để tập trung nghiên cứu.
Ngoài yếu tố có khả năng điều trị bệnh, một hợp chất mới muốn được
sử dụng làm thuốc cần đáp ứng các yêu cầu:
- Có công thức hóa học xác định
- Tinh khiết về mặt hóa học, không chứa
các chất có ảnh hưởng đến sức khỏe
với hàm lượng quá giới hạn cho phép
- Xác định được chính xác các thông số vật lý và hóa học: độ chảy, độ
sôi, tỷ trọng, độ chiết quang, độ hòa tan…
- Trên cơ sở liên quan cấu trúc - tác dụng sinh học điều chế ra các chất
- Tinh chế đạt tiêu chuẩn dược dụng 20
Nguồn nguyên liệu để điều chế:
Dược liệu thiên nhiên Dầu mỏ - Than đá
- Hầu hết các thuốc trị bệnh hiểm nghèo đều có nguồn gốc từ thiên
nhiên, các loại động thực vật và nấm.
- Xác định được chính xác mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng
chữa bệnh, ta có thể tổng hợp ra các hoạt chất với khối lượng lớn,
tạo ra các dẫn xuất có hiệu lực cao, độc tính thấp, ít tác dụng phụ.
21
Nguồn nguyên liệu để điều chế:
Dược liệu thiên nhiên Dầu mỏ - Than đá
- Tổng hợp các chất làm thuốc đi từ hóa chất cơ bản, dầu khí và than
đá: Khoảng 80% các chất làm thuốc hiện nay là sản phẩm tổng hợp
hóa học từ các chất ban đầu là sản phẩm của ngành công nghiệp dầu
khí và than đá.
- Hiện nay, không có một thứ thuốc nào ra đời mà không có sự đóng
góp của các hợp chất hữu cơ là sản phẩm của công nghiệp dầu khí
22
và than.
1.2.2. Nghiên cứu thử hoạt tính sinh học (thử tác dụng)
Trước khi dùng làm thuốc, các hoạt chất cần được tiến hành nhiều
loại thử nghiệm sinh học ở tất cả các mặt: dược lý, dược lực, độc chất,
tác dụng phụ và liều dùng.
Thử nghiệm được tiến hành tuần tự theo các bước:
-Thử trong ống nghiệm (in vitro): là phương pháp nghiên cứu đối với
các vi sinh vật, tế bào, hoặc các phân tử sinh học, được thực hiện trong
thiết bị phòng thí nghiệm bằng cách sử dụng các mô của một sinh vật
bị cô lập từ môi trường sinh học thông thường. Cách này cho phép
phân tích chi tiết và thuận tiện hơn. Tuy nhiên, các kết quả thu được từ
các thí nghiệm trong ống nghiệm có thể không dự đoán đầy đủ hoặc
chính xác tác động trên toàn bộ cơ thể
23
1.2.2. Nghiên cứu thử hoạt tính sinh học (thử tác dụng)
Trước khi dùng làm thuốc, các hoạt chất cần được tiến hành nhiều
loại thử nghiệm sinh học ở tất cả các mặt: dược lý, dược lực, độc chất,
tác dụng phụ và liều dùng.
Thử nghiệm được tiến hành tuần tự theo các bước:
- Thử trong ống nghiệm (in vitro)
-Thử trên động – thực vật (in vivo): Thường sử dụng các loại động vật
sau đây: chuột trắng, chuột nhắt, chuốt cống, chuột lang, thỏ, chó,
mèo, khỉ…Chọn loại động vật nào cho thử nghiệm tùy theo khối
lượng thuốc đem thử nghệm. Ở các loài vật khác nhau thì tác dụng của
thuốc cũng khác nhau. Chú ý, tác dụng của thuốc không chỉ khác nhau
trên các loài mà còn khác nhau ngay trong một loài do các yếu tố tuổi
tác, trọng lượng, giới tính. Kết quả thử nghiệm được coi là tin cậy nhất
nếu độ lặp lại là tương đối cao trên cùng một loài.
24
1.2.3. Thử độc tính
Độc tính của thuốc: Các chất được coi là có độc tính nếu gây ra bất
kỳ tác dụng bất lợi nào cho cơ thể. Các phản ứng độc bao gồm từ
kích thích dị ứng (mẩn ngứa, chóng mặt, buồn nôn…) đến việc gây ra
các hậu quả nghiêm trọng (hại máu, gan, chết người…)
Các hợp chất làm thuốc cần được thử nghiệm cả độc cấp tính và độc
trường diễn (mãn tính): Thử nghiệm độc cấp tính đơn giản và ít tốn
kém, giúp sàng lọc để loại bỏ những hợp chất độc ra trước khi bắt
đầu vào việc thử nghiệm mãn tính tốn kém.
Ngày nay, vẫn chưa có những giải thích thuyết phục về mối liên hệ
giữa cấu trúc và độc tính, vì thế việc thử nghiệm độc tính cho thuốc
trước khi đưa vào sử dụng là vô cùng cần thiết.
25
1.2.4. Thử tác dụng dược lý
- Về mặt nguyên tắc, các hợp chất dùng làm thuốc cần tinh khiết về
mặt hóa học, tuy nhiên trong thực tế điều này rất khó thực hiện do
quá trình tổng hợp hoặc tách chiết luôn sản sinh và tồn tại các sản
phẩm phụ hoặc nhiễm tạp dù hàm lượng rất nhỏ.
- Thử tác dụng dược lý là việc xác định chính xác thành phần, hàm
lượng có tác dụng trong hợp chất làm thuốc, từ đó xác định được
liệu lượng phù hợp khi sử dụng.
- Phương pháp thử thường dựa trên sự định lượng thuốc đó so với
một loại nhóm chức hoặc một nguyên tố nhất định có tác dụng
tương tự.
26
1.2.5. Nghiên cứu cơ chế tác dụng của hoạt chất thuốc
- Dược lực học là ngành khoa học non trẻ nhất trong số các ngành y
học thực nghiệm, có nhiệm vụ nghiên cứu tác dụng của thuốc lên
cơ thể sống, giải thích cơ chế của các tác dụng sinh hóa và sinh lý
của thuốc, các ảnh hưởng của yếu tố bên trong, bên ngoài cơ thể
đến tác dụng của thuốc.
- Việc phân tích càng đầy đủ được các tác dụng, càng cung cấp
được những cơ sở cho việc dùng thuốc hợp lý trong điều trị. Đây
là nhiệm vụ cơ bản nhất và cũng là khó khăn lớn nhất của dược
lực học.
27
1.2.6. Nghiên cứu sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc
trong cơ thể
Hấp thu
-Mức độ hấp thu của thuốc phụ thuộc
nhiều đến phương thức đưa thuốc vào
cơ thể.
-Các phương thức đưa thuốc vào cơ
thể sau đây được sử dụng và tốc độ
hấp thu vào cơ thể giảm dần theo thứ
tự: tiêm tĩnh mạch, xông hơi, tiêm cơ
bắp, tiêm dưới da, uống qua miệng.
28
trong cơ thể
Phân bố
-Hệ tuần hoàn có vai trò quan trọng
nhất đối với sự phân bố của thuốc
trong cơ thể, cụ thể là các protein
huyết tương
-Trong số nhiều loại protein huyết
tương tương tác với thuốc, quan trọng
nhất là albumin, glycoprotein và
lipoprotein.
-Các thuốc gốc axit thường liên kết
với albumin, các thuốc khác thường
ưu tiên glycoprotrin và lipoprotein.
Các thuốc không liên khác thì phân
bố theo cơ chế khuếch tán thụ động
29
trong cơ thể
Phân bố
-Sự phân bố của nhiều loại thuốc khó
có thể dự đoán chính xác từ cấu trúc
hóa học, có thể chỉ một yếu tố nhỏ
cũng làm thay đổi rất mạnh sự phân
bố của thuốc trong huyết tương, do đó
cần phải nghiên cứu kỹ lưỡng độ phân
bố của thuốc cũng như các dẫn xuất
của nó.
30
trong cơ thể
Chuyển hóa
-Sau khi phân bố, thuốc trải qua giai
đoạn khử độc tính, là quá trình thuốc bị
biến đổi do chuyển hóa thành các chất
mới có hoạt tính tốt hơn hoặc không có
hoạt tính. Gan là cơ quan quan trọng
nhất trong việc chuyển hóa khử độc tính
của thuốc.
Thải trừ
-Thuốc sẽ được đào thải ra khỏi cơ thể ở
dạng chuyển hóa hoặc dạng nguyên vẹn
ban đầu, các cơ quan chịu trách nhiệm
đào thải thuốc bao gồm thận, phổi, ruột
già…
31
trong cơ thể
- Nồng độ tác dụng mong muốn của
thuốc trong cơ thể phụ thuộc rất
nhiều vào yếu tố chuyển hóa cũng
như tốc độ đào thải trong cơ thể,
điều nay bị chi phối lớn bởi
phương thức đưa thuốc vào cơ thể
và liều dùng
- Nếu muốn thuốc có độ ổn định
trong thời gian dài, cần tạo được
sự cân bằng giữa quá trình hấp
thụ, phân bố và quá trình chuyển
hóa, đào thải thuốc.
32
1.2.7. Nghiên cứu xác định liều dùng của thuốc
Mỗi thuốc có một liều dùng và nồng độ tác
dụng nhất định:
-Nếu đưa thuốc vào cơ thể với nồng độ thấp
hơn nồng độ tác dụng thì thuốc sẽ có thời gian
tác dụng ngắn hơn hoặc có hiệu lực điều trị
bệnh kém hoặc có không có tác dụng trị bệnh.
- Nếu nồng độ thuốc trong cơ thể cao hơn nồng độ tác dụng thì có thể
gây độc tính cho cơ thể, hoặc các tác dụng phụ không mong muốn.
- Một chế phẩm thuốc tốt cần phải đảm bảo cả về nồng độ tác dụng và
thời gian tác dụng cần thiết.
33
1.2.7. Nghiên cứu xác định liều dùng của thuốc và dạng bào chế
Trong dược học, các khái niệm về liều dùng
sau đâu được lưu hành:
- Liều tối thiểu có tác dụng: ED
- Liều có tác dụng điều trị: DC
- Liều tối đa cơ thể có thể chịu đựng được: DT
- Liều độc: Dt
- Liều gây chết 50%: LD50; LC50
- Liều gây chết hoàn toàn: LD100 ; LC100
34
- Các giá trị của các loại liều dùng này được
xác định trên cơ sở thử nghiệm tiến hành
trên động vật.
- Khoảng tới hạn tác dụng của thuốc (DC-
DT) là khoảng tử liều có tác dụng điều trị
tới giá trị liều tối đa cơ thể có thể chịu
đựng được.
- Chỉ số điều trị của thuốc là tỷ số giữa giá trị liều có tác dụng DE và
liều tối đa cơ thể chịu đựng được DT.
- Thuốc càng tốt nếu có khoảng giới hạn càng lớn và chỉ số điều trị
càng nhỏ.
- Các liều dùng trên đều tính toán cho người lớn 20 tuổi, khi dùng cho
trẻ nhỏ ta lấy DT của người lớn chia 20 và nhân với số tuổi của trẻ.
35
Dạng bào chế: là hình thức trình bày của dược chất (hoạt chất) để đưa
dược chất đó vào cơ thể với mục đích tiện dụng, phát huy tối đa tác
dụng điều trị và dễ bảo quản.
Các dạng bào chế thông dụng bao gồm:
-Thuốc tiêm: thuốc tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp, tiêm dưới da
-Thuốc viên: viên nén, viên bao, viên nang
-Thuốc uống dạng dung dịch: siro, cao lỏng, hỗn dịch
-Thuốc bôi: thuốc bôi dạng mềm, thuốc bôi dạng cứng
-Các dạng đặc biệt khác
Mỗi dạng bào chế có một cách đưa thuốc vào cơ thể khác nhau và tốc
độ hấp thụ, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc cũng khác nhau, do
đó chọn được dạng bào chế thích hợp cho từng thuốc là hết sức quan
trọng.
36
Cơ sở cho việc lựa

chọn dạng bào chế
cho từng thuốc là
nắm được cơ chế tác
dụng của thuốc trong
cơ thể (thuốc hấp thụ
thế nào, tác dụng vào
đâu, thông qua thụ
thể nào, chuyển hóa
thải trừ ra sao…)
37
1.2.8. Nghiên cứu lâm sàng
- Các thử nghiệm trên động vật không hoàn toàn giống như thử
nghiệm trên con người do sự khác nhau về mặt cấu tạo lẫn sinh lý
của cơ thể người và động vật.
- Không thể áp dụng trực tiếp các kết quả thử trên động vật lên con
người mà phải có sự theo dõi cẩn thận trong phạm vi hẹp một nhóm
người tình nguyện thử thuốc trước khi áp dụng đồng loạt trên cơ thể
người bệnh để điều trị, gọi là thử nghiệm lâm sàng.
- Thử nghiệmlâm sàng phải được thử nghiệm trên hàng trăm ca, theo
dõi chi tiết ở tất cả các yếu tố: tác dụng trị bênh, tác dụng phụ, tác
dụng bất thường… Chỉ khi các thử nghiệm lâm sàng cho các kết
luận chắc chắn về tác dụng, độ ổn định, độ an toàn thì lúc đó mới
được các cơ quan có thẩm quyền cấp phép cho lưu hành để đưa vào
sử dụng đại trà.
38
1.2.8. Nghiên cứu lâm sàng
Các giai đoạn của thử nghiệm lâm sàng
Giai đoạn 1,2,3 được thực hiện trước khi làm hồ sơ cấp phép, gia đoạn 4
là giai đoạn theo dõi sau khi thuốc được cấp phép và đưa vào lưu hành.
39
1.2.9. Hoàn thiện các thủ tục xin cấp phép giấy phép lưu hành thuốc
Để được cấp phép, cần các loại thủ tục như sau:
-Bản quyền sở hữu về hoạt chất (phương pháp điều chế và tác dụng)
-Phương pháp kiểm tra, kiểm nghiệm thành phần hoạt chất về mặt vật lý,
hóa học
-Các kết quả thử nghiệm khoa học về tác dụng sinh học, dược lực, dược lý,
độc tính (cấp tính và trường diễn), các tác dụng phụ, liều độc, liều dùng, cơ
chế tác dụng, chuyển hóa của hợp chất trong cơ thể.
-Dạng bào chế và phiếu đánh giá chất lượng sản phẩm của dạng bào chế.
-Kết quả thử nghiệm lâm sàng: kết quả này phải có kết luận đạt yêu cầu về
độ an toàn và tác dụng bệnh của thuốc do cơ quan có thẩm quyền cấp.
Sau khi có đủ bộ hồ sơ và mẫu thuốc, cơ quan có thẩm quyền cấp quốc gia
thành lập hội đồng thẩm định, đánh giá và ra quyết định cấp phép.
40
1.2.10. Sản xuất, phát hành thuốc và theo dõi
- Thuốc thành phẩm sau khi được cấp phép đưa vào lưu hành thì sẽ
được phép kê toa điều trị cho người bệnh.
- Trong quá trình điều trị này vẫn cần tiếp tục nghiên cứu theo dõi
về cả tác dụng điều trị, hiệu lực, các tác dụng phụ, các triệu chứng
phụ, biến cố xuất hiện, độc tính, liều dùng, dạng thuốc, chất lượng
thuốc để phản hồi cho nhà sản xuất.
- Rất nhiều trường hợp các tác dụng mới, hoặc tác dụng phụ không
mong muốn đã đươc phát hiện khi thuốc đã được cấp phép và đưa
vào điều trị.
41
42
Chương 2
CÁC YẾU TỐ HÓA LÝ VÀ CẤU

TRÚC HÓA HỌC ẢNH HƯỞNG ĐẾN
TÁC DỤNG SINH HỌC
2.1. Liên quan giữa cấu trúc hóa học và tác dụng sinh học
Lịch sử phát triển của ngành dược bắt nguồn từ việc sử dụng những
nguyên liệu từ cây cỏ và động vật, phát triển đến việc phân lập ra
những hợp chất tinh khiết từ nguyên liệu đó và xác định các tính chất
như độc tính, hoạt tính, cấu trúc hóa học của các chất này
- Công việc quan trọng của ngành dược là tìm ra mối liên quan giữa
cấu trúc hóa học của hợp chất, nhóm chức hoặc các bộ khung đặc
trưng của hợp chất cũng như tác dụng sinh lý của chúng.
- Hướng tới việc cải biên, thay đổi một số nhóm chức, nhóm thế có
trong một phân tử đã biết tác dụng để làm tăng hoặc giảm các đặc
tính dược học của hợp chất, hoặc tạo ra các phương hướng tổng hợp
nhân tạo, tăng năng suất, giảm giá thành các sản phẩm thuốc
2
Lịch sử phát triển của ngành dược bắt nguồn từ việc sử dụng những
nguyên liệu từ cây cỏ và động vật, phát triển đến việc phân lập ra
những hợp chất tinh khiết từ nguyên liệu đó và xác định các tính chất
như độc tính, hoạt tính, cấu trúc hóa học của các chất này
- Những thay đổi về cấu trúc hóa học đều làm thay đổi các tính chất
mới về cả vật lý và hóa học, nên cần phải tìm được công thức phù
hợp nhất đáp ứng được các điều kiện: hiệu lực tốt hơn, mạnh hơn, ít
độc hơn, dễ tổng hơn, giá thành rẻ hơn…
- Hiện nay, nhờ sự giúp đỡ của các công cụ nghiên cứu hiện đại, siêu
máy tính, thuật toán mô phỏng, trí tuệ nhân tạo, các mối liên hệ
giữa cấu trúc hóa học và tác dụng sinh học đang ngày càng được
quan tâm nghiên cứu và trở thành hướng đi chủ đạo trong nghiên
cứu hóa dược.
3
2.1.1 Tác dụng do cấu tạo nhóm chức và các bộ khung nhất định
- Thay đổi cấu trúc hóa học thường làm thay đổi cả tính chất vật lý,
tính chất hóa học và hoạt tính sinh học.
- Khi nghiên cứu cần đảm bảo chỉ thay đổi một yếu tố để tạo thuận
lợi cho quá trình giải thích.
- Cơ thế sống là một thực thể bao gồm rất nhiều yếu tố bất định, nên
việc xác định chính xác được tác dụng của từng nhóm chức và bộ
khung là rất khó
4
a) Các nhóm Ankyl

Ankyl (R) là nhóm thay thế cho
nguyên tử H có khả năng phản
ứng (HCN → R-CN; ArOH →
ArO-R…) nên các hợp chất alkyl
hóa thường có hoạt tính thấp hơn
hợp chất ban đầu.
Các nhóm alkyl không thay thế H linh động mà ở vị trí bên cạnh
cũng làm giảm hoạt tính của hợp chất do gây nên sự cản trở không
gian.
5
b) Các Amin
-Hoạt tính, độc tính của các amin giảm dần theo tứ tự bậc 1 > bậc 2 >
bậc 3
-Các diamin hiệu lực mạnh hơn monoamine
-Các amin thơm vị trí o- và p- có tác dụng sinh lý mạnh hơn do các
chất này dễ tự oxy hóa thành các aminophenol tương ứng, sau đó
dehidro hóa để tạo các quinon hoạt động.
-Khi đưa các nhóm axyl, cacbonyl và sunfonyl vào amin thì làm giảm
hoạt tính do các nhóm này cũng có khả năng tạo ion, làm giảm khả
năng phản ứng của nhóm amino.
6
c) Các ancol và phenol
-Các ancol đơn chức có tác dụng mạnh hơn diol, triol… Nhưng với
các ancol dễ biến đổi thành sản phẩm độc thì ngược lại.
-Các ancol bậc 1,2 dễ tham gia phản ứng hóa học hơn bậc 3 do hiệu
ứng cản trở không gian. Nhưng thực tế tác dụng sinh học của ancol
bậc 3 là tốt nhất.
-Nhóm –OH khi bị este và ete hóa thường bị giảm tác dụng sinh lý,
các phenol thường có độc tính mạnh, khi bị este và ete hóa thì tăng
hoạt tính cao hơn ban đầu
d) Các andehit và xeton
-Các andehit thường có khả năng phản ứng cao hơn xeton nên tác
dụng sinh học mạnh hơn. VD: formandehit là chất sát trùng mạnh, làm
kết tủa abumin, diệt tế bào, làm cứng mô. 7
e) Các axit
-Khi đưa nhóm chức axit (cacboxylic, sunfonic, photphoric…) vào
phân tử thuốc thường làm tăng hoạt lực sịnh học do làm tăng khả năng
hòa tan trong nước.
f) Các halogen
-Các halogen ở vị trí liên hợp (halogen âm) thường làm tăng cả hoạt
tính lẫn độc tính, tuy nhiên khả năng tăng hoạt tính mạnh hơn, nên
phương pháp halogen hóa (thường là clo hóa) là phương pháp thường
được sử dụng khi muốn làm tăng hay mở rộng phạm vi hoạt động của
các hợp chất.
-Các halogen dương có độc tính giảm dần theo chiều tăng của số thứ
tự halogen. Các chất chứa halogen tự do là những chất tiệt trùng mạnh.
8
2.1.2 Tác dụng của các loại đồng phân hóa học
- Sự khác nhau về hoạt tính sinh học của các đồng phân lập thể lần đầu
tiên được phát hiện vào năm 1886 khi Piutti phân lập được 100g L-
asparagin từ 25kg asparagin tự nhiên và nhận thấy:
L-asparagin có vị ngọt còn D-asparagin thì không có vị gì.
- Để giải thích hiện tượng trên, Pasteur đã giả thiết rằng mặc dù giống
nhau về khả năng phản ứng hóa học, nhưng do khác nhau về khả
năng xảy ra phản ứng với các enzim thụ thể nên nó có thể tạo ra các
hợp chất có tính chất khác nhau.
9
2.1.2 Tác dụng của các loại đồng phân hóa học
- Điều nảy cũng xảy ra tương tự với các đồng phân hình học và đồng
phân cấu hình: các đồng phân loại này thường khác nhau về các tính
chất vật lý và hóa học nên hoạt tính sinh học sẽ khác nhau.
10
2.2. Mối liên quan giữa tính chất lý học và hoạt tính sinh học
2.2.1 Ảnh hưởng của khả năng hòa tan tới thời gian tác dụng của thuốc
- Khả năng hòa tan trong nước hoặc

trong dầu của thuốc quyết định chất
đó có tác dụng sinh học hay
không. khả năng hòa tan cũng quyết
định tới sự phân bố và cải thiện tác
dụng sinh học của thuốc.
- Trong cơ thể nước là loại dung môi chủ yếu, vì vậy độ hòa tan
trong nước của thuốc có vai trò quan trọng nhất.
- Trong điều chế thuốc cần quan tâm đến việc điều khiển tốc độ hòa
tan của thuốc nhanh hay chậm tùy vào mục đích điều trị, trong thời
gian đó thuốc không bị biến đổi và vẫn duy trì được tác dụng sinh
học ban đầu
11
2.2.1 Ảnh hưởng của khả năng hòa tan tới thời gian tác dụng của thuốc
Ví dụ:
-Thuốc tiêm của dung dịch nước Penixilline phân bố rất nhanh vào toàn
bộ cơ thể nhưng cũng thải trừ nhanh qua thận, cứ 3-4 giờ cần phải tiêm
bổ sung để duy trì nồng độ có tác dụng điều trị của thuốc.
-Để giảm khả năng thải ra nhanh này, người ta chế tạo ra dạng muối với
các amin có độ tan kém hơn, hòa tan từ từ để duy trì được nồng độ có
tác dụng điều trị. 12
2.2.2 Hoạt tính nhiệt động
Có thể phân chia thuốc còn hai nhóm: nhóm lệ thuộc cấu trúc và
nhóm không lệ thuộc cấu trúc:
-Nhóm lệ thuộc cấu trúc phụ thuộc vào sự hiện diện của các nhóm
chức nhất định. tính đặc hiệu của các thuốc thuộc nhóm này phụ
thuộc vào sự tác dụng tương hỗ của thuốc với tế bào thụ thể.
-Tác dụng của nhóm không lệ thuộc cấu trúc chủ yếu phụ thuộc vào
các tính chất vật lý. Ví dụ các dẫn xuất Clo Hóa của hiđrocacbon
đều có tác dụng gây mê, cường độ gây mê liên quan đến hằng số
phân bố. Để đánh giá khả năng của nhóm này, người ta sử dụng
khái niệm hoạt tính nhiệt động.
13
Hoạt tính nhiệt động là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến tác dụng
của thuốc. Giá trị hàng số nhiệt động được tính theo công thức sau:
Lga = (F – Fo)/RT
F: năng lượng tự do riêng phần của phân tử thuốc ở trạng thái bất kỳ
Fo: năng lượng tự do riêng phần của phân tử ở trạng thái tiêu chuẩn
a: hoạt tính nhiệt động của thuốc ở trong dung dịch hoặc thể khí
R: Hằng số khí
T: nhiệt độ tuyệt đối
-Hoạt tính nhiệt động của các chất dễ bay hơi được tính toán nhờ vào tỉ
số P/Po. Đối với các thuốc không bay hơi, tính theo tỉ số S/So với S là
nồng độ phân tử thuốc và So là độ tan của thuốc trong dung môi
-Từ hoạt tính nhiệt động, ta so sánh và đưa ra liều dùng của các loại
thuốc khác nhau khi muốn chúng đều đạt tác dụng sinh học như nhau
14
15
Nguyên tắc Fegurson: các chất có hoạt tính nhiệt động giống nhau
trong cùng một môi trường đã cho thì sẽ có mức độ giống nhau về tác
dụng sinh học.
- Nguyên tắc Fegurson áp dụng cho tất cả các loại thuốc không
lệ thuộc cấu trúc, giúp thiết kế và đánh giá tác dụng thuốc mới.
- Nếu thuốc mới có hoạt tính nhiệt động nằm trong giới hạn hoạt
tính của các thuốc đã biết thì có thể coi chúng không đặc hiệu
về mặt cấu trúc
16
2.2.3 Hằng số van der Walls
Phương trình van der Walls: Là phương trình biểu diễn trạng thái của
khí thực, được thành lập dựa trên các điều kiện:
-Các phân tử có kích thước đáng kể, khoảng cách giữa các phân tử
không quá lớn so với kích thước của chúng
-Các phân tử tương tác lẫn nhau bởi lực hút van der Walls
Phương trình biểu diễn mối liên hệ giữa nhiệt độ, áp suất, và hằng số
Van der Walls của 1 mol khí thực được biểu diễn bằng biểu thức toán
học sau:
- a và b là hằng số hiệu chuẩn: a đặc trưng cho lực hút giữa các phân
tử, b là thể tích phân tử khí chiếm chỗ
- các phân tử có thể tích càng lớn thì tác dụng hoạt tính càng tăng17
2.2.4 Điểm gãy (cut-off point)
- Thông thường, trong một dãy

