12/10/2019

TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH

VÀ SỰ ĐỀ KHÁNG CỦA VI KHUẨN

KHÁNG SINH

NỘI DUNG ĐỊNH NGHĨA

 Định nghĩa
 Cơ chế tác động của kháng sinh
 Một số khái niệm
 Cơ chế đề kháng của VK
 Phân loại KS
 KS:
 Tất cả các chất hóa học
 Không kể nguồn gốc sinh học/ tổng hợp...
 Tác động chuyên biệt trên một giai đoạn chuyển
hóa thiết yếu của vi sinh vật
 Phân loại
 KS kháng khuẩn
 KS kháng nấm
 KS kháng siêu vi
 Chất khử khuẩn, sát khuẩn: ??

1
 12/10/2019

LỊCH SỬ KS

CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KS CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KS

 Ức chế sự tổng hợp thành của vi khuẩn (ức chế sự  Các chất ức chế sự tổng hợp/ ức chế chức
tổng hợp peptidoglycan) năng của acid nucleic
 Beta - lactam
 Nitro - 5 - imidazol, nitrofuran
 Vancomycin
 Quinolon
 Fosfomycin
 Các chất ức chế sự tổng hợp protein cần cho vi khuẩn
 Rifampicin
 Gắn 50S ribosom: Macrolid, Chloramphenicol,  Sulfamid, trimethoprim
Lincosamid  Các chất ức chế chức năng màng tế bào vi
 Gắn 30S ribosom: Tetracyclin, Aminoglycosid = aminosid
khuẩn
 Polymyxin, Daptomycin

2
 12/10/2019

MỘT SỐ KHÁI NIỆM

 MIC: minimal inhibitory concentration

= Nồng độ ức chế tối thiểu
 MBC: minimal bacteriocidal concentration
= Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu
 PAE: post antibiotic effect
= Hiệu ứng hậu KS

Tác động của kháng sinh

In vitro

Tác động kìm Tác động diệt

khuẩn khuẩn

3
 12/10/2019

MỘT SỐ KHÁI NIỆM

 Tính tương đối: KS kìm khuẩn và diệt khuẩn

 Penicillin: kìm khuẩn với enterococci
 Cloramphenicol: diệt khuẩn với H.influenza

MBC/MIC >4 MBC/MIC ≤ 4

MỘT SỐ KHÁI NIỆM:

MỘT SỐ KHÁI NIỆM KS phụ thuộc thời gian và KS phụ thuộc nồng độ

 Kháng sinh phổ rộng, phổ hẹp, phổ chọn lọc

Yếu tố ảnh hưởng đến hiệu lực diệt khuẩn của KS

Thời gian tiếp xúc VK Nồng độ kháng sinh

Kháng sinh phụ thuộc KS phụ thuộc nồng độ:

thời gian: Beta - lactam, Aminoglycosid,
Glycopeptid, Quinolon Fluoroquinolon và
và rifampicin / cầu imipenem / trực khuẩn
khuẩn Gram dương. Gram âm

4
 12/10/2019

Tác động của KS và sự phòng vệ của VK SỰ ĐỀ KHÁNG CỦA VI KHUẨN

 Cơ chế
Tác động của KS Sự phòng vệ của VK
 SX enzyme làm biến đổi, vô hoạt kháng sinh
Để có tác động, KS phải: Vi khuẩn phòng vệ bằng:  Biến đổi điểm tác động (điểm đích) của kháng

Xâm nhập vi khuẩn Không cho KS thấm qua sinh

thành VK
 Giảm tính thấm của thành vi khuẩn, xuất hiện
 Không bị phá hủy hay biến
đổi bởi VK Tiết enzym vô hoạt KS bơm đẩy KS ra ngoài
 Thay đổi con đường chuyển hóa
 Tác động vào điểm đích  Biến đổi
Phân hủy Điểm  Phối hợp nhiều cơ chế
Thay thế đích

5
 12/10/2019

Cơ chế đề kháng kháng sinh Cơ chế đề kháng kháng sinh

Cơ chế đề kháng kháng sinh Cơ chế đề kháng kháng sinh

6
 12/10/2019

SỰ ĐỀ KHÁNG CỦA VI KHUẨN SỰ ĐỀ KHÁNG CỦA VI KHUẨN

 Biến đổi và vô hoạt kháng sinh với những enzym của vi  Làm giảm tính thấm của thành vi khuẩn:
khuẩn:  VK Gr -: thay đổi cấu trúc porin => giảm thấm
 Là cơ chế thường gặp nhất
betalactam
 Enzym betalactamase
 Enzym của sự acetyl hóa, phosphoryl hóa, nucleotidyl  Bơm đẩy tetracyclin ra khỏi TB VK
hóa  Phát triển một kiểu biến dưỡng khác không bị
 Biến đổi điểm tác động (điểm đích) của kháng sinh: kháng sinh ức chế:
 Thay đổi PBP  Đề kháng kháng sinh nhóm Sulfamid,
 Thay đổi vị trí điểm gắn trên đơn vị 30S ribosom của các trimethoprim.
Aminoglycosid.
 Phối hợp nhiều cơ chế

SỰ ĐỀ KHÁNG CỦA VI KHUẨN

Đề kháng tự nhiên: Đề kháng thu nhận:

