BÀO CHẾ VÀ SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM 1 (PPHA168)

GIỚI THIỆU MÔN HỌC

BÀO CHẾ & SẢN XUẤT DƢỢC PHẨM

1
2 mng ca hutech là (công nghip dc và dc lâm sàng)--> tt c 2 mng này u i n mt mc ích là xây dng Công nghip Dc phm)

CN Sản xuất DP Dƣợc

(Công nghiệp dƣợc) lâm sàng
Bào chế & Sinh Dƣợc lý
dƣợc học Dƣợc liệu
Bệnh học Dược
Kiểm nghiệm Hóa Dƣợc – SL bệnh động học

Hóa Phân tích Thực vật Giải phẫu-Sinh lý

Hóa Lý Hóa Sinh
Vi sinh

Hóa Hữu cơ SHPT-TB

Hóa Vô cơ

2
Mục tiêu học tập
 Sau khi học, Sinh viên phải thực hiện được:
 Kiến thức:
 Trình bày được định nghĩa, khái niệm, đặc điểm, ưu nhược điểm và phân
loại các chế phẩm thuốc trong mỗi dạng bào chế.
 Trình bày và phân tích được vai trò của các thành phần có trong mỗi dạng
bào chế.
 Trình bày các đặc điểm của các dạng bào chế liên quan đến các quá trình
sinh dược học.
 Mô tả được các kĩ thuật, quy trình bào chế các dạng thuốc.
 Nêu được các chỉ tiêu yêu cầu chất lượng, điều kiện bảo quản mỗi dạng
bào chế.
 Kỹ năng:
 Xây dựng được một số công thức bào chế đơn giản.
 Phân tích bao quát vấn đề có liên quan đến công thức bào chế
 Thái độ:
 Thận trọng, tỉ mỉ, xem xét vấn đề dựa trên cơ sở khoa học.
3
Giáo trình, sách tham khảo
 Giáo trình chính
 Lê Quan Nghiệm, Huỳnh Văn Hóa (2011), Bào chế và Sinh dược học
(tập 1 và 2), NXB Y học.
 Võ Xuân Minh, Phạm Ngọc Bùng (2002), Kỹ thuật bào chế và sinh
dược học các dạng thuốc (Tập 2), NXB Y Học Hà Nội.

4
Giáo trình, sách tham khảo
 Giáo trình tham khảo thêm
 Hoàng Minh Châu (2014), Công nghệ Bào chế dược phẩm, NXB Giáo
dục Việt Nam.
 Nguyễn Vĩnh Niên (1988), Giản yếu bào chế học của A. Le Hir (Bản
dịch sang Tiếng Việt), Khoa Dược – Đại học Y Dược TP. HCM.
 Linda Felton (2012). Essentials of Pharmaceutics. Pharmaceutical
Press, UK.
 Attila Dévay (2013). The Theory and Practice of Pharmaceutical
Technology, University of Pécs Institute of Pharmaceutical Technology
and Biopharmacy.

5
BÀO CHẾ VÀ SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM 1 (PPHA168)

ĐẠI CƢƠNG
BÀO CHẾ VÀ SẢN XUẤT DƢỢC PHẨM

6
 Các khái niệm cơ bản

7
 “Hoạt chất” và “Thuốc” Dng dc dng là
là cht có hot tính sinh hc Vd: hydrocortison/ hydrocortison acetat/ Hdrocortisone sucinate --> nó khác nhau dng thuc( nh
acetat là dng ester dùng làm thuc bôi ngoài da, còn succinate là dng mui ca ester hay là thân nc
 Hoạt chất – Drug
 Thành phần có hoạt tính dược lý trong sản phẩm thuốc (Active
pharmaceutical ingredient – API)
 Thuốc – Medicine – Drug delivery system là s kt hp gia hot cht + tá dc+ bao bì
 Phƣơng tiện đƣa hoạt chất vào cơ thể một cách an toàn, hiệu quả,
ổn định (có tính lặp lại) và thuận tiện
 Được thể hiện qua các dạng bào chế (Dosage form)