đồng đẳng, hoạt tính sinh học
tăng dần theo số nguyên tử
cacbon trong mạch.
- Tuy nhiên, tác dụng sinh học
không tăng vô hạn theo số
cacbon, mà tăng đến một điểm
nào đó sau đó giảm đột ngột,
điểm biến đổi đó được gọi là
điểm gãy (cut-off point)
- Có 2 yếu tố chi phối tới điểm gãy: khả năng hòa tan trong nước và
nồng độ cần thiết để gây ra tác dụng sinh học
18
2.2.4 Điểm gãy (cut-off point)
- Ở ví dụ bên, A và B là nồng độ cần

thiết cho tác dụng sinh học của dãy
đồng đẳng 4-n-ankil reorcin với hai
đối tượng khác nhau.
- S là độ tan trong nước của dãy
đồng đẳng.
- Giá trị hàm logarit của hàm S giảm
nhanh hơn so với A và B nên chúng
sẽ cắt nhau, vị trí cắt nhau chính là
điểm gãy
- Giá trị điểm gãy là khác nhau đối với từng đối tượng, ở ví dụ trên, các
đồng đẳng có số C lớn hơn 6 đã không có tác dụng với đối tượng A,
các đồng đẳng có số C lớn hơn 9 không có tác dụng với đối tượng B
19
2.2.5 Vai trò của các hằng số phân ly
- Phần lớn các thuốc sử dụng trong dược học hiện đại là các axit hoặc bazơ
yếu. Có thuốc thể hiện tác dụng dưới dạng không ion hóa, có loại tác dụng
với dạng ion hóa, điều này cho thấy hằng số phân li là tính chất vật lý quan
trọng của thuốc.
- Giá trị pH của môi trường cụ thể có ảnh hưởng rất lớn đến hằng số phân li
từ đó gây ảnh hưởng đến nồng độ tối thiểu của thuốc để đạt hoạt tính. 20
2.2.6 Mối liên quan về khoảng cách giữa các nhóm chức chứa điện tử
nội phân tử và tác dụng sinh học
- Khoảng cách giữa các nhóm chức có hoạt tính trong phân tử là tính
chất vật lý đặc trưng về cấu trúc, tính chất này có vai trò quan
trọng, ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc khi vào cơ thể.
- Thuốc khi vào cơ thể đều trải trai 4 giai đoạn: hấp thụ, phân bố,
chuyển hóa và thải trừ. Trong mỗi giai đoạn, các phân tử thuốc đều
gắn với một thụ thể khác nhau để thực hiện chức năng của mình, vì
vậy cần có sự phù hợp nhất định giữa cấu trúc của phân tử thuốc và
thụ thể, trong đó yếu tố khoảng cách giữa các nhóm chức có vai trò
quan trọng
- Phần lớn các thuốc khi vào cơ thể được gắn với các thụ thể là các
ptotein, đặc trưng bởi các chuỗi peptit hình thành từ nhóm
cacboxyl và amin của các amino axit, khoảng cách giữa các liên
kết peptit được coi là giống nhau và bằng 3,61 Ăngron 21
2.2.6 Mối liên quan về khoảng cách giữa các nhóm chức chứa điện tử
nội phân tử và tác dụng sinh học
- Các nghiên cứu cho thấy rằng, trong các hợp chất làm thuốc,
khoảng các giữa các nhóm chức nội phân tử thường bằng hoặc
bằng bội số của khoảng cách giữa các liên kết peptit
- Một số loại thuốc có khoảng cách giữa các nhóm thế bằng hoặc là
bội số với khoảng giữa các vòng xoắn của protein thụ thể, khoảng
5,5 ăngron 22
2.2.7 Ý nghĩa của các phức kim loại
- Kim loại, đặc biệt là các nguyên tố vi lượng có vai trò quan trọng
trong mọi cơ thể sống. Nó có tác dụng trong việc là xúc tác cho
một loạt phản ứng sinh học xảy ra bên trong cơ thể
- Để dễ hấp thụ vào cơ thể, các phân tử hữu cơ và kim loại thường
được đưa vào dưới dạng cấu trúc chelat (phức vòng càng của phân
tử hữu cơ và nguyên tố kim loại)
- Các giả thiết đều cho rằng, nguyên nhân các phức kim loại giúp
đẩy nhanh các phản ứng là do việc phân cực hóa các electron, các
electron trong phân tử hữu cơ có xu hướng di chuyển tập trung về
phía nguyên tử kim loại, từ đó làm giảm đáng kể các năng lượng
hoạt hóa để cắt đứt liên kết và hình thành liên kết mới
23
2.2.8 Ý nghĩa của thế oxi hóa khử và sự hấp thụ ánh sáng
- Sự tác dụng và làm mất độc tính của nhiều loại thuốc được xảy ra
bằng các phản ứng oxy hóa thông qua quá trình trao đổi chất dưới
xúc tác của các loại enzim
- Dựa vào các yếu tố trên, có thể thiết kế các loại thuốc với thế oxy
hóa khử phù hợp nhằm mục đích tăng hoặc giảm hoạt tính, đẩy
nhanh hoặc làm chậm tốc độ phản ứng
- Sự hấp thụ các bức xạ điện tử cũng có vai trò quan trọng đối với
tác dụng sinh học của thuốc trong cơ thể. Ví dụ trong da người và
động vật có chứa 7-dehidrocholesterin có khả năng hấp thụ ánh
sáng ở bước sóng cực đại 286,7nm để chuyển hóa thành vitamin
D3 cần thiết cho cơ thể.
24
2.3. Vai trò của đẳng cấu điện tử và đẳng cấu điện tử sinh học
2.3.1 Khái niệm
Đẳng cấu điện tử: Chỉ việc thay thế một nguyên tử hoặc nhóm nguyên
tử của hợp chất bằng một nguyên tử hay nhóm nguyên tử khác mà
không làm thay đổi một số tính chất nào đó của phân tử.
Đây là phương tiện nghiên cứu vô cùng quan trong đối với các nhà hóa
dược trong việc thiết kế cấu trúc, giúp định hướng sự thay đổi tính chất
của phân tử theo hướng nhất định để đánh giá tác động của tính chất
đó đến hoạt tính sinh học.
Đẳng cấu điện tử sinh học: Khái niệm này được Freidman đưa ra, chỉ
các hợp chất thỏa mãn yêu cầu về đẳng cấu điện tử, và có tác dụng sinh
học tương tự hoặc đối kháng lẫn nhau.
25
2.3.2 Phân loại đẳng cấu điện tử
Hiện nay có các kiểu thay thế hay được áp dụng trong phương pháp sử
dụng đẳng cấu điện tử cho thiết kế cấu trúc, chia làm hai nhóm:
- nhóm đẳng cấu điện tử cổ điển
- nhóm đẳng cấu điện tử không cổ điển
Liên quan giữa một số kiểu thay thế quan trọng và tác dụng sinh học
được trình bày chi tiết hơn dưới đây
26
a) Các nhóm đẳng cấu điện tử cổ điển
Các nguyên tử và nhóm nguyên tử có hóa trị I (bao gồm F, Cl, Br, I,
OH, SH, NH2, PH2 và CH3). Nhóm này có phạm vi rất rộng về cấu trúc
trong không gian, tính chất vật lý, hóa học và độ phân cực, vì thế để có
các đặc tính sinh học tương tự hoặc đối kháng, chúng thường chỉ lắp vào
các phân tử nhỏ, hoặc có vị trí nhóm thế đối xứng.
Trong nhóm này, các halogen thường xuyên được sử dụng thay thế nhau
để tăng cường tính chất hóa học hoặc hoạt tính sinh học do sự tương tự
nhau của các nguyên tử nhóm halogen, rất ít khi thấy xuất hiện các tác
dụng đối kháng.
Nhóm OH và NH2 tương đối giống nhau , đều là nhóm cho điện tử,
trong nhân thơm đều hướng các nhóm thế khác đến vị trí o- và p-.
Nguyên tử nito cũng có khả năng tạo các liên kết hidro giống nguyên tử
oxi 27
28
Các nguyên tử và nhóm nguyên tử có hóa trị II (-O-, -S-, -NH-, -CH2)
Đa số các chất có đẳng cấu điện tử loại này đều chứa hai nhóm thế có
kích thước lớn hơn nguyên tử H, do đó phân tử bị che chắn tốt hơn,
dẫn đến sự khác biệt về độ phân cực và tính chất hóa học ít được
nhắc đến,
Sự giống nhau của các nhóm đẳng cấu điện tử loại này được dự đoán là
do sự giống nhau về các góc hóa trị, từ 108o đến 115o.
29
Các nguyên tử và nhóm nguyên tử có hóa trị III
Thay thế các nguyên tử hoặc nhóm thế có hóa trị III cũng là một phương
pháp được sử dụng hiệu quả trong thiết kế cấu trúc dựa trên nhóm
đẳng cấu điện tử.
Kỹ thuật thay thế -CH= bằng –N= trong vòng thơm để tăng hoạt tính
hoặc thay thế R1NR2R3 bằng R1CHR2R3 để giảm độc tính là những
kỹ thuật rất hay được sử dụng và trong nhiều trường hợp đã rất thành
công trong việc taọ ra thuốc mới.
(X = Y = N): kháng khuẩn mạnh (X = N và X = CH) có tác dụng

(X = N, Y= CH): kháng khuẩn yếu hạ sốt giảm đau như nhau
(X = Y = CH) : rất yếu 30
b) Các nhóm đẳng cấu điện tử không cổ điển
Hidro và flo
-Trong đẳng cấu điện tử sinh học, yếu tố kích thước và hình dạng của các
nguyên tử hoặc nhóm thế là một yếu tố quan trọng bậc nhất
-Trong nhóm halogen, nguyên tử flo có kích thước và cấu trúc không
gian không giống với các nguyên tố còn lại, mà giống với hidro hơn, do
đó có thể mong đợi sự giống nhau về tính chất sinh học giữa các dẫn xuất
không floro hóa với dẫn xuất floro hóa.
-Trong thực tế, tùy vào từng trường hợp, thì các hợp chất floro có lúc
giống với hợp chất chứa clo hoặc brom, có lúc giống với hợp chất chứa
hidro nguyên bản.
31
Hidro và flo
Ví dụ: Các dẫn xuất của DDT (X=Y=Cl), một hợp chất diệt côn trùng:
- Trong dãy các chất có cấu trúc DDT trên đây thì hoạt tính liên quan
trực tiếp vào các nhóm thế trên X và Y
- Nếu Y = Cl, hoạt tính phụ thuộc vào kích thước của nhóm thế trên
X, cụ thể hoạt chất có hoạt tính tang dần khi X lần lượt là Cl, Br và
CH3. Chúng mất hẳn hoạt tính khi X là H hoặc F.
- Nếu X = Cl, thì hợp chất có Y = F có tác dụng giống với các hoạt
chất có Y = Cl và Br 32
Cấu trúc vòng và cấu trúc hở
-Thay thế các nguyên tử và nhóm thế không phải là phương pháp duy
nhất để đi đến các hợp chất đẳng cấu điện tử sinh học.
-Có thể điều chế các dẫn xuất đẳng cấu điện tử sinh học bằng cách đóng
vòng, hay mở vòng hoặc biến đổi một mảng của khung cacbon sao cho
chúng có cấu trúc không gian giống với hợp chất ban đầu
Ví dụ rõ nhất của nhóm này là các hợp chất oestrogen với dạng hở
hoặc dạng vòng:
33
Cấu trúc vòng và cấu trúc hở
- Stilbestrol là một hoocmon tổng hợp, có hoạt tính tương tự nhưng

hoạt lực mạnh hơn gấp 4 lần so vơi hoocmon tự nhiên là oestradiol
- Đồng phân cis của stilbestrol chỉ có hoạt lực bằng 1/14 lần so với
đồng phân trans, điều này được giải thích là do đồng phân trans có
cấu trúc không gian gần với hệ 4 vòng các hợp chất steroid, còn đồng
phân sis thì không có được điều này.
34
Chương 3:
Khái niệm về dược lý học
Một số khái niệm
- Dược lý học: là môn khoa học nghiên cứu về thuốc và tác dụng đến
các hệ sinh học.
- Thuốc: là chất có tác dụng điều trị, dự phòng, chẩn đoán bệnh dùng
cho người hoặc động vật
- Dược lý học thực nghiệm: trên động vật
- Dược lý học lâm sàng: trên người
Dược lý học
- Dược lực học: nghiên cứu tác động của thuốc trên cơ thể sống. Tác
dụng chính, tác dụng phụ.
- Dược động học: nghiên cứu tác động của cơ thể đến thuốc. Số phận của
thuốc trong cơ thể
- Dược lý thời khác: ảnh hưởng của nhịp sinh học trong ngày, trong năm.
- Dược lý di truyền: tính cảm thụ của từng cá thể, gia đình chủng tộc do
tính di truyền.
- Dược lý cảnh giác: nghiên cứu, đánh giá 1 cách có hệ thống các độc hại
2
liên quan đến việc dùng thuốc của cộng đồng.
Một số khái niệm
Trong phạm vi chương trình chúng ta chỉ nghiên cứu về Dược lực học
và Dược động học để có khái niệm cơ bản về số phận của thuốc trong
cơ thể nhằm định hướng kết hợp công tác nghiên cứu tìm kiếm thuốc
mới cũng như điều chế các hợp chất làm thuốc, những hợp chất có hoạt
tính sinh học.
Dược lực học

- Tác dụng của thuốc lên cơ thể
- Cơ chế tác dụng
Dược động hoc:

- Tác động của cơ thể đến thuốc
- Số phận của thuốc trong cơ thể 3
3.1. Số phận của thuốc trong cơ thể
Trong phần này đề cập đến các quy luật hấp thụ, phân bố, chuyển hóa,
gắn kết và đào thải của thuốc trong cơ thể, thuộc hai lĩnh vực dược lực
học và dược động học.
4
3.1.1 Hấp thụ thuốc
- Nếu thuốc không thể sử dụng bằng cách
đưa trực tiếp vào đúng vị trí tác dụng
của nó thì việc đầu tiên là cần đưa nó
vào máu và nhờ máu vận chuyển đến
các vị trí tác dụng.
- Quá trình vận chuyển thuốc từ nơi tiếp
nhận(uống,tiêm,truyền) vào hệ thống
đại tuần hoàn gọi là hấp thụ, còn quá
trình vận truyền từ hệ thống tuần hoàn
đến vị trí tác dụng gọi là quá trình phân
phối.
- Quá trình hấp thụ và phân phối thuốc
phải vượt qua được các hàng rào sinh
học và màng sinh học. 5
a) Hàng rào sinh học, màng sinh học
- Hàng rào sinh học là cơ chế tự bảo vệ của cơ thể khỏi sự xâm nhập
của các chất độc cũng như các chất ngoại sinh. Thuốc đối với cơ thể
cũng là các chất ngoại sinh, vì vậy, các hàng rào sinh học ngăn cản
đáng kể sự xâm nhập của thuốc đến các vị trí mong muốn.
- Nhiều loại thuốc có tác dụng khi nghiên cứu trong phòng thí nghiệm
(in vitro) nhưng lại thất bại khi thử nghiệm trên động vật hoặc trên
người cũng phần lớn là do không thể xâm nhập qua hàng rào sinh
học của cơ thể để đến được đích tác động.
6
Dưới góc độ các cơ quan, hàng rào
sinh học của các cơ quan chính là các
lớp tế bào biểu mô lớp ngoài cùng của
các cơ quan và hàng rào nội mô mạch
máu (ngăn cách giữa mao mạch và các
tế bào nội mô).
Dưới góc độ tế bào, hàng rào

sinh học của tế bào chính là
màng tế bào ngăn cách giữa
môi trường nội bào và ngoại
bào (màng sinh học)
7
- Màng tế bào (màng
sinh học) có cấu tạo
gồm lớp lipit với hai
hàng phân tử, cấu trúc
mềm, thể lỏng đặc
quánh, có các protein
vận chuyển xuyên
qua màng
- Màng sinh học có khả năng biến đổi cấu trúc một cách linh động, các
phân tử protein có thể di chuyển, lớp màng cũng có thể tạo thành những
rãnh để các phần tử có kích thước nhỏ có thể di chuyển qua.
8
b) Tính chất lý hóa của thuốc và pH môi trường ảnh hưởng tới sự hấp thu
- Màng sinh học có bản chất là lipit; dịch huyết tương và chất nguyên
sinh có bản chất là nước; hệ số phân bố lipit-nước của thuốc cho biết
thuốc phân bố như thế nào giữa hai pha lipit và nước.
- Khi tăng độ phân cực của phân tử thuốc bằng cách tăng sự ion hóa
hoặc thêm vào cấu trúc thuốc các nhóm phân cực sẽ làm giảm hệ số
phân bố lipit-nước (thuốc dễ phân bố trong nước hơn trong lipit) và
ngược lại.
- Đa phần các thuốc là các axit hoặc bazo yếu, hằng số phân ly của
thuốc và pH môi trường ảnh hưởng đến khả năng phân ly và độ ion
hóa của thuốc, qua đó ảnh hưởng đến sự hấp thụ của thuốc.
9
b) Tính chất lý hóa của thuốc và pH môi trường ảnh hưởng tới sự hấp thu
- Đối với một loại thuốc nhất định, sự phụ thuộc của tỷ lệ giữa phần ion
hóa và phần không ion hóa vào pKa của thuốc và pH cơ thể được thể
hiện qua phương trình Henderson-Hasseback:
- Trong môi trường huyết tương, pH = 7,4, nếu một chất cũng có chỉ số
phân ly pKa = 7,4 nghĩa là khi chất đó vào cơ thể, sẽ có 50% phân tử
ở trạng thái bị phân ly và 50% phân tử ở trạng thái không phân ly
10
c) Cơ chế vận chuyển thuốc qua màng sinh học
Khuếch tán thụ động:
- Khuếch tán thụ động (khuếch tán đơn thuần, sự thấm) là quá trình
thuốc khuếch tán qua màng sinh học từ nơi có nồng độ cao đến nơi
có nồng độ thấp và không tiêu tốn năng lượng.
- Điều kiện của sự khuếch tán thụ động là có sự chệnh lệch nồng độ
của thuốc giữa hai bên màng; thuốc vừa tan được trong nước, vừa
tan được trong lipit; ít bị ion hoá.
- Đối với những thuốc có bản chất là acid yếu hoặc base yếu mức độ
khuếch tán phụ thuộc vào pK của chúng và độ pH của môi trường.
- Thuốc có bản chất acid yếu càng dễ khuếch tán thụ động khi pH môi
trường càng nhỏ và pKa càng lớn.
- Thuốc có bản chất bazo yếu càng dễ khuếch tán thụ động khi pH
môi trường càng lớn và pKa càng nhỏ.
11
c) Cơ chế vận chuyển thuốc qua màng sinh học
Khuếch tán thụ động:
Ví dụ:
O2, CO2 là những chất tan trong lipid, vì vậy
chúng có thể khuếch tán trực tiếp qua màng
tế bào Sự khuếch tán đơn giản này diễn ra ở
các phế nang của phổi
Khi máu giàu CO2 đến phế nang, do có sự chênh lệch về nồng độ nên
CO2 khuếch tán từ máu sang phế nang, đồng thời nồng độ O2 trong phế
nang cao hơn máu nên O2 lại được khuếch tán từ phế nang vào máu.
12
Lọc
Các chất hoà tan trong nước,
không tan trong lipit và có
phân tử lượng thấp (<100 đvC)
có thể vận chuyển qua màng
cùng với nước một cách dễ
dàng nhờ các ống dẫn nước
xuyên qua màng (aquaporin)
Động lực của sự vận chuyển này là do chênh lệch về áp lực thuỷ tĩnh
hoặc áp suất thẩm thấu giữa hai bên màng. Quá trình các chất được vận
chuyển qua màng theo cơ chế trên gọi là “lọc”.
Ngoài sự phụ thuộc vào mức độ chênh lệch áp suất thuỷ tĩnh hoặc áp
suất thẩm thấu giữa hai bên màng, mức độ và tốc độ lọc còn phụ thuộc
vào đường kính và số lượng của ống dẫn nước trên màng, yếu tố này
thay đổi đối với từng vị trí: hệ số lọc ở màng mao mạch tiểu cầu thận lớn
gấp hàng trăm lần so vối màng mao mạch ở cơ bắp. 13
Vận chuyển tích cực
- Vận chuyển tích cực xảy ra ngược với chiều gradient nồng độ và cần
sử dụng năng lượng cho quá trình. Hình thức vận chuyển này được
hình thành trong việc vận chuyển các chất nội sinh (các phân tử
đường, các axit amin, các nucleic tiền chất) và một số loại ion, chỉ
đặc hiệu cho loại vận chuyển các loại chất này.
- Chỉ các chất thuốc có cấu trúc giống tương tự các hợp chất nội sinh
mới tham gia được vào quá trình vận chuyển tích cực.
14
Vận chuyển tích cực
Vận chuyển tích cực có một số đặc điểm sau:

- Tải thuốc từ bên này sang bên kia màng sinh học nhờ một "chất
vận chuyển" (carrier) có sẵn trong màng sinh học. Do có chất
mang nên thuốc có thể vận chuyển ngược với bậc thang nồng độ.
- Đòi hỏi phải có năng lượng cung cấp. Năng lượng này được giải
phóng ra từ quá trình chuyển ATP thành ADP
- Các chất mang có tính đặc hiệu, chỉ gắn kết và vận chuyển các
chất có cấu trúc đặc hiệu với nó.
- Do số lượng chất mang trên màng tế bào là có hạn, số vị trí gắn
kết trên mỗi chất mang cũng có hạn nên sự vận chuyển tích cực
có tính bão hòa. Đồng thời có sự canh tranh giữa những chất có
cấu trúc hóa học tương tự
- Bị ức chế không cạnh tranh bởi những chất độc chuyển hóa do
làm hao kiệt năng lượng 15
Khuếch tán thuận lợi
- Khuếch tán thuận lợi (khuếch tán qua kênh protein) là quá trình
khuếch tán có sự tham gia của chất vận chuyển hay còn được gọi là
chất mang.
- Động lực của khuếch tán thuận lợi giống như khuếch tán đơn thuần, là
sự chênh lệch nồng độ thuốc giữa hai bên màng. Thuốc được gắn vào
một protein đặc thù và chuyển từ nơi có nồng độ cao đến nơi có nồng
độ thấp, vì thế quá trình này không tốn năng lượng
- Các chất mang cũng có
tính đặc hiệu, chỉ vận
chuyển một số chất có cấu
trúc phù hợp với chất
mang
- Do có kênh vận chuyển
riêng nên khuếch tán
thuận lợi có hiệu suất cao
16
hơn khuếch tán thụ động
3.1.2 Các vị trí hấp thụ của thuốc
Tùy theo mục đích điều trị, trạng thái bệnh lý và dạng bào chế của
thuốc, người ta lựa chọn đường đưa thuốc vào cơ thể cho phù hợp để đạt
hiệu quả điều trị cao. Có hai đường chính đưa thuốc vào cơ thể là:
đường tiêu hóa và đường ngoài tiêu hóa, mỗi con đường lại có nhiều vị
trí có thể hấp thụ thuốc khác nhau
17
a) Hấp thu qua khoang miệng
- Niêm mạc miệng, nhất là vùng
dưới lưỡi có hệ thống mao mạch
rất phong phú nên thuận tiện cho
việc hấp thu một số thuốc.
Thuốc dùng qua niêm mạc
miệng sẽ được hấp thu nhanh,
thẳng vào vòng tuần hoàn chung
tránh được sự chuyển hóa thuốc
ở gan và không bị phá huỷ bởi
dịch tiêu hoá.
- pH của nước bọt là 6,5 là một lợi thế vì ít ảnh hưởng đến độ bền
của thuốc nhạy cảm với môi trường kiềm và acid. Việc xử lý quá
liều hay triệu chứng phụ cũng rất dễ dàng khi chỉ cần nhổ bỏ thuốc.
18
a) Hấp thu qua khoang miệng
Một số hạn chế:
- Để đặt dưới lưỡi, viên thuốc phải
mỏng (tránh gây cộm)
- Khi đặt thuốc thường gây phản xạ tiết
nước bọt kèm theo phản xạ nuốt, làm
cho một lượng thuốc bị mất đi do trôi
xuống dạ dày và ruột nên khi dùng
thuốc ngậm dưới lưỡi phải hạn chế
phản xạ nuốt.
- Đường đưa thuốc này chỉ dùng với những thuốc không gây loét
niêm mạc miệng, dễ dàng hấp thu tại đây và dùng liều nhỏ
- Trong thực tế lâm sàng, một số thuốc thường đặt dưới lưỡi là: Thuốc
chống cơn đau thắt ngực, thuốc hạ huyết áp, thuốc chống co thắt phế
quản, một số hormon. 19
b) Hấp thu từ dạ dày
- Niêm mạc dạ dày chủ yếu là niêm mạc tiết,
không có nhung mao, khe hở giữa các tế
bào biểu mô rất hẹp, hệ thống mao mạch ít,
môi trường pH acit, thời gian thuốc ở đây
không lâu nên rất ít thuốc hấp thu qua dạ
dày
- Các thuốc có tính bazơ cao khó hấp thụ qua
dạ dày do trong môi trường axit, thuốc bị
phân ly mạnh thành các ion. Ngược lại, các
thuốc có tính axit sẽ hấp thụ tốt qua dạ dày
do thuốc ít bị ion hóa.
-
- Độ co bóp của dạ dày ảnh hưởng đến tốc độ hấp thụ của thuốc. Lúc
đói dạ dày co bóp mạnh nhất, khả năng hấp thụ cũng tốt nhất, tuy
nhiên uống thuốc khi đói lại gây kích ứng niêm mạc dạ dày nên bị
hạn chế sử dụng. 20
c) Hấp thu thuốc qua ruột
Niêm mạc ruột non là nơi hấp thu tốt nhất ở đường tiêu hóa, vì một số đặc
điểm sau:
- Niêm mạc ruột non có hệ thống nhung mao nên có diện tích bề mặt
lớn (400-500 m2), hệ thống mao mạch phong phú, được tưới máu
nhiều, thời gian lưu thuốc dài, nhu động ruột thường xuyên làm tăng
21
khả năng tiếp xúc.
- Dải pH từ axit nhẹ đến kiềm nhẹ
(pH =5-8) là môi trường thích
hợp cho các thuốc có tính kiềm
- Ở ruột non có các dịch tiêu hóa
như dịch tụy (chứa các enzym
amylase, lipase, esterase,
chymotrypsin...), dịch ruột (chứa
natri bicarbonat, mucin, lipase,
invertase...), dịch mật (chứa acid
mật, muối mật) có tác dụng nhũ
hóa lipid tăng hấp thu.
- Ở niêm mạc ruột non có nhiều chất mang (carrier) nên ngoài cơ chế
khuếch tán đơn thuần thì ở đây còn hấp thu theo cơ chế khuếch tán
thuận lợi và vận chuyển tích cực
22
Sự hấp thu thuốc ở niêm mạc ruột
già kém hơn nhiều so với ruột non:
- Diện tích tiếp xúc nhỏ hơn, trên
niêm mạc lại không có nhung
mao và vi nhung mao, ít enzym
tiêu hóa.
- Chức năng chủ yếu của niêm
mạc ruột già là hấp thu nước,
Na+ , Cl-, K+ và một số chất
khoáng. Ngoài ra một số chất tan
trong lipid cũng được hấp thu ở
đây.
23
- Phần cuối ruột già (trực tràng) có
khả năng hấp thu thuốc tốt hơn vì
có hệ tĩnh mạch phong phú. Tĩnh
mạch trực tràng dưới và giữa đổ
máu về tim, không qua gan nên
tránh được chuyển hóa bước một
ở gan. Cần lưu ý ở trực tràng do
chứa lượng dịch ít, nồng độ thuốc
đậm đặt nên thuốc được hấp thu
nhanh với lượng đáng kể, do đó
trong một số trường hợp mạnh
hơn đường uống.
- Phương pháp thuốc đặt trực tràng thường áp dụng cho các trường hợp
chữa bệnh tại chỗ (viêm kết trực tràng, trĩ…) hoặc với các thuốc khó
uống,mùi khó chịu, các ca không thể uống được (hôn mê, nôn,24 tắc
ruột…) đặc biệt phù hợp với trẻ em.
d) Hấp thu thuốc qua phổi
- Phổi có diện tích bề mặt lớn
(50-100m2) có màng mỏng,
mạng mao mạch phong phú, lưu
lượng cung cấp máu lớn, là nơi
thuận lợi cho hấp thu thuốc.
- Phổi là nơi hấp thu thích hợp nhất các loại thuốc mê thể khí, thuốc
lỏng bay hơi. Các chất rắn cũng được dùng qua đường hô hấp để
điều trị viêm nhiễm đường hô hấp và trị hen
- Kích thước phân tử thuốc, Hệ số phân bổ giữa máu- không khí chi
phối tới hấp thu của thuốc qua phổi.
- Việc vận chuyển thuốc qua phổi theo nguyên tắc khuyếch tán thụ
động và khuyếch tán thuận lợi, các tiểu phân thể rắn vận chuyển
theo nguyên lý thực bào. 25
e) Hấp thu thuốc qua da
- Bề mặt lớn của da thích hợp cho
việc hấp thu thuốc, Thông thường
dùng thuốc bôi ngoài da là để có
tác dụng tại chỗ
- Da nguyên vẹn (không bị tổ
thương) hấp thu kém hơn nhiều so
với niêm mạc. Lớp biểu bì sừng
hóa là hàng rào hạn chế sự hấp thu
thuốc ở da.
- Khi da bị tổn thương, mất hàng rào bảo vệ, khả năng hấp thu của da
tăng lên rất nhiều, có thể gây ngộ độc nhất là khi tổn thương ở diện
rộng
- Các thuốc có hệ số phân bố lipit – nước lớn thì hấp thu qua da tốt, đặc
biệt khi trên lớp da được phủ một lớp chống hay bay hơi 26
e) Hấp thu thuốc qua da
- Đối với trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, lớp tế bào sừng chưa phát triển nên da có
khả năng hấp thu thuốc tốt hơn, do đó cần thận trọng khi dùng thuốc
ngoài da cho trẻ (các thuốc có chứa corticoid mạnh)
- Ngoài việc dùng thuốc bôi trên da để có tác dụng tại chỗ, người ta đã
dùng thuốc trên da với tác dụng toàn thân dưới dạng miếng dán.
Phương pháp này thường dùng cho những thuốc có hiệu lực mạnh, liều
thấp. ưu điểm là nó có thể duy trì được nồng độ thuốc ở huyết tương ổn
định trong một thời gian dài. Tuy nhiên có nhược điểm là có thể gây dị
ứng hay kích ứng tại chỗ
27
e) Hấp thu thuốc qua đường tiêm, truyền
- Có nhiều đường tiêm khác nhau nhưng thông dụng nhất là đường tiêm
dưới da, tiêm bắp thịt, tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm truyền.
- Khi tiêm dưới da hoặc tiêm bắp thịt thuốc hấp thu nhanh hơn và hoàn
toàn hơn đường uống, ít rủi ro hơn đường tiêm tĩnh mạch.
28
e) Hấp thu thuốc qua đường tiêm, truyền
- Tiêm tĩnh mạch là đưa thuốc thẳng vào mạch máu nên thuốc hấp thu
hoàn toàn, thời gian tiềm tàng rất ngắn. Tuy nhiên tiêm tĩnh mặc có
nhược điểm là có khả năng gây sốc phản vệ cao
- Dùng đường tiêm tĩnh mạch trong trường hợp cần can thiệp nhanh, khi
thuốc không tiêm được ở bắp vì hoại tử như CaCl2, Ouabain...
- Cần chú ý không tiêm tĩnh mạch các hỗn dịch, các dung dịch dầu, các
chất gây kết tủa protein huyết tương, các chất không đồng tan với máu
(vì có thể gây tắc mạch), các chất gây tan máu, độc với tim.
- Ưu điểm của tiêm thuốc là hấp thu nhanh, hoàn toàn; tránh được sự
phân huỷ của dịch tiêu hoá; nhưng nhược điểm là đau, dễ gây áp xe,
co kéo cơ viêm tĩnh mạch, nhiễm trùng huyết (do vô khuẩn không tốt)
hoặc gây sốc phản vệ, sử dụng phải có cán bộ có chuyên môn và trang
thiết bị y tế.
29
3.1.3 Các quy luật phân phối thuốc
Khi vào cơ thể, muốn có tác dụng thì thuốc cần được phân phối đến vị trí
cần tác dụng của nó. Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến phân phối thuốc
trong cơ thể:
-Về phía cơ thể: tính chất màng tế bào, nơi tiếp nhận, pH
-Về phía thuốc: phân tử lượng, độ tan trong nước- dầu, tính axit hay
bazơ, độ ion hóa, ái lực thuốc- receptor.
Dưới đây là một số phương thức phân phối thuốc cụ thể
a) Kết hợp thuốc với protein huyết tương:
- Thuốc vào máu phân thành hai dạng là dạng kết hợp với protein huyết
tương và dạng tự do.
- Kết hợp với huyết tương ( gắn với anbumin, globulin), có loại gắn
mạnh ( sunfamit chậm), gắn yếu ( bacbital), không gắn được ( các
phân tử nhỏ, rất dễ tan trong nước, glucozơ)
30
Ý nghĩa của gắn thuốc vào