 Là thuộc tính di truyền của
vi khuẩn
 Streptococcus với
Aminoglycosid.
 E. coli và P. aeruginosa
với peniciIlin G.
 Enterobacteries với
macrolid
 E.coli và K.pneumonia
với Vancomycin
 Do sự thu nhận gen mới
 Thường xảy ra. (80 -
90 %)
 Được mang bởi
Plasmid hay
transposon
 Do sự đột biến nhiễm
sắc thể
 Ít xảy ra (10 - 20 %)

7
 12/10/2019

SỰ ĐỀ KHÁNG CỦA VI KHUẨN

 Yếu tố thuận lợi cho sự đề kháng KS

 Sử dụng kháng sinh không đúng:
• Quá thường xuyên
• Một dạng duy nhất cho tất cả các bệnh nhân
• Trị liệu đơn kháng sinh (monotherapy)
 Sự tiếp cận của những cá thể bị nhiễm trùng.
 Dùng không hợp lý trong thú y, chăn nuôi
 Sự nhân nhanh chóng của các vi khuẩn
 .....

TÁC DỤNG PHỤ CỦA KS TÁC DỤNG PHỤ CỦA KS

 Rối loạn hệ tạp khuẩn bình thường ở đường ruột:  Tai biến do độc tính
 Thường xảy ra với KS phổ rộng, đường uống
 Biểu hiện: Tiêu chảy kéo dài, viêm đại tràng giả mạc, nấm  Tai biến thận: Aminoglycosid, Sulfamid,...
Candida ruột...  Tai biến thính giác: Aminoglycosid, Vancomycin,...
 Sự chọn lọc ra các chủng đề kháng
 Tai biến huyết học: Chloramphenicol, Sulfamid,...
 Tai biến do sự phóng thích một lượng lớn nội độc tố của vi
khuẩn:  Tai biến thần kinh: Penicillin liều cao...
 PƯ Herxheimer khi dùng liều cao chloramphenicol trị thương  Tai biến cho thai nhi: Tetracyclin, Sulfamid,
hàn
Chloramphenicol, Imidazol, Furantoin, Quinolon,...
 Dị ứng:
 Không phụ thuộc liều dùng.  Tai biến cho trẻ con: Chloramphenicol, Tetracyclin,...
 Thường xảy ra với betalactam, sulfamid...

8
 12/10/2019

Một số vi khuẩn/ họ vi khuẩn PHÂN LOẠI KHÁNG SINH

 Staphylococcus aureus: tụ cầu vàng

Macrolid Quinolon Betalactam
 Streptococcus spp: liên cầu khuẩn
 Streptococcus pneumonia: phế cầu khuản
 Pseudomonas aeruginosa: trực khuẩn mủ xanh
Aminoglycosid Tetracyclin Chloramphenicol
 Nesseria gonorrhoeae: lậu cầu khuẩn
 Neisseria meningitides: mô não cầu khuẩn
 Enterobacteriaceae: họ vi khuẩn đường ruột Các nhóm KS
Sulfonamid Vancomycin
(E.coli, Klebsiella, Proteus, VK tả) khác

KHÁNG SINH TÁC ĐỘNG ỨC CHẾ TỔNG

HỢP THÀNH VI KHUẨN NHÓM BETA-LACTAM

Beta-lactam
Glycopeptid
Fosfomycin

9
 12/10/2019

NỘI DUNG

 Đại cương nhóm betalactam

 Nhóm penam
 Nhóm cephem
 Nhóm carbapenem
 Nhóm monobactam
 Chất kháng betalactamase

NHÓM BETA LACTAM CƠ CHẾ TÁC DỤNG

 Cấu trúc: Azetidin-2-on

3 4
Ức chế TH Tổn thương
Gắn vào PBP
peptidoglycan thành TB VK
2 1
N
O
PBP: Penicillin binding protein

10
 12/10/2019

Cơ chế tác động CẤU TRÚC THÀNH TB VK

CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG PHÂN LOẠI

 Sự giảm tính thấm (VK gram âm, TK mủ xanh)  Penam: Penicillin

 Sản xuất bơm ngược KS (trực khuẩn mủ xanh,  Cephem: Cephalosporin
E.coli, lậu cầu khuẩn)  Carbapenem
 Sự thay đổi điểm “đích” PBP: là cơ chế đề kháng  Monobactam
chính của Staphylococci với methicillin, **** Các chất kháng betalactamase
pneumococci và enterococci với penicillin

 Tiết β-lactamase (phổ biến nhất)

11
 12/10/2019

NHÓM BETA-LACTAM
S
S

R
PENAM Penicillin G, V
R 6 PENICILLIN Penicillin A
B A
N R’ Penicillin M
N
COOH
O
Carboxy-Penicillin
O

Penam COOH Ureido-Penicillin

Cephem
CEPHEM Cephalosporin I
CEPHALOSPORIN Cephalosporin II
R
Cephalosporin III
R R’ Cephalosporin IV
NH Cephalosporin V
N O
O COOH

Carbapenem Monobactam
- Aztreonam CARBAPENEM Imipenem

MONOBACTAM Aztreonam

 MSSA : meticillin sensitive Staphylococcus aureus

Tụ cầu vàng nhạy cảm với Methicillin
NHÓM PENAM  CA-MRSA: community acquired MRSA
Tụ cầu vàng kháng Methicillin ở cộng đồng

