PHỐI HỢP KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ

NHIỄM KHUẨN GRAM ÂM ĐA KHÁNG TẠI ICU

(Antibiotic combination therapy for
MDR GNB infections in ICU)

PGS.TS.BS Trần Quang Bính

BV Quốc tế City
 Đề kháng kháng sinh của GNB
Trước năm 2000 / Rx chủ yếu GNB:
Carbapenem
- Tăng β lactamase
Pseudomonas aeruginosa và
Acinetobacter baumanii - Giảm tính thấm KS qua màng ngoài
và/hoặc tăng hiện diện của bơm đẩy

Sau năm 2000 / đề kháng lan rộng - vấn đề

toàn cầu
- Xuất hiện β lactamase thủy phân
Pseudomonas aeruginosa, Carbapenem (carbapenemases): Metallo
Acinetobacter baumanii β lactamase VIM, IMP và NDM (class B);
và Enterobacteriaceae OXA 48 và các dẫn xuất (class D); KPC
(class A)
 Một điều tra toàn cầu, N= 13,796 BN ở 1,265 khoa ICU, 75 quốc gia
7087 BN nhiễm khuẩn (Nhiễm khuẩn hô hấp chiếm 63.5%)

•JAMA, December 2, 2009—Vol 302, No. 21

 GNB: tác nhân gây NKBV nặng, khó điều trị

VK Tỷ lệ %
Klebsiella 25.39 NC đa trung tâm
(BV Chợ Rẫy, Nhân Dân Gia Định,
Acinetobacter 17.9 Thống Nhất, 175 và ĐHYD)

E.Coli 16.23 79.25% 785 chủng phân lập được từ

nhiễm khuẩn bệnh viện
Pseudomonas 9.9

Gr (-) khác 9.83

Gr (+) 20.75

•Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012

 Đề kháng kháng sinh trong khu vực
• Gram negatives (E. coli, Klebsiella spp.)
– nhiễm khuẩn thường gặp e.g. UTI trong cộng đồng
– tỉ lệ đề kháng cao trong khu vực
• VK sinh ESBL = đề kháng với cephalosporins

6. Hawser SP et al. AAC 2009; 53(8):3280-3284

Việt Nam nằm trong các nước có tỷ lệ VK sinh
ESBL cao trên thế giới
Báo cáo của WHO giai đoạn 2011-2014

6
 Dịch tễ học của VK Gram âm kháng thuốc
gia tăng ở châu Âu
• Klebsiella pneumoniae kháng với fluoroquinolones, cephalosporins thế hệ
3rd, và aminoglycosides (KHÁNG cả 3 nhóm thuốc KS)
• Escherichia coli kháng với cephalosporins thế hệ 3rd tăng đáng kể từ 9.6
% lên 12.0 % trong khoảng thời gian 2011 - 2014
• Acinetobacter sp. có thay đổi tỉ lệ kháng khác nhau nhưng có tỷ lệ cao
(>50 %) các phân lập kháng kết hợp fluoroquinolones, aminoglycosides, và
carbapenems đã được ghi nhận ở vùng nam châu Âu.
• Xuất độ Enterobacteriaceae kháng carbapenem (CRE) gia tăng, đặc biệt
K. pneumoniae gần như không điều trị được trong một số bệnh viện.

Greece, Italy, và Malta ở châu Âu, Hoa Kỳ, Nam Mỹ và châu Á

cũng ghi nhận đã bị tác động của các vi khuẩn này.
CDC: đặt CRE vào một trong 3 thách thức của VK kháng
thuốc cao nhất.
Karam et al. Critical Care (2016) 20:136. Antibiotic strategies in the era of multidrug resistance.
 Phân loại β-lactamases
(Ambler classification)
β-lactamases

Serine enzymes Metallo-enzymes

Class A Class C Class D Class B

enzymes enzymes enzymes enzymes

(Plasmid) (Chromosomal) (Tương đương (Chromosomal)

Class C nhưng ở plasmid)

ESBL Amp C OXA MbL

Pen-Cephs-Inh-R Cephs-Inh-R Pens, esp Oxa Carbapenems
Inhib-R Inh-R
Bush. Rev Inf Dis 1987;10:681; Bush et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1211–1233
Bush. Curr Opin Investig Drugs 2002;3:1284–1290
 Đặc điểm chính của ESBL
• Gene trên plasmid, đột biến từ các gene sản xuất -lactamase
kinh điển (TEM-1, SHV-1...)
• Còn nhạy cảm với các -lactamase inhibitors như clavulanic
acid, tazobactam
• In – vitro các chủng sinh ESBL còn nhạy cảm với một
cephalosporin 3rd hay 4th nào đó nhưng thực tế lâm sàng thất
bại khi Rx với các KS này
• Kháng với Fluoroquinolones, aminoglycosides và các kháng sinh
khác
• Nhạy cảm với carbapenems, cephamicins, tigecyline…

TEM-1 (named after pt Temoneira), SHV-1 (Sulfhydral reagent variables)

 Đặc điểm chính của CARBAPENEMASE
• Carbapenemase do VK gram âm sinh ra được quan tâm ở ICU,
vì liên quan đến đề kháng KS đang có trên thị trường.
• Carbapenemase chỉ xẩy ra trong 3 nhóm theo phân loại Ambler
về β lactamase.
• Class B Metallo based carbapenemase (Class B
metalloenzyme): NDM tìm thấy trong một số Enterobacteriaceae.
• Class A Serine based carbapenemase gồm hầu hết ESBLs,
Klebsiella pneumoniae sinh Carbapenemase thuộc nhóm này
nên sau đó gọi là KPCs.
• Class D Serine based carbapenemase (OXA type enzymes):
Acinetobacter sp.
• Carbapenemase không chỉ có khả năng bất hoạt các KS
carbapenem, mà còn có khả năng thủy phân β lactam của các họ
kháng sinh khác.
 Vi khuẩn Gram âm đa kháng sinh KPC
Klebsiella Pneumoniae Carbapenemase (KPC)

