12/06/2021

ĐH NGUYỄN TẤT THÀNH

KHOA DƯỢC

TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH

VÀ SỰ ĐỀ KHÁNG CỦA VI KHUẨN

KHÁNG SINH (P1)

BỘ MÔN DƯỢC LÝ

NỘI DUNG ĐỊNH NGHĨA

 Định nghĩa  KS:
 Cơ chế tác động của kháng sinh  Tất cả các chất hóa học
 Một số khái niệm  Không kể nguồn gốc sinh học/ tổng hợp...
 Cơ chế đề kháng của VK  Tác động chuyên biệt trên một giai đoạn chuyển
 Phân loại KS hóa thiết yếu của vi sinh vật
 Phân loại
 KS kháng khuẩn
 KS kháng nấm
 KS kháng siêu vi
 Chất khử khuẩn, sát khuẩn: ??
 12/06/2021

LỊCH SỬ KS

CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KS CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KS

 Ức chế sự tổng hợp thành của vi khuẩn (ức chế sự  Các chất ức chế sự tổng hợp/ ức chế chức
tổng hợp peptidoglycan) năng của acid nucleic
 Beta - lactam
 Nitro - 5 - imidazol, nitrofuran
 Glycopeptid
 Quinolon
 Fosfomycin
 Các chất ức chế sự tổng hợp protein cần cho vi khuẩn
 Rifampicin
 Gắn 50S ribosom: Macrolid, Chloramphenicol,  Sulfamid, trimethoprim
Lincosamid  Các chất ức chế chức năng màng tế bào vi
 Gắn 30S ribosom: Tetracyclin, Aminoglycosid = aminosid
khuẩn
 Polymyxin, Daptomycin
 12/06/2021

MỘT SỐ KHÁI NIỆM

 MIC: minimal inhibitory concentration

= Nồng độ ức chế tối thiểu
 MBC: minimal bacteriocidal concentration
= Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu
 PAE: post antibiotic effect
= Hiệu ứng hậu KS

Tác động của kháng sinh

In vitro

Tác động kìm Tác động diệt

khuẩn khuẩn
 12/06/2021

MỘT SỐ KHÁI NIỆM

 Tính tương đối: KS kìm khuẩn và diệt khuẩn

 Penicillin: kìm khuẩn với enterococci
 Cloramphenicol: diệt khuẩn với H.influenza

MBC/MIC >4 MBC/MIC ≤ 4

MỘT SỐ KHÁI NIỆM:

MỘT SỐ KHÁI NIỆM KS phụ thuộc thời gian và KS phụ thuộc nồng độ

 Kháng sinh phổ rộng, phổ hẹp

Yếu tố ảnh hưởng đến hiệu lực diệt khuẩn của KS

Thời gian tiếp xúc VK Nồng độ kháng sinh

Kháng sinh phụ thuộc KS phụ thuộc nồng độ:

thời gian: Beta - lactam, Aminoglycosid,
Glycopeptid, Quinolon Fluoroquinolon và
và rifampicin / cầu imipenem / trực khuẩn
khuẩn Gram dương. Gram âm
 12/06/2021

Tác động của KS và sự phòng vệ của VK

Tác động của KS Sự phòng vệ của VK

Để có tác động, KS phải: Vi khuẩn phòng vệ bằng:

Xâm nhập vi khuẩn Không cho KS thấm qua

thành VK
 Không bị phá hủy hay biến
đổi bởi VK Tiết enzym vô hoạt KS

 Tác động vào điểm đích  Biến đổi

Phân hủy Điểm
Thay thế đích

SỰ ĐỀ KHÁNG CỦA VI KHUẨN

 Cơ chế
 SX enzyme làm biến đổi, vô hoạt kháng sinh
 Biến đổi điểm tác động (điểm đích) của kháng
sinh
 Giảm tính thấm của thành vi khuẩn, xuất hiện
bơm đẩy KS ra ngoài
 Thay đổi con đường chuyển hóa
 Phối hợp nhiều cơ chế
 12/06/2021

SỰ ĐỀ KHÁNG CỦA VI KHUẨN SỰ ĐỀ KHÁNG CỦA VI KHUẨN

 Biến đổi và vô hoạt kháng sinh với những enzym của vi  Làm giảm tính thấm của thành vi khuẩn:
khuẩn:  VK Gr -: thay đổi cấu trúc porin => giảm thấm
 Là cơ chế thường gặp nhất
betalactam
 Enzym betalactamase
 Enzym của sự acetyl hóa, phosphoryl hóa, nucleotidyl  Bơm đẩy tetracyclin ra khỏi TB VK
hóa  Phát triển một kiểu biến dưỡng khác không bị
 Biến đổi điểm tác động (điểm đích) của kháng sinh: kháng sinh ức chế:
 Thay đổi PBP  Đề kháng kháng sinh nhóm Sulfamid,
 Thay đổi vị trí điểm gắn trên đơn vị 30S ribosom của các trimethoprim.
Aminoglycosid.
 Phối hợp nhiều cơ chế

SỰ ĐỀ KHÁNG CỦA VI KHUẨN

Đề kháng tự nhiên: Đề kháng thu nhận:

 Là thuộc tính di truyền của
vi khuẩn
 Streptococcus với
Aminoglycosid.
 E. coli và P. aeruginosa
với peniciIlin G.
 Enterobacteries với
macrolid
 E.coli và K.pneumonia
với Vancomycin
 Do sự thu nhận gen mới
 Thường xảy ra. (80 -
90 %)
 Được mang bởi
Plasmid hay
transposon
 Do sự đột biến nhiễm
sắc thể
 Ít xảy ra (10 - 20 %)
 12/06/2021

SỰ ĐỀ KHÁNG CỦA VI KHUẨN

 Yếu tố thuận lợi cho sự đề kháng KS

 Sử dụng kháng sinh không đúng:
• Quá thường xuyên
• Một dạng duy nhất cho tất cả các bệnh nhân
• Trị liệu đơn kháng sinh (monotherapy)
 Sự tiếp cận của những cá thể bị nhiễm trùng.
 Dùng không hợp lý trong thú y, chăn nuôi
 Sự nhân nhanh chóng của các vi khuẩn
 .....

TÁC DỤNG PHỤ CỦA KS TÁC DỤNG PHỤ CỦA KS

 Rối loạn hệ tạp khuẩn bình thường ở đường ruột:  Tai biến do độc tính
 Thường xảy ra với KS phổ rộng, đường uống
 Biểu hiện: Tiêu chảy kéo dài, viêm đại tràng giả mạc, nấm  Tai biến thận: Aminoglycosid, Sulfamid,...
Candida ruột...  Tai biến thính giác: Aminoglycosid, Vancomycin,...
 Sự chọn lọc ra các chủng đề kháng
 Tai biến huyết học: Chloramphenicol, Sulfamid,...
 Tai biến do sự phóng thích một lượng lớn nội độc tố của vi
khuẩn:  Tai biến thần kinh: Penicillin liều cao...
 PƯ Herxheimer khi dùng liều cao chloramphenicol trị thương  Tai biến cho thai nhi: Tetracyclin, Sulfamid,
hàn
Chloramphenicol, Imidazol, Furantoin, Quinolon,...
 Dị ứng:
 Không phụ thuộc liều dùng.  Tai biến cho trẻ con: Chloramphenicol, Tetracyclin,...
 Thường xảy ra với betalactam, sulfamid...
 12/06/2021

Một số vi khuẩn/ họ vi khuẩn PHÂN LOẠI KHÁNG SINH

 Staphylococcus aureus: tụ cầu vàng

Macrolid Quinolon Betalactam
 Streptococcus spp: liên cầu khuẩn
 Streptococcus pneumonia: phế cầu khuẩn
 Pseudomonas aeruginosa: trực khuẩn mủ xanh
Aminoglycosid Tetracyclin Chloramphenicol
 Nesseria gonorrhoeae: lậu cầu khuẩn
 Neisseria meningitides: mô não cầu khuẩn
 Enterobacteriaceae: họ vi khuẩn đường ruột Các nhóm KS
Sulfonamid Vancomycin
(E.coli, Klebsiella, Proteus, VK tả) khác

KHÁNG SINH TÁC ĐỘNG ỨC CHẾ TỔNG

HỢP THÀNH VI KHUẨN NHÓM BETA-LACTAM

Beta-lactam
Glycopeptid
Fosfomycin
 12/06/2021

NỘI DUNG

 Đại cương nhóm betalactam

 Nhóm penam
 Nhóm cephem
 Nhóm carbapenem
 Nhóm monobactam
 Chất kháng betalactamase