 MRSA: meticillin resistant Staphylococcus aureus

Tụ cầu vàng kháng Methicillin (ở bệnh viện)

12
 12/10/2019

Nhóm Phổ kháng khuẩn Nhóm Phổ kháng khuẩn

Penicillin G và V +Cầu khuẩn Gram (+): liên cầu, phế
Penicillin A Phổ kháng khuẩn của penicillin G,
- Penicillin G cầu, tụ cầu không tiết penicillinase.
(Aminopenicillin) thêm một số vi khuẩn Gram (-):
(Benzylpenicillin) +Cầu khuẩn Gram (-): meningococci,
- Ampicillin - E.coli, Samonella, Shigella.
- Penicillin V gonococci.
- Amoxicillin - Proteus mirabilis, Brucella.
(Phenoxymethyl +Trực khuẩn Gram (+): Bacillus
- Bacampicillin - Haemophilus influenza không tiết
penicillin) anthrasis, Corynebacterium
beta- lactamase.
diphteria, Listeria monocyto genus,
- Benzathin penicillin G
Clostridium.
- Procain penicillin G
+ Xoắn khuẩn Treponema pallidium.

Nhóm Phổ kháng khuẩn PENICILLIN NHÓM G & V

Penicillin M
- Meticillin Tương tự penicillin G nhưng đặc biệt tác
 Peni G bị phân hủy bởi acid dạ dày => IV, IM dạng muối
động trên: MSSA tiết penicillinase nhạy
- Oxacillin
meti Na, K
- Cloxacillin
 Peni V: bền trong pH dạ dày hơn Peni G => PO
- Nafcillin Na
 Penzathin Penicillin G, Procain Penicillin G: t/d kéo dài, chỉ
Phổ kháng khuẩn của penicillin A thêm: IM
Carboxy - penicillin
- Trực khuẩn mủ xanh (P.aeruginosa)  Phân bố rộng ở dịch và mô, kém vào hệ TKTW, mô xương,
- Carbenicillin
- Enterobacter
- Ticarcillin mắt. Tăng khi màng não viêm nhiễm

Phổ kháng khuẩn của penicillin A thêm:  Tiêm IM, Tmax = 15 – 20 phút, T1/2 ngắn # 1/2 h
Ureido - penicillin
- Trực khuẩn mủ xanh  Thải trừ chủ yếu qua thận ở dạng còn hoạt tính
- Mezlocillin
- Enterobacter, Klebsiella, Bacteroides  Kết hợp probenecid: trong trị lậu cầu
- Piperacillin

13
 12/10/2019

PENICILLIN NHÓM G & V PENICILLIN NHÓM G & V

 TDP: thấp, chủ yếu dị ứng  Dị ứng:

 Dị ứng với nhiều mức độ khác nhau, có tính miễn dịch
Liều độc/ người suy thận: co giật, độc/ máu  1-10%: ngứa, mề đay, phát ban, viêm tróc da, viêm mạch,
 Chỉ định: NT phổi, máu, màng não, nội mạc tim, đau nơi chính

giang mai, lậu, than...  < 1%: HC stevens-Johnson, viêm da hoại tử, co thắt
thanh, khí quản, sốc phản vệ, viêm thận mô kẽ, thiếu máu
 CCĐ: Tiền sử dị ứng tiêu huyết, co giật
 Thận trọng/ người suy thận  Benzathin Peni, Procain Peni IM có thể rất đau và tạo áp xe
nơi tiêm
 IV > 10x106 Đv Peni có thể gây thừa Na hay K/ huyết nguy
hiểm ( tim mạch, co giật..)

AMINOPENICILLIN AMINOPENICILLIN

 Ampicillin và amoxicillin  Ampicillin:

 Hiện bị đề kháng bởi nhiều VK G+ và G-, kể cả lậu
cầu
 PO lúc đói (hấp thu 40-50%, thức ăn làm ảnh
hưởng hấp thu) , IM , IV
 Hiệu lực trên Gr âm > Peni G,V.
 Không bền với betalactamase (kết hợp sulbactam)
 TDP: dị ứng, xáo trộn tiêu hóa, nấm Candida, đau
co thắt bụng ...

14

AMINOPENICILLIN
 Amoxicillin:
 PO (hấp thu 80-90%), ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn
 Phổ kháng khuẩn ↔ ampicillin.
 Không bền với β-lactamase (kết hợp acid
clavulanic).
 Còn dùng phối hợp trị H.pylori
 TDP: dị ứng, xáo trộn tiêu hóa (ít hơn ampicillin do
SKD cao), nhiễm nấm Candida...
CARBOXY - PENICILLIN
 Ticarcillin, carbenicillin
 Bền với men cephalosporinase do VK tiết
 Có hiệu lực trên TK mủ xanh, Enterobacter,
Citrobacter tiết cephalsporinase
 Dùng IV
 Phối hợp acid clavulanic để tăng hiệu lực
12/10/2019
PENICILLIN M
 Meticillin, Oxacillin, Dicloxacillin
 Kháng beta lactamase
 Là nhóm kháng sinh trị tụ cầu tiết penicillinase
MSSA
 Không có hiệu lực/ MRSA
 Meticillin: gây viêm thận mô kẽ => không còn sử
dụng
 Dicloxacillin: hoạt tính cao nhất
 Dùng tiêm IM/IV 3-4 lần/ ngày
UREIDO - PENICILLIN
 Piperacillin,mezlocillin...
 Phổ rộng nhất trong nhóm penicillin
 Bền với men cephalosporinase & penicillinase
 Tác động/ P.aeruginosa mạnh hơn carboxypenicillin
 Trị NT nặng tại chỗ/ toàn thân, đặc biệt với VK G- và VK
kỵ khí (Bacteroides)
 Kháng sinh dự phòng trong sản phụ khoa & tiêu hóa
 IV chậm/IM/IV
 Phối hợp tazobactam
 Hiệu chỉnh liều ở người suy thận
15
 12/10/2019