protein huyết tương
-Thuốc chỉ có tác dụng khi ở dạng
tự do, và không có tác dụng khi ở
dạng liên kết với protein huyết
tương.
- Giữa dạng tự do và dạng liên kết luôn có sự cân bằng động. Khi nồng
độ thuốc dạng tự do giảm thì thuốc dạng liên kết sẽ được giải phóng ra
dưới dạng tự do. Nên có thể coi dạng thuốc liên kết với protein huyết
tương là phần dự trữ thuốc trong cơ thể.
- Tỷ lệ thuốc ở dạng tự do càng nhiều thì thuốc có tác dụng càng nhanh
nhưng thời gian tác dụng ngắn. Thuốc có tỉ lệ liên kết nhiều với
protein sẽ tồn tại lâu trong cơ thể và tác dụng kéo dài hơn. 31
- Khi dùng đồng thời 2 thuốc có thể
xảy ra khả năng cạnh tranh liên kết.
Thuốc nào có ái lực cao với protein
huyết tương có thể đẩy thuốc kia ra
khỏi vị trí liên kết làm cho nồng độ
thuốc bị đẩy ở dạng tự do cao hơn
bình thường do đó làm tăng tác dụng
và tăng độc tính. Vì thế cần chú ý khi
sử dụng kết hợp thuốc.
- Trong một số trường hợp (như người có bệnh ở gan, thận, người bị
suy kiệt, trẻ sơ sinh thiếu tháng….) lượng protein trong huyết tương
giảm, thuốc sẽ tồn tại ở dạng tự do nhiều hơn gây tăng tác dụng và
tăng độc tính.
- Liều đầu tiên của thuốc gắn mạnh vào protein, phải dùng liều tấn công
( cao), sau đó là liều duy trì. 32
b) Các thụ thể (receptor)
- Thuốc chỉ gắn đặc hiệu với một loại phân tử hoặc một nơi của phân tử
là receptor. Thuốc cần kết hợp với receptor để phát huy hoạt tính của
nó (chất chủ vận) hoặc để kìm hãm hoạt tính những thuốc khác (chất
đối kháng).
- Phân biệt khái niệm receptor thụ thể và acceptor (chất chấp nhận):
receptor khi tạo phức với thuốc sẽ gây ra hoạt tính, acceptor khi kết
hợp với thuốc không gây ra hoạt tính. Protein huyết tương là một loại
acceptor điển hình. 33
b) Các thụ thể (receptor)
- Có nhiều cách gắn thuốc vào receptor: liên kết hidro, liên kết ion, liên
kết lưỡng cực- lưỡng cực, liên kết cộng hóa trị. Một chất thuốc gắn
vào receptor theo nhiều kiểu liên kết, một chất cũng gắn được vào
nhiều receptor như adrenalin có cả tác dụng  và  đều nhau,
histamin lên cả receptor H1, H2.
- Có hai loại tạo phức với receptor:
+ Chất chủ vận (agonist) dẫn đến hoạt tính (hiệu lực).
+ Chất đối kháng (antagonist) kìm hãm hoạt tính của chất chủ vận
34
c) Phân phối vào hệ thần kinh trung ương
- Não và dịch não tủy (DNT) được
bảo vệ tối đa bởi một hệ hàng
rào. Những hàng rào này ngăn
cản không cho nhiều thuốc thấm
vào hệ thần kinh trung ương.
- Não và dịch quanh não là một hệ có 3 khoang: huyết tương, dịch não
tủy, não; ngăn cách nhau bởi ba hàng rào.
+ Hàng rào máu- não ngăn cách máu với não.
+ Hàng rào máu- dịch não tủy ngăn cách máu với dịch não tủy.
+ Hàng rào dịch não tủy- não ngăn cách dịch não tủy với não.
35
c) Phân phối vào hệ thần kinh trung ương
- Các thuốc muốn tác động đến hệ thần kinh trung ương phải vượt qua
được cả ba hàng rào trên, nên rất khó khăn và mất thời gian vài giờ
thận chí vài ngày để đạt nồng độ cân bằng máu-mão. Trong khi chỉ
cần vài phút hoặc vài giây để đạt nồng độ cân bằng máu-cơ
36
d) Phân phối qua nhau thai
- Rau thai là hệ máu - đệm: Nhung mao đệm nhúng trong hồ máu,
nhung mao này được bao bọc bởi hợp bào lá nuôi, lớp hợp bào này
cùng với trung mô của nhung mao đệm và nội bào của mao mạch
rốn sẽ ngăn cách máu mẹ (chứa trong hồ máu) với máu thai (chứa
trong mao mạch rốn).
- Hàng rào rau thai
chính là cả ba lớp
trên, bề dày thay đổi
từ 0,025mm-
0,002mm trong suốt
thời kỳ có thai.
37
- Bề mặt hấp thu của rau thai khoảng 50m2. Lưu lượng máu tuần hoàn
rất cao 500ml/phút. Trong mỗi phút, máu trong nhung mao được đổi
mới 3 lần.
- Các thuốc ưu lipoit qua rau thai dễ, các thuốc dễ ion hóa ưu nước (
axit mạnh, bazơ mạnh) vào rau thai chậm, các chất có phân tử lượng
< 500 dễ vượt qua rau thai.
38
- Trong suốt thời kỳ mang thai, cần chú ý khi cho người mẹ dùng
thuốc vì rất nhiều thuốc có thể vượt qua hang rào nhau thai, gây ngộ
độc cho phôi thai, gây ra sự phát triển không bình thường.
e) Tích lũy thuốc

- Trong quá trình phân phối, thuốc có thể tồn tại lâu ở một số vị trí đặc
biệt vì có sự gắn bó giữa thuốc và cấu trúc của hệ sinh học tại đó.
Thí dụ Asen, chì được phân bố nhiều vào các tổ chức như móng tay,
tóc… Tetracyclin gắn nhiều vào những mô đang Calci hoá như răng
trẻ em…
39
3.1.4 Chuyển hóa thuốc
- Thuốc được coi là các chất ngoại sinh đối với cơ thể, nên cơ thể có
xu hướng chống lại sự xâm nhập, đồng thời đào thải chúng ra bên
ngoài.
- Cơ chế đào thải thuốc bao gồm hai quá trình là chuyển hóa và thải
trừ. Chuyển hóa là quá trình biến đổi của thuốc trong cơ thể nhờ tác
dụng của các enzyme.
- Quá trình chuyển hoá biến đổi thuốc thành chất dễ tan trong nước để
thận loại chất đó qua nước tiểu ra khỏi cơ thể.
- Gan là cơ quan chính cho
việc chuyển hoá thuốc, ngoài
ra còn một số cơ quan khác
như thận,phổi, lá nách…
cũng tham gia quá trình này
40
Các hướng biến đổi của thuốc sau quá trình chuyển hóa
- Qua chuyển hoá mất tác dụng : Đa số các thuốc qua chuyển hoá sẽ
mất tác dụng. Nhiều chất chuyển hoá quá nhanh, nên mất tác dụng
nhanh. Do vậy, để kéo dài tác dụng của thuốc có thể thay đổi cấu
trúc bằng cách thay đổi các nhóm chức dễ bị chuyển hoá hoặc bao
vây các nhóm chức bằng cách tạo ra các liên kết khác.
- Qua chuyển hoá mới có tác dụng : Một
số tiền thuốc (prodrugs chưa có tác
dụng dược). Sau khi vào cơ thể, các
thuốc này bị chuyển hoá tạo ra chất có
tác dụng dược lý. Với những thuốc
thông qua chuyển hoá mới có tác dụng,
khi phối hợp với các chất gây cảm ứng
enzym sẽ làm tăng tác dụng của thuốc.
Ngược lại dùng kèm với các chất ức
chế sẽ làm giảm tác dụng. 41
Các hướng biến đổi của thuốc sau quá trình chuyển hóa
- Qua chuyển hoá tăng độc tính: Hầu hết các chất sau chuyển hóa sẽ
không còn độc tính với cơ thể, nhưng một số chất sau khi chuyển
hóa độc tính lại tăng mạnh, gây hại cho cơ thể.
VD:Carbontetraclorid sau khi chuyển hoá qua gan tạo thành gốc tự
do CCl3. Chính gốc tự do triclomethyl gây độc với gan.
- Qua chuyển hoá vẫn giữ nguyên tác
dụng : Một số chất sau khi chuyển
hoá sinh ra chất chuyển hoá có tác
dụng như chất mẹ, thậm chí có chất ít
tác dụng phụ hơn chất ban đầu.
42
Quá trình chuyển hóa thuốc gồm 2 pha: pha I (giáng hóa) và pha II
(liên hợp).
Đa số các thuốc được chuyển hóa qua cả 2 pha trên, một số thuốc bỏ
qua pha I, chỉ chuyển hóa pha II, mốt số thuốc khác không cần chuyển
hóa mà bị đào thải nguyên vẹn.
a) Các phản ứng giáng hóa (phản ứng pha I)
Bao gồm các phản ứng oxi hóa, khử hóa hoặc thủy phân
Phản ứng oxi hóa:
Hình thức chuyển hóa sinh học của thuốc phổ biến nhất là oxi hóa, hình
thức khử hóa ít phổ biến hơn.
Enzym sử dụng cho quá trình này gọi là monooxigenase, năng lượng
cung cấp cho quá trình do NADPH cung cấp.
43
Các loại phản ứng oxi hóa thuốc thông qua monooxigenase bao gồm:
- Hidroxyl hóa nhân thơm:
- Hidroxyl hóa mạch thẳng:
Ngoài ra còn các phản ứng: tạo epoxit; N-deankyl hóa; O-deankyl hóa;
S-deankyl hóa; Oxi-dezamin hóa; N-oxit hóa; S-Oxit hóa; Dehalogen
hóa; Oxi hóa etanol
44
Phản ứng oxi hóa không qua lưới nội bàoCác loại oxi hóa không
thông qua lưới nội bào gồm các loại sau:
- Dehidro hóa ancol bằng enzim ancol-dehidrogenase
- Oxi hóa andehit bằng enzim andehit-oxidase
- Oxi hóa amin bằng aminoxidase
Giáng hóa trên cơ sở khử hóa
- Khử hóa azo bằng enzim aroreductase
- Khử hóa nitro bằng enzim nitroreductase
- Khử hóa xeton bằng xetoreductase
Giáng hóa bằng phản ứng thủy phân
- Thủy phân este bằng enzim esterase
- Thủy phân amit bằng enzim amidase
- Thủy phân hidrazit
45
b) Các phản ứng liên hợp (chuyển hóa thuốc pha II)
Hệ enzym chịu trách nhiệm chính: hệ enzym liên hợp.
- Đặc điểm: pha này gồm phản các ứng liên hợp
- Nếu chuyển hóa pha I làm thuốc đủ phân cực, thuốc có thể thải trừ
bởi thận. Tuy nhiên, đa số chuyển hóa pha I làm thuốc chưa đủ phân
cực nên thuốc liên hợp với a. glucuronic, a. sulfuric, a.acetic,
a.a để tạo thành chất phân cực hơn và được đào thải ra ngoài bởi
thận và mật.
- Một số thuốc có -OH, -NH2, -COOH có thể vào trực tiếp pha II mà
không chuyển hóa qua pha I. Một số thuốc khác chuyển hóa pha II
trước rồi mới đến pha I. Vd: Isoniazid
46
b) Các phản ứng liên hợp (chuyển hóa thuốc pha II)
47
3.1.5 Thải trừ thuốc
- Thuốc mất tác dụng bằng ba hình thức: thải ra nguyên vẹn, phân bố lại ở
cách bộ phận tích trữ, chuyển hóa sau đó thải trừ.
- Thải trừ thuốc là quá trình làm suy giảm nồng độ thuốc bên trong cơ thể.
Các cơ quan quan trọng trong thải trừ thuốc: thận, mật, hệ thống tiêu hóa,
phổi, nước bọt, tuyến mồ hôi, tuyến sữa.
- Một số thuốc có thể được thải trừ đồng thời theo nhiều đường khác nhau.
Nhưng thông thường mỗi thuốc có đường thải trừ chủ yếu của mình. Tùy
thuộc vào tính chất và cấu trúc hóa học, vào dạng bào chế và đường dùng
48
a) Thải trừ thuốc qua thận:
Phần lớn các thuốc tan trong nước được trừ thải qua thận. Sau khi uống
5-15 phút thuốc đã có mặt ở nước tiểu, sau 80-90 phút có nồng độ
cao nhất ở nước tiểu, khoảng 80% lượng thuốc sẽ thải ra trong 24
giờ.
49
Thải thuốc qua thận theo ba cơ chế:
Lọc qua mao mạch cầu thận:
- Quá trình lọc máu diễn ra tại cầu thận
nhờ sự chênh lệch áp suất. Các phân tử
thuốc sẽ theo các mao mạch đến lọc ở
cầu thận.
- Quá trình lọc ở cầu thận chỉ xảy ra với các thuốc có phân tử lượng
thấp và ở trạng thái tự do không gắn kết với protein huyết tương, dễ
hòa tan trong nước.
- Thuốc có phân tử lượng cao > 20.000 hay thuốc gắn kết với protein
huyết tương, dễ hòa tan trong lipid không được lọc hay lọc kém ở
cầu thận
- Tốc độ lọc thuốc qua cầu thận phụ thuộc vào các yếu tố là: kích
thước lỗ lọc của màng, áp suất lọc, kích thước phân tử thuốc, nồng
độ thuốc trong máu. 50
Tái hấp thu từ lòng ống thận vào máu:
- Đây là quá trình vận chuyển ngược
thuốc từ nước tiểu vào máu làm
giảm thải trừ thuốc.
- Xảy ra theo 2 cơ chế: Vận chuyển tích cực ở đoạn đầu ống lượn
gần do nồng độ thuốc ở đây xấp xỉ trong máu và khuếch tán thụ
động ở đoạn ống lượn xa do nồng độ thuốc trong lòng ống thận
tăng sau khi nước được tái hấp thu nhanh, chênh lệch nồng độ 2
bên màng lớn
- Các thuốc được tái hấp thu thường là các thuốc có bản chất axit
yếu hoặc bazo yếu, không ion hóa, dễ tan trong lipit.
- Yếu tố ảnh hưởng đến quá trình này là pH của nước tiểu
51
Thải trừ qua tế bào biểu mô ở ống thận:
- Quá trình này chủ yếu xảy ra ở
ống lượn gần theo cơ chế vận
chuyển tích cực, thuốc được vận
chuyển từ máu vào ống thận.
- Các thuốc có tính kiềm (dopamin, thuốc kháng histamin…) được
bài tiết theo hệ thống vận chuyển anion. Các thuốc có tính axít
(penicillin, indomethacin…) được bài tiết theo hệ thống vận chuyển
cation.
Nắm được cơ chế thải trừ của từng loại thuốc qua thận, sẽ điều khiển
được làm tăng hay làm giảm thải trừ của loại thuốc đó để đạt được mục
đích điều trị thông qua điều chỉnh các yếu tố liên quan như độ pH nước
tiểu, các thuốc dùng kết hợp 52
b) Thải trừ thuốc qua tiêu hóa
- Tiết qua nước bọt ( mỗi ngày 1 người tiết trung bình 2 lít nước
bọt), một số thuốc được thải trừ cùng với nước bọt như Iodit,
salicylate, paracetamol… Do một số loại thuốc khi thải trừ qua
tiết nước bọt vẫn còn hoạt tính nên có thể tận dụng để trị bệnh như
kháng sinh spiramycin để điều trị nhiễm khuẩn hầu họng…
- Tiết vào dạ dày: một số thuốc có tính bazơ dù dung theo đường
nào vẫn có khả năng tiết vào dạ dày, sau đó theo chu kỳ “dạ dày –
ruột”, lại được tái hấp thu qua ruột, từ đó kéo dài tác dụng.
- Tiết qua gan, mật: Một số chất chuyển hóa của thuốc, sau khi thải
qua mật xuống ruột, bị thủy phân rồi được tái hấp thu về gan, theo
đường tĩnh mạch gan trở lại vòng tuần hoàn. Các thuốc này tích
lũy trong cơ thể, kéo dài tác dụng.
53
c) Thải trừ thuốc qua phổi
-Các chất khí, các chất dễ bay hơi (thuốc mê) cũng như rượu có thể
thải ra ngoài qua phổi.
-Một số thuốc, mặc dầu dùng theo đường khác (uống, đặt hậu môn,
tiêm bắp…) nhưng vẫn vào phổi và tác động trên hô hấp. Các thuốc
này cũng có thể thải trừ qua phổi.
-Một số chất ban đầu dễ bay hơi nhưng bị chuyển hóa biến đổi thành
các chất khác khó bay hơi, đẻ sau đó bị thải trừ qua thận mà không qua
phổi
d) Thải trừ thuốc qua các tuyến dịch của cơ thể
-Qua tuyến mồ hôi bài tiết
-Qua tuyến sữa (chính vì thế mà gây ngộ độc cho trẻ con khi mẹ cho
con bú uống thuốc)
-Qua da, lông, tóc
54
3.2. Các cách tác dụng của thuốc
3.2.1 Các cách tác dụng
a) Tác dụng tại chỗ và tác dụng toàn thân
- Tác dụng tại chỗ là tác dụng ngay tại nơi thuốc tiếp xúc, khi
thuốc chưa được hấp thu vào máu: thuốc sát khuẩn ngoài da,
thuốc làm săn niêm mạc, thuốc bọc niêm mạc đường tiêu hóa.
- Tác dụng toàn thân là tác dụng xẩy ra sau khi thuốc đã được hấp
thu vào máu. Như vậy, tác dụng toàn thân không có nghĩa là
thuốc tác dụng khắp cơ thể mà chỉ là thuốc đã vào máu để "đi"
khắp cơ thể.
55
a) Tác dụng tại chỗ và tác dụng toàn thân
- Tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân có thể gây hiệu quả trực tiếp
hoặc gián tiếp: tiêm d - tubocurarin vào tĩnh mạch, thuốc trực
tiếp tác dụng lên bản vận động làm liệt cơ vân và gián tiếp làm
ngừng thở do cơ hoành và cơ liên sườn bị liệt.
- Mặt khác, tác dụng gián tiếp còn có thể thông qua phản xạ: khi
ngất, ngửi ammoniac, gây phản xạ kích thích trung tâm hô hấp
và vận mạch ở hành tủy, làm người bệnh hồi tỉnh.
- Cần lưu ý khi dùng thuốc tại chỗ: nếu bôi ngoài da với diện rộng,
vùng da tổn thương cũng dễ ngộ độc toàn thân.
56
b) Tác dụng chính và tác dụng phụ
- Tác dụng chính là tác dụng để điều
trị. Ngoài tác dụng điều trị, thuốc có
thể còn gây nhiều tác dụng khác,
không có ý nghĩa trong điều trị, được
gọi là tác dụng ngoại ý.
- Các tác dụng ngoại ý có thể chỉ gây khó chịu cho người dùng (chóng
mặt, buồn nôn, mất ngủ), gọi là tác dụng phụ; nhưng cũng có thể là
tác dụng độc hại (ngay với liều điều trị) như xuất huyết tiêu hóa, giảm
bạch cầu…Thí dụ: aspirin là thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm (tác
dụng chính), nhưng gây chảy máu tiêu hóa (tác dụng độc hại)
- Trong điều trị, thường phối hợp thuốc để làm tăng tác dụng chính và
giảm tác dụng ngoại ý. Cũng có thể thay đổi đường dùng thuốc như
dùng thuốc đặt hậu môn để tránh tác dụng phụ như khó uống, gây
buồn nôn. 57
c) Tác dụng hồi phục và không hồi phục
Tác dụng hồi phục: sau khi tác dụng,
thuốc bị thải trừ, chức phận của cơ
quan lại trở về bình thường. VD: sau
gây mê để phẫu thuật, người bệnh lại
có trạng thái bình thường, tỉnh táo.
Tác dụng không hồi phục: thuốc làm