Hoạt chất

Tá dược BÀO CHẾ Thuốc

Bao bì
8
Khái niệm về bào chế
Bào chế học là môn học nghiên cứu:
- Cơ sở lý luận và kỹ thuật thực hành về pha chế và sản xuất thuốc 
Tìm 1 dạng thuốc thích hợp nhất cho mỗi dược chất để điều trị 1 bệnh
xác định
- Tiêu chuẩn chất lƣợng các dạng thuốc  Kỹ thuật bào chế quyết định
chất lƣợng thuốc
Nhằm:
- Phát huy cao nhất hiệu lực điều trị của thuốc
- Đảm bảo an toàn, thuận tiện cho người dùng và đáp ứng tính kinh tế

 Vai trò của dược sĩ trong bào chế - sản xuất thuốc
 Thiết kế dạng thuốc phù hợp với đối tượng điều trị
 Xây dựng công thức bào chế thích hợp nhất cho dạng thuốc
(formulation)
 Triển khai và kiểm soát quá trình sản xuất theo quan điểm sản xuất tốt
(GMP) để đảm bảo chất lượng của dạng thuốc đó (đặc biệt là chất lượng
sinh dược học) 9
phn này không cn hc

Sơ lƣợc lịch sử ngành bào chế

 Tài liệu cổ (cách đây khoảng 3000 năm) đã có những ghi
chép về bào chế các dạng thuốc

“De historia
plantarum” của
“Kinh Vedas”
Theophrastus
(Ấn độ)
(371-286 BC)
(Ai cập)

“Bản thảo cương mục”

(Trung Quốc)

10
Sơ lƣợc lịch sử ngành bào chế
 Khoảng 400 năm (TCN),
Hippocrates (460-377 BC) đưa khoa
học vào thực hành y dược học (chữa
bệnh dựa trên cơ sở thực nghiệm) và
biên soạn nhiều sách có giá trị
 Claudius Galenus (131-201 AD)
(được xem là ông tổ ngành bào chế),
đã để lại gần 500 tác phẩm về y học,
trong đó có tập sách dùng cho việc
phân loại thuốc và có ghi chi tiết cách
pha chế một số dạng thuốc

11
Sơ lƣợc lịch sử ngành bào chế
 Thế kỷ XIX: dạng bào chế “mới” ra đời (tiêm, viên nén, viên
nang mềm…)
 Sau CTTG II, sản xuất ở quy mô công nghiệp, máy móc
hiện đại có năng suất cao (dập viên xoay tròn, đóng nang,
máy hàn ống tiêm…)
 Từ những năm 1960: “Sinh dược học” giúp chuyển từ giai
đoạn bào chế quy ước sang giai đoạn bào chế hiện đại 
thuốc tác dụng kéo dài, thuốc phóng thích có kiểm soát…
 Bào chế hiện đại: tập trung vào việc đưa thuốc đến trúng
đích sinh học qua việc tạo ra các tiểu phân có kích thước
siêu nhỏ (hàng nanomet) để làm hệ thống phân phối thuốc.

12
Một số khái niệm cơ bản
 Hoạt chất (dược chất) và tá dược
 Dạng thuốc, dạng bào chế
 Bao bì cấp 1, bao bì cấp 2
 Dược liệu – thuốc từ dược liệu – thuốc y học cổ truyền
 Biệt dược, thuốc phát minh (biệt dược gốc)
 Chế phẩm
 Thể chất, cấu trúc hệ phân tán