CG I
 Cầu khuẩn Gram (+): liên cầu khuẩn, phế
Cefalexin
cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn meti - S.
NHÓM CEPHEM (CEPHALOSPORIN) Cefazolin
 Cầu khuẩn Gram (-): Neisseria.
Cefalotin
 Trực khuẩn Gram (-): H.influenza, E.coli,
Cefaloridin
R7 Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae.
Cefadroxil
S  Không tác động/ B.fragilis
R-CO-NH 7 6
1
2
1 8
N 5 4
3
R
3 CG II
O  # CGI, hiệu lực tốt hơn trên trực khuẩn
Cefaclor
COOH Cefamandol Gram âm.
Cefuroxim  Cefoxitin, cefotetan: tốt trên VK kỵ khí
Cefoxitin Gram - : Bacteroides fragilis.
Cefotetan

CG III
Cefoperazon Phổ kháng khuẩn Của CG II + Các vi khuẩn CG V
Cefotaxim họ khuẩn đường ruột Ceftobiprole
Trực khuẩn mủ xanh: (Ceftazidim)
Ceftriazon Tác động trên B.fragilis kém hơn cefotetan Ceftaroline
và cefoxitin
Ceftazidim
Cefixim
Cefpodoxim
Latamoxef

CG IV  ≈ phổ kháng khuẩn của CG III

Cefepim  Có tác dụng/ TKMX
Cefpirom  Bền hơn với β - lactamase so với CG III

16
 12/10/2019

Cephalosporin Tác dụng phụ/ cephalosporin

• Cephalexin, cefaclor, cefadroxil, cefuroxim, cefixim,  Độc/ thận

cefdinir, cefpodoxim: hấp thu tốt qua đường uống  Nhóm methylthiotetrazol (cefamandole,
• Một số cephalosporin qua được dịch não tủy với cefmetazole, cefotetan, cefoperazone, Latamoxef
nồng độ trị liệu viêm màng não: cefotaxim, (moxalactam))
ceftriaxon, cefepim  Giảm prothrombin máu
 Phản ứng disulfiram-like

CGI:Cefalexin, Cefazolin, Cefadroxil... CGI:Cefalexin, Cefazolin, Cefadroxil...

 Phổ kháng khuẩn
 Kháng penicillinase của tụ cầu vàng (meti-S), không bền
đối với Cephalosporinase của nhiều vi khuẩn
 Cefazolin tác dụng trên G+ tốt hơn các CG1 khác =>
thường dùng trong dự phòng phẫu thuật.
 Đường dùng: tùy tính chất, có thể PO, IM, IV.
 Chỉ định: NT tai mũi họng, hô hấp, da, đường tiểu...
 TDP:
 Dị ứng (chéo với penicillin:10-15 %), rối loạn tiêu hóa, xáo
trộn về máu
 Cefaloridin: độc với thận
 Cefalotin: gây viêm TM hay viêm huyết khối TM
 Xáo trộn về máu

17

CGII: Cefaclor,cefuroxim,cefoxitin,cefotetan..
 Phổ kháng khuẩn
 Yếu hơn CG1 / MSSA
 Tốt hơn CG1 / trực khuẩn Gr- (H. infuenza, E. coli,
Klebsiella, proteus...)
 Không có hoạt tính/ Pseudomonas aeruginosae
 Cefoxitin, cefotetan/ Bacteroides fragilis
 Bền hơn với cephalosporinase.
 Cefaclor: có phổ gần giống CG1 hơn các CG2, hiệu
quả trên H.influenza tốt hơn cephalexin => viêm
xoang, viêm tai, NT HH trên
CG3: Ceftriaxon.ceftazidim,cefotaxim,cefixim
 Phổ kháng khuẩn:
 Tốt hơn CG1 & 2 / NT VK Gram -
 Ceftazidim, Cefsulodin: TK mủ xanh
 Latamoxef: cả vi khuẩn kỵ khí Bacteroides fragilis
 Chỉ định:
 NT nặng/ VK đề kháng Beta - lactam khác, NTBV, KS dự
phòng...
 Cefixim, cefpodoxim, cefdinir: NT tai mũi họng, hô hấp,
đường tiểu...
12/10/2019
CGII: Cefaclor,cefuroxim,cefoxitin,cefotetan..
 Chỉ định:
 Nhiễm trùng kháng với CG1, amoxicillin
 Dự phòng NT trong phẫu thuận
 NT do Bacteroides fragilis: cefoxitin, cefotetan
 Axetil cefuroxim (PO): NT tai mũi họng, khí quản,…
Cefuroxim đạt nồng độ trong dịch não tủy ~ 10%
huyết tương  hiệu quả trên viêm màng não
 Đường dùng : IM/IV
PO: cefaclor, cefuroxime acetyl
CG3: Ceftriaxon.ceftazidim,cefotaxim,cefixim
 Chủ yếu dùng đường tiêm
PO: cefixim, cefpodoxim proxetil, cefdinir...
 T1/2 ngắn, từ 1-3giờ
Ceftriaxon: T1/2 (8h), có thể dùng 1 lần/ ngày
 Qua được hàng rào máu não => trị viêm màng
não (trừ cefoperazon và cefixim)
 Thải chủ yếu qua thận, trừ ceftriaxon (40%) và
cefoperazon (80%) qua mật
18
 12/10/2019