NHÓM BETA LACTAM CƠ CHẾ TÁC DỤNG

 Cấu trúc: Azetidin-2-on

3 4
Ức chế TH Tổn thương
Gắn vào PBP
peptidoglycan thành TB VK
2 1
N
O
PBP: Penicillin binding protein
 12/06/2021

Cơ chế tác động CẤU TRÚC THÀNH TB VK

CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG PHÂN LOẠI

 Sự giảm tính thấm (VK gram âm, TK mủ xanh)  Penam: Penicillin

 Sản xuất bơm ngược KS (trực khuẩn mủ xanh,  Cephem: Cephalosporin
E.coli, lậu cầu khuẩn)  Carbapenem
 Sự thay đổi điểm “đích” PBP: là cơ chế đề kháng  Monobactam
chính của Staphylococci với methicillin, **** Các chất kháng betalactamase
pneumococci và enterococci với penicillin

 Tiết -lactamase (phổ biến nhất)

 12/06/2021

NHÓM BETA-LACTAM
S
S

R
PENAM Penicillin G, V Penicillin
R 6 PENICILLIN A Penicillin M Carboxy-
B A
N R’ Penicillin Ureido-
N
COOH
O
Penicillin
O

Penam COOH

Cephem
CEPHEM Cephalosporin I
CEPHALOSPORIN Cephalosporin II
R
Cephalosporin III
R R’ Cephalosporin IV
NH Cephalosporin V
N O
O COOH

Carbapenem Monobactam
- Aztreonam CARBAPENEM Ertapenem, Imipenem, Meropenem

MONOBACTAM Aztreonam

 MSSA : meticillin sensitive Staphylococcus aureus

Tụ cầu vàng nhạy cảm với Methicillin
NHÓM PENAM  CA-MRSA: community acquired MRSA
Tụ cầu vàng kháng Methicillin ở cộng đồng

 MRSA: meticillin resistant Staphylococcus aureus

Tụ cầu vàng kháng Methicillin (ở bệnh viện)
 12/06/2021

Nhóm Phổ kháng khuẩn Nhóm Phổ kháng khuẩn

Penicillin G và V +Cầu khuẩn Gram (+): liên cầu, phế
Penicillin A Phổ kháng khuẩn của penicillin G,
- Penicillin G cầu, tụ cầu không tiết penicillinase.
(Aminopenicillin) thêm một số vi khuẩn Gram (-):
(Benzylpenicillin) +Cầu khuẩn Gram (-): meningococci,
- Ampicillin - E.coli, Samonella, Shigella.
- Penicillin V gonococci.
- Amoxicillin - Proteus mirabilis, Brucella.
(Phenoxymethyl +Trực khuẩn Gram (+): Bacillus
- Bacampicillin - Haemophilus influenza không tiết
penicillin) anthrasis, Corynebacterium
beta- lactamase.
diphteria, Listeria monocyto genus,
- Benzathin penicillin G
Clostridium.
- Procain penicillin G
+ Xoắn khuẩn Treponema pallidium.

Nhóm Phổ kháng khuẩn PENICILLIN NHÓM G & V

Penicillin M
- Meticillin Tương tự penicillin G nhưng đặc biệt tác
 Peni G bị phân hủy bởi acid dạ dày => IV, IM dạng muối
động trên: MSSA tiết penicillinase nhạy
- Oxacillin
meti Na, K
- Cloxacillin
 Peni V: bền trong pH dạ dày hơn Peni G => PO
- Nafcillin Na
 Penzathin Penicillin G, Procain Penicillin G: t/d kéo dài, chỉ
Phổ kháng khuẩn của penicillin A thêm: IM
Carboxy - penicillin
- Trực khuẩn mủ xanh (P.aeruginosa)  Phân bố rộng ở dịch và mô, kém vào hệ TKTW, mô xương,
- Carbenicillin
- Enterobacter
- Ticarcillin mắt. Tăng khi màng não viêm nhiễm

Phổ kháng khuẩn của penicillin A thêm:  Tiêm IM, Tmax = 15 – 20 phút, T1/2 ngắn # 1/2 h
Ureido - penicillin
- Trực khuẩn mủ xanh  Thải trừ chủ yếu qua thận ở dạng còn hoạt tính
- Mezlocillin
- Enterobacter, Klebsiella, Bacteroides  Kết hợp probenecid: trong trị lậu cầu
- Piperacillin
 12/06/2021

PENICILLIN NHÓM G & V PENICILLIN NHÓM G & V

 TDP: thấp, chủ yếu dị ứng  Dị ứng:

 Dị ứng với nhiều mức độ khác nhau, có tính miễn dịch
Liều độc/ người suy thận: co giật, độc/ máu  1-10%: ngứa, mề đay, phát ban, viêm tróc da, viêm mạch,
 Chỉ định: NT phổi, máu, màng não, nội mạc tim, đau nơi chính

giang mai, lậu, than...  < 1%: HC stevens-Johnson, viêm da hoại tử, co thắt
thanh, khí quản, sốc phản vệ, viêm thận mô kẽ, thiếu máu
 CCĐ: Tiền sử dị ứng tiêu huyết, co giật
 Thận trọng/ người suy thận  Benzathin Peni, Procain Peni IM có thể rất đau và tạo áp xe
nơi tiêm
 IV > 10x106 Đv Peni có thể gây thừa Na hay K/ huyết nguy
hiểm ( tim mạch, co giật..)

AMINOPENICILLIN AMINOPENICILLIN

 Ampicillin và amoxicillin • Ampicillin • Amoxicillin

 Hiện bị đề kháng bởi nhiều VK G+ và G-, kể cả  F = 40-50%, thức ăn  F = 80-90%, thức ăn ít
lậu cầu ảnh hưởng hấp thu  ảnh hưởng hấp thu
PO lúc đói
 Phổ kháng khuẩn: G+, G-
 Không bền với
 Không bền với β-
betalactamase  kết
lactamase  kết hợp
hợp sulbactam
acid clavulanic
 Còn dùng phối hợp trị
H.pylori
 12/06/2021

AMINOPENICILLIN PENICILLIN M

• Ampicillin • Amoxicillin  Meticillin, Oxacillin, Dicloxacillin

• PO 0,25 g - 1 g/lần, 4
lần/ ngày
• PO 0.25 – 0.5 g/lần, 3  Kháng beta lactamase
lần/ngày  Là nhóm kháng sinh trị tụ cầu tiết penicillinase
MSSA
 Không có hiệu lực/ MRSA
 Meticillin: gây viêm thận mô kẽ => không còn sử
dụng
 Dicloxacillin: hoạt tính cao nhất
 Dùng tiêm IM/IV 3-4 lần/ ngày

CARBOXY - PENICILLIN UREIDO - PENICILLIN

 Ticarcillin, carbenicillin  Piperacillin,mezlocillin...

 Bền với men cephalosporinase do VK tiết
 Có hiệu lực trên TK mủ xanh, Enterobacter,
Citrobacter tiết cephalsporinase
 Dùng IV
 Phối hợp acid clavulanic để tăng hiệu lực
 Phổ rộng nhất trong nhóm penicillin
 Bền với men cephalosporinase & penicillinase
 Tác động/ P.aeruginosa mạnh hơn carboxypenicillin
 Trị NT nặng tại chỗ/ toàn thân, đặc biệt với VK G- và VK
kỵ khí (Bacteroides)
 Kháng sinh dự phòng trong sản phụ khoa & tiêu hóa
 IV chậm/IM/IV
 Phối hợp tazobactam
 Hiệu chỉnh liều ở người suy thận
 12/06/2021

CG I
 Cầu khuẩn Gram (+): liên cầu khuẩn, phế
Cefalexin
cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn meti - S.
NHÓM CEPHEM (CEPHALOSPORIN) Cefazolin
 Cầu khuẩn Gram (-): Neisseria.
Cefalotin
 Trực khuẩn Gram (-): H.influenza, E.coli,
Cefaloridin
R7 Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae.
Cefadroxil
S  Không tác động/ B.fragilis
R-CO-NH 7 6
1
2
1 8
N5 4
3
R
3 CG II
O Cefaclor  # CGI, hiệu lực tốt hơn trên trực khuẩn
COOH Cefamandol Gram âm.
Cefuroxim  Cefoxitin, cefotetan: tốt trên VK kỵ khí
Cefoxitin Gram - : Bacteroides fragilis.
Cefotetan

CG III
Cefoperazon Phổ kháng khuẩn Của CG II + Các vi khuẩn CG V
Cefotaxim họ khuẩn đường ruột Ceftobiprole
Trực khuẩn mủ xanh: (Ceftazidim)
Ceftriazon Tác động trên B.fragilis kém hơn cefotetan Ceftaroline
và cefoxitin
Ceftazidim
Cefixim
Cefpodoxim
Latamoxef

CG IV  ≈ phổ kháng khuẩn của CG III

Cefepim  Có tác dụng/ TKMX
Cefpirom  Bền hơn với  - lactamase so với CG III
 12/06/2021

Cephalosporin Tác dụng phụ/ cephalosporin

• Cephalexin, cefaclor, cefadroxil, cefuroxim, cefixim,  Độc/ thận

cefdinir, cefpodoxim: hấp thu tốt qua đường uống  Nhóm methylthiotetrazol (cefamandole,
• Một số cephalosporin qua được dịch não tủy với cefmetazole, cefotetan, cefoperazone, Latamoxef
nồng độ trị liệu viêm màng não: cefotaxim, (moxalactam))
ceftriaxon, cefepim  Giảm prothrombin máu
 Phản ứng disulfiram-like

CGI:Cefalexin, Cefazolin, Cefadroxil... CGI:Cefalexin, Cefazolin, Cefadroxil...