13
Hoạt chất (dƣợc chất) và tá dƣợc
khác nhau gia haotj cht và tá dc là hot cht có tác dng dc lý, còn tá dc thì không
có
 Hoạt chất (dược chất):
 Có tác dụng dược lý để điều trị, phòng, chẩn đoán bệnh
 Có thể có một hoặc nhiều hoạt chất trong cùng 1 dạng bào chế
 Có thể tương tác với hoạt chất khác hoặc tá dược trong dạng bào
chế dẫn đến thay đổi tác dụng dược lý
 Tá dược: PEG, POLYOXYETHYLENGLYCOL( /V THUC TIÊM THÌ LÀ CHT TO PHC LÀM TNG TAN CA DC CHT Ó LÊN.
CÒN I VI THUC MN, THUC N THÌ NÓ TO HÌNH, THUC VIÊN LÀ TÁ DC TRN
 Không có tác dụng dược lý cụ thể
 Tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình bào chế và sử dụng dạng thuốc
 Cải thiện hiệu quả của dược chất ta la chn làm sao tng sinh kh dng cu thuc

 Tăng tính ổn định của dạng bào chế…

 Có ảnh hưởng đến tính sinh khả dụng của dạng thuốc

14
Dạng thuốc (dạng bào chế)
 Dạng thuốc (dạng bào chế hoàn chỉnh):
 Là sản phẩm cuối cùng của quá trình bào chế
 Là dạng trình bày của dược phẩm nhằm đưa dược chất vào cơ thể
để điều trị một bệnh xác định
 Bao gồm: dạng bào chế, bao bì, nhãn, tờ HDSD
 Đôi khi thuật ngữ “dạng thuốc” cũng được dùng để chỉ dạng bào chế
(không bao gồm bao bì, nhãn, tờ HDSD)
 Dạng bào chế:
 Gồm dược chất và tá dược, được bào chế thành 1 cấu trúc nhất định
BAO BÌ CẤP II + NHÃN

BAO BÌ CẤP I Dng hoàn chnh

DẠNG BÀO CHẾ

(Dược chất + Tá dược)

TỜ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG 15

Bao bì
 Bao bì đóng vai trò bảo vệ, trình bày, nhận dạng và thông
tin về thuốc, đôi khi còn đóng vai trò thực hiện chức năng
của dạng bào chế
 Bao bì cấp 1 và bao bì cấp 2
 Bao bì cấp 1: tiếp xúc trực tiếp với dạng bào chế bao bì s cp

 Bao bì cấp 2: bảo vệ dạng bào chế và bao bì cấp 1 bao bi th cp

16
Thuốc từ dƣợc liệu – thuốc cổ truyền
 Dược liệu
 Nguyên liệu đạt tiêu chuẩn làm thuốc
 Nguồn gốc tự nhiên (thực vật, động vật, khoáng vật)
 Thuốc dược liệu
 Thuốc có thành phần từ dược liệu (DL)
 Có tác dụng dựa trên bằng chứng khoa học
 Thuốc cổ truyền
 Được chế biến, bào chế, phối ngũ
 Lý luận và phương pháp cổ truyền hoặc theo kinh nghiệm
dân gian
 Dạng bào chế truyền thống hoặc hiện đại 17
Biệt dƣợc
 Biệt dược là thuốc được sản xuất ở quy mô công nghiệp
theo một công thức riêng được trình bày trong bao bì có
kiểu dáng đặc biệt và đặc trưng bởi tên thương mại riêng
của nhà sản xuất
 Tên thuốc:
 Khi chưa ra thị trường, tên thuốc thường được gọi theo mã số
 Tên khoa học (tên ghép hoặc tên IUPAC). VD: N-(4-hydroxyphenyl)
acetamide hoặc N-acetyl p-aminophenol
 Tên gốc (generic) = tên chung quốc tế: đặt theo quy định của quốc tế
(recommended International Nonproprietary Name = rINN), thường có
tiếp đầu/vĩ ngữ chỉ đặc tính của thuốc đó. VD: Acetaminophen (Mỹ)
hoặc Paracetamol (Quốc tế)
 Tên biệt dược = tên thương mại: thường có ký hiệu  hoặc . VD:
Panadol, Glotadol
18
Biệt dƣợc gốc và thuốc generic
 Biệt dược gốc = thuốc phát minh
 Đang hoặc đã được bảo hộ bản quyền sở hữu trí tuệ
 Thuốc generic TNG NG sinh hc ch không phi hiu qu tng 10 NAM