mất hoàn toàn chức phận của tế bào, cơ
quan và không thể tự phục hồi. Thí dụ:
Thuốc chống ung thư diệt tế bào ung
thư, bảo vệ tế bào lành; thuốc sát khuẩn
bôi ngoài da diệt vi khuẩn nhưng không
ảnh hưởng đến da; kháng sinh
cloramphenicol có tai biến gây suy tủy
58
xương.
e) Tác dụng hiệp đồng
-Khi dùng đồng thời 2 hay nhiều thuốc
trong điều trị, các thuốc đó có thể ảnh
hưởng đến tác dụng của nhau. Trường
hợp các thuốc tăng cường tác dụng của
nhau hoặc có cùng hướng tác dụng
được gọi là tác dụng hiệp đồng.
- Các loại tác dụng hiệp đồng sau đây thường diễn ra: Hiệp đồng đồng
cộng ( tác dụng hiệp đồng bằng tổng tác dụng của hai thuốc cộng lại)
hoặc hiệp đồng vượt mức (tác dụng hiệp đồng lớn hơn tổng tác dụng
của hai thuốc cộng lại).
- Có nhiều nguyên nhân gây ra tác dụng hiệp đồng bao gồm: Do ảnh
hưởng tới dược động học (làm tăng hấp thu, cạnh tranh liên kết
protein huyết tương, ngăn cản chuyển hóa, giảm thải trừ); hiệp đồng ở
cùng receptor; hiệp đồng trực tiếp khác receptor (thường có tác dụng
59
dược lý giống nhau); hiệp đồng gián tiếp (loại tác dụng phụ của nhau).
f) Tác dụng đối kháng
Khi dùng đồng thời 2 hay nhiều thuốc
trong điều trị, trường hợp các thuốc làm
giảm tác dụng của nhau hoặc có ngược
hướng tác dụng được gọi là tác dụng đối
kháng. Có nhiều nguyên nhân gây ra tác
dụng đối kháng như sau:
- Đối kháng cạnh tranh: Chất chủ vận (agonist) và chất đối kháng
(antagonist) cạnh tranh với nhau ở cùng một nơi của receptor
- Đối kháng không cạnh tranh chất đối kháng có thể tác động lên
receptor ở vị trí khác với chất chủ vận, chất đối kháng làm cho
receptor biến dạng, qua đó receptor sẽ giảm ái lực với chất chủ vận
- Đối kháng chức phận (functional antagonism) Hai chất đề là chủ vận,
receptor khác hẳn nhau nhưng tác dụng đối kháng lại biểu hiện ten
cùng một cơ quan 60
f) Tác dụng đối kháng
Khi dùng đồng thời 2 hay nhiều thuốc
trong điều trị, trường hợp các thuốc làm
giảm tác dụng của nhau hoặc có ngược
hướng tác dụng được gọi là tác dụng đối
kháng. Có nhiều nguyên nhân gây ra tác
dụng đối kháng như sau:
- Đối kháng hóa học (chemical antagonism): do bản chất các thuốc
có đặc tính hóa học đối lập nhau
- Đối kháng do ảnh hưởng tới dược động học: cản trở hấp thu, tăng
cường chuyển hóa và thải trừ lẫn nhau.
61
3.2.2 Các cơ chế tác dụng của thuốc
Thuốc phát huy tác dụng trong cơ thể theo những cơ chế khác nhau,
một loại thuốc có thể sử dụng một hay nhiều cơ chế để thể hiện hoạt
tính của mình.
a) Tác dụng của thuốc trên receptor
- Trong cơ thể, thuốc thường
chỉ gắn với một loại tế bào.
hoặc một số thành phần của
tế bào được gọi là receptor
(thụ thể) để tạo nên sự đáp
ứng sinh học. Các receptor
có khả năng liên kết chọn lọc
với thuốc.
- Có 2 loại receptor: Receptor
màng tế bào tồn tại trên bề
mặt tế bào; receptor nội bào 62
tồn tại bên trong tế bào.
b) Tác dụng của thuốc lên enzim
- Các thuốc ức chế enzyme: có tác dụng kìm hãm enzyme tham gia
vào một quá trình sinh hóa nào đó, khiến quá trình đó bị giảm
cường độ hoặc hoàn toàn dừng lại
- Các thuốc gây hoạt hoá enzym: Tăng cường sự tiết enzyme hoặc
năng khả năng hoạt động của enzyme do đó thúc đẩy quá trình
chuyển hoá của nhiều thuốc khác nên rút ngắn thời gian tác dụng
của thuốc
c) Do ảnh hưởng đến vận chuyển qua màng sinh học
- Màng tế bào có các kênh vận chuyển ion và các chất, các kênh này
có tính chọn lọc đối với các ion và chất. Một số thuốc do ảnh
hưởng đến sự vận chuyển của các kênh nên đã dẫn đến những tác
dụng nhất định.
- VD: Nifedipin có tác dụng chẹn kênh Calci. Do đó ngăn cản
Ca++ vào tế bào cơ tim và tế bào cơ trơn thành mạch nên được
dùng để hạ huyết áp và chống cơn đau thắt ngực. 63
d) Cơ chế tạo chelat
- Trong y học để giải độc thường dùng các chất taọ chelat (nội
phức, chất “càng cua” ) với chất độc.
- Các chất tạo chelat có các nhóm phân cực, dư các e chưa liên kết
để khi vào cơ thể nó tạo phức với chất độc nên chất độc sẽ không
thấm qua hàng rào sinh học, dễ thải trừ, giảm độc tính (giải độc
kim loại thường dùng EDTA)
e) Tác dụng dược lý không cần sự tham gia của receptor
- Một số loại thuốc có thể tác dụng trực tiếp mà không cần sự tham
gia của receptor, các thuốc này thường tác dụng dựa vào thể hiện
các đặc tính lý hóa của mình
- Thuốc tẩy muối chứa các ion khó hấp thu qua niêm mạc ruột
làm cho nước ở thành ruột chuyển vào lòng ruột kích thích nhu
động ruột. Than hoạt hấp phụ được các hơi trong ruột nên dùng
chữa đi lỏng, ngộ độc thức ăn hoặc giảm đầy hơi khó tiêu. Thuốc
trung hòa độ axit để chữa dạ dày…. 64
3.3. Những yếu tố quyết định đến tác dụng của thuốc
3.3.1 Độ tan
a) Tan trong nước
- Thuốc phải đủ tan trong nước thì mới hấp thu, phân bố, di chuyển
trong những khoang của cơ thể, mới có thể phát huy được tác
dụng và độc tính.
- Ví dụ: BaCl2 tan trong nước nên độc, BaSO4 không tan trong
nước nên không độc có thể dùng làm thuốc cản quang
b) Tan trong lipit
- Độ tan trong lipoit là cơ sở cho việc tiếp nhận, hấp thu, phân bố
những thuốc có phân tử lượng lớn trong cơ thể theo cách khuếch
tán thụ động. Tính phân cực càng mạnh thì thuốc càng khó tan
trong lipit. Độ tan trong ưuớc tỷ lệ nghịch với tính tan trong lipit
- Trong thực tế lâm sang thường dùng các loại thuốc có tỷ lệ độ tan
phù hợp giữa nước và lipit để đảm bảo thuốc có khả năng hấp
thụ, phân bố, chuyển hóa và thải trừ tốt. 65
3.3.2 Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng
- Trong cấu trúc hóa học của thuốc có những nhóm chức hoặc
nguyên tử quyết định đến tác dụng của thuốc, đó là những nhóm có
hoạt tính
- Những nguyên tử hoặc nhóm nguyên tử mà lớp e ngoài cùng có
cùng số e tự do được coi như những đồng đẳng về cấu trúc, khi
những nhóm đó thay thế nhau trong phân tử, sẽ có ít thay đổi về tác
dụng cơ bản của thuốc.
- Tuy nhiên, khi thay đổi cấu trúc có thể làm thay đổi một số tính
chất lý hóa của thuốc như độ tan, khả năng phân ly…. Từ đó làm
thay đổi số phận thuốc trong cơ thể.
- Giữa các đồng phân hình học và đồng phân quang học của thuốc sẽ
có tác dụng dược lý không giống nhau. Ví dụ dietylstiboestrol đồng
phân trans có hoạt tính oestrogen mạnh hơn đồng phân cis rất nhiều.
66
3.3.3 Dạng thuốc
- Dạng thuốc là hình thức trình bày đặc biệt của dược chất để đưa
dược chất vào cơ thể. Dạng thuốc phải được bào chế sao cho tiện
bảo quản, vận chuyển, sử dụng và phát huy tối đa hiệu lực chữa
bệnh của thuốc.
- Có thể tóm tắt quá trình hình thành và phát huy tác dụng của một
dạng thuốc trong cơ thể như sau
- Qua sơ đồ, ta thấy từ 1 dược chất, các nhà bào chế có thể đưa ra thị
trường nhiều loại biệt dược (dạng thuốc) khác nhau, có sinh khả
dụng khác nhau do đó có ảnh hưởng khác nhau tới hiệu quả điều trị.
67
a) Trạng thái của thuốc
- Độ tán nhỏ: thuốc càng mịn, bề mặt tiếp xúc giữa các
hạt với dung môi càng tăng, tốc độ hòa tan càng lớn, thì
hấp thu càng nhanh hoạt tính càng cao.
- Dạng tinh thể: thuốc rắn có thể ở dạng
vô định hình hoặc tinh thể, dạng vô định
hình dễ tan hơn dạng tinh thể. Có thể có
nhiều dạng tinh thể khác nhau.
- Những tinh thể khác nhau của cùng một thuốc, cách sắp xếp các phân tử
không giống nhau, nên lý tính không giống nhau, độ tan cũng biến động
theo dạng tinh thể.
- Trạng thái solvat: Thuốc ở dạng khan hoặc ngậm nước thì lý tính của
thuốc sẽ thay đổi. Dạng khan dễ tan và khả năng tiếp thu sinh học cao
hơn dạng ngậm nước. 68
b) Ảnh hưởng của tá dược
Tá dược là những chất không có tác dụng trị bệnh
khi dung riêng biệt, mà chỉ được thêm vào được
trong quá trình bào chế thuốc với nhiều mục đích
khác nhau
Ngoài tác dụng tạo thuận lợi cho quá trình bào chế và sử dụng thuốc, các
tá dược cũng ảnh hưởng tới tác dụng của thuốc trong cơ thể:
- Thông thường công thức bào chế thuốc có chứa nhiều thành phần có
hoạt chất có tác dụng dược lý mạnh nên cần phải có tá dược pha loãng
làm giảm nồng độ của thuốc.
- Các tác dược cũng có thể ảnh hưởng đến tính tan, độ điện ly từ đó tác
động đến khả năng giải phóng, hấp thu dược chất thuốc trong cơ thể.
- tá dược còn có tác dụng đưa hoạt chất vào những cơ quan, vị trí cần
thiết giúp phát huy tốt nhất công dụng của thuốc.
69
b) Ảnh hưởng của tá dược
- Hầu hết thuốc tây y có cùng hoạt chất, hàm lượng gần như nhau
nhưng tác dụng lại khác nhau. Lý giải cho điều này bởi để giữ độc
quyền các công ty chỉ công bố thành phần hoạt chất chính mà không
công bố tác dược đi kèm.
- Không phải lúc nào tá dược cũng là các chất trơ về mặt sinh học nên
có thể ảnh hưởng cho người dùng thuốc và gây các tác dụng phụ
70
c) Kỹ thuật bào chế
Kỹ thuật bào chế là một yếu tố không kém phần quan trọng có tác
động trực tiếp đến sinh khả dụng của thuốc, có thể kiểm soát được sự
giải phóng dược chất và vị trí để thuốc giải phóng ( giải phóng tại
đích). Vì vậy nó thường được các nhà sản xuất giữ bí mật.
Hiện có rất nhiều dạng thuốc khác nhau được sản xuất theo các kỹ
thuật khác nhau để sao cho:
- Hoạt tính của thuốc được vững bền;
- Dược chất được giải phóng với tốc độ ổn định
- Dược chất được giải phóng tại nơi cần tác động (giải phóng tại
đích, targetting medication)
- Thuốc có sinh khả dụng cao.
71
3.3.4 Các yếu tố của cơ thể con người
a) Tuổi tác
Khác với người trưởng thành, cơ thể người già và trẻ em rất nhạy cảm
với tác dụng của thuốc do dược động học của thuốc trong hai thời kỳ tuổi
này có sự khác biệt so với người trưởng thành:
- “Trẻ em không phải là người lớn
thu nhỏ” vì chúng do các bộ
phận cơ thể chưa phát triển bình
thường nên khi dùng thuốc cần
phải lưu ý.
- Chia ra 3 lứa tuổi: sơ sinh, đang bú, trẻ lớn tuổi từ 2-10 tuổi. Đặc biệt
phải chú ý ở trẻ em sơ sinh nhất là trẻ thiếu tháng. Sự khác biệt này cần
phải chú ý các khâu:
72
Hấp thu thuốc: Hấp thu qua ống tiêu hóa ở trẻ rất thất thường, làm tăng
hoặc giảm hấp thu một số thuốc so với người lớn. Hấp thu trực tràng ở
trẻ tốt ngang với tiêm tĩnh mạch. Thuốc bôi ngoài ra có tác dụng mạnh
hơn so với người lớn do da mỏng, lớp sừng mỏng, dễ gây ngộ độc toàn
thân. Không nên dùng băng thuốc bịt chặt lâu dài.
Phân phối thuốc: Ở trẻ em, nhịp tim nhanh hơn so với người lớn, lưu
lượng tuần hoàn máu cũng cao hơn nên các dược chất rất nhanh được
phân bố đi toàn bộ cơ thể.
Chuyển hóa: Trong cơ thể trẻ em, đặc biệt là thai nhi, một số cơ quan
chưa phát triển hoàn thiện, dẫn đến các loại enzyme chuyển hóa cũng
như các enzyme vô hiệu hóa các thuốc bị thiếu hụt, làm suy giảm khả
năng chuyển hóa giải độc của cơ thể.
Thải trừ: Chức năng thải trừ qua thận ở trẻ rất kém
73
a) Tuổi tác
Người cao tuổi cũng có những đặc điểm
riêng cần lưu ý:
- Các hệ enzym đều kém hoạt động vì đã
"lão hóa“
- Các tế bào ít giữ nước nên cũng không
chịu được thuốc gây mất nước
- Người cao tuổi thường mắc nhiều bệnh (cao huyết áp, xơ vữa mạch,
thấp khớp, tiểu đường...) nên phải dùng nhiều thuốc một lúc. Cần rất
chú ý tương tác thuốc khi kê đơn
- Ở người già một số chỉ tiêu sinh lý thay đổi nên tác dụng của
thuốc, của độc tính cũng thay đổi nên tỷ lệ tai biến dùng thuốc ở
người già tăng lên 3-4 lần so với người trưởng thành
74
b) Giới tính
Nhìn chung, không có sự khác biệt về tác dụng
và liều lượng của thuốc giữa nam và nữ. Sự
khác biệt chủ yếu là do tác động của hoocmon
testosterone. Tuy nhiên, với nữ giới, cần chú ý
đến 3 thời kỳ:
- Thời kỳ kinh nguyệt: Không cấm hẳn nhưng phải thận
trọng nên nghỉ thuốc vào lúc có kinh.
- Thời kỳ có thai: cơ thể có nhiều thay đổi nên dùng thuốc phải hết sức
thận trọng. Trong 3 tháng đầu, thuốc dễ gây dị tật bẩm sinh, tạo ra quái
thai. Trong 3 tháng giữa thuốc có thể ảnh hưởng xấu đến sự phát triển
của bào thai, đến chức phận phát triển của các cơ quan. Trong 3 tháng
cuối, thuốc có thể gây xảy thai, đẻ non. Vì vậy, khi cần chỉ định thuốc
cho phụ nữ có thai, cần cân nhắc thật kỹ giữa lợi ích cho người mẹ và
mức nguy hại cho bào thai. Nói chung, trong 3 tháng đầu, tuyệt đối
75
tránh dùng mọi loại thuốc
b) Giới tính
- Thời kỳ cho con bú: Rất nhiều thuốc khi
dùng cho người mẹ sẽ thải trừ qua sữa và
như vậy có thể gây độc hại cho con, tốt nhất
là chỉ nên dùng những loại thuốc thật cần
thiết cho mẹ.
- Tuyệt đối không dùng những thuốc có chứa thuốc phiện và dẫn xuất
của thuốc phiện vì có thể bị ngừng thở ở trẻ; các loại corticoid (làm
suy thượng thận trẻ), các kháng giáp trạng tổng hợp và iot (gây rối
loạn tuyến giáp), cloramphenicol và thuốc phối hợp (Co- trimoxazol)
vì có thể gây suy tuỷ xương; các thuốc ức chế thần kinh trung ương
(meprobamat, diazepam), thuốc chống động kinh, đều gây mơ màng
và li bì cho trẻ.
76
c) Yếu tố dinh dưỡng
Các loại thực phẩm, dung dịch nạp vào cơ thể có thể làm thay đổi tác
dụng cũng như độc tính của thuốc do ảnh hưởng đến các quá trình hấp
thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc
Thức ăn ảnh hưởng tới động học, tác dụng , độc tính thuốc
- Trong đồ ăn, thức uống cũng có chứa các hoạt chất, đôi khi các chất
này có tương tác làm thay đổi sinh khả dụng của thuốc đang dùng
- Thức ăn làm thay đổi pH dạ dày, khi đói dạ dày chứa ít dịch, môi
trường rất axit, khi ăn no, lượng dịch tăng lên, độ pH tăng. Thuốc sẽ
thay đổi hấp thụ tùy theo pH 77
Thức ăn ảnh hưởng tới động học, tác dụng , độc tính thuốc
- Thức ăn có thể làm thay đổi tác dụng của thuốc do cản trở hấp thu
thuốc theo cơ chế cơ học. Sự tháo sạch thức ăn của dạ dày ảnh hưởng
đến tốc độ di chuyển của thuốc trong đường tiêu hóa. Nếu uống thuốc
lúc đói, thuốc chỉ lưu lại dạ dày 10-30 phút rồi được đưa ngay xuống
ruột. Ngược lại, nếu uống thuốc sau bữa ăn, thuốc có thể lưu lại dạ dày
khoảng 1-4 giờ
- Thức ăn còn cản trở sự di chuyển của thuốc trong lòng ruột. Mặt khác,
thức ăn còn cản trở sự tiếp xúc của thuốc với bề mặt ống tiêu hóa, làm
giảm tác dụng của các thuốc có tác dụng toàn thân. 78
Nước uống ảnh hưởng tới động học, tác dụng , độc tính thuốc
- Nước làm tăng tan rã dạng bào chế, tăng độ tan hoạt chất, tăng độ tiếp
thu sinh học của thuốc. Nếu uống thuốc với quá ít nước hoặc không
dùng nước, thuốc sẽ lưu lại thực quản lâu, có thể vây viêm loét tại chỗ
- Sữa chứa canxi caseinat, tạo thành phức làm giảm tác dụng của nhiều
loại hoạt chất. Sữa chứa nhiều lipit, giúp thuốc ưa lipit dễ tan nhưng
làm chậm khuếch tán các thuốc ưa nước. 79
Nước uống ảnh hưởng tới động học, tác dụng , độc tính thuốc
- Cà phê, nước chè: cafein có thể làm thay đổi hấp thu của một số hoạt
chất do làm tăng khả năng hòa tan hoặc tăng độ axit của dạ dày. Một số
loại thuốc tạo kết tủa với tannin sẽ làm giảm khả năng hấp thu
- Rượu etylic: Rượu gây có thắt hạ vị, làm chậm sự tháo sạch của dạ dày,
giảm tốc độ hấp thu và khả năng tiếp thu sinh học của thuốc, đặc biệt là
các vitamin. Một số loại thuốc (kháng sinh nhóm aminoglycosit, thuốc
chống giun sán) khó thấm qua đường tiêu hóa lại tăng khả năng hấp
thu khi uống cùng rượu do rượu gây kích ứng ruột, làm lưu lượng máu
qua ruột tăng lên 80
d) Thời điểm dùng thuốc
- Các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng đều
cho thấy, các hoạt chất sẽ thể hiện hoạt tính khác
nhau khi dùng ở các thời điểm khác nhau.
- Dược lý thời khắc nghiên cứu thời điểm tối ưu
mà cơ thể nhạy cảm với thuốc, sao cho dung với
liều thấp nhất nhưng đạt được hoạt tính cao nhất,
ít độc tính nhất, tránh được thời điểm mà cơ thể
có sức đề kháng yếu với thuốc
Một số kiến thức về dược động học của thuốc liên quan đến dược lý thời
khắc như sau:
- Hấp thụ: Hấp thụ thuốc theo nhịp sinh học phụ thuộc các yếu tố như:
bữa ăn, độ pH ống tiêu hóa, độ tháo sạch của dạ dày, năng lực nhu
động ruột, sự tiết các enzyme tiêu hóa…
81
d) Thời điểm dung thuốc
- Phân phối: Gắn vào protein huyết tương cũng

thay đổi theo nhịp thời khắc đối với một số
thuốc: dạng tự do của natri valproate,
phenyltoine đạt cao nhất vào lúc 9 giờ, của
carbamazephine thấp nhất buổi sáng.
- Chuyển hóa: Các thuốc có độ chiết xuất cao qua gan sẽ chuyển hóa
phụ thuộc trực tiếp vào lượng máu tưới qua gan, lượng máu này cũng
thay đổi vào các thời điểm trong ngày. VD: propranolol và các thuốc
phong bế β thải nhanh qua gan nếu dùng lúc sáng sớm
- Thải trừ: pH của nước tiểu hạ dần vào tối và về đêm, thấp nhất vào
lúc sáng sớm. Về đêm, các thuốc axit thải chẩm, thuốc bazo thải
nhanh, điều ngược lại xảy ra vào ban ngày.
82
3.3.5 Phản ứng của cơ thể dưới tác dụng của thuốc
Các tế bào khác nhau, ở các bộ phận khác nhau trong cơ thể sẽ có các
phản ứng tương đối khác nhau đối với các loại thuốc. Tuy nhiên, từ các
thống kê thực nghiệm lâm sàng, có thể rút ra một số quy luật mang tính
thông dụng về phản ứng của cơ thể với thuốc.
a) Sự dung nạp, quen thuốc và gây nghiện
- Khi một thuốc được sử dụng lặp lại nhiều lần, độ mẫn cảm do phản ứng
với thuốc của cơ thể giảm dần, muốn gây ra tác dụng như trước thì phải
dùng với liều lượng cao hơn, hiện tượng này gọi là sự dung nạp, sự
dung nhận, hay quen thuốc
- Khi sử dụng loại thuốc mới có cấu trúc hóa học và tác dụng giống với
loại thuốc đã sử dụng lâu ngày, cùng thấy xuất hiện sự quen thuốc, đây
là hiện tượng dung nạp chéo
- Sự dung nạp thuốc sẽ giảm dần đi nếu ngưng sử dụng loại thuốc đó, tuy
nhiên mức độ giảm còn tùy thuốc từng loại thuốc và cơ địa con người.
- Một số loại thuốc, khi ngưng sử dụng sẽ gây ra các cảm giác thiếu thốn,
thèm khát cùng với đó là các rối loạn về mặt tâm, sinh lý, đó là83 hiện
tượng nghiện thuốc
b) Sự đề kháng thuốc của cơ thể
Cơ thể luôn luôn có xu hướng tìm cách
chống lại các tác dụng của thuốc, đó
được gọi là sự kháng thuốc. Có hai loại
đề kháng thuốc phổ biến: đề kháng tự
nhiên và đề kháng tự tạo.
Đề kháng tự nhiên:
- Kháng thuốc tự nhiên là đề kháng có tính bẩm sinh của cơ thể đối với
thuốc. Điều này thể hiện rõ trong việc nhiều thuốc có tác động mạnh
tới một vài loài sinh vật, nhưng không hề có tác dụng gì đối với một số
loài khác
- Đề kháng tự nhiên đặt ra bài toán trong các thử nghiệm tiền lâm sàng,
phải lựa chọn được các loài đồng vật có kháng tính tương đối giống
với con người để thử nghiệm.
84
- Hiện tượng đề kháng tự nhiên được

tìm thấy phổ biến, nhất là ở các loại
vi trùng. Các chất kháng sinh không
có tác dung với các loại vi khuẩn nhất
định, đặc biệt là tụ cầu khuẩn. Trong
cùng một loài cũng có thể tác dụng
mạnh tới chi này nhưng tác dụng yếu
với chi khác
- Cơ chế đề kháng tự nhiên hiện nay vẫn chưa hoàn toàn được làm rõ
85
Đề kháng tự tạo:
- Đề kháng tự tạo là loại đề kháng cơ thể tự tạo ra sau một thời gian sử
dụng thuốc, hiện tượng này nhận thấy trong cả thử nghiệm in vitro và
thử nghiệm in vivo
- Khi tế bào kháng một loại
thuốc nào đó, nó cũng kháng
các loại thuốc có cấu trúc và
tác dụng tương tự, gọi là sự
kháng chéo
- Hiện tượng kháng thuốc tự
tạo xảy ra đặc biệt nhanh đối
với các loại vi trùng
86
Đề kháng tự tạo:
- Tiêm vacsin cũng là một hình thức làm tăng đề kháng tự tạo của cơ thể
con người thông qua cơ chế của hệ miễn dịch
87
c) Sự đặc ứng và sự quá mẫn
- Đặc ứng là hiện tượng cơ thể sản sinh ra các phản ứng tác dụng hoàn
toàn xa lạ, khác hẳn với các phản ứng thường gặp của thuốc đối với cơ
thể.
- Quá mẫn cảm là hiện tượng cơ thể cho các phản ứng tác dụng chỉ với
một liều lượng rất nhỏ so với bình thường, đối với người quá mẫn cảm
nếu vẫn sử dụng liều lượng bình thường có thể gây hiện tượng ngộ
độc hoặc dị ứng.
- Phản vệ là hiện tượng gần với dị ứng,
xuất hiện khi có albumin lạ xuất hiện
trong cơ thể, cơ thể phản ứng bằng các
sản sinh chất đối kháng là các
histamine. Histamin sản sinh quá nhiều
gây ra các phản ứng như lên cơn hen,
phát ban, ngất…
88
Chương 4:
Giới thiệu một số thuốc trị bệnh
thông dụng
4.1. Các thuốc tác dụng lên hệ thần kinh trung ương
4.1.1 Đại cương về hệ thần kinh trung ương
a) Cấu tạo hệ thần kinh trung ương
- Đặc điểm khác biệt chủ yêu của các động vật bậc cao là có hệ thần
kinh, một loài có mức độ tiến hóa càng cao thì có hệ thần kinh càng
phát triển
- Hệ thần kinh bao gồm hệ thần kinh trung ương và hệ thần kinh ngoại
biên. Hệ thần kinh trung ương có cấu tạo gồm não và tủy sống, hệ
thần kinh ngoại biên bao gồm các hạch thần kinh dọc theo hệ thần
kinh trung ương và hệ thống dây thần kinh ngoại biên 2
a) Cấu tạo hệ thần kinh trung ương
- Hệ thần kinh trung ương được bao
bọc và bảo vệ bởi hộp sọ và xương
sống, cùng với hệ thống hàng rào
sinh học nên khó bị tổn thương bởi
độc tố và tác động cơ học.
- Vùng não còn được gọi là vùng cảm giác, bao gồm các bộ phận: đại
não, tiểu não, não giữa cầu não. Vùng tủy còn được gọi là vùng vận
động, bao gồm các bộ phận hành tủy, tủy sống…
- Hệ thần kinh có vai trò điều tiết hoạt động các cơ quan trong cơ thể,
đồng thời điều hành cơ thể để có thể thích nghi với điều kiện môi
trường. Khi các kích thích từ môi trường bên ngoài tác động kích thích
vượt ngưỡng, hệ thần kinh sẽ điều tiết các cơ quan để có ứng xử phù
3
hợp
b) Chức năng, hoạt động của hệ thần kinh
Hệ thần kinh thực hiện các chức năng cơ bản như sau
- Chức năng cảm giác: điều tiết, tiếp nhận và xử lý các tín hiệu từ các
cơ quan cảm giác của cơ thể: thính giác, khứu giác, xúc giác, thị giác;
vị giác.
- Chức năng vận động: điều hành hoạt động của các bắp cơ, từ đó thực
hiện các hoạt động đi, đứng, chạy nhảy, hít thở…
- Chức năng thực vật: điều hành các hoạt động vô thức của các cơ quan
như hệ tiêu hóa, hệ tuần hoàn, hệ bài tiết…
- Chức năng hoạt động thần kinh cấp cao: điều hành các hoạt động tri
thức như suy nghĩ, học tập, cảm xúc, trí nhớ và những hoạt động theo
ý muốn.
Mỗi chức năng trên đều được phân công cho một vùng cụ thể trong hệ
thần kinh đảm nhiệm 4
Hệ thần kinh thực hiện các chức năng cơ bản như sau
Các chức năng cũng như các vùng

