THUỐC KHÁNG SINH

TS.BS Hoàng Văn Quang

 Mục tiêu cần nắm:

1. Các nhóm kháng sinh

2. Cơ chế tác động của các nhóm kháng sinh,

3. Khái niệm về kháng sinh phụ thuộc thời gian

kháng sinh phụ thuộc nồng độ

4. Bốn cơ chế đề kháng kháng sinh chính của vi khuẩn

5. Tác dụng phụ của các nhóm kháng sinh.

 I. ĐỊNH NGHĨA:

Kháng sinh (KS) là các chất kháng khuẩn:

 Có nguồn gốc sinh học (chiết xuất từ nấm, sinh vật)

bán tổng hợp hay tổng hợp.

 Tiêu diệt vi khuẩn (KS diệt khuẩn) hoặc kìm hãm vi

khuẩn phát triển (KS kìm khuẩn)
II. LỊCH SỬ PHÁT HIỆN KHÁNG SINH
Lịch sử phát hiện kháng sinh trên thế giới:
Khám phá ban đầu
Alexander Fleming (1881 – 1955)
Bác sĩ
Nhà sinh học
Nhà dược lý học người Scotland

1923: Khám phá enzyme lysozyme

1928: Benzylpenicillin (Penicillin G)

1945: giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học

vì phát hiện ra KS Penicillin

 Người bào chế thành công
thuốc kháng sinh Penicillin ở Việt Nam là ai?

Du học sinh Nhật Bản Đặng Văn Ngữ

đã tìm được một giống nấm
Penicillinum tiết ra Penicillin.

1948: về nước, sản xuất thành công

KS Penicillin điều trị nhiễm trùng
 LỊCH SỬ RA ĐỜI KHÁNG SINH
❻
❸
❹

❼ ❾

❺
❷ ❽
❶
Các nhóm kháng sinh:
Dựa vào cấu trúc hóa học,
KS đươc chia thành 9 nhóm.
 III. DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ
DƯỢC LỰC HỌC CỦA KHÁNG SINH
(Dược động học) Dược lực học
DƯỢC ĐỘNG HỌC- DƯỢC LỰC HỌC
CỦA KHÁNG SINH (PK/PD)
(Pharmacokinetics, Pharmacodynamics)

(Maximum Concentration)

MIC
(Minimum Inhibitory Concentration)
Maximun Concentration

❶ Area Under the Concentration– time curve (AUC)

❸
Thời gian kéo dài mà nồng độ KS
trong máu cao hơn MIC
Dược động học của thuốc
Nồng độ Aminoglycosides
Daptomycin
Cmax:MIC Fluoroquinolones
Ketolides
Azithromycin
Clindamycin
Oxazolidinones
AUC:MIC Tetracyclines
Vancomycin

Carbapenems
Cephalosporins
Erythromycin MIC
T>MIC
T>MIC Linezolid
Penicillins

0 PAE
Thời gian
 (Nồng độ) Tác dụng hậu kháng sinh (PAE)
Concentration

Cmax

AUC:MIC

MIC
T>MIC
T>MIC
PAE
0 C min = Trough
Time (Thời gian)
(Minimum concentration)
 Tác dụng hậu kháng sinh
(PAE: Post Antibiotic Effect)
- PAE (Tác dụng hậu kháng sinh): Là khả năng diệt khuẩn
kéo dài của một kháng sinh
- PAE dưới MIC: Là khả năng diệt khuẩn kéo dài của một
kháng sinh khi nồng độ KS giảm xuống dưới MIC
+ PAE ngắn
+ PAE trung bình
+ PAE kéo dài
ngắn
 Phân loại KS theo PK/PD
Dựa trên đặc tính diệt khuẩn, các KS được chia thành 3
nhóm chính:
- Kháng sinh phụ thuộc vào nồng độ (concentration-dependent
antibiotics): nồng độ KS càng cao thì hiệu lực diệt khuẩn càng lớn.

- Kháng sinh phụ thuộc vào thời gian (time-dependent antibiotics):

thời gian vi khuẩn tiếp xúc với KS càng kéo dài, hiệu lực diệt khuẩn
càng lớn.

- Kháng sinh phụ thuộc vào tổng lượng thuốc trong máu: tổng
lượng KS trong máu là yếu tố quyết định hiệu lực của nhóm này.
IV. CƠ CHẾ TÁC DỤNG
CỦA KHÁNG SINH
 Vách
CẤU TẠO
CỦA TẾ BÀO
VI KHUẨN

Lớp lipopolysaccharide (LPS)