CG 3 CG3

 Cefsulodine:  ESBL (extended spectrum betalactamase): beta

 Phổ hẹp, dành trị P. aeruginosa ở BV lactamase phổ rộng

 Cũng có t/d trên một số cầu khuẩn Gr – và Gr +
 Đề kháng với trực khuẩn Gr – (trừ P. aeruginosa)
và dương
 IM/ IV chậm
 Việc lạm dụng CG3 dẫn đến sự tiết ESBL do các vi
khuẩn gram âm, nhất là E.coli và Klebsiella
 Các chủng VK tiết ESBL không những đề kháng
nhóm betalactam mà còn có thể kháng các FQ,
aminosid
 Thuốc còn có tác dụng: Carbapenem

CG4: cefepim CG 5: Ceftarolin

 IM/IV từ 2-3 lần/ ngày  Tác động trên nhiều VK gram âm và gram dương:
 Phổ tác dụng # CG3 nhưng cho hiệu lực mạnh kể cả MRSA, Streptococcus pneumoniae đa kháng
hơn trên VK kháng thuốc thuốc

 Qua hàng rào máu não  Không t/động VK tiết ESBL

 Bền với β - lactamase hơn CG3 nhưng không bền  Chỉ định: nhiễm trùng da, mô mềm, viêm phổi mắc
với ESBL phải ở cộng đồng
 Hiệu chỉnh liều ở người suy thận

19
 12/10/2019

NHÓM CARBAPENEM

 Phổ rất rộng, trên nhiều VK Gram âm và

NHÓM CARBAPENEM
dương (trừ MRSA) → N/ trùng hỗn hợp,
n/trùng do VK gram âm tiết ESBL, P.
Imipenem aeruginosa (trừ ertapenem)
Ertapenem  TDP:
Meropenem
 Gặp nhiều với imipenem
 Nôn, tiêu chảy, p/ứ khi tiêm, p/ứ da
 Imipenem/ BS suy thận => tăng nồng độ => động
kinh

CARBAPENEM
 Imipenem
 + cilastatin: Ức chế dehydropeptidase
 Phổ kháng khuẩn rất rộng
• Cầu khuẩn Gram (+) trừ tụ cầu kháng - meti.
• Cầu khuẩn Gram ( - ): Neisseria.
• Trực khuẩn Gram ( - ): kể cả trực khuẩn mủ xanh và
Acinetobacter
• VK kỵ khí Gram (+).
• VK kỵ khí Gram ( - ), kể cả Bacteroides fragilis.
CARBAPENEM
 Imipenem
 T1/2= 1h, 90% vào nước tiểu => hiệu chỉnh liều cho
người suy thận
 CĐ: NT nặng (NTBV, bội nhiễm)
 TDP: dị ứng, tiêu hóa, co giật
 IV chậm trong 20-30 phút, 3-4 lần/ ngày.
 Cảm ứng mạnh cephalosporinase => cần phối hợp
khi điều trị trực khuẩn mủ xanh

20
 12/10/2019

CARBAPENEM CARBAPENEM

 Ertapenem
 Không cần kết hợp cilastatin
 Phổ kháng khuẩn in vitro rộng bao gồm VK Gr-,
Gr+, VK kỵ khí và ái khí
 Diệt khuẩn nhanh đối với hầu hết các tác nhân gây
bệnh phổ biến ở cộng đồng
 Hiệu quả với hầu hết MSSA, không nhạy cảm với
MRSA, P.aeruginosa và Acinetobacter NTBV
 Ertapenem
 Có tác động kéo dài, sử dụng một lần/ ngày
 Đường dùng: IV, IM, dùng một lần/ ngày
 Vai trò: góp phần bảo vệ hiệu lực cho các KS dự
trữ, dùng điều trị NTBV như imipenem,
vancomycin, các FQ
 TDP: dị ứng, đau đầu, RLTH, viêm TM

CARBAPENEM
• Meropenem
NHÓM MONOBACTAM: Aztreonam
o Không cần kết hợp cilastatin
o Phân bố tốt ở mô, kể cả LCR
o Phổ kháng khuẩn: ≈ imipenem, mạnh hơn với họ
khuẩn đường ruột, H.Influenza, P. aeruginosa và
lậu cầu khuẩn, hơi yếu hơn/ VK gram dương
o CĐ: tương tự imipenem, nhiễm Pseudomonas đề
kháng với imipenem.
o TDP: tương tự imipenem nhưng ít độc tính thần
kinh hơn.
o IM hay IV chậm 500 – 1000mg q8h