đảm nhiệm chức năng đó không hoạt
động riêng lẻ, mà luôn có sự phối hợp
với nhau để có ứng xử phù hợp.
VD: bị kim châm bất ngờ thì có phản
xạ co rụt lại, nhưng khi đi tiêm thì để
im cánh tay cho mũi tiêm đâm vào.
5
Chu kỳ hoạt động của hệ thần kinh như sau:
- Cơ quan thụ cảm tiếp nhận kích
thích của môi trường sẽ phát đi
xung thần kinh theo dây hướng
tâm về trung ương thần kinh
- Trung ương thần kinh tổng hợp
kích thích, phân tích và đưa ra
chỉ đạo, phát xung thần kinh theo
dây ly tâm đến cơ quan phản ứng
- Kết quả của sự phản ứng được thông báo ngược về trung ương theo
dây hướng tâm, nếu phản ứng chưa chính xác hoặc chưa đầy đủ thì
phát lệnh điều chỉnh, Nhờ vậy mà cơ thể phản ứng chính xác đối với
kích thích.
6
- Tiến hành ức chế, làm chậm

hoặc ngăn chặn các sự lan
truyền xung thần kinh theo cả
hai chiều, đặc biệt là chiều
hướng tâm, hoặc làm tê liệt
trung khu xử lý tiếp nhận và
tín hiệu là nguyên tắc hoạt
động chung của nhóm thuốc
ức chế hệ thần kinh nói chung
và hệ thần kinh trung ương nói
riêng.
7
4.1.2 Các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương
Nhóm thuốc này gồm các chất có tác dụng ngăn cản sự hoạt động của
các tế bào thuộc hệ thần kinh trung ương (làm tê liệt hoặc làm giảm hoạt
động) dẫn các tổ chức cơ thể tới trạng thái mê.
Mê là tê liệt có phục hồi, sau khi ngừng thuốc cơ thể có thể trở về trạng
thái bình thường. Quá trình tê liệt theo thức tự: Đại não, trung hành não,
tiểu não, tủy sống, hành não:
- Tê liệt đại não gây mất tri giác.
- Tê liệt trung ương hành não và tiểu não làm đình chỉ sự cân bằng
và điều hòa thân nhiệt
- Tê liệt tủy sống gây ngưng phản xạ.
- Tê liệt hành não gây ngừng hoạt động của các chức năng sự sống
như hô hấp, ngừng tim.
8
4.1.2 Các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương
Tùy vào mong muốn mà dùng các loại thuốc khác nhau, tác động vào các
vị trí với mức độ khác nhau để đạt được hiệu quả điều trị.
Các thuốc ức chế thần kinh trung ương gồm 8 nhóm sau :
+ Thuốc gây tê.
+ Thuốc gây mê.
+ Thuốc gây ngủ.
+ Các thuốc chữa động kinh.
+ Các thuốc giảm đau.
+ Các thuốc an thần.
+ Thuốc giãn cơ
+ Thuốc chữa bệnh Parkinson
9
4.1.2.1 Các thuốc gây tê
a) Đại cương thuốc gây tê
Định nghĩa: là thuốc làm mất cảm giác ở một vùng cơ thể tại chỗ dùng
thuốc mà các chức phận hoạt động không bị ảnh hưởng.
Tiêu chuẩn của một thuốc gây tê tốt:
- Ngăn cản hoàn toàn và đặc hiệu sự dẫn truyền cảm giác
- Phục hồi lại hoàn toàn sau khi ngừng thuốc
- Thời gian khởi tê ngắn, thời gian gây tê vừa đủ cho mục đích gây tê
- Không độc, không kích thích mô và gây dị ứng
- Tan trong nước, bền
vững dưới dạng dung
dịch và không mất
hoạt tính khi bị khử
tiệt khuẩn
10
Liên quan cấu trúc và tác dụng:
Đại bộ phận các
thuốc tê có cấu
trúc giống
lidocaine. Theo
Logren (1948)
gồm 3 phần: thân
mỡ, thân nước,
chuỗi trung gian
11
Tác dụng dược lý:
Tác dụng tại chỗ: tác dụng trên các sợi thần kinh trung ương, thần
kinh thực vật. Có các loại gây tê sau:
- Gây tê bề mặt ( bôi và thấm thuốc tại chỗ).
- Gây tê thâm nhiễm (tiêm dưới da).
- Gây tê dẫn truyền (tiêm vào cạnh đường dẫn truyền của thần kinh )
Tác dụng toàn thân: Thuốc tê tác dụng trên toàn thân khi thuốc tê
thấm được vào vòng tuần hoàn với nồng độ hiệu dụng bằng các hình
thức tiêm tĩnh mạch, hít thở…
12
b) Các loại thuốc gây tê thường dùng
Cocain
Cocain là thuốc tê duy nhất có nguồn gốc
thực vật (từ lá cây Erythroxylon coca) có
nhiều ở Nam Mỹ. Cocain có công thức cấu
tạo như sau:
Sản xuất cocain chủ yếu là chiết xuất từ lá

cây Erythroxylon coca hoặc bán tổng hợp
từ egonine.
Cocain là thuốc gây tê đầu tiên được sử dụng trong lâm sàng và là thuốc
gây tê bề mặt, tuy nhiên do có tác dụng gây nghiên, được liệt vào danh
mục thuốc độc bảng A nên ngày nay không còn được sử dụng. 13
Procain
- Procain là thuốc gây tê tổng hợp đầu tiên,
thuộc nhóm thuốc độc bảng B, là thuốc tổng
hợp mang nhóm chức este, gây tê dưới dạng
tiêm, tác dụng gây tê kém hơn cocain 4 lần
nhưng ít độc hơn cocain 3 lần.
- Procain không thấm qua niêm mạc, không làm co mạch, mà làm
giãn mạch nên khuêch tán nhanh và gây hạ huyết áp, thuốc này
thường dùng phối hợp với aldrenaline (có tác dụng co mạch) để làm
tăng thời gian gây tê, thuốc có thể dùng để gây tê tủy sống.
- Liều dùng: dùng thuốc bằng gây tê dẫn truyền với dung dịch 1-2%,
liều không quá 3mg/kg cân nặng.
- Độc tính: gây dị ứng, co giật và ức chế hệ thần kinh trung ương,
14
LD = 175 mg/kg (chuột)
Phương pháp tổng hợp:
Procain có nhiều sáng chế công bố về phương pháp điều chế, chủ yếu theo
ba con đường sau:
15
Các phương pháp đều đi từ p-nitrotoluen (2-8) qua chất trung gian p-
nitrobenzoic (2-9) bằng cách oxy hóa với axit nitric. Hợp chất (2-9) sau
đó có thể đi theo 3 hướng:
- Hướng A: đun sôi (2-9) trong PCl3 hoặc PCl5 thu được p-
nitrobenzoyl (2-10). Chất này thực hiện esta hóa với etylen clohidrin,
xúc tác H2SO4 đặc ở 125oC thu được (2-11), sau đó tiếp tục tác dụng
với dietylamin thu esta mới (2-12). Khử hóa nhóm nitro của (2-12)
bằng bột Fe trong HCl để thu được procain.
- Hướng B: (2-9) được khử hóa thành (2-13) và sau đó thực hiện este
hóa trực tiếp với dietyl-amino etanol trong xúc tác H2SO4 để tạo
thành procain.
- Hướng C: đây là hướng phổ biến nhất, (2-9) được este hóa với etanol
trong H2SO4 đặc đặc để thu được este (2-14), sau đó nhóm nitro của
hợp chất được khử hóa với bột Fe trong axit axetic để thu được
amino (2-15), hợp chất này sau đó được chuyển đổi thành este bằng
16
dietyl amino etanol xúc tác Na thu được procain.
Lidocain
Lidocain là thuốc tê thuộc nhóm anilit, hiện đang được sử dụng rộng rãi.
Thuốc gây tê bề mặt và sử dụng gây tê dẫn truyền tốt, tác dụng mạnh
hơn procain 3 lần nhưng độc hơn 2 lần. Do không làm giãn mạch nên
khi phối hợp với aldrenaine thì thời gian tác dụng sẽ lâu dài và giảm độc
tính.
Độc tính:
- Trên hệ thần kinh trung ương: gây lo
âu, nhức đầu, buồn nôn, co giật, run
và trầm cảm, ức chế hệ thần kinh
trung ương
- Trên hô hấp: gây thở dốc sau đó là khó thở
- Trên tim mạch: Tim đập nhanh, tăng huyết áp
- LD50=220 mg/kg (chuột)
17
Lidocain được tổng hợp bằng cách:

- Tiến hành amin hóa và alkyl hóa benzene tạo ra 2,6-xilidin.
- Sau đó cho tác dụng với 2-cloro-axetylclorua trong sự có mặt của
natri axetat trong axit axetic băng để được cloaxetyl 2,6-
ametylanilit (2-18)
- Tiếp theo cho hợp chất này phản ứng với dietyl amin trong dung
môi benzene để được lidocain.
18
4.1.2.2 Các thuốc gây mê
a) Đại cương thuốc gây mê
Định nghĩa: Thuốc gây mê là thuốc làm cho cơ thể mất hết mọi cảm
giác (đau, đụng chạm, nóng, lạnh). Với liều điều trị không làm ảnh
hưởng tới hệ hô hấp, tuần hoàn và có thể tỉnh táo phục hồi hoàn toàn
sau khi ngừng thuốc.
Tiêu chuẩn của thuốc gây mê:
- Có tác dụng gây mê đủ mạnh dùng cho phẩu thuật, không chỉ gây
ngủ và giảm đau mà còn làm mất cả phản xạ và gây giãn cơ mạnh
- Khuếch tán nhanh để làm khởi mê ngắn, tỉnh nhanh
- Ở nhiệt độ thường tồn tại ở dạng khí (gây mê hô hấp)
- Ít độc, không kích thích niêm mạc hô hấp, không gây nôn
- Không hòa tan cao su và chất dẻo, không cháy nổ
Có hai loại là thuốc gây mê hô hấp và thuốc gây mê tĩnh mạch. Thuốc
gây mê hô hấp phổ biến hơn do phổi có diện tích tiếp xúc lớn nên hấp
thu và thải trừ nhanh, dễ sử dụng, dễ kiểm tra. 19
b) Thuốc gây mê theo đường hô hấp
- Các thuốc gây mê theo đường hô hấp thường sử dụng bằng cách
cho người bệnh hít vào thông qua phổi, sau đó thuốc đi vào máu và
cũng đi ra ngoài theo cách đó.
- Lượng thuốc mê sử dụng phụ thuộc các yếu tố như tình trạng bệnh
nhân, áp suất riêng phần của hơi thuốc mê, hằng số hấp thu…
Bảng dưới liệt kê một số loại thuốc mê hô hấp phổ biến
20
c) Thuốc mê theo đường tĩnh mạch
- Ưu điểm của phương pháp gây mệ tĩnh mạch là không có giai đoạn
hung phấn ban đầu, làm mê nhanh, kỹ thuật và phương tiện gây mê
đợn giản, rất phù hợp cho dã chiến.
- Nhược điểm của phương pháp là tác dụng giảm đau và giãn cơ kém,
thời gian gây mê ngắn, khó theo dõi và điều hòa lượng thuốc.
Một số loại thuốc gây mê tĩnh mạch phổ biến:
Thuốc mê nhóm barbiturate
- Barbiturat là một loại thuốc tác động lên hệ thần kinh trung ương có
thể tạo ra một phổ tác dụng rộng, từ an thần nhẹ đến tử vong.
Barbiturat có hiệu quả như giải lo âu, thuốc thôi miên và thuốc chống
co giật, nhưng có khả năng gây nghiện về thể chất và tâm lý
- Thuốc gây mê thuộc nhóm này có đặc điểm gây mê cực nhanh, trong
khoảng 40s, thời gian tác dụng khoảng từ 20-30 phút nhưng tác dụng
giảm đau kém. Nếu liều lượng không đủ, khi mổ sẽ có các phản 21
xạ
giao cảm.
Thuốc mê nhóm barbiturate
- Các tác dụng khác của thuốc: tim đập nhanh,

giãn đồng tử, thở nhanh, tăng huyết áp…tác
dụng giãn cơ kém, ức chế trung tâm hô hấp và
tuần hoàn, nếu tiêm quá nhanh có thể gây tử
vong do ngừng thở đột ngột.
Axit barbituric
- Barbiturat vẫn được sử dụng cho nhiều mục đích khác nhau: gây
mê toàn thân, động kinh, điều trị chứng đau nửa đầu cấp tính hoặc
đau đầu chùm, gây chết nhân đạo, xử tử hình bằng thuốc độc
- Tên barbiturat bắt nguồn từ thực tế là tất cả chúng đều là dẫn xuất
hóa học của axit barbituric
22
Đại diện phổ biến nhất của nhóm này đó là Hexobarbital (2-19)
Quy trình tổng hợp
Hexobarbital (2-19) được tổng hợp trong 3 bước:

- Cho cyclohexanon ngưng tụ với ethyl cianoaxetat để được hợp chất
trung gian 2-22 hoặc đồng phân 2-23
- Các sản phẩm ở bước 1 được xử lý lần lượt với natri metylat và metyl
bromua để thu được etyl 2-metyl-2cyclohexanyl-cianoaxetat (2-24)
- Hợp chất 2-24 thực hiện ngưng tụ với N-metylure để thu được
Hexobarbital (2-19)
23
Thuốc mê nhóm benzodiazepin
- Các thuốc thuộc nhóm này có tác dụng chủ
yếu là an thần. tác dụng ức chế thần kinh
của thuốc phụ thuộc vào liều dùng từ thấp
đến cao theo thứ tự: an thần, chống co giật,
giãn cơ và gây mê.
- Thuốc chỉ gây ức chế nhẹ cho tuần hoàn và
hô hấp nên có thể sử dụng cho người suy Khung cơ bản nhóm benzodiazepin
tim, không có tác dụng giảm đau nên khi sử
dụng cần phối hợp với các loại thuốc khác.
- Khi ngộ độc dùng thuốc đối kháng đặc hiệu là flumazenil tiêm tĩnh
mạch, liều lượng 1-10 mg/kg, có tác dụng sau 5-15 phút.
Các thuốc gây mê phổ biến thuộc nhóm này là flunitrazepam
24
Thuốc mê nhóm benzodiazepin
Quy trình tổng hợp flunitrazepam
- Cho p-nitroanilin tác dụng
với a-flobenzoyl clorua,
xúc tác AlCl3 để thu hợp
chất axyl hóa 2-25
- Hợp chất 2-25 được
deaxyl hóa trong ethanol
với sự có mặt của H2SO4
thu được dẫn xuất 2-26
- Ngưng tụ đóng vòng hợp
chất 2-26 với etyl glixylat
thu hợp chất đa vòng 7
cạnh 2-27
- Metyl hóa 2-27 với
dimethyl sunfat trong sự
có mặt của natri metylat
để thu flunitrazepam 2-23 25
Thuốc mê nhóm steroid
- Khung steroid là cấu trúc chính của
nhiều loại hoocmon tự nhiên và
nhân tạo, được sử dụng ở nhiều loại
thuốc khác nhau trong điều trị bệnh,
trong đó có thuốc gây mê
Khung steroid cơ bản
- Thuốc gây tê steroid có tác dụng gây tê và an thần sâu, các tác
dụng phụ thường là ức chế hô hấp làm bệnh nhân có thể ngừng thở,
hoặc kích thích bệnh nhân kích động khi tỉnh
- Do bị cơ thể chuyển hóa và thải trừ nhanh nên có thể làm thuốc gây
mê cho các ca phẫu thuật dưới 30 phút
- Ngày nay, do nhiều yếu tố an toàn cũng như các nguy cơ tác động
lâu dài của hợp chất steroid, các thuốc gây mê nhóm steroid chủ
yếu chỉ sử dụng trong thú y.
26
Thuốc mê nhóm steroid
Đại diện của nhóm này bao gồm: natri hidroxydione (2-38). alfadolone
axetat (2-39), alfaxalone (2-40), minaloxone (2-41)
27
4.1.2.3 Các thuốc an thần gây ngủ
a) Đại cương
Định nghĩa: Thuốc an thần gây ngủ tác dụng
gần như thuốc mê nhưng thường được đưa vào
cơ thể bằng đường uống.
Thuốc an thần có tác dụng ức chế, làm chậm
hoạt động của hệ thần kinh trung ương, tạo
cảm giác thư giãn và buồn ngủ, giấc ngủ gần
với giấc ngủ sinh lý, tuy nhiên ở liều lượng cao
cũng có thể gây mê hoặc ngộ độc và tử vong.
Cơ chế chung của thuốc ngủ: ức chế các chức phận của hệ lưới thần
kinh có vai trò dẫn dắt và chọn lọc những thông tin từ ngoại biên vào
vỏ não. Thuốc ngủ còn làm tăng tích lũy axit -aminobutyric (GABA)
(chất ức chế tiền synap ở não) và glyxin (cũng là chất ức chế).
28
4.1.2.3 Các thuốc an thần gây ngủ
a) Đại cương
Các các dụng phụ thường gặp
- Gây trạng thái lơ mơ, thiếu tỉnh táo kéo dài
- Khi dùng thuốc kéo dài (thường trên 10 ngày), có thể xảy ra tình
trạng lệ thuộc, nghiện và nhờn thuốc nguy cơ chung của hầu hết
các thuốc an thần gây ngủ.
- liều dùng càng cao thì có thể gặp phải một số tác dụng có hại như:
nhìn mờ, thở chậm, nói ngọng, giảm nhận thức. Quá liều thuốc an
thần có thể gây ra hôn mê, mất ý thức và tử vong
Tiêu chuẩn của thuốc an thần tốt:
- Có tác dụng ức chế hệ thần kinh,
làm mất sự lo âu căng thẳng, gây
giấc ngủ giống ngủ sinh lý
- Không gây trạng thái kích thích
bồn chồn trước khi ngủ, không
29
đau đầu mệt mỏi khi tỉnh giấc
b) Các nhóm thuốc an thần gây ngủ
Thuốc an thần gây ngủ nhóm ancol
- Etylic là thuốc an thần gây ngủ đầu tiên được phát hiện và sử dụng
- Các trạng thái xuất hiện tăng mạnh dần theo nồng độ etylic trong
máu: 0,08%: sảng khoái; 0,2%: đi đứng lảo đảo, say; 0,3%: say
hoàn toàn, loạng choạng, phản xạ rối loạn; 0,4%: hoàn toàn mất tri
giác; 0,5%: liệt trung tâm hô hấp, ngừng tim
- Các ancol mạch thẳng có số C dưới 12 đều có tác dụng gây ngủ,
ancol mạch nhánh có tác dụng cao hơn mạch thẳng; bậc 3 tác dụng
mạnh hơn bậc 1,2.
- Một số ancol vẫn được sử dụng làm thuốc ngủ hiện nay
30
Thuốc an thần gây ngủ nhóm andehit
- Thuốc ngủ andehit đầu tiên là tricloro-axetandehit (cloral hidrat).
Bản thân cloral hidrat không phải là hoạt chất có tác dụng, mà khi
vào trong cơ thể cloral hidrat nhanh chóng chuyển hóa thành hợp
chất có tác dụng là tricloetanol.
- Một số hợp chất khác thuộc dẫn xuất của tricloaxetandehit cũng
được sử dụng là thuốc an thần gây ngủ, cơ chế tác động của các
thuốc này cũng tương tự cloral hidrat
31
Thuốc an thần gây ngủ nhóm uretan, ureit
- Các thuốc thuốc nhóm này có tác dụng gây ngủ nhẹ, khi được
brom hóa thì tác dụng tăng lên, nhưng tác dụng gây ngủ không sâu.
Ở liều nhẹ có thể dùng làm thuốc an thần.
- Chất đầu tiên thuộc nhóm này được dùng làm thuốc ngủ là etyl
uretan (2-73), tuy nhiên thuốc này có tính độc nhẹ, nên chủ yếu
dùng cho thú y, trước đó đã từng được sử dụng để điều trị bênh
máu trắng.
- Hiện nay một số dẫn xuất uretan, ureit vẫn còn lưu hành trên thị
trường thuốc an thần gây ngủ bao gồm, các dẫn xuất nhóm ureit
thường được ưa chuộng hơn do ít tác dụng phụ, phù hợp cho các
trường hợp mất ngủ do suy nhược thần kinh
Etyl urethane: H2NCOOC2H5
Để điều chế etyl urethane, thực hiện bằng hai cách:
- Cách 1: Đun nóng nitrat cacbamit và natri nitrit trong ethanol
- Cách 2: Cho dietylcacbonat tác dụng với amoniac

32
Tricloetyl urethane (Voluntal): Cl3C-CH2OCONH2
Tricloetyl urethane được sử dụng làm thuốc ngủ và có tính năng ưu
việt là nhanh chóng bị thải trừ ra khỏi cơ thể. Tricloetyl urethane được
điều chế bằng cách:
- Cho tricliethanol tác dụng với photgen trong benzene với sự có mặt
của dimethyl aninin tạo thành este tricloetyl cloroformiat.
- Sục khí ammoniac vào dung dịch benzene chứa tricloetyl

cloroformiat để thu được tricloetyl urethane.
33
Ethinamat (Valamin, Valmid)
Ethinamat được điều chế trên cơ sở dãy phản ứng đi từ cyclohexanon
Bromisoval (2-76)
Bromisoval được điều chế bằng cách:
- Cho axit isovalerianic tác dụng với thionyl clorua để được
isovaleryl clorua.
- Brom hóa isovaleryl clorua để được sản phẩm trung gian, cho sản
phẩm trung gian tác dụng với ure để tạo thành Bromisoval
34
Carbromal (2-77) (Bromadal, Adalin)
Carbromal được điều chế bằng cách:
- Xà phòng hóa 2,2-dietylmalonat bằng hỗn hợp dung dịch kiềm và
ancol nóng, sau đó cất loại ancol và axit hóa hỗn hợp còn lại để thu
được axit 2,2-dietylmalonic
- Decaboxyl hóa 2,2-dietylmalonic ở 180oC thu được axit 2,2-dietyl
axetic, cho chất này phản ứng với SOCl2 thu được 2,2-dietyl
axetylclorua
- Brom hóa 2,2-dietyl axetylclorua để thu sản phẩm trung gian, cho
sản phẩm trung gian phản ứng với ure để thu carbromal
35
Thuốc an thần gây ngủ dẫn xuất của axit barbituric
- Axit bacbituric là axit mạnh, phân ly hoàn toàn khi chưa khuếch tán
được qua màng sinh học, chưa thấm vào hệ thần kinh trung ương nên
không có tác dụng.
- Khi thay thế các H ở C5 bằng các gốc ankyl sẽ được các babiturat.
Ngoài ra có cũng có thể thay thế H ở N1 bằng gốc metyl để tạo
hexobarbital hoặc thay O ở C2 bằng S để được thiobarbital.
- Barbiturat là các axit yếu, ít phân ly, phần không phân ly tan trong lipit,
khuếch tán được qua hàng rào ống tiêu hóa, máu, não, nhau thai…
36
Một số điểm quan trọng về liên quan giữa cấu trúc –
tác dụng của các barbiturate như sau:
- Axit bacbituric không có tác dụng.
- Thay 1H ở C5 bằng R1 tác dụng gây ngủ kém.
- Thay 2H ở C5 bằng R1,R2 tác dụng gây ngủ tăng nhưng R1,R2>6C,
R1+R2 >8C thì tác dụng giảm.
- R1 hoặc R2 liên kết kép tác dụng gây ngủ tăng.
- R1 và R2 là mạch nhánh hoặc mạch vòng tác dụng tăng nhưng thời
gian tác dụng ngắn.
- Thay 1H ở C5 bằng gốc phenyl sẽ xuất hiện thêm tác dụng chống co
giật (dùng làm thuốc chống động kinh - phenolbarbital) tác dụng kéo
dài, nếu thay cả hai bằng gốc phenyl thì tác dụng gây ngủ mất hẳn.
- Thay H ở cả N1 và N3 bằng các nhóm ankyl thì trở thành chất gây co
giật 37
Phân loại:
- Loại tác dụng cực
ngắn (0,5-1h)
- Loại tác dụng
ngắn (1-3h)
- Loại tác dụng
trung bình (4-8h)
- Loại tác dụng bền
(8-12h): tan nhiều
trong nước.
38
Tác dụng dược lý
- Ức chế thần kinh trung ương. Tùy loại barbiturat, tùy liều lượng, cách
dùng (uống hay tiêm) hoặc tùy trạng thái người bệnh mà sẽ có tác
dụng an thần, gây ngủ hoặc gây mê. Barbiturat làm dịu được phản
ứng tâm thần gây nên do những cơn đau, có thể phối hợp tốt với loại
thuốc hạ sốt giảm đau.
- Với liều gây mê, barbiturat ức chế tủy sống làm giảm phản xạ đa
synap và đơn synap. Liều cao làm giảm áp lực dịch não tủy.
- Ức chế trực tiếp trung tâm hô hấp ở hành não nên làm giảm biên độ
và tần số các nhịp thở. Liều cao làm giảm đáp ứng với CO2.
- Liều gây mê làm giảm nhịp tim, hạ huyết áp, liều độc ức chế cơ tim.
Tác dụng phụ
Gây nghiện (quen thuốc), biểu hiện qua việc tăng liều dùng, nếu sử dụng
liên tục thì hình thành nên sự lệ thuộc vào thuốc.
39
Phương pháp chung để tổng hợp các barbiturat
- Nguyên liệu khởi đầu thường là các este diankyl malonat (2-97) hoặc
este diankyl xiano-axetat (2-100). Bước đầu tiên là đưa vào hợp chất
này các nhóm thế R1, R2 thay cho 2 nguyên tử H ở vị trí C, tạo ra các
dẫn xuất diankyl (2-99 và 2-102)
40
- Các hợp chất 2-99 và 2-102 thực hiện ngưng tụ đóng vòng với
cacbamit, guanidine hoặc dixian-diamit trong môi trường khan nước
với sự có mặt của natri ancolat, tạo các dẫn xuất vòng pirimidin
- Nếu ngưng tụ 2-99 với cacbamit sẽ cho ra trực tiếp là barbiturate, nếu
ngưng tụ với guanidine hoặc dixian-diamit thì sẽ cho ra các sản phẩm
trung gian
- Các sản phẩm trung gian
sau đó bị thủy phân trong
môi trường axit, nhiệt độ
cao để taojra barbiturat
41
- Nếu ngưng tụ 2-102 với cacbami, guanidine hoặc dixian-diamit đều
cho các hợp chất trung gian, thủy phân các hợp chất trung gian trong
môi trường axit loãng và nóng sẽ tạo ra barbiturat
42
Điều chế một số barbiturate
Barbital: là thuốc được đưa vào điều trị sớm nhất, hiện vẫn là loại thuốc
được sản xuất và sử dụng nhiều nhất trong nhóm này
Các phương pháp điều chế barbital chủ yếu đều đi từ nguyên liệu đầu là
axit α-monocloaxetic, trải qua các hợp chất trung gian khác nhau, nhưng
đều tuân thủ nguyên tác chung đều điều chế barbital
43
Điều chế một số barbiturate
Phenolbarbital: là dẫn xuất quan trọng nhất của nhóm các thuocs
barbiturate, tác dụng mạnh tới tất cả các trung tâm thần kinh thực vật, là
thuốc ngủ tốt, có tác dụng với cả các trường hợp động kinh và loạn thần.
Quy trình điều chế phenolbarbital như sau:
44
Thuốc an thần gây ngủ dẫn xuất của dioxopiperidin
Các dẫn xuất thuộc nhóm dioxopiperidin có cấu trúc gần giống với
barbiturate, cũng là các hợp chất có tác dụng an thần gây ngủ tốt. Đại
diện nổi tiếng nhất trong nhóm này là Thalidomit
- Thalidomide là thuốc an thần gây ngủ nổi tiếng bậc nhất, không phải
vì tác dụng mà là vì những hậu quả mà nó gây ra vô cùng lớn, là bài
học lớn nhất trong lịch sử phát triển ngành Hóa Dược trên toàn
thế giới.
- Năm 1957, hang dược Chemie Grunenthal của Đức công bố bằng
sáng chế độc quyền thalidomide . Do thuốc có công hiệu cao, ít độc
nên bán rất chạy ở trên toàn châu Âu, không cần đơn của bác sĩ.
45
- Năm 1961, lần đầu tiên phát hiện