 Phổ kháng khuẩn
 Kháng penicillinase của tụ cầu vàng (meti-S), không bền
đối với Cephalosporinase của nhiều vi khuẩn
 Cefazolin tác dụng trên G+ tốt hơn các CG1 khác =>
thường dùng trong dự phòng phẫu thuật.
 Đường dùng: tùy tính chất, có thể PO, IM, IV.
 Chỉ định: NT tai mũi họng, hô hấp, da, đường tiểu...
 TDP:
 Dị ứng (chéo với penicillin:10-15 %), rối loạn tiêu hóa, xáo
trộn về máu
 Cefaloridin: độc với thận
 Cefalotin: gây viêm TM hay viêm huyết khối TM
 Xáo trộn về máu

CGII: Cefaclor,cefuroxim,cefoxitin,cefotetan..
 Phổ kháng khuẩn
 Yếu hơn CG1 / MSSA
 Tốt hơn CG1 / trực khuẩn Gr- (H. infuenza, E. coli,
Klebsiella, proteus...)
 Không có hoạt tính/ Pseudomonas aeruginosae
 Cefoxitin, cefotetan/ Bacteroides fragilis
 Bền hơn với cephalosporinase.
 Cefaclor: có phổ gần giống CG1 hơn các CG2, hiệu
quả trên H.influenza tốt hơn cephalexin => viêm
xoang, viêm tai, NT HH trên
CG3: Ceftriaxon.ceftazidim,cefotaxim,cefixim
 Phổ kháng khuẩn:
 Tốt hơn CG1 & 2 / NT VK Gram -
 Ceftazidim, Cefsulodin: TK mủ xanh
 Latamoxef: cả vi khuẩn kỵ khí Bacteroides fragilis
 Chỉ định:
 NT nặng/ VK đề kháng Beta - lactam khác, NTBV, KS dự
phòng...
 Cefixim, cefpodoxim, cefdinir: NT tai mũi họng, hô hấp,
đường tiểu...
12/06/2021
CGII: Cefaclor,cefuroxim,cefoxitin,cefotetan..
 Chỉ định:
 Nhiễm trùng kháng với CG1, amoxicillin
 Dự phòng NT trong phẫu thuận
 NT do Bacteroides fragilis: cefoxitin, cefotetan
 Axetil cefuroxim (PO): NT tai mũi họng, khí quản,…
Cefuroxim đạt nồng độ trong dịch não tủy ~ 10%
huyết tương  hiệu quả trên viêm màng não
 Đường dùng : IM/IV
PO: cefaclor, cefuroxime acetyl
CG3: Ceftriaxon.ceftazidim,cefotaxim,cefixim
 Chủ yếu dùng đường tiêm
PO: cefixim, cefpodoxim proxetil, cefdinir...
 T1/2 ngắn, từ 1-3giờ
Ceftriaxon: T1/2 (8h), có thể dùng 1 lần/ ngày
 Qua được hàng rào máu não => trị viêm màng
não (trừ cefoperazon và cefixim)
 Thải chủ yếu qua thận, trừ ceftriaxon (40%) và
cefoperazon (80%) qua mật
 12/06/2021

CG 3 CG3

 Cefsulodine:  ESBL (extended spectrum betalactamase): beta

 Phổ hẹp, dành trị P. aeruginosa ở BV lactamase phổ rộng

 Cũng có t/d trên một số cầu khuẩn Gr – và Gr +
 Đề kháng với trực khuẩn Gr – (trừ P. aeruginosa)
và dương
 IM/ IV chậm
 Việc lạm dụng CG3 dẫn đến sự tiết ESBL do các vi
khuẩn gram âm, nhất là E.coli và Klebsiella
 Các chủng VK tiết ESBL không những đề kháng
nhóm betalactam mà còn có thể kháng các FQ,
aminosid
 Thuốc còn có tác dụng: Carbapenem

CG4: cefepim CG 5: Ceftarolin

 IM/IV từ 2-3 lần/ ngày  Tác động trên nhiều VK gram âm và gram dương:
 Phổ tác dụng # CG3 nhưng cho hiệu lực mạnh kể cả MRSA, Streptococcus pneumoniae đa kháng
hơn trên VK kháng thuốc thuốc

 Qua hàng rào máu não  Không t/động VK tiết ESBL

 Bền với β - lactamase hơn CG3 nhưng không bền  Chỉ định: nhiễm trùng da, mô mềm, viêm phổi mắc
với ESBL phải ở cộng đồng
 Hiệu chỉnh liều ở người suy thận
 12/06/2021

NHÓM CARBAPENEM

 Phổ rất rộng, trên nhiều VK Gram âm và

NHÓM CARBAPENEM
dương (trừ MRSA) → N/ trùng hỗn hợp,
n/trùng do VK gram âm tiết ESBL, P.
Imipenem aeruginosa (trừ ertapenem)
Ertapenem  TDP:
Meropenem
 Gặp nhiều với imipenem
 Nôn, tiêu chảy, p/ứ khi tiêm, p/ứ da
 Imipenem/ BS suy thận => tăng nồng độ => động
kinh

CARBAPENEM
 Imipenem
 + cilastatin: Ức chế dehydropeptidase
 Phổ kháng khuẩn rất rộng
• Cầu khuẩn Gram (+) trừ tụ cầu kháng - meti.
• Cầu khuẩn Gram ( - ): Neisseria.
• Trực khuẩn Gram ( - ): kể cả trực khuẩn mủ xanh và
Acinetobacter
• VK kỵ khí Gram (+).
• VK kỵ khí Gram ( - ), kể cả Bacteroides fragilis.
CARBAPENEM
 Imipenem
 T1/2= 1h, 90% vào nước tiểu => hiệu chỉnh liều cho
người suy thận
 CĐ: NT nặng (NTBV, bội nhiễm)
 TDP: dị ứng, tiêu hóa, co giật
 IV chậm trong 20-30 phút, 3-4 lần/ ngày.
 Cảm ứng mạnh cephalosporinase => cần phối hợp
khi điều trị trực khuẩn mủ xanh
 12/06/2021

CARBAPENEM CARBAPENEM

 Ertapenem
 Không cần kết hợp cilastatin
 Phổ kháng khuẩn in vitro rộng bao gồm VK Gr-,
Gr+, VK kỵ khí và ái khí
 Diệt khuẩn nhanh đối với hầu hết các tác nhân gây
bệnh phổ biến ở cộng đồng
 Hiệu quả với hầu hết MSSA, không nhạy cảm với
MRSA, P.aeruginosa và Acinetobacter NTBV
 Ertapenem
 Có tác động kéo dài, sử dụng một lần/ ngày
 Đường dùng: IV, IM, dùng một lần/ ngày
 Vai trò: góp phần bảo vệ hiệu lực cho các KS dự
trữ, dùng điều trị NTBV như imipenem,
vancomycin, các FQ
 TDP: dị ứng, đau đầu, RLTH, viêm TM

CARBAPENEM
• Meropenem
NHÓM MONOBACTAM: Aztreonam
o Không cần kết hợp cilastatin
o Phân bố tốt ở mô, kể cả LCR
o Phổ kháng khuẩn: ≈ imipenem, mạnh hơn với họ
khuẩn đường ruột, H.Influenza, P. aeruginosa và
lậu cầu khuẩn, hơi yếu hơn/ VK gram dương
o CĐ: tương tự imipenem, nhiễm Pseudomonas đề
kháng với imipenem.
o TDP: tương tự imipenem nhưng ít độc tính thần
kinh hơn.
o IM hay IV chậm 500 – 1000mg q8h
 12/06/2021

NHÓM MONOBACTAM: Aztreonam

 Không tác dụng trên Gr+ và VK kỵ khí

 Phổ chọn lọc trên
 Trực khuẩn Gram âm hiếu khí: E.coli, H. influenza,
Samonella, Shigella, Proteus, Klebsiella, P. CHẤT ỨC CHẾ - LACTAMASE
aeruginosa
 Cầu khuẩn Gram âm hiếu khí: lậu cầu khuẩn, màng
não cầu khuẩn.
Acid clavulanic
Sulbactam
 Chỉ định: NT Gr- nặng Tazobactam
 Đường dùng: IV/IM 3-4 lần/ ngày
 TDP: dị ứng

Beta-lactamase Beta-lactamase
 Penicillinase: Phân hủy các penicillin nhóm G, A, và nhóm
Carboxypenicillin -> Ureidopenicillin, CG I, II(trừ
Cefoxitin).