Lớp lipoprotein (axít amin) Lớp peptidoglycan dày
Lớp mucopeptit mỏng
 Cơ chế tác dụng của KS: 4 CƠ CHẾ CHÍNH
1. Ức chế sự tổng hợp thành của vi khuẩn
 Beta - lactam ức chế transpeptidase
 Vancomycin tạo phức với dipeptid
 Fosfomycin ức chế pyruvyl tranferase
2. Ức chế chức năng màng tế bào vi khuẩn
 Polymyxin: làm tăng tính thấm của một số ion, mất đi tính thẩm thấu chọn lọc của màng.
3. Ức chế sự tổng hợp protein cần cho vi khuẩn
- Gắn 50S ribosom: Macrolid, Chloramphenicol, Lincosamid, Streptogramin, Oxazolidinedion
- Gắn 30S ribosom: Tetracyclin, Aminoglycosid, Streptomycin
4. Ức chế sự tổng hợp hay ức chế chức năng của acid nucleic
 Nitro - 5 - imidazol, nitrofuran: gây đứt đoạn DNA
 Quinolon: ức chế DNA - gyrase
 Rifampicin: ức chế sự sao chép
 Sulfamid, trimethoprim: ức chế tổng hợp acid folic  ức chế tổng hợp acid nucleic.
❶ 50S
❸

❹
❷
 V. PHÂN LOẠI CÁC KHÁNG SINH
1. Phân loại kháng sinh:
- Theo đặc tính tác dụng KS:
+ KS diệt khuẩn: là những KS tác động lên vách tế bào vi khuẩn và sinh
tổng hợp mã di truyền ADN và ARN. Các KS này giải phóng men
autolyse làm phân giải vi khuẩn. Vd: Aminoglycoside, beta-lactam,
vancomycin, quinolone, rifampicin, 5-nitroimidazol
+ KS kìm khuẩn: là những KS ngăn cản quá trình sinh tổng hợp protein vi
khuẩn. KS gắn vào các enzyme hay ribosome, từ đó vi khuẩn không thể
sinh trưởng và phát triển. Ví dụ: Chloramphenicol, macrolid, lincosamide,
sulfamide, cyclin.
- Theo phổ tác dụng của KS:
+ KS phổ hẹp: KS cótác dụng trên một số ít loại VK: Gram (-) hoặc (+)
+ KS phổ rộng: KS có tác dụng lên nhiều loại VK: gram (-) và (+)…
 V. PHÂN LOẠI CÁC NHÓM KHÁNG SINH

1. Phân loại kháng sinh:

- Theo cơ chế tác dụng:
+ KS tác dụng trên tế bào VK:
 Tác dụng ức chế hình thành vách tế bào VK
 Tác dụng lên màng tế bào gây rối loạn tính thấm giữa vỏ và tế bào chất
+ KS làm rối loạn hoạt động sống của tế bào nguyên sinh.
 Làm ức chế tổng hợp protein
 Làm ức chế tổng hợp acid nucleotic.
 ❶ ❸
50S

KS KS
diệt kiềm
khuẩn khuẩn

❹
❷
 VI. CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG
KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN
 CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG CỦA VI KHUẨN
1. Do những enzym của vi khuẩn:
 Enzym β-lactamase (phá hủy β - lactam)
 Enzym acetyl hóa, phosphoryl hóa, nucleotidyl hóa (biến đổi cấu trúc Aminoglycosid, Macrolid,
chloramphenicol)
2. Thay đổi đích tác dụng của KS: do đột biến.
- PBP là điểm tác dụng của các β - lactam.
- Protein gắn trên đơn vị 30S ribosom của các Aminoglycosid.
3. Làm giảm tính thấm của thành vi khuẩn:
- Giảm lực hút
- Tăng lực đẩy kháng sinh ra khỏi vi khuẩn
- Thay đổi cấu trúc các lỗ (porin) ở màng ngoài vi khuẩn
- Bơm đẩy kháng sinh ra ngoài
4. Tạo ra một kiểu biến dưỡng khác không bị KS ức chế:
Các kháng sinh nhóm Sulfamid, trimethoprim.
Đề kháng với một nhóm kháng sinh có thể do nhiều cơ chế
 Bơm đẩy
CƠ CHẾ
ĐỀ KHÁNG
KHÁNG SINH ❸

β-lactamase

❷ PBP đ/v β-lactam

❹ = ❶ - ❷ -❸
Ribosome đ/v Aminozide
 ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN
 Đề kháng tự nhiên: thuộc tính di truyền của vi khuẩn.
 Streptococcus đề kháng với Aminoglycosid do vách vi khuẩn không cho
KS đi qua.
 E. coli và Pseudomonas đề kháng với penicillin G.

 Đề kháng thu nhận:

 Do nhận được gen mới (chủ yếu 80 - 90%). Gen mới có thể mang bởi
một:
 Plasmid: đoạn DNA ngoài nhiễm thể, có thể tự tái bản
 Transposon: là mẫu DNA nhưng không tự tái bản, di chuyển đến vị trí
khác trong bộ gen, tạo thành gen kháng thuốc.
 Do sự đột biến nhiễm sắc thể (10 - 20 %)
 Vi khuẩn truyền gen kháng thuốc
trong bệnh viện: Vai trò của Plasmid

ADN nhiễm sắc thể Plasmid

Các
gen
kháng
KS
Plasmid: phân tử ADN mạch đôi dạng
vòng nằm ngoài ADN nhiễm sắc thể

vị trí bắt đầu sao chép

ori (origin of replication)
 Sự nhân lên bình thường của vi khuẩn

Plasmid không gắn

Plasmid
vào ADN nhiễm sắc
thể

Plasmid gắn vào

ADN nhiễm sắc thể
goi là episome
 Cơ chế lan truyền gen kháng thuốc qua plasmid
Gen kháng KS
Vi khuẩn 1 Vi khuẩn 2