ra hiện tượng phát triển tay chân
không bình thường của trẻ sơ sinh
liên quan đến việc dùng thuốc
thalidomide ở các bà mẹ mang
thai. Ngay lập tức, thuốc được
yêu cầu dừng lưu hành và lập tức
thu hồi.
- Điều tra sau đó chỉ ra trong vòng 5 năm, thalidomide đã gây ra

khoảng 10 vạn trường hợp trẻ em sinh ra thiếu tay hoặc thiếu chân
do người mẹ sử dụng trong thời kỳ mang thai trên toàn Châu Âu.
- Theo nghiên cứu, hiện tượng thiếu chi sẽ xảy ra ở trẻ nếu trong thời
kỳ mang thai từ 21-42 ngày bà mẹ có sử dụng thalidomin dù với 1
viên duy nhất 100mg. 46
- Tuy sự cố tai tiếng trên ảnh hưởng

nhiều nhưng thalidomide vẫn
nhận được quan tâm của giới khoa
học do các tác dụng khác của nó,
chỉ từ 1957-2005 đã có 7000 công
bố khoa học liên quan đến hợp
chất này.
- Năm 1998, FAO đã cho lưu hành
trở lại thuốc vì các tính chất quý
giá khác của nó để điều trị các
bệnh rối loạn miễn dịch, dùng cho
bệnh nhân HIV, điều trị viêm đa
khớp dạng cấp, u ác tính, ung thư
đa tụy xương…
47
Phương pháp tổng hợp thalodomit như sau:
48
Thuốc an thần gây ngủ nhóm benzodiazepin
- Thuốc an thần gây ngủ nhóm này được sử dụng ưa chuộng do mang
đến giấc ngủ nhanh và sâu, giảm số lần thức giấc, giấc ngủ giống giấc
ngủ sinh lý.
- Ngày nay, nhóm thuốc ngủ diazepham chiếm tỷ trọng rất lớn về số
lượng thuốc được đưa vào sử dụng.
- Phân loại các diazepam: chia thành 6 nhóm:
I. Các dẫn xuất 7-cloro-1,4-benzodiazepin.
II. Các dẫn xuất 7-bromo-1,4-benzodiazepin.
III. Các dẫn xuất 7-nitro-1,4-benzodiazepin.
IV. Các dẫn xuất axazolo-1,4-benzodiazepin.
V. Các dẫn xuất triazolo-1,4-benzodiazepin.
- Trên thị trường hiện nay có rất nhiều chế phẩm thuốc ngủ thuộc
nhóm benzodiazepine, cường độ tác dụng cũng như thời gian tác
dụng cũng rất khác nhau, các bác sĩ có thể thoải mái lựa chọn thuốc
thích hợp cho bệnh nhân 49
Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng
- Nếu thay 1,4-benzodiazepin bằng 1,5 benzodiazepin hoặc vòng A
benzo bằng thieno pyrazolo chất tạo thành vẫn có hoạt tính.
- Các H ở 1,2,3 có thể thay đổi, gắn vòng triazolo hay imidasolo vào
vị trí 1,2 chất tạo thành vẫn có hoạt tính.
- Ở vị trí 7 nhóm hút điện tử tăng tác dụng,
nhóm đẩy điện tử giảm tác dụng.
- Vòng B luôn luôn là vòng 7 cạnh và chứa 2
nguyên tử N.
- Vòng C luôn là benzen, các nhóm thế ở C2
hút điện tử tăng hoạt tính. Nếu thay vòng C
bằng nhóm oxo (=O) và CH3 vào vị trí N4 thì
tạo thành flumazenil (2-176) có tác dụng đối
kháng lại benzodiazepin.
50
Tác dụng dược lý: Trên thần kinh trung ương: an
thần, giảm ho, giảm hung hãn, làm dễ ngủ, chống co
giật, làm giãn cơ. Tác dụng ngoại biên: giãn mạch
vành, phong tỏa thần kinh cơ.
Cơ chế tác dụng: Làm tăng hoạt tính GABA- chất
ức chế dẫn truyền thần kinh ở não. Benzodiazepin
có ái lực trên thụ thể đặc hiệu mạnh hơn protein nội
sinh nên nó đẩy protein nội sinh ra và chiếm được
receptor do đó GABA mới gắn được vào receptor.
Tác dụng không mong muốn:
- Khi nồng độ trong máu cao hơn liều an thần thì đạt tới liều gây ngủ.
Các triệu chứng có thể gặp: uể oải, động tác không chính xác, lú lẫn,
miệng khô đắng, giảm trí nhớ.
- Độc tính trên thần kinh giảm theo tuổi
- Về tâm thần đôi khi gây tác dụng ngược: ác mộng, bồn chồn, lo lắng,
51
nhịp tim nhanh, vã mồ hôi.
Chú ý khi dùng thuốc:
- Tránh dùng cho người bị tâm thần trầm cảm hoặc
có khuynh hướng tự tử.
- Thận trọng khi dùng cho người bị bệnh đường hô
hấp, nhược cơ, phụ nữ có thai và cho con bú.
- Các triệu chứng nhức đầu, chóng mặt, choáng
váng có thể kéo dài đến ngày hôm sau nhất là với
thuốc có tác dụng kéo dài vì thế cần lưu ý đối với
những người lái xe hoặc người vận hành máy.
- Cần giảm liều cho người có tuổi hoặc bị suy
nhược
52
Phương pháp tổng hợp
Phương pháp tổng hợp các thuốc benzodiazepine hiện nay chủ yếu đang
được các hãng dược giữ bí mật độc quyền, dưới đây là một số phương
pháp tổng hợp đại diện tiêu biểu: Diazepam
- Hydroxylamin hóa o-aminobenzophenon (2-182) thu

được hợp chất oxim 2-183, chất này được cho phản
ứng với cloro axetyl clorua trong sự có mặt của
NaOH để tạo sản phẩn đóng vòng 2-184
- Chất benzodiazepine 2-184 được khử hóa loại N-oxit
và metyl hóa bằng dimetylsunfat để tạo thành
diazepam 53
4.1.2.4 Các thuốc chữa động kinh
a) Đại cương
- Các cơn động kinh là sự tăng cường rối loạn
nhận thức, với các biểu hiện đi kèm là hoảng
loạn, co giật, đổ mồ hôi, tăng huyết áp…
- Thuốc chữa động kinh là thuốc có khả năng loại trừ, làm giảm tần số và
mức độ trầm trọng của cơn động kinh, hoặc triệu trứng kèm theo của
cơn động kinh mà không gây ngủ
- Thuốc chữa động kinh có 2 tác dụng chính: tác dụng lên ổ nơron bệnh
lý thần kinh, làm giảm sự phóng điện quá mức của các nơron, hoặc làm
tăng ngưỡng kích thích của các nơron quanh ổ bệnh lý, từ đó ngăn cản
sự lan truyền xung bệnh lý
Thuốc chữa bệnh động kinh tốt phải đáp ứng các yêu cầu sau:
- Ít tác dụng phụ, không gây sự quen thuốc hay nghiện
- Phải có tác dụng đặc hiệu, chỉ chống co giật chứ không làm mất tri giác
và hoạt động thần kinh bậc cao
- Hấp thụ tốt qua đường uống, tác dụng kéo dài (8 tiếng) 54
4.1.2.4 Các thuốc chữa động kinh
a) Đại cương
Nguyên tắc dùng thuốc chống động kinh
- Chỉ dung thuốc khi có chẩn đoán lâm sàng chắc chắn
- Lúc mới đầu chỉ dùng một loại thuốc
- Cho liều dùng từ thấp tăng dần để tìm liều thích ứng với cơn động kinh
- Không ngừng thuốc đột ngột, đảm bảo bệnh nhân uống hằng ngày
- Cấm uống rượu khi dùng thuốc
- Chờ đợi đủ thời hạn để đánh giá hiệu quả của thuốc
Điều trị động kinh và thai nghén
- Nguy cơ gây dị dạng hoặc tử vong ở thai nghi khi người mẹ điều trị
động kinh cao hơn người thường 2-3 lần
- Các cơn động kinh tăng mức độ và tần suất hơn khi có thai
- Không được ngừng thuốc khi có thai, nếu có chỉ nên giảm trong 3
tháng đầu
- Trẻ mới sinh khi mẹ có sử dụng thuốc động kinh có thể gặp tai biến
chảy máu do thiếu vitamin K 55
b) Các nhóm thuốc chữa bệnh động kinh
Các dẫn xuất của barbituric
- Thay 1H ở C5 bằng gốc phenyl sẽ xuất hiện thêm tác
dụng chống co giật (dùng làm thuốc chống động kinh -
phenolbarbital) tác dụng kéo dài, nếu thay cả hai bằng
gốc phenyl thì tác dụng gây ngủ mất hẳn.
- Các thuốc thuộc nhóm này được sử dụng hữu hiệu trong
các thể động kinh lớn, đại diện các nhóm này bao gồm:
56
Các dẫn xuất của hidantoin
- Từ thành công của các thuốc dẫn xuất barbituric trong điều trị bệnh thần
kinh, các nhà khoa học đã tìm cách thay đổi nhóm cacbamit vào các bộ
khung khác nhau, trong đó có vòng 5 cạnh, đó là các hidantoin và thu
được kết quả khả quan
- Các hidantoin là một cuộc cách mạng trong thuốc chữa bệnh động kinh,
có thể sử dụng liều cao cũng không gây buồn ngủ, ngoài ra có thêm tác
dụng chặn kênh canxi nên giúp điều hòa nhịp tim và hạ huyết áp
- Thuốc hidantoin được sử dụng cho thể động kinh lớn và thể động kinh
tâm thần vận động,
57
- Bắt buộc phải có một nhóm thế ở vị trí C5 là phenyl
hoặc nhóm thơm
- Tác dụng mạnh hơn nếu cả hai H ở C5 được thay bằng phenyl, kèm
theo tác dụng gây ngủ bị mất hẳn
- Nếu thay nhóm phenyl bằng nhóm benzyl thì hợp chất mất hoàn toàn
tác dụng
- Trên nhóm phenyl có thêm các nhóm thế thì hoạt tính giảm
- Hợp chất mất hẳn tác dụng khi vong imidazolidin bị mở (vòng 5
cạnh)
Đaị điện cho nhóm thuốc này là phenytoin (2-213), chất này không hòa
tan trong nước nên hấp thu chậm, gắn tốt vào anbumin nên thải trừ và
chuyển hóa chậm, duy trì được tác dụng kéo dài
58
Phương pháp tổng hợp phenyltoin
NH ở vị trí số 3 rất dễ bị metyl hóa với tác nhân anhylhalogenua hoặc

dimetylsunfat hơn là nhóm NH trong barbiturat 59
Các dẫn xuất của oxalidon
- Về mặt cấu tạo, oxalidon co cấu trúc gần giống với hidatoin, N ở vị
trí số 1 được thay thế bằng nguyên tử oxy.
- Các thuốc oxalidon có tác dụng trên các thể động kinh nhỏ và động
kinh không co giật
- Tác dụng phụ của thuốc thường là: độc tính cao, viêm gan,viêm thận
nên ngày nay được sử dụng rất hạn chế
60
Các dẫn xuất của oxalidon
Điều chế Trimetadion
Trimetadion được tổng hợp đi từ etyl 2-hidroxy-2,2-dimetylaxetat và
ure trong natri etylat, kết quả của phản ứng ngưng tụ này là thu được
5,5-dimethyl-axazolidin-2,4-dion. Sau đó thực hiện N-metyl hóa bằng
dimethyl sunfat và natri etylat để thu được Trimetadion
61
4.1.2.5 Các thuốc giảm đau
a) Đại cương
- Cảm nhận đau là nhiệm vụ cơ bản
của thệ thống thần kinh, nhằm thu
hút sự chú ý của cơ thể sống tới các
yếu tố môi trường bên ngoài có khả
năng gây hại đối với cơ thể
- Sự cảm nhận về đau được các dây thần kinh tự do nằm giữa mô niêm
mạc tiếp nhận và chuyển về trung ương thần kinh qua hệ thống các
dây thần kinh ngoại biên.
- Từ việc giải phẫu thần kinh cho thấy có thể tác động tới nhiều điểm của
quá trình cảm nhận đau bằng thuốc để làm giảm cảm giác này: gây tê tại
chỗ làm mất cảm giác của dây thần kinh cảm nhận; ngăn cản sự dẫn
truyền của hệ thần kinh ngoại biên; làm giảm nhạy cảm của trung khu
thần kinh xử lý hay tăng ngưỡng kích thích chịu đau của cơ thể. 62
a) Đại cương
Thông thường, để ngăn chặn cơn đau thì tốt nhất nên chấm dứt nguyên
nhân gây đau một cách trực tiếp, chỉ khi không còn cách nào nào mới phải
dùng thuốc giảm đau tạm thời để cắt đứt cơn đau có thời hạn.
Các thuốc giảm đau được chia thành các nhóm chính theo tác dụng điều
trị của nó bao gồm:
- Thuốc giảm đau mạnh (giảm đau gây nghiện)
- Thuốc giảm đau – hạ sốt
- Thuốc giảm đau – kháng viêm
Trong phạm vị chương 4 chỉ nghiên cứu đến loại thuốc giảm đau mạnh.
Đây là các loại thuốc có khả năng làm giảm các cơn đau mạnh nhất nhưng
cũng kèm theo rất nhiều tác dụng phụ: ức chế hệ thần kinh, ức chế hô hấp,
gây ngủ, nôn nao, buồn nôn. Ngoài ra có thể thay đổi hoạt động tâm thần,
gây lệ thuộc thuốc và gây nghiện 63
b) Các loại thuốc giảm đau mạnh – giảm đau gây ngiệm
Morphin và các dẫn xuất
- Morphin là ancaloit có trong thuốc phiện, trích từ nhựa cây A phiến,
được trồng ở nhiều nơi trên thế giới.
- Từ xa xưa, người ta đã biết dung cây A
phiến cho mục đích giảm đau, năm 1817
lần đầu tiên đã phân tách được hoạt chất
có tác dụng giảm đau từ cây A phiến và đặt
tên là Morphin
- Các nghiên cứu sau đó về hoạt chất này chủ yếu tập trung làm rõ về cấu
trúc của morphin và tìm cách biến tính, tạo ra các hoạt chất mới là dẫn
xuất của morphin với mong muốn tăng cường hoạt tính giảm đau, nhưng
giảm đi các tác dụng phụ
- Tác dụng phụ của morphin đó là: ở liều cao gây độc, hôn mê, có tính
gây nghiện nặng, tạo ra rối loạn nghiêm trọng về thần kinh và sức 64khỏe
Một số liên quan giữa cấu trúc và tác dụng
- Cấu trúc morphin có đặc điểm: có 5C bất đối; có
khung phenantren; có 1N bậc 3 nằm ngoài khung
phenantren; có một nhóm OH ancol bậc hai và một
nhóm OH phenolic; có một cầu ete-oxit; một vạch kép
nằm trên vòng kín chưa no.
- Khi ankyl hóa nhóm OH phenolic thì tác dụng gây ngủ, chống co giật
và giảm đau giảm đi nhiều; tính gây nghiện và độc tính cũng giảm đi
- Khi axetyl hóa cả hai nhóm OH, thu được chất Heroin có tác dụng
giảm đau gấp 3 lần morphin, tuy nhiên tính gây nghiện và độc tính
cũng tăng mạnh
- Khi hidro hóa vạch kép của vòng kín chưa no và oxy hóa nhóm OH
ancol thành nhóm oxo thì thu hợp chất có tác dụng giảm đau và độc
tính tăng gấp 3
65
Một số liên quan giữa cấu trúc và tác dụng
- Thay thế nhóm metyl trên nguyên tử nito bằng nhóm vinyl sẽ được hợp
chất Nalorphine có tác dụng giảm đau nhưng không gây nghiện, tuy
nhiên hợp chất này có tác dụng gây ảo giác
66
67
68
Chiết xuất morphin từ cây A phiến
Để chiết xuất morphin từ a phiến cần thực hiện hai công đoạn: chiết
ancaloit từ a phiến, và chiết morphin từ hỗn hợp ancaloit:
Chiết ancaloit: có nhiều phương pháp để
thực hiện công đoạn này, trong đó phổ
biến nhất là phương pháp của Gregory:
- Thuốc phiện được thái thành lát mỏng,
ngâm vào nước ở nhiệt độ thường, sau
đó gạn và ép lấy kiệt nước
- Đun nóng dịch gạn ở 60oC và xử lý bằng CaCl2 tới tỉ lệ 1/10 khối
lượng thuốc phiện chiết, lọc loại bỏ kết tủa
- Cô đặc dịch lọc trong chân không ở nhiệt độ không quá 50oC đến khối
lượng ½ lượng thuốc phiện ban đầu, để cho tinh thể tự kết tinh, thu lấy
tính thể, các tinh thể này gọi chung là “muối Gregory”, trong có chứa
các ancaloit chủ yếu có trong thuốc phiện 69
Chiết xuất morphin từ cây A phiến
Để chiết xuất morphin từ a phiến cần thực hiện hai công đoạn: chiết
ancaloit từ a phiến, và chiết morphin từ hỗn hợp ancaloit:
Chiết morphin:
- Muối Gregory ở trên được hòa tan
vào nước với khối lượng khoảng 10
lần khối lượng muối, đun đến 60oC
và kiềm hóa nhẹ bằng NH4OH bằng
cách vừa cho vừa khuấy nhẹ để
morphin kết tủa hoàn toàn.
- Lọc lấy kết tủa,hòa tan lại vào 2 lần khối lượng nước, đun sôi cách
thủy và trung hòa bằng HCl tinh khiết, chỉ thị công gô đỏ, dung dịch
sau đó được tẩy màu bằng than hoạt tính, lọc nóng nhanh và sau đó
để nguội, morphin sẽ kết tinh lại, thu tinh thể và sấy khô ở 35oC
70
b) Các loại thuốc giảm đau mạnh – giảm đau gây ngiệm
Các dẫn xuất của phenyl-piperidin
- Bằng cách gọt đẽo, đơn giản hóa bộ khung morphin, loại bỏ các cấu
trúc không cần thiết, các nhà khoa học đã tìm ra được nhiều loại thuốc
giảm đau mới ít tác dụng phụ và không gây nghiện, một trong số đó là
nhóm phenyl-piperidin
- Các hợp chất có bộ khung cơ bản của phenyl-piperidin như sau: có
một vòng thơm, vòng thơm gắn với một C bậc 4, có N bậc 3 nằm cách
C bậc 4 khoảng cách 2C thì đều có tác dụng giảm đau.
71
Các dẫn xuất của phenyl-piperidin
72
4.1.3 Các thuốc kích thích hệ thần kinh trung ương
- Kích thích thần kinh là việc tăng cường