21
 12/10/2019

NHÓM MONOBACTAM: Aztreonam

 Không tác dụng trên Gr+ và VK kỵ khí

 Phổ chọn lọc trên
 Trực khuẩn Gram âm hiếu khí: E.coli, H. influenza,
Samonella, Shigella, Proteus, Klebsiella, P. CHẤT ỨC CHẾ β- LACTAMASE
aeruginosa
 Cầu khuẩn Gram âm hiếu khí: lậu cầu khuẩn, màng
não cầu khuẩn.
Acid clavulanic
Sulbactam
 Chỉ định: NT Gr- nặng Tazobactam
 Đường dùng: IV/IM 3-4 lần/ ngày
 TDP: dị ứng

Beta-lactamase Beta-lactamase
 Penicillinase: Phân hủy các penicillin nhóm G, A, và nhóm
Carboxypenicillin -> Ureidopenicillin, CG I, II(trừ
Cefoxitin).

 Cephalosporinase: Phân hủy các penicillin nhóm G, A và

M, CG I, II -> CG III
 ESBL (Extended spectrum beta - lactamase)

22
 12/10/2019

CHẤT ỨC CHẾ β- LACTAMASE ACID CLAVULANIC

 Không/ có tính kháng khuẩn rất yếu  Tác động kháng khuẩn yếu
 Được phối hợp với 1 thuốc nhóm beta-lactam  Ức chế mạnh các beta-lactamase
 Làm tăng tác dụng của betalactam đã bị đề kháng  Hiệu lực ức chế penicilinase mạnh, chỉ cần ≅
do sự tiết betalactamase của VK 1µg/ml cho 1 đơn vị enzym
 Chủ yếu ức chế penicillinase
 Tazobactam: ứ/chế trung bình Cephalosporinase
 Acid clavulanic: c/ứng Cephalosporinase.

Kết hợp chất kháng β-lactamase với β-

lactam
 Acid clavulanic
+ amoxicillin (AUGMENTIN)
GLYCOPEPTID
 Sulbactam
+ ampicillin ( UNACYNE)
 Tazobactam
Vancomycin Teicoplanin
+ piperacillin (TAZOCILLINE)

23
 12/10/2019

VANCOMYCIN VANCOMYCIN

• CC: Ư/c TH thành TBVK  Phổ tác dụng:

• CC đề kháng:
• Đề kháng tự nhiên với vi khuẩn Gr (-)
• Đề kháng thu nhận đ/v VK Gr (+) do giảm tính
thấm thành VK và giảm gắn kết vào điểm tác
động (VISA, VRE)
 Ưu thế trên VK Gr + kháng penicillin, đặc biệt
trên enterococcus, MRSA, MRSE
 Gr dương kỵ khí, kể cả Clostridium difficile

đề kháng nguy hiểm

VANCOMYCIN VANCOMYCIN

 Không hấp thu qua đường uống  CĐ:

 Ít bị chuyển hóa, thải trừ qua thận 90% và ở dạng  IV chậm để trị NT toàn thân hay dự phòng NT:
hoạt tính trong 24h NT nặng do Streptococcus, Staphylococcus
 Giới hạn trị liệu hẹp => chỉnh liều/ người cao tuổi (MRSA)
hoặc suy thận  PO: viêm ruột kết màng giả do C. difficile, viêm

T1/2=6-10h, ở người suy thận: 200h ruột do Staphyloccocus

24
 12/10/2019

VANCOMYCIN TEICOPLANIN

 TDP  Cơ chế, phổ: giống Vancomycin

 Buồn nôn, tiêu chảy  Thời gian bán thải dài: 40-100h

 Tiêm nhanh: Hội chứng Red Man Syndrome => IV  Có thể tiêm IV, IM

chậm hoặc thêm diphenhydramine  Cần hiệu chỉnh liều ở người suy thận

 Độc/ thận, thính giác, thần kinh

 Kích ứng => viêm nội mạc tĩnh mạch

FOSFOMYCIN

• Trị MRSA, MSSA…

• Dễ gây đề kháng  luôn luôn cần phối hợp thuốc
KHÁNG SINH ẢNH HƯỞNG LÊN TÍNH
THẤM MÀNG TẾ BÀO VI KHUẨN

DAPTOMYCIN
POLYMYXIN

25
 12/10/2019

POLYMYXIN DAPTOMYCIN

• Polymyxin B: Dùng tại chỗ
• Polymyxin E (Colistin): SD tại chỗ và toàn thân
• Trị VK Gr (-): VK đường ruột, Acinetobacter,
P.aeruginosa…
• Độc tính cao
• Phổ hẹp, chủ yếu Gram dương
• Có hiệu lực với: MRSA, VRE, VISA, PRSP
• Độc tính cao
• Hấp thu kéo qua PO  chỉ IV
• T1/2 8 – 9h  có thể tiêm 1 lần/ ngày
• Bài tiết chủ yếu qua thận (80%)
• Độc tính trên thần kinh cơ và giới hạn trị liệu hẹp