 Cephalosporinase: Phân hủy các penicillin nhóm G, A và

M, CG I, II -> CG III
 ESBL (Extended spectrum beta - lactamase)
 12/06/2021

CHẤT ỨC CHẾ - LACTAMASE ACID CLAVULANIC

 Không/ có tính kháng khuẩn rất yếu  Tác động kháng khuẩn yếu
 Được phối hợp với 1 thuốc nhóm beta-lactam  Ức chế mạnh các beta-lactamase
 Làm tăng tác dụng của betalactam đã bị đề kháng  Hiệu lực ức chế penicilinase mạnh, chỉ cần 
do sự tiết betalactamase của VK 1g/ml cho 1 đơn vị enzym
 Chủ yếu ức chế penicillinase
 Tazobactam: ứ/chế trung bình Cephalosporinase
 Acid clavulanic: c/ứng Cephalosporinase.

Kết hợp chất kháng -lactamase với -

lactam
 Acid clavulanic
+ amoxicillin (AUGMENTIN)
GLYCOPEPTID
 Sulbactam
+ ampicillin ( UNACYNE)
 Tazobactam
Vancomycin Teicoplanin
+ piperacillin (TAZOCILLINE)
 12/06/2021

VANCOMYCIN VANCOMYCIN

• CC: Ư/c TH thành TBVK  Phổ tác dụng:

• CC đề kháng:
• Đề kháng tự nhiên với vi khuẩn Gr (-)
• Đề kháng thu nhận đ/v VK Gr (+) do giảm tính
thấm thành VK và giảm gắn kết vào điểm tác
động (VISA, VRE)
 Ưu thế trên VK Gr + kháng penicillin, đặc biệt
trên enterococcus, MRSA, MRSE
 Gr dương kỵ khí, kể cả Clostridium difficile

VANCOMYCIN VANCOMYCIN

 Không hấp thu qua đường uống  CĐ:

 Ít bị chuyển hóa, thải trừ qua thận 90% và ở dạng  IV chậm để trị NT toàn thân hay dự phòng NT:
hoạt tính trong 24h NT nặng do Streptococcus, Staphylococcus
 Giới hạn trị liệu hẹp => chỉnh liều/ người cao tuổi (MRSA)
hoặc suy thận  PO: viêm ruột kết màng giả do C. difficile, viêm

T1/2=6-10h, ở người suy thận: 200h ruột do Staphyloccocus

 12/06/2021

VANCOMYCIN TEICOPLANIN

 TDP  Cơ chế, phổ: giống Vancomycin

 Buồn nôn, tiêu chảy  Thời gian bán thải dài: 40-100h

 Tiêm nhanh: Hội chứng Red Man Syndrome => IV  Có thể tiêm IV, IM

chậm hoặc thêm diphenhydramine  Cần hiệu chỉnh liều ở người suy thận

 Độc/ thận, thính giác, thần kinh

 Kích ứng => viêm nội mạc tĩnh mạch

FOSFOMYCIN

• Trị MRSA, MSSA…

• Dễ gây đề kháng  luôn luôn cần phối hợp thuốc
KHÁNG SINH ẢNH HƯỞNG LÊN TÍNH
THẤM MÀNG TẾ BÀO VI KHUẨN

DAPTOMYCIN
POLYMYXIN
 12/06/2021

POLYMYXIN DAPTOMYCIN

• Polymyxin B: Dùng tại chỗ
• Polymyxin E (Colistin): SD tại chỗ và toàn thân
• Trị VK Gr (-): VK đường ruột, Acinetobacter,
P.aeruginosa…
• Độc tính cao
• Phổ hẹp, chủ yếu Gram dương
• Có hiệu lực với: MRSA, VRE, VISA, PRSP
• Độc tính cao
• Hấp thu kém qua PO  chỉ IV
• T1/2 8 – 9h  có thể tiêm 1 lần/ ngày
• Bài tiết chủ yếu qua thận (80%)
• Độc tính trên thần kinh cơ và giới hạn trị liệu hẹp
 12/06/2021

ĐH NGUYỄN TẤT THÀNH

KHOA DƯỢC
KHÁNG SINH ỨC CHẾ TỔNG
HỢP PROTEIN VI KHUẨN

KHÁNG SINH (P2) • Macrolid

• Aminoglycosid
• Tetracyclin
BỘ MÔN DƯỢC LÝ
• Phenicol
• Streptogramin (Synergistin)
• Linezolid

Kháng sinh Macrolid Kháng sinh Macrolid

• Erythromycin là chất đầu tiên được dùng từ năm

Nhóm kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn ở nồng
1952.
độ trong huyết tương, tuy nhiên ở mô nồng độ
• Chiết từ các nấm Streptomyces.
thường cao hơn và có tác dụng diệt khuẩn
• Cấu trúc có vòng lacton có 14-16 nguyên tử .
• Dễ sử dụng (đa số PO), ít tác dụng phụ.
• Phổ thích hợp cho điều trị nhiễm trùng tai mũi
họng, phế quản, phổi

3
 12/06/2021

Kháng sinh Macrolid Cơ chế tác động

14 nguyên tử Erythromycin;Troleandomycin
û (TAO) Tác động lên tiểu đơn vị 50S của ribosom, ngăn không
Roxithromycin; Clarithromycin
cho phức hợp acid amin - ARNt thực hiện việc giải mã di
truyền
15 nguyên tử Azithromycin

16 nguyên tử Josamycin ức chế sự tổng hợp protein của vi khuẩn

Spiramycin

Cơ chế đề kháng của vi khuẩn Dược động học

• Đề kháng tự nhiên: đa số VK Gr- • Hấp thu

• Đề kháng thu nhận: Nguồn gốc Plasmid hay
transposon
■ Biến đổi điểm đích (metyl hóa)
■ Làm giảm tính thấm/ màng VK
■ Bơm KS ra ngoài
■ Thủy phân macrolid bằng cách sản xuất
men esterase từ họ VK đường ruột
7 8
o PO hấp thu tốt
o Erythromycin base bị phân hủy bởi acid dạ dày →
bào chế dạng viên bao tan ở ruột hay các muối
stearat, propionat, etyl succinat.
o Thức ăn làm chậm hấp thu
o Các macrolid mới không bị ảnh hưởng bởi thức
ăn
o Dạng tiêm: gluceptat hay lactobionat erythromycin
 12/06/2021

Dược động học Phổ kháng khuẩn

• Phân bố
• Phân bố tốt ở mô, trừ LCR. •Chủ yếu trên VK Gram (+) : MSSA, phế cầu , liên cầu
• Qua nhau thai và sữa mẹ khuẩn, trực khuẩn : Clostridium, Corynebacterium,
• C/mô > C/máu Listeria…
• Thải trừ •Cầu khuẩn Gram (-) : H.influenza, lậu cầu , màng não
• Qua mật ( 80-95 %). cầu
• T1/2 thay đổi :
•VK nội bào : Mycoplasma, Chlamydia, Legionella
• Ery: 2h
• Clari: 5h
• Roxi: 12h
• Azi: 48h Không hiệu lực trên phần lớn vk Gram (-)
9 10