hoạt động của tế bào não. Sự kích thích
thần kinh trung ương được sinh ra dưới
hai dạng là kích thích tâm thần và kích
thích hệ thần kinh vận động
- Kích thích tâm thần đặc trưng tới khả năng tiếp thu, phối hợp ý nghĩ,
cảm nhận, trí nhớ; kích thích thần kinh vận động dẫn đến hậu quả ở
hai mức độ: làm tang độ co cơ hoặc gây nên sự co giật
- Có hai khả năng để sinh ra sự co giật đó là: Co giật do sự kích thích
sơ cấp các trung tâm vận động của não (động kinh vỏ não). Co giật
do kích thích tế bào hạch và các quỹ đạo của dây thần kinh cảm thụ
73
- Từ xa xưa con người đã biết sử dụng các loại thảo dược có tác dụng
kích thích thần kinh để làm tăng cường sự tỉnh táo như chè, café. Ngày
nay, việc phân lập các hoạt chất đã chứng minh được trong các loại
thảo dược này có chưa cafein là chất có tác dụng kích thích thần kinh
- Các thuốc kích thích hệ thần kinh trung ương có thể chia ra làm 4
nhóm: thuốc hồi sức, thuốc kích thần, thuốc chống trầm cảm và chất
gây loạn thần
74
4.1.3.1 Thuốc hồi sức
a) Định nghĩa:
- Những thuốc có tác dụng kích thích trung tâm hô hấp và vận mạch
được gọi là thuốc hồi sức.
- Cũng các loại thuốc này khi sử dụng liều cao sẽ gây nên sự co giật do
đó các thuốc hồi sức chỉ được sử dụng trong những trường hợp khi
mà cơ thể bị ngộ độc hoặc bị nhiễm trùng, dẫn đến sự đe dọa làm tê
liệt các trung tâm quan trọng của cơ thể.
b) Các loại thuốc hồi sức
Nguồn gốc từ thực vật
Coffein (2-672), campho (2-675), picrotoximin(2-676), strychnine(2-677)
75
Các chất tổng hợp ngày nay được sử dụng phổ biến hơn để làm thuốc:
Nikethamide (2-678), pentetrazol(2-679), etamivan(2-680), doxapram(2-
681), bemegride(2-126)
76
- Nikethamide (2-678): Kích thích trực tiếp trung tâm hành não, liều cao
kích thích toàn bộ thần kinh trung ương, gây các cơn co giật và rung
- Pentetrazol(2-679): Kích thích trung tâm hô hấp và tuần hoàn ở hành não,
được dung để làm thuốc trợ tim mạch và hô hấp khi bị ngộ độc thuốc ngủ,
gây co giật để điều trị bệnh tâm thần phân liệt hoặc rối loạn tâm thần.
Tổng hợp Pentatrazol theo con đường sau:
77
- Etamivan(2-680): Tác dụng dương tự Nikethamide
- Doxapram(2-681): Kích thích trực tiếp trung khu hô hấp, kích thích sự
thông khí ở phế nang, tăng thể tích không khí lưu chuyển, cải thiện sự trao
đổi khí. Tổng hợp doxapram như sau:
78
- Bemegride (2-126): Có công thức hóa học gần giống với barbiturate
nhưng có tác dụng đối kháng với barbiturate, tác dụng trực tiếp đến các
trung tâm hô hấp và tuần hoàn trên hành não từ đó làm tang nhịp tim, tăng
huyết áp và biên độ hô hấp. Tổng hợp Bemegride như sau:
Ngưng tụ etyl metyl xeton với xiano axetanmit để thu được hợp chất trung
gian 2-133, hợp chất này được tự cộng hợp với chính nó tạo hợp chất 2-134,
sau đó thực hiện phản ứng đóng vòng để tạo ra iminonytryl 2-136 .Cuối cùng
thủy phân 2-136 trong môi trường axit loãng thu được Bemegride.
79
4.1.3.2 Thuốc kích thần
- Từ 5000 năm trước, người Trung Quốc
đã biết sử dụng cây Ma Hoàng để làm
thuốc kích thần, điều trị bênh hen, di
ứng phấn hoa, mệt mỏi buồn chán.
Năm 1887, Miura đã phân lập ra đồng
phân có hoạt tính từ cây mà hoàng là D
(-)treo-ephedrine(2-688).
- Năm 1901, phân lập được Andrenaline từ tuyến thượng thân, và đến
1904 đã giải mã cấu trúc được chất này, đây được coi là hoocmon cảm
xúc của cơ thể con người.
- Năm 1927, phát hiện đặc tính kích thần của amphetamine, ngoài ra
thuốc này cũng có tác dụng gây chán ăn nên được sử dụng làm thuốc
giảm béo.
- Với hi vọng tìm ra các dẫn xuất của amphetamine có tác dụng phụ thấp
hơn, người ta đã tổng hợp ra hàng nghìn hợp chất mới để thử thuốc, và
80
có hàng chục chất đã trở thành thuốc.
Tổng hợp một số thuốc kích thần: hầu hết các thuốc kích thần đều có chung
cấu trúc là có gốc phenyl liên kết với N bậc ba bằng một cầu nối 2C
Các dẫn xuất phenyletylamin
Phentermine: Axyl hóa benzene bằng iso-butyryl để được xeton 2-717,
tiếp tục alkyl hóa hợp chất này với benzyl clorua để thua được xeton 2-
728, xử lý 2-728 với natri amidua thu được sản phẩm amit phân rã 2-
729, thực hiện phản ứng thoái biến Hoffman 2-729 bằng natri
hipoclorua để thu được phentermine
81
Tổng hợp một số thuốc kích thần:
Các dẫn xuất của morfolin: phenmetrazine và phendimetrazine, đây là
các hợp chất có tác dụng gây chán ăn phổ biến nhất, dưới đây là phương
pháp tổng hợp
82
4.1.3.3 Thuốc chống trầm cảm
Trầm cảm là một chứng rối loạn tâm trạng, gây ra một cảm giác buồn
và mất hứng thú kéo dài dai dẳng. Chứng trầm cảm sẽ ảnh hưởng đến
cách bạn cảm nhận, suy nghĩ, hành xử và có thể dẫn đến những vấn đề
đa dạng về tinh thần và thể chất.
Bệnh trầm cảm là bệnh có từ lâu, xuất hiện dưới nhiều dạng: trầm cảm
nội sinh và trầm cảm ngoại sinh:
- Trầm cảm nội sinh:có cảm giác u uất, buồn chán mà không hề do một
lý do tác đồng nào từ bên ngoài
- Trầm cảm ngoại sinh: Các
tác động đột ngột từ bên
ngoài làm tinh thần sa sút
mệt mỏi, tạo nên sự u
buồn chán nản
83
Các lý thuyết về nguyên nhân trầm cảm:
- Trầm cảm do thiếu hụt noradrenaline (NA) tại các sinap của hệ thần
kinh trung ương, tăng dẫn truyền thần kinh, tăng huyết áp.
- Trầm cảm do giảm sút serotonine: Serotonin bị suy giảm dẫn đến việc
cảm thấy buồn chán, giảm sự ham muốn, giảm quan tâm hoặc dễ dàng
cáu giận, gặp khó khăn trong việc hoàn thành công việc
- Trầm cảm do thiếu hụt dopamine (DA): dopamine làm tăng động lực
để đạt tới kết quả, báo hiệu sự nổi bật động lực nhận thức (ví dụ, mức
độ khao khát hoặc sự ác cảm), do đó thúc đẩy hành vi của sinh vật
hướng đến hoặc né tránh việc đạt được kết quả đó (sống có mục đích)
- Trầm cảm là do giảm phenyletylamin – chất tiền thân của catechoamin
(bao gồm DA, NA và andrenalin)
Các thuốc chống trầm cảm hiện nay có thể liệt vào hai nhóm chính:
- Thuốc ức chế monoaminooxidase (IMAO)
84
- Hợp chất chống trầm cảm loại 3 vòng
a) Các thuốc ức chế Monoaminoaxidase (IMAO)
- MAO là loại enzim có vai trò khử - oxi hóa một số mono-amin trong
cơ thể, khi ức chế MAO thì sẽ làm tang catecholamine và setoronin ở
toàn bộ hệ thần kinh, từ đó giảm sự trầm cảm
- Hiện nay, đã tìm ra hàng trăm chất IMAO được điều chế và sử dụng:
85
86
Tác dụng dược lý khác của thuốc IMAO
- Hạ huyết áp: Các thuốc IMAO có tác dụng ức chế một số loại enzyme
trong quá trình tổng hợp NA, qua đó làm giảm huyết áp
- Chống đau thắt ngực: IMAO có tác dụng làm giảm nhu cầu sử dụng oxi
của cơ tim, giảm hoạt động co thắt của tim
- Kéo dài tác dụng của các barbiturate: IMAO ức chế các micrisom ở gan
làm các thuốc barbiturate bị phá hủy chậm
Độc tính:
- Run, mất ngủ, vã mồ hôi, kích thích thao cuồng, lú lẫn, ảo giác, tăng
phản xạ, co giật, tụt huyết áp khi đứng
- Viêm gan nhiễm độc, tổn thương nặng tế bào gan
- Gây nhức đầu khi kết hợp đồ uống có cồn
- Tăng huyết áp kịch phát khi kết hợp các amin sinh học có trong thức ăn
87
Tổng hợp một số IMAO: tranylcypromine (2-735) và senegiline (2-739)
88
Tổng hợp một số IMAO: tranylcypromine (2-735) và senegiline (2-739)
89
b) Các thuốc chống trầm cảm loại hợp chất 3 vòng
Đây là nhóm thuốc được sử dụng phổ biến nhất trong điều trị trầm cảm
Cơ chế tác dụng:
- Ức chế sự thu hồi serotonin ở nơron trung ương, từ đó làm tang lượng
serotonin tự do
- Ức chế sự thu hồi NA
- Tác dụng chống trầm cảm chỉ xuất hiện sau 10-20 ngày dùng thuốc,
dấu hiệu sớm là thấy ăn ngon miệng trở lại
Tác dụng dược lý khác
- Làm giảm đau nhẹ, không gây hạ thân nhiệt, kéo dài tác dụng của
thuốc ngủ barbiturate
- Dùng liều cao hoặc kéo dài sẽ ức chế trung tâm giao cảm, gây hạ huyết
áp khi đứng, giảm lưu lượng tim
- Tùy liều dùng có thể có các tác dụng điều hòa nhịp tim, tăng hoặc
giảm huyết áp chung 90
Một số đại diện trong nhóm này là: imipramine và amitriptyline
Tổng hợp imipramine:
- từ 2-nitro toluene, thực hiện oxi-dime hóa thu được dinitro 2-787,
sau đó khử hóa bằng hidro có xúc tác Pt thi được hợp chất diamino
2-788, thực hiện phản ứng đóng vòng thu được hợp chất
benzodiazepine 2-789, cuối cùng ankyl hóa 2-789 để thu được
imipramine
91
Một số đại diện trong nhóm này là: imipramine và amitriptyline
Tổng hợp amitriptyline:
Từ nguyên liệu đầu là anhidrit phtalic, ngưng tụ tới axit phenyl axetic
thu được hợp chất 2-795, tiếp tục khử hóa bằng HI và phốt pho đỏ thu
2-796, đóng vòng 2-796 thu 2-797, cho 2-797 phản ứng với 3-
dimetylamino propyl magie clorua để thua ancol 2-789, dehidrat 2-798
để thu được amitriptyline.
92
4.1.3.4 Chất gây loạn thần
- Các thuốc có khả năng gây ra ở người bình thường một số triệu chứng
của người bệnh loạn tâm thần được gọi các các chất loạn thần
- Các chất này hiện nay không được gọi là thuốc mà bị coi mà các chất
ma túy, trong đó có cả morphin, heroin, cocaine
Tác dụng dược lý
- Các chất loạn thần đều gây ra các rối loạn tâm thần như: ảo ảnh (ảo thị,
ảo thính), cảm giác xoắn vặn, mất định hướng về không gian và thời
gian, ấn tượng với thời gian trôi qua nhanh chóng, sống gấp.
- Có cảm giác bồng bềnh bay bổng trong vũ trụ (lạc trôi =)) hình ảnh
nhìn thấy có thể méo mó biến dạng.
- Về mặt tình cảm: gây ra rối loạn nhân cách, lo âu, hồi hộp
- Người nghiện sẽ bị giảm sút trí tuệ, suy nhược thể lực, mất khả năng
lao động và tiếp xúc với xã hội
93
4.2. Thuốc tác dung tới cơ quan hô hấp
4.2.1 Đôi nét về hệ thống hô hấp
Hệ thống hô hấp của con người là cơ quan đảm nhiệm chức năng lưu
thông và trao đổi không khí, bao gồm toàn bộ đường hô hấp và 2 lá phổi,
được tính từ mũi đến tận các phế nang. Trong đó đường hô hấp được
chia thành đường hô hấp trên và đường hô hấp dưới, có cấu tạo và đảm
nhiệm những chức năng khác nhau
Mũi:
- Là phần đầu của hệ hô hấp. Về giải
phẫu mũi gồm có 3 phần: mũi ngoài,
mũi trong hay ổ mũi, các xoang cạnh
mũi. Chức năng chủ yếu là dẫn khí,
làm sạch và sưởi ấm không khí trước
khi vào phổi, đồng thời là cơ quan
khứu giác.
- Những bệnh thường gặp : Viêm
xoang, viêm mũi dị ứng, ngạt mũi,
lệch vách ngăn mũi,… 94
Hầu – họng:
- Là nơi giao nhau giữa đường ăn và đường thở chính vì vậy nơi này rất
nhạy cảm và dễ mắc bệnh, họng chứa vòm họng và vòng bạch huyết
các amidan…
- Chức năng: Là cửa ngõ quan trọng bảo vệ các tác nhân từ bên ngoài
vào cơ thể, khi các bộ phận này bị viêm sẽ lây lan xuống thanh quản,
phế quản…
- Các bệnh thường gặp: Họng là bộ phận
nhạy cảm nhất, nơi tiếp xúc nhiều nhất
với các tác nhân gây bệnh, bảo vệ họng
sẽ tránh được các bệnh về đường hô hấp
- bệnh viêm họng được chia thành 2 dạng:
viêm họng cấp và mãn tính, viêm họng
cấp bao gồm viêm họng đỏ, viêm họng
trắng và viêm họng loét; viêm họng mãn
bao gồm viêm họng thể teo, viêm họng
95
quá phát và viêm họng hạt.
Thanh quản:
- Được cấu tạo bởi tổ chức sụn và sợi cơ ngoài ra có hệ thống mạch
máu và thần kinh.
- Chức năng: Thanh quản có tác dụng chính là phát âm, lời nói phát ra
do luồng không khí thở ra tác động lên các khối nếp thanh quản, sự
căng và vị trí của các nếp thanh âm có ảnh hưởng đến tần số âm thanh.
- Nguyên nhân của ho và nấc: Ho là phản
xạ hô hấp trong đó dây thanh môn đóng
bất thì lình, mở ra dẫn tới sự bật tung
không khí bị dồn qua miệng và mũi.
Nấc là phản xạ được phát sinh do sự co
thắt đột ngột của cơ hoành thanh môn bị
khép lại 1 phần hay toàn bộ.
- Những bệnh thường gặp: Viêm thanh
quản, sơ dây thanh, bệnh dị tật, câm
bẩm sinh,… 96
Khí quản:
- Là một ống dẫn khí hình lăng trụ nối tiếp từ dưới thanh quản ngang
mức đốt sống cổ 6 với hệ phế quản của phổi. Ở đoạn cuối nó phân
chia làm 2 đoạn nối với 2 phế quản chính khí quản phải và trái. Ở
ngang mức đốt sống ngực 4 hoặc 5 nó thuộc hệ hô hấp dưới.
- Chức năng: Dẫn không khí vào ra, điều hòa lượng không khí đi vào
phổi, làm tăng khả năng trao đổi khí ở phổi.
- Những bệnh thường gặp như: Chít hẹp
khí quản, chèn ép khí quản do khối u khí
quản,…
97
Phế quản:
- Phế quản chính phải gồm: 10 phế
quản phân thùy, chia ba nhánh lớn
là phế quản thùy trên, phế quản
thùy giữa và phế quản thùy dưới.
Tương ứng với phổi phải có 3 thùy
là: thùy trên, thùy giữa, thùy dưới.
- Phế quản chính trái cũng gồm: 10 phế quản phân thùy, chia hai nhánh
lớn là phế quản thùy trên và phế quản thùy dưới, ứng với phổi trái có
2 thùy: thùy trên và thùy dưới.
- Chức năng: Phế quản nằm trong đường ống dẫn khí có nhiệm vụ đưa
không khí lưu thông từ ngoài vào phế nang và ngược lại. Phế quản có
hình như cành cây, có chi nhánh đến các thuỳ phổi.
- Những bệnh thường gặp như: viêm phế quản, giãn phế quản, hen phế
quản u phế quản,…
98
Phổi:
- Phổi của người bao gồm có 2 lá phổi, được
cấu tạo bởi các thùy. Thông thường, phổi trái
thường nhỏ hơn phổi phải. Theo nghiên cứu
khoa học và kiểm chứng thực tế, mỗi lá phổi
có dung tích khoảng 5000 ml khi hít vào
gắng sức. Phổi có hình thể gồm mặt ngoài,
mặt trong và màng phổi.
- Chức năng: Trao đổi khí oxy và CO2: Quá trình trao đổi khí này diễn ra
trên toàn bộ mặt trong các phế quản và phế nang có niêm mạc bao phủ
với lớp nhung mao rất mịn luôn rung chuyển để đưa các vật lạ ra ngoài.
- Chúng tạo nên một hàng rào ngăn nước và các phân tử protein đi quá
nhiều vào mô kẽ ( tổ chức liên kết giữa màng phế nang và mao quản ),
tham gia vào quá trình chuyển hóa và tổng hợp nhiều chất quan trọng.
- Những bệnh thường gặp: Viêm phổi. u phổi, lao phổi,…
99
Ngoài ta, hệ hô hấp còn có thể tính đến một phần hệ thần kinh là các
trung khi thần kinh trung ương chịu trách nhiệm vận hành hệ hô hấp
Các bệnh về phổi và đường hô hấp có thể điều trị theo hai cách:
- thuốc tác dụng tại chỗ: đặc biệt ưu việt để chi phối tới cơ trơn của
thành phế quản và các cơ niêm mạc
- thuốc tác dụng toàn thân: dùng để điều trị các bện viêm nhiễm một
cách có hệ thống
Các thuốc sử dụng điều trị các bộ phận của hệ thống có thể được phân
loại theo tác dụng:
- Thuốc tác dụng tới niêm mạc mũi
- Thuốc làm giãn phế quản
- Thuôc có tác dụng long đờm
- Thuốc chống ho
- Thuốc kích thích hô hấp, thuốc hồi sức hô hấp
100
- Thuốc chữa hen
4.2.2. Các nhóm thuốc tác dụng tới hệ hô hấp
4.2.2.1. Thuốc tác dụng tới niêm mạc mũi
- Viêm niêm mạc mũi có thể do nhiều
nguyên nhân gây ra, chủ yếu là do các bệnh
thường ngày như cảm lạnh; viêm đường hô
hấp; viêm các hốc mắt, mũi; bị kích ứng
hóa học hoặc do không khí bụi bẩn.
- Các triệu chứng kèm theo viêm niêm mạc mũi là sự thay đổi của tiết
dịch mũi (thường là tăng) và nghẹt mũi, khó thở.
- Để giảm các triệu chứng khó chịu lên, ngoài việc chấm dứt các nguyên
nhân, ta có thể sử dụng các loại thuốc tác dụng vào hệ thần kinh giao
cảm để chữa các triệu chứng đó. Về nguyên lý có thể sử dụng thuốc tác
dụng toàn thân và tại chỗ, nhưng thực tế cho thấy sử dụng thuốc tác
dụng tại chỗ thuận lợi, cho kết quả nhanh với liều dùng thấp hơn.
101
4.2.2. Các nhóm thuốc tác dụng tới hệ hô hấp
4.2.2.1. Thuốc tác dụng tới niêm mạc mũi
a) Dẫn xuất của β-phenyl-etylamin
Các thuốc nhóm β-phenyl-etylamin có cấu trúc gần giống với
adrenaline .
Có nhiều dẫn
xuất có cấu trúc
tương tự đã được
nghiên cứu nhằm
tạo ra những chất
có tác dụng dược
lý mạnh và lâu
hơn.
102
a) Dẫn xuất của β-phenyl-etylamin
- Trong phân tử adrenalin tại vị trí p- hoặc cả hai nhóm OH của vòng
benzene đều được thay thế bởi nguyên tử H, hoặc có thêm nhóm
metyl trên nguyên tử N thì các hợp chất mới tạo thành đều có tác
dụng kéo dài hơn và làm giảm giãn mạch.
- Nếu loại bỏ nhóm metyl trên N thì tác dụng mạnh hơn làm tăng chỉ
số điều trị
- Nếu C ở vị trí α có thêm một nhóm metyl thì vẫn có tác dụng giãn
mạch, nhưng tác dụng tới hệ thần kinh trung ương cũng tăng mạnh
Điều chế các hợp chất đại diện
- Norephedrine (7-4) và ephedrine (7-3) là hai đại diện nổi bật của
các thuốc nhóm này. Ephedrine tồn tại ở trong thực vật với nhiều
loại đồng phân, tương tự Norephedrine tìm thấy trong cây Catha
Edulis cũng có nhiều đồng phân, trong điều trị sử dụng dạng hỗn
hợp của các đồng phân. 103
Điều chế các hợp chất đại diện
- Norephesrine (7-4) được tổng hợp từ 1-phenyl-1-hidroxi-propanon-2
bằng cách amino-hidro hóa, Ephedrine được điều chế tương tự, thay
ammoniac bằng metylamin
Phản ứng được thực hiện trong sự có mặt của xúc tác, ở 50-55oC, áp suất
200kPa trong luồng khí hidro với dung môi là butylaxetat bão hòa HCl và
dung dịch nước 35-40% của metylamin, hiệu suất thu được khá cao 104
b) Các dẫn xuất của ankyl-etylamin

Nhóm dẫn xuất này có cấu trúc tương tự phenyl-etylamin nhưng thay vị
trí nhóm phenyl bằng các nhóm mạch thẳng hoặc vòng, các đại diện tiêu
biểu của nhóm này bao gồm:
105
b) Các dẫn xuất của ankyl-etylamin
Propylhexedrine (7-6) theo được tổng hợp theo sơ đồ phần ứng sau:
Cho hirdo hóa hợp chất ephedrine (7-3) trong axit axetic băng bão hòa
khí HCl ở 50oC, áp suất 3 atm với xúc tác PtO2
Để điều chế tuaminoheptane (7-7) thì cho 2-heptanon ngưng tụ với
metylamin sau đó hidro hóa trong etanol, xúc tác PtO2 ở 25oC áp suất
khí quyển.
106
c) Các dẫn xuất của imidazole
Các dẫn xuất của imidazole được sử dụng phổ biến hơn trong tác dụng
tới niêm mạc mũi. Thuốc thuộc nhóm này là tác dụng nhanh và kéo dài,
nhưng nếu thời gian quá dài có thể gây các tác dụng phụ không mong
muốn. Đại diện thuộc nhóm: naphazoline (7-8) và xilometazoline (7-9).
107
4.2.2.2. Thuốc làm giãn phế quản
Các thuốc làm giãn phế quản thuộc nhóm thuốc tác động lên hệ
adrenergic (hệ hậu hạch giao cảm). Về mặt cấu trúc, các chất có tác
dụng loại này chia làm hai nhóm: các amin mạch hở và các dẫn xuất
của xatin.
a) Các amin mạch hở
Các chất được liệt vào nhóm này là adrenaline và các chất có cấu trúc
tương tự, tuy nhiên phương pháp sử dụng không phải tác dụng trực
tiếp đến niêm mạc mũi mà trên cở sở tác dụng đến toàn bộ cơ thể
b) Các dẫn xuất của xatin
Nhóm này chủ yếu bao gồm theophylline và một số muối của nó
108
4.2.2.2. Thuốc làm giãn phế quản
- Theophylline ngoài tác dụng làm giãn phế quản còn làm giảm tần
số co cơ của phế quản và kích thích trung tâm hô hấp, đồng thời
kích ứng niêm mạc dạ dày, nhìn chung tác dụng quá mạnh.
- Khi chuyển sang dạng muối thì các yếu điểm này giảm đáng kể,
trong đó muối etylendiamin và choline có nhiều đặc tính tốt nên
được dùng rất phổ biến.
- Các sử dụng của các thuốc này đa dạng, có thể đặt trực tràng, tiêm
bắp. Muôi etylendiamin kết hợp với novocaine để tạo thành biệt
dược Dyaphillin được sử dụng khá thông dụng để điều trị bệnh
hen suyễn.
109
4.2.2.3. Thuốc long đờm
- Chất bài tiết của màng nhầy làm ẩm đường hô hấp, nếu như chất
nhầy này không được sinh ra đầy đủ, hoặc được sinh ra quá nhiều,
hoặc quá đặc sẽ gây ra các phản ứng kích thích tạo ho
- Tùy vào thái cực nào mà có phương án xử lý khác nhau. Nếu tiết
quá nhiều thì cần dung thuốc là hạn chế việc bài tiết. Nếu quá ít
dẫn đến đờm đặc thì phải dùng thuốc long đờm để tang bài tiết
chất nhờn để lỏng ra.
a) Thuốc làm tăng bài tiết chất nhầy
- Thông qua kích thích tế bào bài tiết của niêm mạc khí quản làm
tăng tự tạo thành của dịch bài tiết
- Các chất làm tăng dịch tiết hiện nay hầu hết là các hợp chất thiên
nhiên: tinh dầu terpentin, tinh dầu thông, gaiacol, eucalyptol…
110
a) Thuốc làm tăng bài tiết chất nhầy
Về mặt hóa học, các loại tinh dầu này đều có chứa các gốc hoặc dẫn
xuất của tecpen hidrat có tác dụng long đờm.
111
b) Thuốc làm dịu bài tiết
Về mặt hóa học, có nhiều nhóm cấu trúc khác nhau có tác dụng làm
dịu bài tiết khí quản: hoạt chất emetine, natri citrate, amoni clorua,
kali iotdua
c) Thuốc làm tan dịch nhầy
Làm tan dịch nhầy giúp làm giảm độ nhớt của dịch nhầy niêm mạc,
phương pháp đơn giản nhất là pha loãng (hít thở không khí ẩm –
xông) hoặc xử dụng thuốc tác dụng tại chỗ
Các thuốc này có tác dụng làm đứt liên kết và tống nút nhầy ra khỏi
đường hô hấp, tuy nhiên một số thuốc làm co phế quản nên không sử
dụng cho người bị hen suyễn
112
4.2.2.4. Thuốc chữa ho
- Ho là phản xạ tự nhiên của cơ thể để
làm sạch đường hô hấp, đẩy các dị vật
gây tắc đường thở ra ngoài. Vì vậy, chỉ
dung thuốc giảm ho khi vì ho mà sinh
ra tổn thương cho cơ quan hô hấp hoặc
làm bệnh nhân thấy mệt.
- Nguyên tắc giảm ho bao gồm hai cách: Làm tê liệt các dây thần kinh
ngoại biên cảm nhận của hệ hô hấp hoặc can thiệp tới trung tâm ho
nằm trong hệ thần kinh trung ương.
- Các thuốc tác dụng tới hệ thần kinh trung ương là các thuốc giảm ho
gây nghiện, còn các thuốc tác động đến hệ thần kinh ngoại biên
thường không gây nghiện
113
a) Thuốc giảm ho ngoại biên
- Thuốc giảm ho ngoại biên có tác dụng gây tê các ngọn thần kinh
gây phản xạ ho, chủ yếu là dây phế vị và dây thiệt hầu
- Các thuốc thuộc nhóm này có benzonate (7-14) và bromoform.
Benzonate thường được bào chế ở dạng viên nang, tác dụng dược
lý kéo dài từ 2-8 giờ tùy cơ địa và lứa tuổi. Bromoform là thuốc
cổ điển, do độc với gan nên ngày nay ít được sử dụng
114
b) Thuốc giảm ho tác dụng lên hệ thần kinh trung ương
Các thuốc loại này ức chế trực tiếp trung tâm ho ở hành tủy, và có tác
dụng an thần nên gây ức chế nhẹ cả trung tâm hô hấp. Nhóm này bao
gồm các dẫn xuất của morphin (gây nghiện) và một số cấu trúc
không gây nghiên.
Thuốc có tính gây nghiện
Từ lâu người ta đã phát hiện ra tác dụng giảm ho của thuốc phiện,
đặc tính này do khung phenatren quy định. Các hợp chất ngày nay
còn được sử dụng của nhóm này bao gồm codeine (7-15) và
hydrocodone (7-16)
115
Một số thuốc giảm ho có tính gây nghiện khác cũng đã được tìm ra
trong quá trình đơn giản hóa bộ khung morphin:
Methadone có tác dụng giảm ho yếu hơn codein, normathadone có

tác dụng giảm ho gấp đôi codein.
Nếu thay nhóm propyloyl trong normathadone bằng nhóm OH thì
thu được cofenadol là hợp chất có tính giảm ho tốt, độc tính thấp và
không gây nghiện. 116
Cofenadol được tổng hợp theo sơ đồ sau:
Prenoxdiazine được tổng hợp theo bằng sáng chế của Hungary như sau:
117
Thuốc không có tính gây nghiện
Các thuốc ho không gây nghiện bao gồm nhiều nhóm có cấu trúc khác
nhau và cơ chế tác dụng cũng rất khác nhau, trong đó nổi bật là một số
loại hoạt chất sau:
Dextromethophane: Có cấu trúc gần tương tự như morphin, tác dụng
không mạnh bằng codein nhưng không gây nghiện nên ngày càng được
ưa dung. Thuốc ức chế hô hấp nhẹ nên không dùng cho người suy hô
hấp, hen, người dưới 15 tuổi hoặc đang điều trị bằng IMAO
Noscapine: Là một ancaloit có trong thuốc phiện nhưng không có tác
dụng giảm đau, tác dụng lên cả hệ thần kinh trung ương và ngoại biên
nhưng tác dụng giamrho chỉ bằng ½ codein. Ngoài ta thuốc làm giãn
phế quản, không ức chế hô hấp và không gây nghiện
118
4.2.2.5. Thuốc hồi sức hô hấp
Thuốc làm tăng cường khả năng hô hấp gọi là thuốc hồi sức hô hấp, các
thuốc này bao gồm các chất tác dụng trực tiếp tới các cơ quan hô hấp
và các chất tác dụng lên trung tâm hô hấp và vận mạnh ở hệ thần kinh
trung ương. Các thuốc sau hiện vẫn đang được sử dụng:
119
4.2.2.4. Thuốc hồi sức hô hấp
Caffein:
- Là dẫn xuất của xanthin, có chứa trong lá chè, café, cacao, hạt cola.
- Caffein có tác dụng làm mất cảm giác mệt mỏi, buồn ngủ, tăng hưng
phấn vỏ não; kích thích trực tiếp lên cơ tim làm tim đập nhanh, tang
lưu lượng tim và lưu lượng mạch vành; kích thích trung tâm hành
não làm giãn phế quản và giãn mạch phổi do tác dụng lên cơ trơn.
- Có thể được sử dụng làm thuốc chữa bệnh hen suyễn.
Theophyline:
- Trên hô hấp: làm giãn phế quản, kích thích trung tâm hô hấp ở hành
tủy, làm tang nhịp độ và biên độ hô hấp, dùng để chữa hen
- Trên tim mạch: làm tăng tần số và biên độ co bóp của cơ tim, tang
lưu lượng tim
120
4.2.2.6. Thuốc chữa hen
Hen là do co thắt khí quản, thành khí quản bị phù gây nên hẹp lòng
khí quản; hoặc do sự tăng tiết dịch trong khí quản gây nên sự nghẽn
tắc. Nguyên nhân do bẩm sinh hoặc các phản ứng quá mẫn.
Các thuốc chữa hen đều có tác dụng chung là làm giãn khí quản,
ngăn cản các phản ứng quá mẫn, thuốc chữa hen được chia làm 4
nhóm chính
a) Các amin cường giao giảm
Các thuốc ngày nay còn sử dụng đó là các thuốc chọn lọc cường β2
của khí quản: albuterol và tebutaline
121
a) Các amin cường giao giảm
Cơ chế tác dụng của các thuốc này là kích thích β2, làm tang
tổng hợp adrenosin monophotphat AMP dẫn đến: giãn cơ
trơn khí quản, ức chế tổng hợp các chất làm co khí quản;
nhìn chung các chất này có tác dụng làm giãn khí quản rất
nhanh và mạnh
Tác dụng phụ của thuốc: vẫn còn tác dụng đến β1
nên vẫn làm tim đập nhanh và mạnh, dẫn đến đánh
trống ngực; gây run cơ nhất là các chi, rối loạn tiêu
hóa; có hiện tượng quen thuốc, phải tăng liều dung.
Các dạng chế phẩm: thuốc viên uống, dạng bình
xịt (khí dung). Chỉ định cẩn thận trong các trường
hợp tim dễ bị kích thích, suy mạch vành, cao huyết
áp, cường tuyến giáp. 122
b) Theophyline và các dẫn xuất
Các dẫn xuất của xantin được dùng trong chữa hen là theophylline và
muối etyendiamin của nó là theophyamine:
Cơ chế tác dung:

- Tác dụng ức chế phosphadiestease giống thuốc adrenergic
- Trên hô hấp: làm giãn phế quản,kích thích trung tâm hô hấp ở
hành tủy, tang nhịp tim và biên độ hô hấp
- Tác dụng phụ: mất ngủ, bồn chồn, đánh trống ngực, gây co giật
123
liên tục đến chết
c) Cromolyn và muối của nó
Chế phẩm sử dụng trong chữa hen là muối dinatri của cromolyn:
Cơ chế tác dung:

- Làm bền vững màng tế bào, ức chế các hoạt động sinh dưỡng và
cảm ứng của tế bào.
- Chỉ có tác dụng dự phòng, không có tác dụng điều trị trực tiếp các
cơn hen
- Chỉ định: dùng trong các cơn hen dị ứng, dự phòng cơn hen, thuốc
không ta trong nước nên không dùng đường uống hoặc tiêm mà
dung tại chỗ dưới dạng khí dung. 124
4.3. Thuốc tác dung tới cơ quan tiêu hóa
4.3.1 Đại cương về hệ tiêu hóa
Hệ tiêu hóa ở người gồm hai phần:
- Ống tiêu hóa bao gồm:miệng, hầu, thực quản, dạ dày, ruột non, ruột
già, trực tràng, ống hậu môn và hậu môn
- Các tuyến tiêu hóa phụ trợ bao gồm: răng, môi, má, lưỡi, tuyến nước
bọt, tuỵ, gan và túi mật.
- Quá trình tiêu hóa xảy ra trong ống tiêu
hoá, trải dài từ miệng đến hậu môn,
được chia thành từng phần
- Những phần của ống tiêu hóa có các
chức năng chuyên biệt, nhưng tất cả
đều được tạo bằng cùng những lớp mô
cơ bản giống nhau. Thành của ống từ
trong ra ngoài: niêm mạc, dưới niêm
mạc, lớp cơ và lớp thanh mạc.
125
4.3.2 Các thuốc trị viêm loét dạ dày
- Trong hệ thống ống tiêu hóa
thì dạ dày là bộ phận quan
trọng, làm việc nhiều nhất
- Dạ dày là đoạn phình to nhất
của ống tiêu hóa, có chiều dài
khoảng 25cm, rộng 12cm và
dày 8 cm, dung tích từ 1-2 lít
- Dạ dày nằm ở phía dưới cơ
hoành, hơi lệch về bên trái
đường chính giữa bụng
- Dạ dày được cấu tạo bởi 4 lớp từ ngoài vào trong bao gồm: lớp thanh
mạc, lớp cơ dày, lớp niêm mạc có nhiều mạch nhánh và lớp niêm mạc
tiết
Dạ dày cũng bao gồm 4 loại tế bào tiết dịch đó là:
- Tế bào thành (tiết dich HCl)
- Tế bào chính (tiết pepsinogen – tiền enzyme pepsin giúp thủy
126
phân
protein)
- Tế bào G (tiết gastrin –

hoocmon kích thích tiết HCl)
- Tế bào nhầy (tết chất nhầy bao
gồm 95% nước và 5%
glycoprotein, giúp giữ
bicacbonat để duy trì pH dạ
dày, bảo vệ niêm mạc)
- Dạ dày là cơ quan quan trọng nhất, làm việc nhiều nhất trong ống tiêu
hóa, các rối loạn chủ yếu tập trung ở đây và bệnh hay gặp là bệnh viêm
loét dạ dày
Các thuốc trị viêm loét dạ dày là các thuốc được sử dụng nhằm mục đích:
- Trung hòa axit dịch vị bằng các thuốc kháng axit
- Bảo vệ niêm mạc dạ dày
- Giảm bài tiết HCl và pepsin của dạ dày 127
4.3.2.1. Các thuốc kháng axit
Thuốc kháng axit là thuốc có tác dụng trung hòa dịch vị dạ dày,
nâng pH của dạ dày lên gần 4, thuốc được chia ra làm 2 loại: thuốc
tác dụng toàn thân và tác dụng tại chỗ.
a) Thuốc kháng axit có tác dụng toàn thân
Thuốc thường dùng là natri bicacbonat (NaHCO3), vào dạ dày thuốc
gây nên phản ứng trung hòa.
NaHCO3 + HCl NaCl + H2O + CO2
Sử dụng Natri bicacbonat có các nhược điểm:
- Giải phóng nhanh CO2, làm căng dạ dày, dễ chảy máu và thủng ổ
loét
- Dùng lâu gây kiềm máu
- Giữ Na+, dễ gây phù, tăng huyết áp
- Tác dụng nhanh, nhưng chóng hết, dễ dẫn đến việc tiết axit hồi
ứng
Ngày nay các thuốc này còn ít được sử dụng 128
b) Thuốc kháng axit không có tác dụng toàn thân