Kháng sinh Macrolid

KHÁNG SINH ỨC CHẾ TỔNG
HỢP PROTEIN VI KHUẨN Nhóm kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn ở nồng
độ trong huyết tương, tuy nhiên ở mô nồng độ
• Macrolid thường cao hơn và có tác dụng diệt khuẩn
• Aminoglycosid
• Tetracyclin
• Phenicol
• Streptogramin (Synergistin)
• Linezolid
104

26
 12/10/2019

Kháng sinh Macrolid Kháng sinh Macrolid

• Erythromycin là chất đầu tiên được dùng từ năm

14 nguyên tử Erythromycin;Troleandomycin
1952. û (TAO)
Roxithromycin; Clarithromycin
• Chiết từ các nấm Streptomyces.
• Cấu trúc có vòng lacton có 14-16 nguyên tử .
15 nguyên tử Azithromycin
• Dễ sử dụng (đa số PO), ít tác dụng phụ.
• Phổ thích hợp cho điều trị nhiễm trùng tai mũi
16 nguyên tử Josamycin
họng, phế quản, phổi Spiramycin

Cơ chế tác động Cơ chế đề kháng của vi khuẩn

• Đề kháng tự nhiên: đa số VK Gr-

• Đề kháng thu nhận: Nguồn gốc Plasmid hay
Tác động lên tiểu đơn vị 50S của ribosom, ngăn không
cho phức hợp acid amin - ARNt thực hiện việc giải mã di
truyền
ức chế sự tổng hợp protein của vi khuẩn
107
transposon
■ Biến đổi điểm đích (metyl hóa)
■ Làm giảm tính thấm/ màng VK
■ Bơm KS ra ngoài
■ Thủy phân macrolid bằng cách sản xuất
men esterase từ họ VK đường ruột
108

27
 12/10/2019

Dược động học Dược động học

• Hấp thu • Phân bố

o PO hấp thu tốt • Phân bố tốt ở mô, trừ LCR.
o Erythromycin base bị phân hủy bởi acid dạ dày → • Qua nhau thai và sữa mẹ
bào chế dạng viên bao tan ở ruột hay các muối • C/mô > C/máu
• Thải trừ
stearat, propionat, etyl succinat.
• Qua mật ( 80-95 %).
o Thức ăn làm chậm hấp thu • T1/2 thay đổi :
o Các macrolid mới không bị ảnh hưởng bởi thức • Ery: 2h
ăn • Clari: 5h
o Dạng tiêm: gluceptat hay lactobionat erythromycin • Roxi: 12h
• Azi: 48h
109 110

Phổ kháng khuẩn Tác dụng phụ

•Chủ yếu trên VK Gram (+) : MSSA, phế cầu , liên cầu Đây là nhóm kháng sinh ít độc nhất

khuẩn, trực khuẩn : Clostridium, Corynebacterium, - Xáo trộn tiêu hóa: buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy…

Listeria… - Viêm gan ứ mật có thể xảy ra với erythromycin estolat và

•Cầu khuẩn Gram (-) : H.influenza, lậu cầu , màng não troleandomycin khi dùng kéo dài > 1 tuần, hết khi ngừng

cầu thuốc  CCĐ cho PNCT

•VK nội bào : Mycoplasma, Chlamydia, Legionella - Viêm tắc tĩnh mạch khi tiêm IV (cần tiêm chậm)
- Loạn nhịp tim (rất hiếm) khi dùng liều cao hay phối hợp
với cisaprid hay terfenadin

Không hiệu lực trên phần lớn vk Gram (-)

111
Chống chỉ định ở người suy gan nặng 112

28

Sử dụng trị liệu
• Nhiễm trùng tai mũi họng
• Nhiễm trùng hô hấp
• Nhiễm trùng da
• Nhiễm trùng sinh dục (trừ lậu cầu khuẩn)
• Phòng nhiễm trùng màng não, viêm nội mạc tim ở đối
tượng có nguy cơ
• Có thể thay thế penicillin trong trường hợp dị ứng
Được chỉ định cho phụ nữ có thai
113
Roxithromycin
• PO hấp thu tốt, nồng độ trong HT cao nhất trong
nhóm
• T1/2 dài => dùng 1-2 lần/ ngày
• In vitro: tác dụng < erythromycin trên nhiều VK
• Tác động/VK nội bào M.avium < clarithromycin
• Tác động/ Strept. gây viêm họng < erythromycin
12/10/2019
Tương tác thuốc
Macrolid (trừ azi và spira) gây ức chế enzym gan
nên tăng nồng độ của các thuốc dùng chung
 Với astemizol, terfenadin : nguy cơ gây xoắn đỉnh,
loạn nhịp tim
 Với wafarin : tăng nguy cơ xuất huyết
 Với ergotamin : gây thiếu máu, hoại tử đầu chi
 Với theophylin, cafein, digoxin, ciclosporin,
bromocriptin, cisaprid: tăng độc tính 114
Azithromycin
• Tác động trên nhiều VK Gr- tốt hơn các Macrolid
khác.
• Hiệu lực trên M.avium < Clarithromycin
• Phân bố rất tốt trong mô và nội TB.
• T1/2 dài ( 48-50h) -> thường dùng 5 ngày
• Dùng liều duy nhất trong viêm đường tiểu hay viêm
cổ tử cung do Chlamydia
29
 12/10/2019