• KPC thuộc beta-lactamase nhóm A

• Kháng tất cả nhóm beta-lactams gồm cả cephalosporins phổ rộng và
carbapenems
• Xẩy ra chủ yếu trong Enterobacteriaceae
• Thường gặp với Klebsiella pneumoniae
• Nhưng cũng gặp với: K. oxytoca, Citrobacter freundii, Enterobacter sp.,
Escherichia coli, Salmonella sp., Serratia sp.,
• Có thể với Pseudomonas aeruginosa
• Những phân lập chứa KPC:
• Luôn luôn có đặc tính kháng thuốc cao
• Và có rất ít sự chọn lựa trong trị liệu
• Có khả năng lan rộng nhanh chóng, tạo thành dịch.
 P. aeruginosa đa kháng liên quan đến việc
lạm dụng KS có hoạt tính trên Pseudomonas
Một nghiên cứu đối chứng trên 2613 BN nhập khoa ICUs tại BV Paris:
Việc sử dụng trong thời gian dài các KS có hoạt tính
trên Pseudomonas như : Ciprofloxacin, Pip-taz,
Meropenem & Imipenem làm gia tăng tỷ lệ P.
aeruginosa đa kháng (MDR-PA)

Khuyến cáo:
“Khi cần chỉ định KS trên VK Gr(-), nên chọn KS ít có hoạt tính trên
Pseudomonas nhằm hạn chế phát sinh các phân lập P. aeruginosa
đa kháng”

Adapted from Paramythiotou E et al Clin Infect Dis 2004;38:670–677.

Tỷ lệ A. baumanii & P. aeruginosa
kháng carbapenems ngày càng tăng

aPhạm Hùng Vân. Y Học TP. Hồ Chí

Minh. Tập 14 Phụ bản số 2. 2010
Acinetobacter baumanii
% bNguyễn Thanh Bảo Y Học TP. Hồ Chí
Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012

cTada et al. BMC Infectious Diseases

2013, 13:251

dNC HAP VAP kết quả 2012. MSD

Vietnam

Pseudomonas aeruginosa
Điều trị thích hợp cho
VK gram âm sinh β-Lactamase

Antibiotic ESBLs AmpC

Third-generation
- -
cephalosporins
Cefepime - +++
Quinolones +/- +
Tigecycline ++ ++
Piperacillin/tazobactam +/- +/-
Carbapenems +++ +++
 Tùy chọn phối hợp KS hiện nay cho
NK Gram âm
• Carbapenem (Ertapenem, • Cefepim-tazobactam: chỉ có
imipenem, meropenem)
ở Ấn Độ
• Piperacillin – tazobactam
• Tigecycline
• Cefepim
• Ceftazidim • Aminoglycosides
• Ceftolozane – tazobactam • Fosfomycine
• Ceftazidim – avibactam • Rifampicin
• Meropenem-vabobactam • Sulbactam
(“Carbavance”) • Aztreonam
• Imipenem-relebactam
• Aztreonam-avibactam
Thách thức lớn khi tiếp cận Rx MDR GNB

 Cân bằng giữa hiệu quả Rx và sinh thái

(Efficacy vs Ecology).
Tử vong tăng nếu trì hoãn trị liệu KS
Tổn thương phụ cận, chọn lọc VK đề kháng
khi sử dụng KS phổ rộng kéo dài
Các yếu tố ảnh hưởng đến chọn lựa KS

Đặc trưng của BN: tuổi cao, bệnh kèm theo, mức độ
nặng của bệnh, dị ứng …

Các yếu tố nguy cơ: mới nằm viện (30 ngày nếu là HAI,
90 ngày nếu là HCAI), vừa dùng KS, quần cư VK đa
kháng. Có làm các thủ thuật xâm nhập ….

Các xét nghiệm về nhạy cảm và dịch tễ học đề kháng

tại chỗ

Thomas T. 2014, Combination antibiotic therapy for multidrug resistant Gram negative
bacteria, Upsala Journal of Medical Science 2014, 119. 149-155
Tiếp cận Rx BN nhiễm MDR & XDR GNB:
- GNB không lên men: P. aeruginosa,
A. baumanii
- Enterobacteriaceae sinh ESBLs
- CR- Enterobacteriaceae
Đơn trị liệu vs Điều trị phối hợp KS
Cơ cở chứng cứ?
Guideline chỉ định phối hợp KS trong Rx theo kinh nghiệm MDR
GNB các trường hợp NKH nặng, sốc NK, các trường hợp NK hô
hấp nặng, đặc biệt các trường hợp giảm BC neutrophil…
Nói chung, quyết định Rx phối hợp hay đơn Rx kháng sinh thực
hiện trên từng cá thể, dựa trên mức độ nặng của bệnh, tác nhân
gây bệnh, bệnh kèm theo và tình hình đề kháng tại chỗ.
Thomas T. 2014, Combination antibiotic therapy for multidrug resistant Gram negative bacteria, Upsala Journal
of Medical Science 2014, 119. 149-155
Vấn đề quan trọng Rx phối hợp kháng sinh

• Đạt được đích tối ưu PK/PD liên quan

• Đạt tối đa hiệu quả trị liệu, cải thiện kết quả Rx
đặc biệt trên BN nặng
• Giảm tiềm năng xuất hiện kháng thuốc
• Giảm độc tính
Tại sao phải phối hợp kháng sinh?