Tác dụng phụ Sử dụng trị liệu

Đây là nhóm kháng sinh ít độc nhất • Nhiễm trùng tai mũi họng
- Xáo trộn tiêu hóa: buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy… • Nhiễm trùng hô hấp
- Viêm gan ứ mật có thể xảy ra với erythromycin estolat và • Nhiễm trùng da
troleandomycin khi dùng kéo dài > 1 tuần, hết khi ngừng • Nhiễm trùng sinh dục (trừ lậu cầu khuẩn)
thuốc  CCĐ cho PNCT • Phòng nhiễm trùng màng não, viêm nội mạc tim ở đối
- Viêm tắc tĩnh mạch khi tiêm IV (cần tiêm chậm) tượng có nguy cơ
- Loạn nhịp tim (rất hiếm) khi dùng liều cao hay phối hợp • Có thể thay thế penicillin trong trường hợp dị ứng
với cisaprid hay terfenadin
Được chỉ định cho phụ nữ có thai
Chống chỉ định ở người suy gan nặng 11 12

Tương tác thuốc
Macrolid (trừ azi và spira) gây ức chế enzym gan
nên tăng nồng độ của các thuốc dùng chung
 Với astemizol, terfenadin : nguy cơ gây xoắn đỉnh,
loạn nhịp tim
 Với wafarin : tăng nguy cơ xuất huyết
 Với ergotamin : gây thiếu máu, hoại tử đầu chi
 Với theophylin, cafein, digoxin, ciclosporin,
bromocriptin, cisaprid: tăng độc tính 13
Azithromycin
• Tác động trên nhiều VK Gr- tốt hơn các Macrolid
khác.
• Hiệu lực trên M.avium < Clarithromycin
• Phân bố rất tốt trong mô và nội TB.
• T1/2 dài ( 48-50h) -> thường dùng 5 ngày
• Dùng liều duy nhất trong viêm đường tiểu hay viêm
cổ tử cung do Chlamydia
12/06/2021
Roxithromycin
• PO hấp thu tốt, nồng độ trong HT cao nhất trong
nhóm
• T1/2 dài => dùng 1-2 lần/ ngày
• In vitro: tác dụng < erythromycin trên nhiều VK
• Tác động/VK nội bào M.avium < clarithromycin
• Tác động/ Strept. gây viêm họng < erythromycin
Clarithromycin
• Hấp thu tốt qua PO. Nồng độ thuốc ở phổi cao gấp
10 lần trong máu
• Ngoài các chỉ định chung, còn được dùng :
o Phòng/ điều trị Mycobacterium avium nội bào ở
người AIDS (mạnh nhất trong nhóm)
Có thể phối hợp với thuốc lao khác
o Nhiễm Helicobacter pylori
16
 12/06/2021

Spiramycin Nhóm KETOLID

• Hấp thu tốt qua PO, không bị ảnh hưởng bởi thức
Telithromycin (KETEK)
ăn.
• KS phổ rộng, có cấu trúc gần với macrolid
• Không gây ức chế enzym gan
• Làm giảm tác dụng của Levodopa/ Carbidopa • Hiệu lực trên các VK gây bệnh phổi H.influenza,
• Phối hợp đồng vận : Spiramycin + Metronidazol S.pneumoniae, Mycoplasma pneumonia và các VK
dùng trong NT kỵ khí ở tai – mũi – họng và tiết đường hô hấp đề kháng với macrolid và penicillin
niệu – sinh dục
• Sử dụng đặc biệt trong các NT đường hộ hấp, NT
• Có thể dùng trị viêm não do Toxoplasma (người bị
phổi mắc phải ở cộng đồng (7-10 ngày)
AIDS)

17

Nhóm KETOLID Kháng sinh Lincosamid

Telithromycin (KETEK) • Lincomycin : được phân lập từ Streptomyces

• Hấp thu tốt PO (60%), không bị ảnh hưởng bởi thức ăn lencolnensis
• T1/2 ~ 9h  PO 1 lần/ngày • Clindamycin : dẫn chất của lincomycin có hoạt tính
• Đào thải: qua mật mạnh hơn và sinh khả dụng đường uống cao hơn
• TDP: Tiêu chảy, buồn nôn, rối loạn thị giác, thần kinh lincomycin
• Độc với gan
• CCĐ với người nhược cơ
• Tương tác thuốc như erythromycin (ức chế mạnh
CYP3A4) 20
 12/06/2021

Cơ chế tác động của Lincosamid Cơ chế đề kháng của vi khuẩn

Tác động lên tiểu đơn vị 50S của ribosom (cùng vị trí • Đa số vi khuẩn Gram (-) đề kháng tự nhiên
với macrolid, chlorampheenicol)
• Biến đổi điểm đích trên ribosom
• Giảm tính thấm của thuốc qua màng

ức chế sự tổng hợp protein của vi khuẩn

21 22

Dược động học Phổ kháng khuẩn

• Hấp thu Tương tự các Macrolid

Hoàn toàn bằng đường uống, ít chịu ảnh hưởng của Hầu hết vi khuẩn Gram (+)
thức ăn Vi khuẩn kỵ khí (trừ Clostridium difficile)
• Phân bố Không tác động trên vi khuẩn Gram (- ) hiếu khí
Rộng rãi trong các mô, kém qua dịch não tủy Tụ cầu kể cả tụ cầu methi – R
•Thải trừ: chủ yếu qua mật Có sự đề kháng 1 chiều Lincosamid  Macrolid

23 24
 12/06/2021

Tác dụng phụ Chống chỉ định

• Mẫn cảm,
• Tiêu hóa : tiêu chảy, buồn nôn • Viêm đại tràng,
• Viêm ruột kết màng giả (pseudomemoranous • Suy gan thận
colitis) do bội nhiễm Clostridium difficile rất nguy
hiểm với triệu chứng sốt, đau bụng, phân máu
• Máu : giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu

25 26

Sử dụng trị liệu Tương tác thuốc

• Tăng cường tác dụng ức chế thần kinh cơ

 Các trường hợp nặng của nhiễm trùng huyết, sinh dục,
• Đối kháng cloramphenicol, erythromycin (do gắn
xương khớp, tai – mũi – họng, màng bụng, da, phẫu
thuật. cùng 1 nơi trên receptor)
 Thay thế penicillin, erythromycin khi bệnh nhân dị ứng 2 • Tăng độc thận khi dùng chung với aminosid
thuốc này

27 28
 12/06/2021

Phân loại các AMINOSID

Kháng sinh Aminoglycosid Là kháng sinh diệt khuẩn, ly trích từ môi

(Aminosid) trường cấy Streptomyces, Bacillus hay bán tổng hợp

Aminoglycosid thiên nhiên

 Streptomycin  Sisomycin
 Gentamycin  Neomycin
 Tobramycin  Paromomycin
 Kanamycin
29 30

Phân loại các AMINOSID Cơ chế tác động

• Aminoglycosid bán tổng hợp :

o Amikacin
o Dibekacin
o Netilmicin
o Framycetin
• Chất có cấu trúc tương cận:
o Spectinomycin

31 32
 12/06/2021

Cơ chế đề kháng của vi khuẩn Phổ kháng khuẩn

Hiệu lực diệt khuẩn cao

• Thay đổi bề mặt tế bào nên ngăn cản aminosid
thấm qua màng
• Làm mất hoặc thay đổi cấu trúc của các
receptor trên tiểu đơn vị 30S nên thuốc không
gắn vào được
• Tạo ra các enzym làm bất hoạt aminosid
- Trực khuẩn Gram (-) hiếu khí : các vi khuẩn đường ruột,
Haemophylus, Pseudomonas
- Trực khuẩn Gram (+) : Mycobacterium, Corynebacterium,
Listeria
- Cầu khuẩn Gram (+) : Staphylococcus Methi-S
-Đặc biệt:
 Spectinomycin tác dụng rõ trên lậu cầu (Gonococci)
 Amikacin hiệu lực trên các mầm đa đề kháng và nhiễm
trùng bệnh viện

33 34

Phổ kháng khuẩn Dược động học

• Hấp thu
Không hấp thu qua đường uống
HOẠT TÍNH TĂNG DẦN THEO THỨ TỰ • Phân bố
Streptomycin < Kanamycin < Gentamycin, Sisomycin < - Kém vào các mô, dịch đường hô hấp, dịch não tủy
Dibekacin, Tobramycin,Netilmycin < Amikacin - Tập trung cao độ ở thận và tai trong
- Phản ứng viêm làm tăng sự phân tán vào màng bụng, màng
tim
Đề kháng tự nhiên
• Thải trừ: qua thận, T1/2 = 1.5 - 3h
Streptococcus, Pneumococcus và vk kỵ khí • Có hiệu ứng hậu kháng sinh
1 - 4h với Stap. aureus
2 - 7h với họ VK đường ruột và Pseu. aeruginosa
35 36
 12/06/2021