1. ADN nhiễm sắc thể,

2. Plasmids,
3. Pilus

Vi khuẩn chuyển một plasmid sang vi khuẩn khác

nhờ quá trình tiếp hợp
 Transposon (gen nhảy)
Gen nhảy là một đoạn ADN hoặc bản sao của nó di chuyển vị trí
khác trong hệ gen mà không có sự trao đổi lại (nhảy từ đầu đến
cuối mũi tên. Hậu quả là làm thay đổi hệ gen, dẫn đến kháng
kháng sinh)
 ĐỘT BIẾN NHIỄM SẮC THỂ
Đột biến cấu trúc nhiễm sắc thể là những biến đổi trong cấu trúc của một hoặc
một vài nhiễm sắc thể trong bộ nhiễm sắc thể. Kết quả là xuất hiện gen mới kháng
kháng sinh
 TÁC DỤNG PHỤ CỦA KHÁNG SINH
• Rối loạn khuẩn chí đường ruột:
- Do dùng kháng sinh phổ rộng đường uống (Tetracyclin, Chloramphenicol...)
- Biểu hiện: tiêu chảy, viêm đại tràng giả mạc, nấm Candida ruột…
• Xuất hiện chủng đề kháng:
- Kháng sinh được sử dụng có thể chọn lọc ra các vi khuẩn đề kháng với
chính nó và nhiều kháng sinh khác.
• Tai biến do phóng thích một lượng lớn nội độc tố
- Trụy tim mạch khi dùng liều cao chloramphenicol
• Dị ứng:
- Biểu hiện: mề đay, ban đỏ, sốc phản vệ có thể tử vong.
- Các kháng sinh: Penicillin, Sulfamid.
 TAI BIẾN DO ĐỘC TÍNH

 Tai biến thận: Aminoglycosid, Sulfamid,...

 Tai biến thính giác: Aminoglycosid, Vancomycin,...

 Tai biến huyết học: Chloramphenicol, Sulfamid,...

 Tai biến thần kinh: Penicillin liều cao...

 Tai biến cho thai nhi: (Bị tổn hại hoặc quái thai, dị tật) Tetracyclin,
Sulfamid, Chloramphenicol, Imidazol, Furantoin, Quinolon,...

 Tai biến cho trẻ con: Chloramphenicol, Tetracyclin,...

VII. PHỐI HỢP KHÁNG SINH
1. Nguyên tắc sử dụng kháng sinh:
- Chỉ sử dụng KS khi bị nhiễm khuẩn
- KS phù hợp. Tốt nhất dựa vào kháng sinh đồ. Khi chưa có
kháng sinh đồ, có thể dựa vào kinh nghiệm
- KS đúng liều, đúng cách
- KS đủ thời gian
- KS dự phòng phải hợp lý
2. Mục đích phối hợp kháng sinh:
- Mở rộng phổ kháng khuẩn
- Loại trừ nguy cơ xuất hiện chủng vi khuẩn đề kháng
- Đạt được tác dụng diệt khuẩn nhanh và mạnh
3. Nguyên tắc phối hợp kháng sinh:
- Phối hợp nhiều loại KS khi thật cần thiết
- Phối hợp hai loại KS diệt khuẩn (như β-lactam và Aminoglycosid) hoặc 2
loại KS kìm khuẩn (như Sulfamethoxazol và Trimethoprim) để tạo hiệu quả
hiệp đồng (synergism)
- Không phối hợp KS diệt khuẩn với KS kìm khuẩn (như β-lactam và
Tetracyclin hay Chlorampnenicol) vì cho kết quả đối kháng (antagonism)
- Không phối hợp hai KS cùng một cơ chế tác dụng (như hai kháng sinh
cùng nhóm β-lactam với nhau)
3. Nguyên tắc phối hợp kháng sinh:
- Không phối hợp hai KS cùng gây độc trên một cơ quan (như phối hợp
hai KS nhóm Aminoglycosid với nhau sẽ làm tăng độc tính trên tai và thận)
- Hai KS khi phối hợp không làm tăng sự kháng thuốc của vi khuẩn (như
không nên phối hợp Cefoxitin với Penicillin vì Cefoxitin kích thích vi khuẩn đề
kháng Penicillin bằng cách tiết ra enzym phân hủy KS phối hợp với nó).
- Trường hợp đặc biệt mới phối hợp 3 KS.
 KẾT LUẬN

- Có 9 nhóm kháng sinh, mỗi nhóm có 1 cơ chế tác dụng

khác nhau
- Hiệu quả của kháng sinh tùy thuộc vào nồng độ hoặc
thời gian tác dụng
- Có 4 cơ chế tác dụng của KS
- Có 4 cơ chế đề kháng với KS của VK
- Nắm nguyên tắc phối hợp KS