• Trước đây Rx phối hợp theo kinh nghiệm không

trên cơ sở tối ưu hợp lý, có hệ thống in vitro hoặc
mô hình thực nghiệm sau đó chuyển dịch sang mô
hình trên người.
• Hiện nay mô hình NK in vitro và mô hình ĐV thực
nghiệm cho thấy sự phối hợp KS trên cơ sở hợp lý
kháng lại các phân lập kháng carbapenem là tối ưu
và mở rộng diệt khuẩn, phòng ngừa VK phát triển
lại và giảm thiểu đề kháng.

* Expert review Anti Infect Ther 2013- MEDSCAPE

Tại sao phải phối hợp kháng sinh
trong Rx MDR GNB?
• Số liệu của RCTs chứng minh ưu thế của Rx phối hợp so
với đơn Rx?
• 2 RCTs đầu tiên không chứng minh được lợi ích
của colistin + rifampicin vs colistin đơn trị kháng lại
A. baumanii.*
• Số liệu meta-analysis trong nhiều thập niên qua cho thấy:
• Đơn Rx thích hợp cho những NT nhẹ và VK còn
nhạy cảm với thuốc.
• Rx phối hợp tối ưu mang lại lợi ích lớn cho những
NT nặng nghiêm trọng.
* Durane M.E et al 2013. Clini Inf. Dis 57(3), 349-356
* Aydemir H et al 2013. Epidemiol . Infect 141(6), 1214-1222
Phối hợp KS hay đơn trị liệu trong NKH nặng
• Dù dữ liệu hỗ trợ về chọn lựa RX phối hợp KS còn ít và
nhiều mâu thuẫn:
• Phối hợp KS được chỉ định trong nghi ngờ NKH do VK Gram âm
và NK do Pseudomonas aeruginosa điển hình gồm một β Lactam
phổ rộng và một aminoglycosides hoặc một fluoroquinolone.
• Phối hợp colistin đang được dùng tăng lên, là Rx cuối dành cho
MDR GNB
• Phối hợp gồm: aminoglycoside, ampicillin/sulbactam,
carbapenem, colistin hoặc rifampicin có hiệu quả với
Acinetobacter sp.
• Phối hợp 2 hoặc 3 KS gồm aminoglycoside, aztreonam,
carbapenem, colistin, fosfomycin, rifampicin hoặc tigecycline
được khuyến cáo dùng cho Enterobacteriaceae sinh
carbapenemase do có hiệu quả diệt khuẩn và hiệu ứng tăng
cường.
Thomas T. 2014, Combination antibiotic therapy for multidrug resistant Gram negative bacteria, Upsala Journal
of Medical Science 2014, 119. 149-155
Phối hợp KS hay đơn trị liệu trong HAP/VAP?
• Phân tích gộp dữ liệu của 7 NC: xu hướng tăng nguy cơ phát
triển đề kháng carbapenem (RR, 1.40; 95% CI, .95–2.06; P =
.08), và khả năng phát triển đề kháng carbapenem là 96% khi
Rx theo kinh nghiệm (phân tích Bayes). Cần cân nhắc lợi ích
ngắn hạn tử vong với nguy hiểm lâu dài.
• Tăng đề kháng KS và không có lợi ích sống thêm khi so sánh
Carbapenem với các KS khác khi phân tích Rx HAP/VAP do P.
aeruginosa.
• Tỉ lệ kháng carbapenem đang tăng lên, khuyến cáo dùng đơn
trị carbapenems có thể không phù hợp cho nhiều ICUs hiện
nay.
Andre C. Kalil, Mark L. Metersky et al 2016. Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical
Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clinical Infectious Diseases 2016
Phối hợp KS hay đơn trị liệu trong HAP/VAP?

• 29 RCTs so sánh các phác đồ Rx theo kinh

nghiệm các GNB khác nhau của VAP.
• Carbapenems, cephalosporins, anti-
pseudomonal penicillins, aminoglycosides,
quinolones, aztreonam, và tigecycline: đơn
thuần vs phối hợp.
• Kết quả riêng lẻ không có NC nào khác biệt có
ý nghĩa lâm sàng hoặc tỉ lệ TV giữa các nhánh
điều trị TRỪ tigecycline và doripenem

Andre C. Kalil, Mark L. Metersky et al 2016. Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical
Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clinical Infectious Diseases 2016
Rx theo kinh nghiệm nghi ngờ VAP
Phối hợp vs Đơn trị liệu?
• 7 RCTs đánh giá sự khác biệt về kết cục LS khi Rx
một KS kháng Pseudomonas hoặc 2 KS kháng
Pseudomonas:
• Không có sự khác biệt về TV, đáp ứng LS, các tác
dụng bất lợi hoặc xuất hiện kháng thuốc giữa 2 nhóm
NC.
• Tuy vậy nhiều NC đã loại bỏ những BN có bệnh kèm
theo và những BN được biết có những khúm khuẩn
kháng thuốc, một số NC có những Rx thêm vào cho
đến khi xác định được tác nhân gây bệnh thực sự.
• Vì vậy kết quả này đã giới hạn khả năng ứng dụng
trong Rx nghi ngờ VAP.
Andre C. Kalil, Mark L. Metersky et al 2016. Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical
Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clinical Infectious Diseases 2016
 Rx VAP theo kinh nghiệm với
Polymixins
• Chưa có RCTs để đánh giá Polymyxins (colistin hoặc polymyxin
B) dùng Rx theo kinh nghiệm trong VAP,
• Ở một số đơn vị ICUs, VK nhạy cảm với Colistin đơn thuần
chiếm khoảng > 20% VAP do GNB.
• Polymyxins có thể được dùng trong một số ICUs có tỉ lệ đề
kháng cao với các kháng sinh khác. Colistin dùng trong phác đồ
Rx theo kinh nghiệm có thể tăng tỉ lệ Rx thích hợp ban đầu, tuy
nhiên chưa đủ số liệu về độc tính thận, tử vong và đề kháng với
colistin theo thời gian.
• Lạm dụng polymyxins có thể là nguy hiểm cho vai trò hiện nay
là KS dự trữ sau cùng.