Tác dụng phụ Tác dụng phụ

Độc tính trên tai

Độc tính trên thận
- Thường xảy ra khi dùng thuốc > 10 ngày, Hồi phục khi
ngừng thuốc
Neomycin > Gentamicin & tobramycin>Amikacin & netilmicin>
streptomycin
- Yếu tố làm tăng độc tính: tuổi cao, mất nước, dùng
chung với thuốc lợi tiểu furosemid, thuốc độc với thận
như vancomycin, amphotericin B, cefaloridin…
37
Giảm thính lực, rối loạn tiền đình (chóng mặt, mất điều
hòa và thăng bằng), không hồi phục khi ngừng thuốc
•Chủ yếu trên tiền đình: Gentamycin, streptomycin
•Chủ yếu trên tai : Amikacin, kanamycin, neomycin
•Tobramycin: cả hai
•Neltimycin ít tác dụng phụ trên tai nhất
Các yếu tố làm tăng độc tính trên tai : dùng liều cao dài
ngày, người già, suy thận, tiền sử bệnh về tai, dùng
chung thuốc lợi tiểu (furosemid…)
38

Tác dụng phụ Sử dụng trị liệu

Tác dụng phụ khác ít xảy ra: Chỉ định trong các trường hợp nhiễm trùng nặng, đặc biệt là
nhiễm trùng Gram (-): Phối hợp với
 Phản ứng quá mẫn: sốc phản vệ và ban đỏ,  Nhiễm trùng huyết, nội tâm mạc Betalactamin/
Fluoroquinolon
viêm da tróc vảy, viêm lưỡi  Nhiễm trùng tại chỗ trầm trọng
 Nhiễm trùng do Listeria
 Ức chế thần kinh cơ (giống loại curar) gây
 Nhiễm trùng tại chỗ (neomycin, paromomycin)
nhược cơ, ở liều cao gây liệt hô hấp
 Nhiễm trùng lao (streptomycin, kanamycin)
 Lậu cầu : spectinomycin
Aminosid là nhóm thuốc có giới hạn trị liệu hẹp,
cần theo dõi nồng độ trong máu
39 40
 12/06/2021

ĐƯỜNG SỬ DỤNG Nhịp sử dụng thuốc

• SC: dễ gây hoại tử nơi tiêm • Thường là 3 lần / ngày.

• IM: biến thiên về vận tốc hấp thu => khó theo dõi trị • Ngày nay, trong 1 số trường hợp có thể chỉ dùng
liệu 1liều / ngày (OD = once a day). PP này được cho
• IV chậm (30-60ph): được nhiều nơi áp dụng là không làm giảm hiệu lực điều trị mà làm giảm tích
lũy giảm độc tính với thận / tai.

CẦN HIỆU CHỈNH LIỀU LƯỢNG Ở NGƯỜI BÉO PHÌ

Mở rộng khoảng cách giữa 2 liều Mở rộng khoảng cách giữa 2 liều (sử dụng OD)

Mục đích : Không áp dụng OD trong những trường hợp :

•  hiệu lực và vận tốc tác dụng
• Trị liệu kéo dài > 7 ngày
•  độc tính
• Nhiễm trùng huyết
•  Cmax : Gentamicin / Tobramycin
• Nhiễm Staphylococcus, Enterococcus,

 sử dụng trong trường hợp nhiễm trùng nặng, nhưng Pseudomonas serratia
chưa nguy hiểm đến tính mạng • Trẻ em (+/-) , PN có thai
• Thẩm phân, cổ trướng, phỏng >20%
• Bạch cầu trung tính giảm
• Có ClCR thay đổi ( < 50ml / phút )
 12/06/2021

SPECTINOMYCIN
Kháng sinh Tetracyclin
• Ly trích từ Streptomyces spectabilis
• Cấu trúc tương cận aminosid Nhóm kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn ngoại

• Chủ yếu dùng trong NT SD do lậu cầu trừ minocycline có tác dụng diệt khuẩn

• Dùng được cho PNCT

46

Phân loại các tetracyclin Cơ chế tác động của tetracyclin

• Thế hệ 1 :
T1/2 ngắn
o Oxytetracyclin
Tác động lên tiểu đơn vị 30S của ribosom
o Clortetracyclin Bị ảnh hưởng bới
thức ăn
o Tetracyclin TDP trên hệ tạp
o Demeclocyclin khuẩn ruột

• Thế hệ 2 : T1/2 dài

o Doxycyclin ức chế sự tổng hợp protein của vi khuẩn
Hấp thu tốt ít bị ảnh
o Minocyclin hưởng bới thức ăn

Minocyclin mạnh hơn nhưng sử dụng giới hạn hơn vì có thể gây tăng áp
lực sọ não và làm màu da sạm nâu 47 48
 12/06/2021

Cơ chế đề kháng của vi khuẩn Phổ kháng khuẩn

• Phổ kháng khuẩn rộng có tác dụng trên nhiều vi

 Ngăn chặn kháng sinh đi qua màng tế bào vi khuẩn khuẩn Gram (+) và Gram (-), ký sinh trùng sốt rét

 Đẩy KS ra ngoài bằng sự vận chuyển tích cực

Minocycline > Doxycyclin > Tetracyclin > Oxytetracyclin
 Có sự đề kháng chéo giữa các cyclin

Tuy phổ rộng nhưng các cyclin bị giới hạn sử dụng

do bị đề kháng cao
49 50

Dược động học Dược động học

• Hấp thu
Phân bố
o Cyclin thế hệ I : 50 – 75% (trừ clotetracycline
•Tốt vào mô, qua nhau thai và tuyến sữa
30%)
•Tích lũy ở gan, xương, răng, qua hàng rào máu
o Cyclin thế hệ II : 95 – 100%
não kém
o Tạo phức với ion kim loại nặng → giảm hấp thu
khi dùng chung sữa, calci, antacid
Thải trừ:
o Hấp thu tốt trong môi trường acid → giảm hấp thu
•Thận, ngoại trừ doxycycline thải qua mật
khi dùng chung PPI, H2RA
•Các cycline có chu kỳ gan ruột

51 52
 12/06/2021

Tác dụng phụ Tác dụng phụ

• Tạo chelat với calci, lắng đọng gây đổi màu răng,  Trên gan thận : tổn thương gan, suy thận khi dùng
hư men răng ở trẻ em dưới 8 tuổi  uống cách xa liều cao
 Dị ứng : ban đỏ, ngứa (hiếm), khi IV gây viêm tĩnh
bữa ăn và ion kim loại nặng
mạch huyết khối, IM gây đau
• Da nhạy cảm với ánh sáng, tổn thương da nặng
 Buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy, bội nhiễm candida
(doxycyclin, demeclocyclin)  tránh ánh nắng trực
tiếp
• Doxycyclin có thể gây viêm thực quản  giữ vị trí
thẳng đứng ít nhất 30 phút sau khi uống thuốc

Sử dụng trị liệu

 NT hô hấp do VK nội bào Chlamydia, Mycoplasma
 NT sinh dục do Chlamydia hay chủng nhạy cảm
 NT do vết cắn súc vật
 Bệnh Brucellose
 Bệnh Lyme, Rickettsiose PHENICOL
 Mụn nhọt (Actinomyces), đau mắt hột
 Trị H.pylori
 Dự phòng sốt rét ở vùng đề kháng cao (doxycyclin)
 Tiêu chảy du lịch

55
 12/06/2021

Phenicol Cơ chế tác động của các phenicol

 Nhóm kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn

 Phổ kháng khuẩn rộng và phân tán tốt vào các mô
Tác động lên tiểu đơn vị 50S của ribosom, ngăn chặn
 Từ 1950, do độc tính đáng kể trên cơ quan tạo máu đã giới
thành lập các cầu nối peptid giữa các acid amin
hạn việc sử dụng
 Chỉ định chính: Sốt thương hàn và viêm màng não
 Phân loại

• Cloramphenicol : được ly trích từ chủng

ức chế sự tổng hợp protein của vi khuẩn
Streptomyces venezuela
• Thiamphenicol : dẫn chất tổng hợp của
58
cloramphenicol

Cơ chế đề kháng của vi khuẩn Phổ kháng khuẩn phenicol

• Rộng
• Vi khuẩn tiết men transferase làm thuốc mất o VK Gr -: VK họ đường ruột (E.coli, Klebsiella, proteus,
hoạt tính tả), H.influenza, Neisseria...
• Giảm tính thấm thuốc qua màng o VK Gr +: tụ cầu, liên cầu, phế cầu
• Điểm gắn / các Phenicol rất gần với các o VK nội bào: mycoplasma, chlamydia