 Dược chất generic là dược chất đã hết thời gian bảo hộ sở hữu trí tuệ
và mang tên gốc của dược chất
 Thuốc generic là chế phẩm được bào chế từ dược chất generic, có
thể mang tên gốc hoặc tên biệt dược do nhà sản xuất đặt ra nhưng
không trùng với tên biệt dược của nhà phát minh

19
Dƣợc điển và Tiêu chuẩn cơ sở D không phi là tiêu chun
cao nht mà là tiêu chun c
bn thuc t c nhngd yêu cu c

 Dược điển (DĐ) là bộ tiêu chuẩn của quốc gia về:

bn v n nh, hiu qu, tác dng
không nht thit phi ly 1 b tiêu
chun trong h s
 Chất lượng và phương pháp kiểm nghiệm đối với thuốc và nguyên
Và mun tiêu chun ca mình
liệu làm thuốc cao hn, khc khe hn thì ta a
tiêu chun ca mình vào

 Thành phần, cách pha chế một số dạng thuốc và chế phẩm
Trong bào ch thì xây dng
tiêu chun da vào chuyn lun
chung ca dng bào ch ó

 Tiêu chuẩn cơ sở (TCCS):

 Là tiêu chuẩn của sản phẩm do chính nhà sản xuất đặt ra và đăng ký
với cơ quan quản lý nhà nước. Các tiêu chí chất lượng trong TCCS
phải “tương đương” hoặc “cao cấp hơn” so với quy định trong DĐ 20
Phân loại các dạng bào chế
 4 cách phân loại chính
 Đường đưa thuốc vào cơ thể
 Theo thể chất
 Theo nguồn gốc công thức
 Theo cấu trúc hệ phân tán
 Khác
 Theo cách phân liều
 Theo thời gian khởi phát tác dụng
 …

21
Phân loại dạng bào chế
 Theo đường đưa thuốc vào cơ thể

22
VD thuốc dùng đƣờng uống

Viên nén

Thuốc cốm
Viên bao phim Thuốc bột

Viên nang mềm

Viên nang cứng Sirô Nhũ dịch, Hỗn dịch 23

VD thuốc dùng đƣờng tiêm

Thuốc tiêm Thuốc tiêm truyền

24
VD thuốc dùng qua trực tràng

Thuốc thụt
Thuốc mỡ

25
Thuốc đạn
VD thuốc đặt âm đạo

26
VD thuốc dùng qua mắt, mũi, tai

Thuốc nhỏ mắt Thuốc mỡ tra mắt DD rửa mắt

Thuốc xịt mũi Thuốc nhỏ tai Thuốc nhỏ mũi27

VD thuốc dùng ngoài da và qua da

Thuốc thấm qua da

Thuốc dùng ngoài

28
Phân loại dạng bào chế
 Theo thể chất
 Lỏng: dung dịch thuốc, sirô thuốc, thuốc tiêm, thuốc nhỏ mắt…
 Mềm: thuốc mỡ, kem bôi da…
 Rắn: viên nén, viên nang, thuốc bột, thuốc cốm
 Khí: sol khí, khí Thuốc lỏng
Thuốc mềm

Thuốc rắn Thuốc sol khí

29
Phân loại dạng bào chế
 Theo nguồn gốc công thức
 Thuốc bào chế theo công thức ghi trong Dược điển
 Thuốc bào chế theo đơn
 Thuốc sản xuất theo công thức của nhà sản xuất (biệt dược)

30
Phân loại dạng bào chế
 Theo cấu trúc hệ phân tán
Name of the
Dispersion Disperse Number of Number of
disperse
medium phase phases components
system
liquid liquid 1 >1 mixture
liquid solid 1 >1 solution
gaseous liquid >1 >1 aerosol (mist)
gaseous solid >1 >1 aerosol (fume)
liquid gaseous >1 >1 foam
solid gaseous >1 >1 foam
liquid liquid >1 >1 emulsion
liquid solid >1 >1 suspension, sol
solid liquid >1 >1 gel
solid solid >1 >1 solid mixture