Andre C. Kalil, Mark L. Metersky et al 2016. Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical
Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clinical Infectious Diseases 2016
HAP/VAP do Pseudomonas aeruginosa

• HAP/VAP do P. aeruginosa không có sốc hoặc không nguy

cơ tử vong cao: khuyến cáo đơn trị liệu (SR-LQE).
• HAP/VAP do P. aeruginosa có sốc hoặc nguy cơ tử vong
cao, khi đã có kết quả test nhạy cảm, khuyến cáo Rx phối
hợp 2 kháng sinh (WR- VLQE). Không dùng
aminoglycoside đơn trị (SR-VLQE).
* Nguy cơ tử vong cao: tỉ lệ TV >25%
(<15% # TV thấp).
• Ở BN có sốc NK đã ổn định và có test nhạy cảm KS,
không khuyến cáo phối hợp KS.

Andre C. Kalil, Mark L. Metersky et al 2016. Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical Practice
Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clinical Infectious Diseases 2016
HAP/VAP do Acinetobacter sp.
• HAP/VAP do Acinetobacter sp. Rx với carbapenem hoặc ampicillin/
sulbactam nếu phân lập VK nhạy cảm (WR, LQE).
• HAP/VAP do Acinetobacter sp. chỉ nhạy cảm với polymyxins,
khuyến cáo Rx với polymyxin TM (colistin hoặc polymyxinB) (SR,
LQE), đề nghị thêm colistin phun khí dung (WR, LQE).
• HAP/VAP do Acinetobacter sp. chỉ nhạy cảm với colistin, đề nghị
không phối hợp với rifampicin (WR, MQE).
• HAP/VAP do Acinetobacter sp. không Rx với tigecycline (SR, LQE).
• Khuyến cáo đặt giá trị khá cao tránh các tác dụng phụ do thuốc khi
Rx phối hợp rifampicin và colistin trên cơ sở đạt được tỉ lệ sạch
khuẩn cao, vì tỉ lệ sạch khuẩn không liên quan đến kết cục lâm
sàng

Andre C. Kalil, Mark L. Metersky et al 2016. Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical Practice
Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clinical Infectious Diseases 2016
 HAP/VAP do GNB sinh ESBL

• HAP/VAP do VK gram âm sinh ESBL, khuyến cáo

chọn lựa KS trên cơ sở test nhạy cảm KS và các
yếu tố đặc biệt của BN (gồm cả dị ứng, các bệnh
kèm theo có thể làm tăng nguy cơ tác dụng bất lợi
của thuốc),
• Không điều trị theo kinh nghiệm (SR- VLQE).

Andre C. Kalil, Mark L. Metersky et al 2016. Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical Practice
Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clinical Infectious Diseases 2016
 HAP/VAP do GNB kháng Carbapenem

• HAP/VAP do GNB kháng carbapenem chỉ nhạy

cảm với polymyxins, khuyến cáo Rx polymyxins TM
(colistin hoặc polymyxin B) (SR, MQE), đề nghị phối
hợp thêm phun khí dung colistin(WR, LQE).
• Khuyến cáo đặt giá trị cao vào tỉ lệ khỏi bệnh lâm
sàng và sống, đặt giá trị thấp về chi phí và gánh
nặng.

- Andre C. Kalil, Mark L. Metersky et al 2016. Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical Practice
Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clinical Infectious Diseases 2016
- Konstantinos Z. Vardakas et al. 2017. Inhaled colistin monotherapy for respiratory tract infections in adults without cystic fibrosis: a systematic review and
meta-analysis. International Journal of Antimicrobial Agents 51 (2018) 1–9
HAP/VAP do GNB kháng Carbapenem

• Ghi chú: colistin khí dung có lợi ích tiềm năng về dược
động học so với polymyxin B khí dung, các bằng chứng
về LS trong những RCTs cho thấy colistin khí dung liên
quan đến cải thiện kết cục lâm sàng.
• Chưa có bằng chứng LS đầy đủ với các RCTs của phun
khí dung polymyxin B
• Colistin phun khí dung khi pha xong phải dùng ngay.
• Polymyxin B TM có lợi ích tiềm năng về dược động học
so với Colistin TM nhưng chưa đủ dữ kiện LS trên BN
HAP/VAP.

- Andre C. Kalil, Mark L. Metersky et al 2016. Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical Practice
Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clinical Infectious Diseases 2016
- Konstantinos Z. Vardakas et al. 2017. Inhaled colistin monotherapy for respiratory tract infections in adults without cystic fibrosis: a systematic review and
meta-analysis. International Journal of Antimicrobial Agents 51 (2018) 1–9
Rx NK ổ bụng và NK niệu có biến chứng
(cIAI và cUTI)
• 16 NCLS (Phân tích gộp – Systematic review 2004-2014)
• 2 NC với dữ liệu trình bày trong các hội thảo
• 14 NC được công bố với bình duyệt (peer review)
• 13 NC được thông qua EC và có ICF
• 10 NC có tiềm năng xung đột về lợi ích
• Tiêu chuẩn:
• NC chất lượng cao (H): RCT phase 3 hoặc phân tích
gộp
• NC chất lượng trung bình (M): NC phase 3 nhãn mở
hoặc chỉ có một nhánh thử nghiệm
• NC chất lượng thấp (L): gồm các NC còn lại