Macrolid và Lincomycin  có thể có sự o VK kỵ khí: clostridium, bacteroides

tương tranh o Thuốc có tác dụng kìm khuẩn, nhưng có tác dụng
diệt khuẩn với H. influenzae, Staph. pneumoniae,
Neisseria meningitidis
59
 12/06/2021

Dược động học Tác dụng phụ

• Hấp thu
o Dùng PO hấp thu rất tốt
• Phân bố
o Tốt vào mô cơ thể, qua nhau thai và sữa mẹ , LCR
• Thải trừ:
o Cloramphenicol: chuyển hóa ở gan -> vô hoạt, thải
qua đường tiểu và chỉ 2-3% vào mật
o Thiamphenicol: không bị biến đổi ở gan và thải qua
thận dưới dạng có hoạt tính ( 70%), vào mật 5%
61
• Trên máu : ức chế tủy xương gây thiếu máu bất
sản
• Hội chứng xám (Gray baby syndrome)
o Xảy ra khi dùng cloramphenicol cho trẻ sơ sinh
o Có thể gây tử vong ở trẻ sơ sinh/ sinh non
o TC: ói mửa, đau bụng, tiêu chảy, sốt, nhược cơ,
tím tái, trụy tim mạch
o CC: do chức năng gan của trẻ chưa hoàn chỉnh
62

Tác dụng phụ Chống chỉ định

• Phản ứng Jarisch- Herxheimer :

• Phụ nữ có thai, cho con bú
o Xảy ra khi dùng liều cao thuốc trong điều trị giang
• Trẻ < 6 tháng tuổi
mai, thương hàn, Brucellose
• Suy gan thận
o Liều cao chloramphenicol để trị thương hàn có thể
• Người có tiền sử suy tủy
gây rối lọan tiêu hóa (10%), phù Quincke, trụy tim
mạch (hiếm)
• Rối loạn tiêu hóa, bội nhiễm nấm candida, dị
ứng
63 64
 12/06/2021

Sử dụng trị liệu Sử dụng trị liệu

 Thương hàn và phó thương hàn  Chỉ dùng trong ca nhiễm trùng nặng mà các thuốc ít
 Viêm màng não, áp xe não độc hơn bị chống chỉ định hay đã mất tác dụng
 Nhiễm trùng phế quản, phổi  Cần theo dõi công thức máu trước và trong khi trị liệu

 Nhiễm trùng gan mật (1-2 lần / tuần)

 Không sử dụng quá 3 tuần
 Nhiễm trùng VK kỵ khí
 Theo dõi chức năng gan (Chloramphenicol) và thận
 Nhiễm trùng nội bào
(Thiamphenicol) và hiệu chỉnh liều khi cần
 Dạng SD: PO, IM, IV, tại chỗ (nhỏ mắt…..)
Chỉ dùng trong ca nhiễm trùng nặng mà các thuốc ít độc
hơn bị chống chỉ định hay đã mất tác dụng
65 66

Tương tác thuốc

Chloramphenicol là chất ức chế men gan, có thể

làm tăng nồng độ của một số thuốc dùng chung như
o Thuốc kháng vitamin K như warfarin
Streptogramin
o Thuốc sulfamid hạ đường huyết (tolbutamid..)
o Thuốc động kinh (phenytoin…)
o Barbiturat, phenytoin, rifampicin làm giảm nồng
độ trong huyết thanh của chloramphenicol

67

Streptogramin
• Quinupristin - dalfopristin (30:70)
o Cơ chế: Gắn ribosom 50s, vị trí giống macrolid/
lincosamid
o Diệt khuẩn nhanh/ chủng nhạy cảm
o Kìm khuẩn/ Enterococcus faecium
o Tác động/ VK gram + và nhiều VK Kháng thuốc
như: streptococcus đa kháng thuốc, S.pneumonia
kháng penicillin, MRSA, VRE…
Streptogramin
• Quinupristin - dalfopristin (30:70) - CĐ
o Nhiễm trùng do MRSA
o NT sinh dục: lậu, viêm tuyến tiền liệt
o VRE
o Hiệp lực tốt với AMG, FQ, Vancomycin, Rifampicin,
acid fusidic trong điều trị tụ cầu
12/06/2021
Streptogramin
• Quinupristin - dalfopristin (30:70)
o Đường dùng: IV
o Chuyển hóa => đào thải/ phân
o Không cần chỉnh liều với người suy thận, thẩm phân
phúc mạc hay chạy thận nhân tạo
o Quinupristin và dalfopristin ức chế CYP3A4
Oxazolidinone
• Linezolid
• Phổ kháng khuẩn: VK Gram +
• Kìm khuẩn
• Có tác động/ Mycobacterium tuberculosis.
• Cơ chế: gắn tiểu phần 23S rARN của tiểu đơn vị
ribosom 50S, ngăn tạo thành phức hợp ribosom
• Không bị đề kháng chéo với các nhóm thuốc khác
 12/06/2021

Oxazolidinone

• Linezolid - Dược động học

o Hấp thu 100% PO → liều PO = IV
o T1/2: 4-6 giờ
o Không ảnh hưởng/ CYP450
o Liều dùng: 600 mg 2 lần/ ngày (PO, IV)

Oxazolidinone
• Linezolid - Chỉ định:
o E faecium kháng vancomycin, viêm phổi mắc
phải cộng đồng, NT da và mô mềm do VK Gr +
(VRE, MRSA) KHÁNG SINH TÁC ĐỘNG LÊN
o Off-label: Lao kháng thuốc, Nocardia ACID NUCLEIC
• TDP
o Độc/máu: Giảm bạch cầu, tiểu cầu, thiếu máu SULFAMID
o Viêm thần kinh thị giác, TK ngoại biên, nhiễm
QUINOLON
acid lactic
5 – NITRO - IMIDAZOL
o Hội chứng serotonin => không dùng chung
IMAO, SSRI
 12/06/2021

Đại cương

• Quinolon TH1
o Phổ hẹp trên VK Gr (-), phân bố kém
• Fluoroquinolon (TH2, 3, 4)
QUINOLON
o Phổ rộng
o Phân bố tốt (trừ Norfloxacin)

Phân loại các quinolon Phân loại các quinolon

Nhóm kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn

Quinolon thế hệ 3 Quinolon thế hệ 4
Quinolon thế hệ 1 Quinolon thế hệ 2
Fluoroquinolon Fluoroquinolon
Quinolon đường tiểu Fluoroquinolon
– Acid nalidixic – Pefloxacin - Trovafloxacin
– Gatifloxacin
– Acid pipemidic – Ofloxacin - Alatrofloxacin
– Gemifloxacin (tiền dược)
– Acid oxolinic – Enoxacin
– Moxifloxacin
– Flumequin – Norfloxacin
– Levofloxacin
– Rosoxacin – Ciprofloxacin
– Sparfloxacin
79 80

Phổ kháng khuẩn
Quinolon thế hệ I
• Phổ KK hẹp chủ yếu trên
Gram âm:
E.Coli, Shigella,Samonella,
Klebsiella…
• Không tác dụng trên Gram (+)
& P.aeruginosa
• Rosoxacin còn tác dụng trên
lậu cầu khuẩn
Phổ kháng khuẩn
Quinolon thế hệ III
• Levofloxacin: mạnh x 2 lần
ofloxacin in vitro.
• Các KS nhóm này được
cho có hiệu lực tốt trên
Strep. pneumonia hơn các
FQ khác  chỉ định trong
nhiều loại nhiễm trùng phổi
ở cộng đồng và viêm phế
quản mãn tính.
12/06/2021
Phổ kháng khuẩn
Quinolon thế hệ I
Quinolon thế hệ II Quinolon thế hệ II
– Acid nalidixic
Phổ của quinolon I cộng: – Pefloxacin
– Acid pipemidic • Tụ cầu khuẩn (MSSA)
– Ofloxacin
– Acid oxolinic • Lậu cầu, màng não cầu
khuẩn – Enoxacin
– Flumequin
• H. influenza – Norfloxacin
– Rosoxacin
• P. aeruginosa – Ciprofloxacin
• Mầm nội bào
Phổ kháng khuẩn
Quinolon thế hệ III Quinolon thế hệ IV Quinolon thế hệ IV
– Gatifloxacin (rút) • Phổ rộng: trên nhiều VK Gram  Trovafloxacin PO
+ và Gram - , cả các VK kháng  Alatrofloxacin IV
– Gemifloxacin
thuốc. (tiền dược)
– Moxifloxacin • Có độc tính gan : không dùng
– Levofloxacin > 14 ngày. Nồng độ dạng PO
– Sparfloxacin • Được dành cho các ca nhiễm và IV tương đương
trùng nặng, nguy hiểm tính
 Phổ rộng ; t1/2 dài mạng: NTBV, NT phổi, NT ổ • Gemifloxacin
có thể dùng PO/OD. bụng , NT da hay mô mềm, NT • Garenoxacin
phụ khoa..
 12/06/2021