Các thuốc loại này do không hấp thu được vào máu nên không gây
được tác dụng toàn thân
Các thuốc loại này bao gồm: Mg(OH)2 và Al(OH)3
- Mg(OH)2 rất ít tan trong nước, khi xuống ruột non tác dụng với
các anion tạo thành muối ít tan hoặc không tan, do đó tránh được
sự hấp thu kiềm, tránh được kiềm huyết kể cả sử dụng thuốc lâu
ngày
- Al(OH)3 là chất keo, tác dụng trung hòa yếu nên không gây phản
ứng tang tiết hồi ứng; Al(OH)3 gây kết tủa với pepsin nên có tác
dụng tốt trong điều trị viêm loét do tăng pepsin; Al(OH)3 cũng
không tan nên không gây kiềm máu; tác dụng phụ: làm nhăn da,
táo bón.
- Trong thực tế thường dùng các chế phẩm kết hợp giữa Al(OH)3và
Mg(OH)2; thuốc không dung cho người bị suy thận nặng, thời
gian tác dụng ngắn nên phải dùng nhiều lần trong ngày.
129
4.3.2.2. Các thuốc bảo vệ niêm mạc dạ dày
a) Các muối bismuth
Các muối Bismuth là những chất đầu tiên được sử dụng để bảo vệ
niêm mạc dạ dày nhưng do có nhiều độc tính về thần kinh, máu cho
nên các chế phẩm bismuth đã không còn sử dụng nữa.
b) Sacharose sunfat
Sucralfate là muối nhôm sunfat kiềm của saccharose có cấu trúc
tương tự heparin, không tan trong nước, tan trong dung dịch kiềm và
axit.
Trong môi trường dạ dày, chất này giải phóng từ từ Al3+, nhóm sunfat
sẽ polymer hóa tạo grl nhầy dính không bị hấp thu, điều này giúp bảo
vệ niêm mạc dạ dày, ngăn cản hoạt tính của pepsin thông qua các tác
dụng:
- Nâng pH dịch vị (do ion Al3+ và gel keo)
- Kích thích sản xuất prostaglandin tại chỗ
- Gắn tĩnh điện với protein xuất tiết tại ổ loét, bảo vệ ổ loét khỏi bị
dịch vị tấn công
- Hấp thu muối mật, là tác nhân kích thích niêm mạc dạ dày 130
4.3.2.3. Thuốc làm giảm bài tiết HCl và Pepsin của dạ dày
Có nhiều chất trung gian giữ vai trò trong việc tiết ra các dịch dạ dày, vì
vậy có thể dụng các loại thuốc khác nhau để can thiệp, chi phối tới quá
trình tạo ra dịch vị dạ dày
a) Các thuốc đối kháng cholinergic

Các thuốc đối kháng Cholinergic do có tác dụng đối kháng với
acetylcholine nên làm giảm tiết dịch vị dạ dày. Tuy nhiên thuốc có nhiều
tác dụng phụ: làm khô miệng, tăng nhãn áp nên ngày nay ít được dùng.
Thuố duy nhất trong nhóm này còn lưu hành là Pirenzepine (9-2)
131
a) Các thuốc đối kháng cholinergic
Pirenzepine (9-2) đươc tổng hợp theo sơ đồ sau:
132
b) Các thuốc histamine H2
- Các thuốc kháng histamine H2 là nhóm thuốc hiện đang được sử dụng
phổ biến nhất trong việc giảm bài tiết HCl, sử dụng đề điều trị bệnh
viêm loét dạ dày.
- Các thuốc kháng histamine H2 tranh chấp với histamine tại receptor
H2 tại nhiều tổ chức khác nhau, chủ yếu là ở dạ dày và gây bất hoạt
H2, do đó ngăn cản tiết dịch vị dạ dày vì bất kỳ nguyên nhân nào
(cường phó giao cảm, thức ăn, bài tiết cơ sở…)
- Thuốc hấp thu gần như hoàn toàn qua tiêu hóa, đạt nồng độ tối đa
trong máu sau 1-2 giờ. Thuốc gắn vào protein huyết tương 50%, bị
chuyển hóa ở gan 30%. Thải trừ qua thận hơn 60%, thời gian bán thải
là 2-3 giờ
- Tác dụng phụ của thuốc: gây cảm giác buồn nôn,chóng mặt, đau cơ
và phân lỏng. Dùng lâu có thể gây thiểu năng tình dịch, gây chứng
ngực to ở nam giới, giảm bạch cầu, suy tủy
133
b) Các thuốc histamine H2
Tổng hợp các thuốc kháng histamine H2
Việc tổng hợp các thuốc kháng H2 có thẻ chia làm 3 giai đoạn:
- Tổng hợp aryl dị vòng thơm methanol (Het-CH2OH) hoặc aryl dị
vòng thơm metanthiol
- Tiếp tục xây dựng mạch nhánh
- Tạo cấu trúc hút điện tử chứa amidin cuối mạch nhánh
Cimetidine (9-3)
- Tổng hợp phần Het-methanol:
134
Cimetidine (9-3)
- Xây dựng tiếp mạch nhánh:
- Tạo nhóm amidin vào cuối mạch
135
Ranitidine
- Xuất phát từ furfurylancol, thực hiện phản ứng Mannich với dimethyl
hidroclorit và formandehit thu được 5-dimetylamino-furfurylancol (9-9).
- Cho 9-9 tác dụng với 2-amino-etanthiol để được hợp chất 9-10, chất này
phản ứng với N-metyl-1-metanthio-2-nitro-eten-amino để thu được
ranitidine:
136
4.3.2.4. Thuốc ức chế bơm H+/K+-ATP ase
Thuốc nhóm này có duy nhất đại diện là omeprazole:
- Đây là thuốc có tác dụng mạnh, hơn hẳn các thuốc loại kháng
histamine H2
- Thuốc ức chế đặc hiệu và không hồi phục các kênh bơm proton của
thế bào thành dạ dày, do đó giảm tiết axit vì bất kỳ nguyên nhân gì.
- Thuốc rất ít ảnh hưởng đến khối lượng dịch vị, sự bài tiết pepsin và
các yếu tố nội tại của dạ dày, tỷ lệ vết loét lên sẹo có thể đạt 95% sau
tuần sử dụng
- Thuốc bị phá hủy trong môi trường axit nên phải dùng dạng viên bao,
thuốc hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, chuyển hóa gần như hoàn
toàn ở gan, thời gian bán thải là 30-90 phút và bị đào thải 80% qua
thận.
- Tác dụng phụ: gây buồn nôn, táo bón, gây phát triển vi khuẩn dạ dày
137
Tổng hợp Omeprazol (9-20):
Cho dẫn chất benzimidazin-2-thion (9-21) phản ứng với dẫn chất 2-
piridyl-metyl-halogennid (9-22), trên cơ sở S-ankyl hóa thu được hợp
chất 9-23. Chất này dưới tác dụng của m-CPBA, lưu huỳnh hóa trị 2 bị
oxi hóa thành lưu huỳnh hóa trị 4, thu được omeprazole:
138
Tổng hợp Omeprazol (9-20):
139
4.3.3 Các thuốc trị giun sán
Giun sán là ký sinh trùng phổ biến ở người, đặc biệt ở các vùng có khí
hậu nhiệt đới nóng ẩm và điều kiện vệ sinh ăn uống chưa tốt
Bệnh giun sán gây tác hại đến cơ thể người một cách trầm lặng và gây
ra các biến chứng nội ngoại khoa đáng kể: đau bụng đi loãng, táo bón,
thiếu máu, rối loạn thần kình, dị ứng,viêm tắc ruột…
Từ lâu con người đã tìm và sử dụng các loại thuốc nhằm tiêu diệt hoặc
đẩy giun sán ra khỏi cơ thể, các thuốc trị giun sán cần đáp ứng được
các yêu cầu sau:
- Chỉ số điều trị lớn
- Rẻ tiền, dễ điều chế và điều chế được từ các nguyên liệu công
nghiệp
- Dễ dùng, ít tác dụng phụ, không cần các chế độ đặc biệt khi sử
dụng
- Có phổ tác dụng rộng với nhiều loại giun sán
- Bền vững về mặt hóa học 140
Gần đây trên thế giới đã tổng hợp được nhiều loại thuốc giun sán mới,
có thuốc đặc trị từng loại giun sán và cũng có những thuốc có hoạt
phổ tẩy được nhiều loại giun sán cùng lúc nên có thể tẩy hàng loạt cho
tập thể mà không cần chuẩn đoán chặt chẽ xem mắc loại giun nào
Các loại thuốc giun sán thường được phân loại theo hình thể chung
của loại ký sinh trùng mà thuốc đó điều trị, bao gồm các loại sau:
- Các thuốc trị giun tròn
- Các thuốc trị sán lá
- Các thuốc trị sán dây
141
a) Các thuốc trị giun tròn
Giun tròn bao gồm có nhiều loại: Giun xoắn, giun tóc, giun móc,giun kim,
giun lươn, giun đũa. Các loại giun này cư trú chủ yếu ở trong ruột non
Sau đây là một số loại thuốc phổ biến được sử dụng để điều trị các loại
giun này:
Piperazine (12-13)
- Piperazine có hoạt chất chính là dietylenamin
- Tác dụng trị giun của piperazine được thể hiện ở nhiểu điểm, trong đó
có sự ngăn cản việc hoạt hóa men dehidro hóa succinat và tạo ra sự ưu
cực hóa của màng cơ ở giun, làm cho giun bị tê liệt, không lấy được
thức ăn và chết.
- Piperazine có thể dùng xen kẽ, uống 1,2 lần liên tiếp nhau, hiệu quả điều
trị lên tới 90%
- Piperaizine hấp thu nhanh qua dạ dày và ruột, phân hủy một phần qua
gan và thải nguyên vẹn qua thận
- Tác dụng phụ: buồn nôn, bụng khó chịu, 142
Piperazine (12-13)
Piperazine được tổng hợp bằng nhiều phương pháp, trong đó đơn giản nhất
là phương pháp đóng vòng ethanolamine hoặc các dẫn xuất của nó ở 250-
300oC với sự có mặt của amoniclorua hay amoni phosphate trong dung môi
hữu cơ trơ:
143
Dietyl carbamazine (12-4)
- Dietyl carbamazine có tên IUPAC là: 1-dietyl-carbamoyl-4-mety-
piperazine
- Dietyl carbamazine có tác dụng điều trị giun chỉ và giun đũa, tiêu diệt ấu
trùng giun chỉ ở máu.
- Muối Dietyl carbamazine citrate là hợp chất dễ hấp thu từ ruột, nhanh
chóng phân bố và cũng bị phân hủy nhanh, chất chuyển hóa của nó được
thải qua nước tiểu
- Các tác dụng phụ của Dietyl carbamazine là gây sốt, nhức đầu, buồn nôn
nên khi dùng phải dùng kèm theo thuốc kháng histamine hoặc
prednisolone
- Hiện nay thuốc vẫn là lựa chọn tối ưu trong điều trị giun chỉ
144
Dietyl carbamazine (12-4)
Dietyl carbamazine được tổng hợp theo sơ đồ phản ứng sau:
145
Menbendazol
- Menbendazol là thuốc tẩy giun thuộc nhóm dẫn xuất của benzimidazol,
đây là nhóm thuốc tẩy giun phổ rộng, điều trị được nhiều loại giun khác
nhau
- Menbendazol có tác dụng làm mất những vi ống của bào tương ở tế bào
ruột và da của giun, từ đó làm giảm hấp thu glucose và tổng lượng ATP,
làm cho giun yếu đi và chết dần
- Menbendazol có tác dụng với cả giun đũa, giun tóc, giun móc, giun kim,
giun lươn, giun xoắn nên.Thuốc là lựa chọn số một đối với điều trị giun
kim, giun xoắn nói riêng và điều trị giun phổ rộng nói chung.
- Liều 1 lần hiệu quả 95% với giun đũa và liệu 3 ngày hiệu quả 90% đối
với giun móc.
146
Menbendazol
Menbendazol có thể được tổng hợp bằng phương pháp sau:
147
b) Các thuốc trị sán lá
- Sán là được coi là một loại ký sinh trùng khó trị nhất trong các loại giun
sán, bao gồm nhiều loại: Sán lá Nhật Bản, sán lá gan, sán máng ruột
- Các loại thuốc trước đây để điều trị sán lá là các hợp chất của antimony
hóa trị 3 và 5 đều có chung đặc tính phụ rất độc nên ngày nay không còn
được sử dụng
- Các loại thuốc điều trị sán lá ngày nay tuy đã có nhiều tiến bộ, nhưng
vẫn chưa mang tính đặc hiệu trong điều trị
148
Các dẫn xuất của Quinolin, Isoquinolin
Đại diện của nhóm này là Oxamniquine (12-20)
- Oxamniquine tác dụng lên thể trưởng thành của sán máng ruột, và sán lá
gan bằng cách làm cho sán di chuyển từ mạc treo ruột vào gan, sau vài
ngày thì chỉ còn sán cái sống sót và trở lại mạc treo ruột, không đẻ được
trứng và phần lớn sẽ chết.
- Thuốc hấp thu tốt qua ống tiêu hóa, đạt nồng độ cao trong huyết tương
sau khi uống khoảng 3 giờ. Nếu uống cùng thức ăn sẽ làm chậm hấp thu
thuốc, làm giảm nồng độ thuốc trong huyết tương trong 7 giờ đầu.
- Thuốc thải chủ yếu qua nước tiểu
- Tác dụng phụ của thuốc là gây rối loạn tiêu hóa, nhức đầu, chóng
mặt,ngủ gật, có thể có giật và nước tiểu có màu da cam thẫm.
149
Các dẫn xuất của Quinolin, Isoquinolin
Phương pháp tổng hợp Oxamniquine như sau:
150
Praziquantel (12-21)
Praziquantel được tổng hợp theo sơ đồ sau:
151
4.3.4 Các thuốc trị lị amip
4.3.4.1. Đại cương về khuẩn lỵ amip
- Lỵ Amip là loại vi khuẩn đơn bào, xâm nhập vào và cư trú tại ruột của
cơ thể con người, gây ra những tổn thương ở ruột như viêm, loét, chảy
máu niêm mạc ruột
- Amip tồn tại trong cơ thể người dưới hai dạng: dạng ăn hồng cầu
(magna) và dạng chưa ăn hồng cầu (minuta)
- Khi kí sinh trong thành ruột, amip tiết men phá hủy niêm mạc ruột, thâm
nhập và gây ra loét, áp se… đôi khi gây thủng ruột, đôi khi amip di
chuyển vào các cơ quan khác gây ta áp se như áp se gan, áp se não….
- Lỵ amip có nhiều ở châu Phi, châu Á, ở Việt Nam tỷ lệ mắc bệnh
khoảng 3%
152
4.3.4.1. Đại cương về khuẩn lỵ amip
Có thể phân chia các thuốc trị khuẩn lị amip theo nhiều cách khác nhau,
nếu phân chia theo mục đích điều trị, thuốc có thể kia làm 3 nhóm:
- Thuốc diệt amip trong lòng ruột
- Thuốc diệt amip cư trú ngoài ruột
- Thuốc diệt amip dạng kén
Nếu phân chia theo cấu trúc hóa học, thuốc được chia thành các nhóm:
- Các dẫn xuất của emetin
- Các dẫn xuất của 8-hidroxiquinolin
- Các dẫn xuất của 4-aminoquinolin
- Các dẫn xuất của dicloaxetamit
- Các dẫn xuất của nitro-inidazol
- Nhóm các kháng sinh
Trong nội dung này, ta tìm hiểu một số nhóm thuốc trị lị amip theo cấu
trúc hóa học 153
4.3.4.2. Một số nhóm thuốc trị lị amip
a) Thuốc trị lị amip thuốc nhóm emetin
- Emetin là một ancaloit có nhân benzo-quinolizin
- Một dẫn xuất của emetin là dehydroemetin có thể tổng
hợp bằng con đường hóa học, có tác dụng giống emetin
nhưng độc tính thấp hơn, it tác dụng phụ hơn, ngày nay đã được sử
dụng để thay thế emetin trong điều trị lị amip.
- Cơ chế tác dụng của emetin và dehydroemetin hoàn toàn giống nhau:
ức chế quá trình sinh tổng hợp protein trong cơ thể ký sinh trùng
amip và gây chết. Thuốc có tác dụng trong điều trị lị amip ở ruột và
gan, thường dùng kết hợp với cloroquin
- Tác dụng phụ gây ra chủ yếu là đối với tim và hệ tuần hoàn, gây rối
loạn nhịp tim, mệt mỏi; có thể khắc phục bằng các uống kèm vitamin
B1 và stricnin; thuốc chống chỉ định cho phụ nữ có thai, trẻ em và
người già yếu
154
a) Thuốc trị lị amip thuốc nhóm emetin
Dehydroemetin được tổng hợp theo sơ đồ sau:
155
4.3.4.2. Một số nhóm thuốc trị lị amip
b) Thuốc trị lị amip nhóm 8-hidroxiquinolin
- Các dẫn xuất của 8-hidroxiquinolin đã được sử dụng để chữa bệnh
tiêu chảy và lị amip từ đầu thế kỷ XX, trong các chất này thường
chứa các halogenua, một số chất ngày nay không còn được sử dụng,
một số khác chỉ còn được sử dụng ở vài nước.
- Tác dụng diệt khuẩn ký sinh là do chức phenol của nhân quinolin, tác
dụng mạnh thêm nếu có sự xuất hiện của halogen trong phân tử
- Các thuốc thuộc nhóm này khó hấp thụ vào máu nên chỉ có tác dụng
với amip ruột, tác dụng diệt amip của nhóm thuốc này không mạnh
bằng emetin.
- Thuốc ít độc nên có thể sử dụng cho người già yếu và trẻ em, các tác
dụng phụ chủ yếu do thuố gây ra là kích ứng niêm mạc ruột và có thể
gây tiêu chảy nhưng không kéo dài
156
b) Thuốc trị lị amip nhóm 8-hidroxiquinolin
Các sản phẩm thuốc chữa lị amip thuốc nhóm này đều được tổng hợp
theo sơ đồ sau:
157
4.4. Các thuốc hạ nhiệt, giảm đau
4.4.1 Đại cương về thuốc hạ nhiệt giảm đau
- Sốt là một biểu hiện của sự rối loạn về nhiệt độ của cơ thể do các
nguyên nhân bệnh lý như nhiễm trùng. Sốt được coi là một phản ứng tự
vệ của cơ thể, tuy nhiên khi sốt cao và lâu có nguy cơ gây hại đến các
tổ chức, cơ quan trong cơ thể (đặc biệt sốt trên 40oC)
- Thuốc hạ nhiệt giảm đau là những thuốc vừa có tác dụng hạ nhiệt, vừa
có tác dụng giảm đau nhưng không gây nghiện, đồng thời tác dụng
kháng viêm có thể có hoặc không kèm theo
- Cơ chế tác dụng của thuốc được cho là nhờ việc tác dụng trực tiếp lên
trung tâm điều nhiệt ở hệ thần kinh trung ương, đây là nơi chịu trách
nhiệm duy trì nhiệt độ cơ thể ổn định. Thuốc làm tê liệt trung tâm này,
làm giảm cảm giác đau, đồng thời kìm hãm quá trình oxi hóa trong các
quá trình chuyển hóa, vì nhiệt của cơ thể sinh ra chủ yếu trong quá trình
này
158
4.4.1 Đại cương về thuốc hạ nhiệt giảm đau
- Các thuốc thuộc nhóm hạ nhiệt giảm đau rất hữu hiệu trong các trường
hợp đau cơ, đau xương khớp, vết thương, đau đầu và cả trong các
trường hợp sốt ớn lạnh
- Ưu điểm của nhóm này so với các nhóm giảm đau tác dụng lên hệ thần
kinh trung ương là không gây nghiện, các tác dụng phụ kèm theo nhỏ
và dễ chấp nhận
- Dựa trên các tác dụng dược lý và cấu trúc hóa học, các thuốc hạ nhiệt
giảm đau được phân loại theo ba nhóm chính: nhóm dẫn xuất của axit
salixilic; nhóm dẫn xuất của anilin và nhóm dẫn xuất của pirazolon
159
4.4.2 Axit salixilic và các dẫn xuất
- Axit salixilic là chất đầu tiên được đưa vào sử dụng

và điều trị hạ sốt, giảm đau; nhưng do đặc tính kích
ứng da và niêm mạc nên người ta đã tìm cách điều
chế ra các dẫn xuất của nó
- Tác dụng chính của các dẫn xuất axit salixilic là hạ nhiệt,giảm đau,
kháng viêm. Cơ chế tác dụng là làm giảm các phản xạ tang cường do
các chất gây sốt gây ra tại các trung tâm điều hòa nhiệt. Dưới tác
dụng của chúng, các mao mạch được mở rộng, làm tăng khả năng
trao đổi nhiệt, đồng thời gây toát mồ hôi, giúp giảm nhiệt độ cơ thể
- Đại diện phổ biến nhất trong nhóm này là Aspirin, có tác dụng hạ sốt,
giảm đau, kháng viêm; liều kháng viêm cao hơn liều hạ sốt; thuốc có
tác dụng phụ là gây loét đường tiêu hóa nên chống chỉ định với bệnh
nhân bị viêm loét tiêu hóa, rối loạn đông máu, sốt xuất huyết.
160
4.4.2 Axit salixilic và các dẫn xuất
Aspirin được tổng hợp theo sơ đồ sau:
161
4.4.2 Dẫn xuất của Anilin
- Các dẫn xuất của Anilin đã được sử dụng làm thuốc bao gồm:
axetannilit, phenaxetine và paracetamol
- Trong các dẫn xuất trên, axetan ninit có độc tính cao với máu nên
không còn được sử dụng. Phenaxetine sau khi vào cơ thể bị desetyl
hóa thành paracetamol thì mới thể hiện hoạt tình, nên ngày nay chủ
yếu người ta sử dụng trực tiếp paracetamol.
- Paracetamol có mặt trong nhiều biệt dược giảm đau, so với aspirin,
tác dụng giảm đau của paracetamol êm dịu hơn, tác dụng lạnh và kéo
dài hơn, không làm giãn cơ, không kích ứng dạ dày, dung nạp tốt
nhưng ko có tác dụng chống viêm
- Paracetamol được chỉ định cho cac trường hợp đau dây thần kinh,
nhức đầu, đau cơ, đau răng, đau do chấn thương, cảm sốt, cúm…
Thuốc có tác dụng phụ là gây hại cho gan
162
4.4.2 Dẫn xuất của Anilin
- Paracetamol được tổng hợp theo sơ đồ sau:
163

Hóa Dư C Đ I Cương

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Hóa Dư C Đ I Cương

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Giới thiệu môn học

HÓA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG

Khối lượng: 3 TC - 30 tiết lý thuyết – 15 tiết thực hành

Nội dung môn học: 04 chương

➢ Chương 2: Các yếu tố hóa lý và cấu trúc hóa học ảnh

➢ Chương 3: Khái niệm về dược lý học

➢ Chương 4: Giới thiệu một số thuốc trị bệnh thông dụng

Tài liệu chính:

Phân biệt giữa Ngành Dược và Ngành Hóa dược

• Kiến thức cơ bản về dược lý học và cách tác động của

• Kiến thức khoa học cơ bản và y - dược học, kiến thức và

Dược liệu thiên nhiên Dầu mỏ - Than đá

Dược liệu thiên nhiên Dầu mỏ - Than đá

Cơ sở cho việc lựa

CÁC YẾU TỐ HÓA LÝ VÀ CẤU

a) Các nhóm Ankyl

- Khả năng hòa tan trong nước hoặc

- Thông thường, trong một dãy

- Ở ví dụ bên, A và B là nồng độ cần

- nhóm đẳng cấu điện tử cổ điển

- nhóm đẳng cấu điện tử không cổ điển

(X = Y = N): kháng khuẩn mạnh (X = N và X = CH) có tác dụng

- Stilbestrol là một hoocmon tổng hợp, có hoạt tính tương tự nhưng

Dược lực học

Dược động hoc:

Dưới góc độ tế bào, hàng rào

Vận chuyển tích cực có một số đặc điểm sau:

Ý nghĩa của gắn thuốc vào

e) Tích lũy thuốc

- Hidroxyl hóa mạch thẳng:

Tác dụng không hồi phục: thuốc làm

- Phân phối: Gắn vào protein huyết tương cũng

- Hiện tượng đề kháng tự nhiên được

Các chức năng cũng như các vùng

- Tiến hành ức chế, làm chậm

Sản xuất cocain chủ yếu là chiết xuất từ lá

Lidocain được tổng hợp bằng cách:

- Các tác dụng khác của thuốc: tim đập nhanh,

Hexobarbital (2-19) được tổng hợp trong 3 bước:

- Cách 2: Cho dietylcacbonat tác dụng với amoniac

- Sục khí ammoniac vào dung dịch benzene chứa tricloetyl

- Năm 1961, lần đầu tiên phát hiện

- Điều tra sau đó chỉ ra trong vòng 5 năm, thalidomide đã gây ra

- Tuy sự cố tai tiếng trên ảnh hưởng

- Hydroxylamin hóa o-aminobenzophenon (2-182) thu

NH ở vị trí số 3 rất dễ bị metyl hóa với tác nhân anhylhalogenua hoặc

- Kích thích thần kinh là việc tăng cường

b) Các dẫn xuất của ankyl-etylamin

Methadone có tác dụng giảm ho yếu hơn codein, normathadone có

Cơ chế tác dung:

Cơ chế tác dung:

- Tế bào G (tiết gastrin –

b) Thuốc kháng axit không có tác dụng toàn thân

a) Các thuốc đối kháng cholinergic

- Tạo nhóm amidin vào cuối mạch

- Axit salixilic là chất đầu tiên được đưa vào sử dụng

You might also like