Golan, 2015, BMC Infectious diseases (2015) 15:313

Summary of studies in complicated intra-abdominal infection (cIAI)- Golan BMC Inf Dis 2015
CCR-TOC/ITT a Descrip- Quality Comparative Year
tion outcome
Agent A Agent B
Index (A vs B)
A Doripenem mITT Meropenem mITT R,DB,P3 H Non Inferior 2008
85.9% (140/163) 85.3% (133/156)
B Tigecycline Imipenem /cilas * Pooled H Non Inferior 2005
86.1% (441/512) 86.2% (442/513) analysis
C Tigecycline Imipenem /cilas ** Sub H - 2008
92.4% (219/237) 88.8% (198/223) analysis

D Tigecycline Imipenem /cilas R,DB,P3 H - 2005

80.6% (199/247) 82.4% (210/255)

E Tigecycline mITT Imipenem /cilas mITT R,OL,P3 M - 2010

86.5% (45/52) 97.9% (47/48)

F Tigecycline Ceftriaxone – R,OL M Non Inferior 2012

81.8% (162/198) metronidazole
79.4% (150/189)

CCR-TOC/ITT: clinical cure rate at the test of cure endpoint intention to treat, DB: double blind, ME:
microbiological eradication, OL: open label, P2: phase 2, P3: phase 3, R: randomized. a:Unless
otherwise noted. mITT: microbiological Intention to treat population. Quality: High (H) or medium
(M). * Two phase 3 trials. ** European data from study B
Summary of studies in complicated intra-abdominal infection (cIAI)- Golan BMC Inf Dis 2015
CCR-TOC/ITT a Descrip- Quality Comparative Year
tion outcome
Agent A Agent B
Index (A vs B)
G Ertapenem PIP/Tazo R,DB,P3 H Equivalent 2003
79.3% (245/311) 76.2% (232/304)
H PIP/Tazo Imipenem /cilas R M/H - 2004
97.3% (108/111) 97.1% (100/103)
I PIP/Tazo (then Moxifloxacin / HAI R,DB,P3 M - 2006
Amox/clav) HAI 82% (22/27)
55% (17/31)
J Ceftolozane-tazo + Meropenem R,DB,P2 M - 2014
Metronidazole 94.3% (33/35)
91.4% (64/70)
K Ceftolozane-tazo Meropenem R,DB,P3 H Non Inferior 2014
83.8% (399/476) 85.8% (424/494)
L Ceftazidime-avi + Meropenem R,P2 M - 2013
Metronidazole 93.4% (71/76)
91.2% (62/68)

CCR-TOC/ITT: clinical cure rate at the test of cure endpoint intention to treat, DB: double blind, ME:
microbiological eradication, OL: open label, P2: phase 2, P3: phase 3, R: randomized. a:Unless
otherwise noted. mITT: microbiological Intention to treat population. Quality: High (H) or medium (M).
* Two phase 3 trials. ** European data from study B
Summary of studies in complicated urinary tract infection (cUTI) - Golan BMC Inf Dis 2015

CCR-TOC/ITT a Descrip- Quality Comparative Year

tion outcome
Index Agent A Agent B (A vs B)

M Doripenem Levofloxacin P3, R H Non Inferior 2009

95.1% (272/286) 90.2% (240/266)

N Doripenem Levofloxacin H Non Inferior 2010

94.1% (511/543) 90.2% (240/266)

O Ceftolozane- Levofloxacin R,DB,P3 H Non Inferior

tazobactam 93.2% (329/353)ME
95.9% (327/341)/ME

P Ceftazidim-avibactam Imipenem-cilastatin P2,DB,R M - 2012

85.7% (24/28) 80.6% (29/36)

CCR-TOC/ITT: clinical cure rate at the test of cure endpoint intention to treat, DB: double blind, ME:
microbiological eradication, OL: open label, P2: phase 2, P3: phase 3, R: randomized. a:Unless
otherwise noted. mITT: microbiological Intention to treat population. Quality: High (H) or medium (M).
* Two phase 3 trials. ** European data from study B
Nhiễm trùng ổ bụng biến chứng (cIAI)
• Số lượng NC chất lượng cao và trung bình nhiều nhất.
• Rx được hỗ trợ ít nhất có 1 NC chất lượng cao
• Doripenem, Meropenem, Imipenem – cilastatin, Ertapenem,
Tigecycline, Pipercillin – tazobactam, Ceftolozane –
tazobactam
• Rx được hỗ trợ bởi NC chất lượng trung bình
• Ceftazidim – avibactam
• Doripenem và Piperacillin – tazobactam có bằng chứng
về hiệu quả mạnh nhất kháng các dòng sinh ESBL và
Pseudomonas aeruginosa
• Một NC chất lượng cao (2003) cho thấy Ertapenem
không có hiệu quả kháng Pseudomonas aerugionosa

Golan, 2015, BMC Infectious diseases (2015) 15:313

Nhiễm trùng niệu biến chứng (cUTI)
• Rx được hỗ trợ bởi 3 NC chất lượng cao và 1 NC chất
lượng trung bình
• NC chất lượng cao hỗ trợ sử dụng Doripenem và
Levofloxacin
• 2 trong 3 NC chất lượng cao thấy có kết quả điều trị về lâm
sàng cao với doripenem và ở những bệnh nhân có E. coli
kháng Levofloxacin
• Ceftolozane và Levofloxacin đều có tỉ lệ Rx khỏi lâm sàng
cao nhưng Levofloxacin có tỉ lệ thải trừ vi sinh thấp với
Enterobacteriaceae sinh ESBL hoặc P. aeruginosa
• Một NC lâm sàng phase 2 hỗ trợ việc dùng Ceftazidim
– avibactam thêm Metronidazole hoặc Imipenem -
cilastatin