Cơ chế tác động Cơ chế đề kháng của vi khuẩn

• Ức chế ADN – gyrase hay topoisomerase IV là men

cần thiết cho sự tái bản hay sao chép của phân tử
 Vi khuẩn đề kháng quinolon do đột biến gen tạo
ADN
men ADN gyrase
• Ức chế sự tổng hợp acid nucleic (DNA, RNA)
 Có sự đề kháng chéo giữa các fluoroquinolon

85 86

Dược động học Nhóm Quinolon

Hiệu ứng hậu kháng sinh
• Hấp thu
PO hấp thu tốt • Nhóm quinolon có hiệu ứng hậu kháng sinh
• Phân bố (post - antibiotic effect = PAE)
 Quinolon I : phân bố kém ở các mô  dùng • PAE biểu hiện đối với nhiều VK Gram (–) và Gram
điều trị nhiễm trùng đường tiểu (+) khác với betalactamin chủ yếu trên Gram (+)

 Quinolon II, III : phân bố tốt hầu hết các mô.

Norfloxacin phân bố kém nhất
• Thải trừ: qua thận (pefloxacin thải qua mật)
87 88
 12/06/2021

Tác dụng phụ Thận trọng - Chống chỉ định

• Đau khớp và cơ (tổn thương phát triển sụn), tổn

Chống chỉ định
thương gân Achill (gót chân) • Phụ nữ có thai & cho con bú
• Thiếu máu tiêu huyết ở người thiếu G6PD • Trẻ < 15 tuổi (* )
• Da nhạy cảm với ánh sáng (đặc biệt sparfloxacin) • Người thiếu G6PD
Thận trọng
• Rối loạn thần kinh: đau đầu, chóng mặt, mất ngủ
• Người thiểu năng gan (pefloxacin)
• Sparfloxacin còn có thể gây kéo dài QT • Người thiểu năng thận (các FQ khác) : Hiệu chỉnh
• Trovafloxacin có độc tính trên gan liều nếu cần
• Trên tiêu hóa : buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy, bội • Tránh ánh nắng và tia UV (đặc biệt với Sparfloxacin)

nhiễm candida 89 90

Sử dụng trị liệu Tương tác thuốc

• Thế hệ 1 và norfloxacin :
Nhiễm trùng đường tiểu dưới
Rosoxacin : trị lậu cầu khuẩn với liều duy nhất 300mg
• Fluoroquinolon :
Nhiễm trùng nặng tại chỗ/ toàn thân gây bởi các VK nhạy cảm
Gram âm hay tụ cầu (xương khớp, gan mật, tiết niệu sinh dục,
tuyến tiền liệt, da, hô hấp, tai – mũi – họng, ổ bụng, tiêu hóa,
nhiễm trùng huyết, viêm nội mạc tim, viêm màng não)
Có thể phối hợp với betalactamin, aminosid hay fosfomycin,
vancomycin (ngừa chọn lọc chủng kháng thuốc)
• Tạo phức với các cation hóa trị 2,3
• Thuốc kháng acid : gây giảm hấp thu các quinolon
• Warfarin,theophyllin : bị giảm thải trừ và gia tăng
hoạt tính
• Cimetidin : gây giảm chuyển hóa các quinolon
• Chất acid hóa nước tiểu : làm giảm hiệu lực
• Chất kiềm hóa nước tiểu : làm tăng hiệu lực các
quinolon đường tiểu
91 92
 12/06/2021

Quinolon dùng cho trẻ em

Chỉ được quyết định dùng khi :
• Nhiễm trùng nặng, nguy đến tính mạng
• PP trị liệu khác tỏ ra vô hiệu
• Các bệnh thường phải dùng đến FQ cho trẻ:
– Nhiễm trùng phổi trong bệnh xơ hóa nang (nhày nhớt)
cystic fibrosis
SULFAMID
– Viêm não do Samonella, lỵ cấp do Shigella..
• Cho đến nay tính an toàn đv trẻ em được xem #
người lớn. Chưa có chứng cứ về sự tổn hại phát
triển xương

Đại cương

• KS kìm khuẩn
• Bị đề kháng cao => giới hạn sử dụng
• Phổ kháng khuẩn rộng:
o Nhiều VK Gr+ và Gr-
o Nocardia, Chlamydia trachomatis, một số ĐV
nguyên sinh (protozoa)
o Yếu/ VK kỵ khí
o Không t/đ/ Pseudomonas aeruginosa
 12/06/2021

PHÂN LOẠI Dược động học

Đặc điểm Sulfamid T1/2 (h)
• Hấp thu tốt: 70 - 100%
Sulfisoxazol 5-6
• Phân bố tốt trong hầu hết các mô và dịch ngoại tế
Hấp thu, thải trừ Sulfamethoxazol 11
nhanh Sulfadiazine 10 bào, màng não, qua nhau thai
Sulfamethizol 3-8 • Acetyl hóa một phần ở gan => mất hoạt tính.
100-
Tác động kéo dài Sulfadoxin • Bài tiết qua thận ở dạng ban đầu và chuyển hóa
230
Hấp thu chậm, tác Sulfasalazin
động ở lòng ruột Sulfaguanidin CÓ THỂ TẠO THÀNH TINH THỂ KHÓ HÒA TAN

Sulfacetamid (mắt) TRONG NƯỚC TIỂU ACID

Sử dụng tại chỗ
Sulfadiazin Ag (ngoài da)

Tác dụng phụ Sử dụng trị liệu

• Dị ứng: hội chứng Stevens - Johnson • Viêm loét kết tràng: sulfasalazine
• Thận: Thành lập tinh thể khó hòa tan • NT tại chỗ: vết thương do phỏng (sulfadiazine Ag), NT

=> uống nhiều nước + kiềm hóa nước tiểu mắt (sulfacetamid)

• Độc/ máu: hiếm xảy ra 0.05-0.1 % • NT tiểu

• Viêm não do Toxoplasma: Sulfadiazin + pyrimethamin
o Thiếu máu tiêu huyết/ không tái tạo
• Bệnh Nocardiose, Actinomycose
o Mất bạch cầu hạt
• Phòng dịch tả và dịch hạch
o Triệu chứng thiếu folic
• Dự phòng sốt rét (Sulfadoxin + pyrimethamin)
• Rối loạn tiêu hóa, vàng da ở trẻ sơ sinh
 12/06/2021

Tương tác thuốc Phối hợp có sulfamid

• Không nên phối hợp với: • Cotrimoxazol = Sulfamethoxazol +

o AVK ( thuốc chống đông máu PO)
o Sulfamid hạ đường huyết PO
o Phenytoin
o Các chất gây acid hóa nước tiểu
• Phối hợp hiệp lực tác động
o Trimethoprim
o Pyrimethamin
Trimethoprim ( BACTRIM FORT, COTRIM
FORT).
Tỉ lệ phối hợp: 5/1
• Sulfadoxin+ pyrimethamin (20/1) ( FANSIDAR)
Chỉ định:........................................
• Sulfamoxol + trimethoprim ( SUPRISTOL)
• Sulfadiazin + trimethoprim (ANTRIMA)

Phối hợp có sulfamid 5-nitro-imidazol

• Chỉ định: • Metronidazol, tinidazol, secnidazol

• NT tiểu • Cơ chế: Chuyển hóa thành chất trung gian gây thay
• Viêm tuyến tiền liệt, viêm tử cung do lậu cầu đổi cấu trúc ADN
• NT phổi, khí quản
• Điều trị vi khuẩn kỵ khí, amib, Trichomonas, phối
• NT ORL (luân phiên + macrolid/betalactam)
hợp trong phác đồ điều trị H.pylori
• NT tiêu hóa do Samonella, Shigella...
• Phòng nhiễm trùng cơ hội ở người AIDS (viêm não do
Toxoplasma gondii, viêm phổi do Pneumocystis
carninii...)