31
Phân loại dạng bào chế
 Theo cách phân liều
 Thuốc đơn liều

 Thuốc đa liều

32
Phân loại dạng bào chế
 Theo thời gian khởi phát tác động

Thời gian bắt

Ví dụ dạng bào chế
đầu tác động

Vài giây Thuốc tiêm IV

Vài phút Thuốc IM, SC, viên tan trong miệng, khí dung

Thuốc tiêm kéo dài ngắn hạn, dung dịch, hỗn dịch, bột,
Phút – giờ
cốm, viên nang, viên nén, phóng thích kéo dài thay đổi

Vài giờ Các dạng thuốc bao tan trong ruột

Ngày - vài tuần Thuốc tiêm kéo dài, thuốc cấy
Thay đổi Các chế phẩm trị liệu tại chỗ
33
Khái niệm về chất lƣợng thuốc
Thuốc đạt chất lƣợng
1. Chứa đúng lượng dược chất ghi nhãn
2. Đảm bảo chất lượng từng đơn vị sản phẩm
3. Không chứa tạp chất
4. Trong suốt thời gian lưu hành duy trì đầy đủ:
- Lượng dược chất

- Hoạt tính trị liệu

- Giải phóng dược chất đúng thiết kế in-vivo

 Đạt tiêu chuẩn chất lƣợng đã đăng ký (TC Dƣợc điển / TC cơ sở)
34
Sơ lƣợc về GxP
GSP
(Good Storage
Practices)
GLP GPP
(Good Laboratory (Good Pharmacy
Practices) Practices)

GMP THỰC GDP

(Good HÀNH (Good Distribution
Manufacturing
Practices) TỐT (GxP) Practices)

35
 Đại cương về sinh dược học

36
Đặt vấn đề
 Hai thuốc khác nhau có thể

Giống nhau Khác nhau

• Dạng bào chế cơ bản • Tá dược

• Hàm lượng hoạt chất • Kỹ thuật sản xuất
• Đạt tiêu chuẩn kiểm • Điều kiện sản xuất
nghiệm • Điều kiện sử dụng
• Đường sử dụng • Đối tượng sử dụng

 Khác nhau về SINH KHẢ DỤNG

 Hiệu quả trị liệu khác nhau
37
Dƣợc động học ADME : gia dc ng và dc lc ging nhau 1 quá trình là quá trình hp thu

38
Thuyết về các ngăn chứa thuốc

39
 Nồng độ thuốc trong huyết tƣơng

nng thuc trong huyt tng

thi gian

40
Khái niệm về sinh khả dụng
 Sinh khả dụng là đặc tính chỉ tốc độ và mức độ của thành
phần hoạt tính, gốc hoạt tính, chất chuyển hóa có hoạt tính
được hấp thu vào tuần hoàn chung và sẵn sàng ở nơi tác
động
 Đối với dược chất không hấp thu vào máu, sinh khả dụng được đo
lường bằng tốc độ và mức độ mà thành phần có hoạt tính sẵn sàng ở
nơi tác động
 Các đại lượng đặc trưng của sinh khả dụng
 Cmax
 Tmax
 AUC

41
Các đại lƣợng đặc trƣng của SKD

42
So sánh sinh khả dụng???

Cmax (IM)

Cmax (Oral)

AUC (Oral)

Tmax Tmax
(IM) (oral)
43
Ning, Z. H., et al. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 73(2), 613-619.
Các khái niệm SKD
 Sinh khả dụng tuyệt đối
 Là tỉ lệ thuốc nguyên vẹn được hấp thu so với liều dùng
 Sinh khả dụng tương đối
 Là tỉ lệ giữa SKD của một thuốc đang thử nghiệm so với SKD của
một thuốc đối chiếu
 Công thức???