Golan, 2015, BMC Infectious diseases (2015) 15:313

Một số điểm trong NC tổng hợp 2004-2014
• Các bằng chứng trong các NC TNLS (từ 2000 đến 2014)
nhằm hướng dẫn chọn lựa KS trong Rx cIAI và cUTI
trong NKBV do VK Gram âm.
• Các BS lâm sàng thường đứng trước tình trạng nhiễm
đa VK và các VK sinh ESBL, Pseudomonas aeruginosa
và Acinetobacter baumanii.
• Sự thiếu hụt các bằng chứng được nêu ra khi bệnh nặng
được xem xét, chọn lựa các bn vào NC đã loại bỏ bn có
điểm APACHE II > 30, phần lớn chọn BN vào NC với
điểm APACHE II từ 5-7, các NC cũng loại bỏ các bn có
nhiều bệnh thường gặp kèm theo.

Golan, 2015, BMC Infectious diseases (2015) 15:313

Cơ sở của phối hợp KS kháng CR-GNB

• Rx phối hợp KS kháng CR-GNB trên cơ sở:

• KS nền tảng (cornerstone antibiotic): VK còn
nhạy cảm in vitro.
• Colistin (polymixin E) & polymixin B
• KS thêm vào (adjuvant antibiotic): có thể không
hiệu quả khi Rx đơn độc, nhưng vẫn đem lại lợi
ích tăng hiệu quả diệt khuẩn hoặc phòng ngừa
kháng thuốc khi phối hợp với thuốc nền tảng.
• Carbapenem, tigecycline, fosfomycin, aminoglycoside,
rifampicin …
POLYMIXINS: được đề nghị dùng phối hợp đầu tiên
• Polymixins (Colistin & Polymixin B) 1,2
• Dị kháng (Heteroresistance): kháng của lượng VK nhỏ trong quần thể
dẫn đến điều trị thất bại
• Kháng thích ứng hay dung nạp (Adaptive resistance - tolerance): thay
đổi thoáng qua của VK đáp ứng với điều trị kháng sinh.
• fAUC/MIC của Polymixin là chỉ số PK/PD tương quan với hoạt tính
diệt khuẩn. Nồng độ mục tiêu trung bình ở giai đoạn ổn định
Css,avg = 2,5mg/L với Colistin. Tăng AUC cải thiện kết quả lâm
sàng, có thể tăng AUC bằng cách tăng liều hàng ngày 3,4.
• Polymixins có hiệu quả diệt khuẩn hạn chế với MIC cao. NC gần
đây: đơn trị liệu GNB với Polymixin cho kết quả thấp so với các
thuốc khác, càng củng cố ý tưởng Rx phối hợp 5,6

1. Lesho E, Yoon EJ et al 2013. J. Infect. Dis 208(7), 1142-1151

2. Barday ML, Begg EJ et al 1996. J Antimicro, Chemother, 37(6) 1155-1164
3. Falagas ME et al 2010. Int. J. Antimicrobol. Agents 35(2), 194-199
4. Sandri AM et al. 2013. J. Antimicro, Chemother, 68(3) 674-677
5. Rigatto MH, Ribeirio VB et al 2013. Infection 41(2), 321-328
6. Paul M, Bishara J 2010. J. Antimicro, Chemother 65(5) 1019-1027
 Colistin (Polymixin E) Polymixin B

Dạng được dùng CMS (tiền chất bất hoạt), chuyển đổi Polymixin B sulfate (hoạt tính ½)
chậm và không hoàn toàn thành
Colistin (hoạt tính ½)

Đơn vị liều CBA (mg) hoặc IU, 1 triệu IU # 30 mg Đơn vị quốc tế IU (10.000IU/mg)
CBA

Cần dùng liều tải Cần phải dùng liều tải Khuyến cáo dùng liều tải

Tác động của hoạt tính ½ Độ thải trừ của Colistin ở thận thấp Độ thải trừ ở thận thấp (phần lớn tái
(phần lớn tái hấp thu ở ống thận), tích hấp thu ở ống thận), tích lũy cao trong
lũy cao trong nhu mô thận nhu mô thận

Thải trừ của tiền chất Thải trừ chủ yếu qua thận Thuốc dạng hoạt tính được dùng

Điều chỉnh liều theo chức năng thận Cần thiết phải chỉnh liều CMS Không khuyến cáo chỉnh liều hiện nay
hoặc lọc máu

Nồng độ trong nước tiểu Cao (với CMS và colistin) Thấp

Phần lớn chỉ số dự đoán hiệu quả fAUC/MIC fAUC/MIC

kháng khuẩn

CBA: Colistin base activity; CMS: Colistin methanesulfonate sodium;

fAUC/MIC :free area under the curve/minimal inhibitory concentration
 Tùy chọn phối hợp KS hiện nay cho NK
Gram âm
• Carbapenem (Ertapenem, • Cefepim-tazobactam: chỉ
imipenem, meropenem) có ở Ấn Độ
• Piperacillin – tazobactam • Tigecycline
• Cefepim • Aminoglycosides
• Ceftazidim • Fosfomycine
• Ceftolozane – tazobactam • Rifampicin
• Ceftazidim – avibactam • Sulbactam
• Meropenem-vabobactam • Aztreonam
(“Carbavance”)
• Imipenem-relebactam
• Aztreonam-avibactam
CARBAPENEM: thuốc được đề nghị tiếp theo
• Có vẻ nghịch lý khi chỉ định Carbapenem trong Rx CR GNB, đặc
biệt với Enterobacteriaceae sinh KPC.
• Với các phân lập Enterobacteriaceae sinh carbapenemase có MIC với
carbapenem gần hoặc ngay ở ngưỡng cắt nhạy cảm 1-4mg/L
(doripenem, meropenem) thì liều cao hơn hoặc tối ưu bằng truyền liên
tục có thể đạt được ngưỡng PK/PD (đạt được nồng độ thuốc tự do
suốt khoảng cách liều trên ngưỡng MIC >40%) cho các VK có MIC
carbapenem trong khoảng 1-8mg/L, ngay cả trên BN nặng.
• Rx phối hợp đem lại lợi ích khi sử dụng carbapenem trên những phân
lập CR GNB có mức nhạy cảm ranh giới này.
• Kết quả những NC case series và cohort cho thấy tỉ lệ tử vong
thấp ở những phác đồ chứa Carbapenem trong NK do CR K.
pneumoniae với MIC < 8mg/L, đặc biệt <4mg/L.

1. Tzouvelekis LS et al 2012. Clin. Microbiol. Rev. 25(4), 682-707

2. Hirsch EB et al 2010. J. Antimicrobol. Chemother, 65(6), 1119-1125
3. Lee GC. Et al 2012. Ann. Clin. Microbiol. Antimicrob, 11, 32
4. Daikos GL. et al. Clin. Microbiol. Infect, 17(8), 1135-1141
CARBAPENEM: thuốc được đề nghị tiếp theo
• Ngược lại Carbapenem MIC thường rất cao > 32mg/L trong Rx GNB
không lên men kháng carbapenem do có thể có tác động từ các
carbapenemase tiềm năng khác hoặc có thêm các cơ chế đề kháng
khác thêm vào.
• Hiện nay do thiếu các số liệu lâm sàng hỗ trợ cho việc sử dụng các
phác đồ phối hợp chứa carbapenem để Rx các tác nhân này, tuy nhiên
với những NC tiền lâm sàng đã cho thấy lợi ích tiềm năng khi phối hợp
carbapenem với polymixin hoặc aminoglycosides
• Gần đây với Enterobacteriaceae sinh KPC, phác đồ phối hợp 2
carbapenem là một giải pháp (double carbapenem Rx)
• Ertapenem (carbapenem thứ 1) dùng như “Suicidal drug” tăng ái tính của KPC,
để cải thiện hoạt tính của carbapenem (doripenem hoặc meropenem) thứ hai
• PDR Enterobacteriaceae với Rx phối hợp 2 carbapenem?

1. Bulik CC, Nicolau DP et al. Antimicrobol. Agents Chemother. 55(6), 3002-3004 (2011)
2. Wiskirchen DE. et al. Int. J. Antimicrobiol. Agents, 41(6), 582-585 (2013)
3. Giamarellou H. et al. Antimicrobol. Agents Chemother. 57(5), 2388-2390 (2013)
4. Cercarelli G. et al. Antimicrobol. Agents Chemother. 57(6), 2900-2901 (2013)
 TIGECYCLINE

• Tigecycline có hoạt phổ rộng trên VK gram + và VK

gram – gồm cả các dòng sinh ESBL.
• Nhiều bằng chứng hỗ trợ cho việc dùng Tigecycline
trong cIAI, dù có tác dụng phụ nôn và buồn nôn
cao.
• Một NC có chất lượng trung bình cho thấy kết quả
Rx cao trong cIAI do P. aeruginosa, tuy nhiên
Tigecycline có hoạt tính giới hạn trên P. aeruginosa,
Proteus và Providencia.
• Thuốc được chỉ định chủ yếu trong nhiễm trùng da
và mô mềm.
 TIGECYCLINE

• Tigecycline: được xem xét dùng thay thế

Polymixin trong Rx CR A. baumanii hoặc
Enterobacteriaceae
• Thuốc không được khuyến cáo đơn trị liệu
trong nhiễm trùng nặng
• Hạn chế chỉ định trong nhiễm trùng nặng, chỉ
dùng khi các điều trị khác không thích hợp
• Thuốc qua đường tiết niệu kém.
Falagas ME et al 2010. Int. J. Antimicrobol. Agents 35(2), 194-199
AMINOGLYCOSIDES

• Aminoglycoside: Một số CR Enterobacteriaceae có

MIC với carbapenem ≤ 4mg/L và nhạy cảm với
aminoglycoside, vì vậy carbapenem có thể xem là
một thuốc nền tảng và phối hợp thêm với một
thuốc aminoglycoside.
• Aminoglycoside mới cho cUTI (Plazomicin vs
Meropenem)

Falagas ME et al 2010. Int. J. Antimicrobol. Agents 35(2), 194-199

 FOSFOMYCIN
• Fosfomycin: một dẫn xuất của phosphonic acid, có hoạt tính in vitro
có kháng nhiều VK, đặc biệt với Enterobacteriaceae.
• Tác động vào thành phần đặc biệt của tổng hợp Peptidoglycan
bằng cách ức chế sự tạo lập N-acetylmuramic acid
• Fosfomycin tromethamin được dùng Rx non cUTI vì đạt nồng độ
cao trong nước tiểu (1000-4000mg/l) cao hơn rất nhiều so với MIC
của phần lớn Enterobacteriaceae (≤ 64mg/l).
• Fosfomycin disodium là dạng dung đường TM, ít gắn kết với
protein, có nồng độ cao trong máu, Cmax 200-600mg/L tùy liều
dùng, phân bố vào nhiều mô và dịch cơ thể (CSF, phổi), và là thuốc
thêm vào trong Rx CR Enterobacteriaceae, tuy nhiên vẫn cần thêm
số liệu về PK/PD để có thể chỉ định hợp lý trong Rx.
• Fosfomycin không được chỉ định trong Rx Pseudomonas
aeruginosa vì MIC cao và tiềm năng phát triển đề kháng cao trong
quá trình Rx
 RIFAMPICIN