44
Các yếu tố ảnh hƣởng đến SKD
 Yếu tố dược học
 Đặc tính hóa – lý của dược chất
 Kích thước tiểu phân
 Dạng thù hình
 Khả năng hydrate hóa
 Hệ số phân bố dầu – nước
 Khả năng ion hóa
 Cấu trúc muối và ester
 Sự tạo phức và hấp phụ
 Yếu tố thuộc dạng bào chế và kỹ thuật bào chế
 Yếu tố sinh học
 Đường sử dụng thuốc
 Tuổi, chủng tộc, cân nặng, giới tính, tình trạng có thai…
 Yếu tố bệnh lý (chức năng gan, chức năng thận…)
45
Khái niệm sinh dƣợc học
Metabolism

Systemic
Liberation Dissolution Absorption
Circulation

Excretion

CÁC PHA SINH DƢỢC HỌC

Distribution

CÁC PHA DƢỢC ĐỘNG HỌC

- Sinh dược học là môn học nghiên cứu các yếu tố thuộc về lĩnh vực bào
chế và thuộc về người dùng thuốc ảnh hưởng đến quá trình hấp thu dược
chất trong cơ thể từ một chế phẩm bào chế nhằm nâng cao hiệu quả điều
trị của chế phẩm đó  SDH là môn học nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng
đến SKD và các biện pháp nâng cao SKD cho các dạng thuốc 46
Các pha sinh dƣợc học
Matsson, P. (2007). ATP-Binding Cassette Efflux Transporters and
Passive Membrane Permeability in Drug Absorption and Disposition.

47
Các khái niệm tƣơng đƣơng
 Tương đương hóa học
 2 hay nhiều chế phẩm bào chế khác nhau về dạng bào chế nhưng
chứa cùng một dược chất với liều lượng như nhau
 Ví dụ:?????

48
Các khái niệm tƣơng đƣơng
 Tương đương bào chế
Hai chế phẩm được gọi là tương đương bào chế khi có
 CÙNG:
 Dạng bào chế
 Đường sử dụng
 Hàm lượng
 Loại dược chất
 Tiêu chuẩn chất lượng theo quy định
 Có thể KHÁC:
 Tá dược
 Hình dạng
 Tuổi thọ
 Cơ chế phóng thích (tức thời hoặc kéo dài…)
 Nhãn
 Hiệu quả trị liệu 49
Các khái niệm tƣơng đƣơng
 Thế phẩm bào chế: là các dược phẩm có
 Gốc hoạt tính giống nhau
 Có thể khác nhau về
 Dạng hóa học của hoạt chất (dạng muối, ester, phức…)
 Dạng bào chế
 Hàm lượng
 Cơ chế phóng thích

50
Các khái niệm tƣơng đƣơng
 Tương đương sinh học: Là hai chế phẩm tương đương bào
chế hoặc thế phẩm bào chế có sinh khả dụng giống nhau
(Cmax, Tmax, AUC khác nhau không quá 20%)
 Hai chế phẩm tương đương sinh học có thể được xem là có
hiệu quả trị liệu tương đương

51
Các khái niệm tƣơng đƣơng
 Tương đương trị liệu: là hai chế phẩm
 Chứa cùng loại hoạt chất, cùng hàm lượng, cho kết quả trị liệu và các
tác dụng phụ như nhau
 Có thể khác nhau về màu, mùi, tuổi thọ, hình dạng, nhãn…
 Thay thế trị liệu: là hai chế phẩm
 Chứa hoạt chất khác nhau
 Nhưng mục tiêu trị liệu trên lâm sàng giống nhau

52
Các phƣơng thức đánh giá TĐSH
 In vivo
 Dựa trên dược động học (Cmax, Tmax, AUC)
 Dựa trên dược lực học
 Hữu ích khi không có phương pháp đo đạc nồng độ thuốc trong huyết
tương hoặc nồng độ thuốc trong huyết tương không liên quan đến hiệu
quả điều trị (VD: Thuốc dùng ngoài)
 In vitro
 Dựa trên độ hòa tan  đánh giá tương đương độ hòa tan
 Dựa trên bảng phân loại sinh dược học (FDA)

53