• Rifampicin : một dẫn xuất của rifamycin có hoạt tính kháng

khuẩn nội bào bằng giảm tổng hợp RNA ban đầu qua ức chế
polymerase RNA phụ thuộc DNA..
• Bên cạnh tác động kháng S. aureus, rifampicin được dung
phối hợp với Polymixin trong Rx CR Enterobacteriaceae, đặc
biệt A. baumanii (cơ chế hiệp đồng qua NC tiền lâm sàng)
• PK/PD: Cmax/MIC và AUC/MIC. Uống 600mg đạt Cmax 7-
10mg/L. Truyền TM 300-600mg trong 30 phút đạt Cmax 9-
17,5mg/L. Gắn kết protein 80%.
• A. baumanii (S: ≤ 4mg/L, I: 8-16mg/L R: >16mg/L)
• Thuốc được khuyến cáo dùng phối hợp để tạo tính hiệp đồng
trong Rx A. baumanii, không dùng đơn Rx
 SULBACTAM và AZTREONAM

• Sulbactam: một chất ức chế β lactamase có cấu trúc hóa học tương tự β
lactam. Hiện nay trên thị trường có Ampicillin-sulbactam và
Cefoperazone-sulbactam.
• NC thực nghiệm cho thấy fT>MIC là chỉ số PK/PD tương quan với
hiệu quả của sulbactam.
• Sulbactam TTM được chỉ định dùng phối hợp trong Rx CR A.
baumanii
• Aztreonam: là KS monobactam có cấu trúc hóa học tương tự β lactam
khác như cephalosporin. Là thuốc được chọn trong Rx CR GNB sinh
Metallo beta lactamase (MBLs).
• Thuốc được hạn chế sử dụng vì phần lớn các phân lập sinh MBLs,
cũng sinh ESBL và Amp C có khả năng thủy phân Aztreonam
• Tuy nhiên thuốc ít gây cảm ứng sinh chromosomal AmpC, vì vậy
Aztreonam thường dùng phối hợp với aminoglycoside trong Rx.
PIPERACILLIN-TAZOBACTAM

• Pip-Tazo là một chọn lựa khác nhưng chỉ định trong

những nhiễm trùng nhẹ hoặc nhiễm trùng đường
tiết niệu
• Các NC với số lượng nhỏ, trừ một NC pha 3 so
sánh với Ertapenem trong cIAI, tuy nhiên nếu nghi
ngờ tác nhân là P. aeruginosa thường phối hợp với
aminoglycosides hoặc colistin
CEFTOLOZANE -TAZOBACTAM

• Ceftolozane-tazobactam:
• Kháng lại các VK sinh AmpC β-lactamase
• Có MIC thấp với P. aeruginosa so với các
Cephalosporin 3rd khác, và có tăng ái tính với
protein gắn kết penicillin (PBP), vì vậy có hoạt tính
kháng lại các dòng VK có bơm đẩy hoặc đóng các
kênh porin.
• Có hoạt tính kháng cao với các VK gram âm sinh
ESBL nhưng không có hoạt tính với các dòng VK
sinh KPC hoặc MBL.
• 2 NC chất lượng cao hỗ trợ chỉ định Rx trong cIAI
và cUTI.
 CEFTAZIDIME – AVIBACTAM
• Ceftazidim – avibactam (AVYCAZ):
• Có hoạt tính kháng các dòng VK sinh KPC hoặc β-lactamase
OXA- 48 , và các dòng kháng Carpapenem bằng đóng kênh
porin, và sinh ESBL hoặc AmpC.
• NC in vitro cho thấy CAZ-AVI với MIC ≤ 2mcg/mL hiệu quả trên
cả 8/8 phân lập K. pneumoniae với OXA 48 kháng Ceftazidim,
hiệu quả trên15/15 phân lập VK kết hợp không cho thuốc thấm
qua và ESBLs và AmpC và 7/10 phân lập với KPC.
• Avibactam ức chế class A, C và một số class D β-lactamases
gồm cả KPC.
• Enterobacteriaceae: giảm 128 lần MIC của Ceftazidim khi kết
hợp với Avibactam; P. aeruginosa giảm 2 lần; A. baumanii ít
hiệu quả *
• CAZ-AVI được chỉ định trong cIAI và cUTI (NC chất lượng trung
bình + một NC phase 3 đang tiến hành)**
*Testa R. Int J Antimicrobiol Agents 6-2015
**Mazuski JE CID 3-2016
 Kết Luận
• Nhiễm khuẩn VK Gr(-) đa kháng (MDR GNB) ngày càng
tăng, đặc biệt đề kháng Carbapenem của P. aeruginosa, A.
baumanii và Enterobacteriaceae đã xuất hiện trên toàn thế
giới, là thách thức lớn trong Rx các MDR GNB tại ICU.
• Chiến lược Rx phối hợp hiện nay dựa trên một KS nền tảng
trong đó ngoài Polymixin, Carbapenem vẫn được khuyến
cáo là KS kinh nghiệm khởi đầu thích hợp cho CS
Enterobacteriaceae và CR Enterobacteriaceae.
• Các thuốc phối hợp khác Rx MDR, XDR GNB cần tiếp cận
một cách hợp lý để đạt được hiệu quả tối ưu
Trân trọng cảm ơn