Clarithromycin
• Hấp thu tốt qua PO. Nồng độ thuốc ở phổi cao gấp
10 lần trong máu
• Ngoài các chỉ định chung, còn được dùng :
o Phòng/ điều trị Mycobacterium avium nội bào ở
người AIDS (mạnh nhất trong nhóm)
Có thể phối hợp với thuốc lao khác
o Nhiễm Helicobacter pylori
Spiramycin
• Hấp thu tốt qua PO, không bị ảnh hưởng bởi thức
ăn.
• Không gây ức chế enzym gan
• Làm giảm tác dụng của Levodopa/ Carbidopa
• Phối hợp đồng vận : Spiramycin + Metronidazol
dùng trong NT kỵ khí ở tai – mũi – họng và tiết
niệu – sinh dục
• Có thể dùng trị viêm não do Toxoplasma (người bị
AIDS)

117 118

Nhóm KETOLID Nhóm KETOLID

Telithromycin (KETEK) Telithromycin (KETEK)

• KS phổ rộng, có cấu trúc gần với macrolid • Hấp thu tốt PO (60%), không bị ảnh hưởng bởi thức ăn
• Hiệu lực trên các VK gây bệnh phổi H.influenza, • T1/2 ~ 9h  PO 1 lần/ngày
S.pneumoniae, Mycoplasma pneumonia và các VK • Đào thải: qua mật

đường hô hấp đề kháng với macrolid và penicillin • TDP: Tiêu chảy, buồn nôn, rối loạn thị giác, thần kinh

• Sử dụng đặc biệt trong các NT đường hộ hấp, NT • Độc với gan
• CCĐ với người nhược cơ
phổi mắc phải ở cộng đồng (7-10 ngày)
• Tương tác thuốc như erythromycin (ức chế mạnh
CYP3A4)

30
 12/10/2019

Kháng sinh Lincosamid Cơ chế tác động của Lincosamid

• Lincomycin : được phân lập từ Streptomyces

lencolnensis Tác động lên tiểu đơn vị 50S của ribosom (cùng vị trí
• Clindamycin : dẫn chất của lincomycin có hoạt tính với macrolid, chlorampheenicol)
mạnh hơn và sinh khả dụng đường uống cao hơn
lincomycin

ức chế sự tổng hợp protein của vi khuẩn

121 122

Cơ chế đề kháng của vi khuẩn Dược động học

• Hấp thu
• Đa số vi khuẩn Gram (-) đề kháng tự nhiên
Hoàn toàn bằng đường uống, ít chịu ảnh hưởng của
• Biến đổi điểm đích trên ribosom
thức ăn
• Giảm tính thấm của thuốc qua màng
• Phân bố
Rộng rãi trong các mô, kém qua dịch não tủy
•Thải trừ: chủ yếu qua mật

123 124

31
 12/10/2019

Phổ kháng khuẩn Tác dụng phụ

Tương tự các Macrolid • Tiêu hóa : tiêu chảy, buồn nôn

Hầu hết vi khuẩn Gram (+)
Vi khuẩn kỵ khí (trừ Clostridium difficile)
Không tác động trên vi khuẩn Gram (- ) hiếu khí
Tụ cầu kể cả tụ cầu methi – R
Có sự đề kháng 1 chiều Lincosamid  Macrolid
• Viêm ruột kết màng giả (pseudomemoranous
colitis) do bội nhiễm Clostridium difficile rất nguy
hiểm với triệu chứng sốt, đau bụng, phân máu
• Máu : giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu

125 126

Chống chỉ định Sử dụng trị liệu

• Mẫn cảm,
• Viêm đại tràng,  Các trường hợp nặng của nhiễm trùng huyết, sinh dục,

• Suy gan thận xương khớp, tai – mũi – họng, màng bụng, da, phẫu
thuật.
 Thay thế penicillin, erythromycin khi bệnh nhân dị ứng 2
thuốc này

127 128

32
 12/10/2019

Tương tác thuốc

• Tăng cường tác dụng ức chế thần kinh cơ

Kháng sinh Aminoglycosid
• Đối kháng cloramphenicol, erythromycin (do gắn
(Aminosid)
cùng 1 nơi trên receptor)
• Tăng độc thận khi dùng chung với aminosid

129 130

Phân loại các AMINOSID Phân loại các AMINOSID

Là kháng sinh diệt khuẩn, ly trích từ môi • Aminoglycosid bán tổng hợp :

trường cấy Streptomyces, Bacillus hay bán tổng hợp o Amikacin

o Dibekacin

Aminoglycosid thiên nhiên o Netilmicin

o Framycetin
 Streptomycin  Sisomycin
• Chất có cấu trúc tương cận:
 Gentamycin  Neomycin
o Spectinomycin
 Tobramycin  Paromomycin
 Kanamycin
131 132

33
 12/10/2019

Cơ chế tác động Cơ chế đề kháng của vi khuẩn

• Thay đổi bề mặt tế bào nên ngăn cản aminosid

thấm qua màng
• Làm mất hoặc thay đổi cấu trúc của các
receptor trên tiểu đơn vị 30S nên thuốc không
gắn vào được
• Tạo ra các enzym làm bất hoạt aminosid

133 134

Phổ kháng khuẩn Phổ kháng khuẩn

Hiệu lực diệt khuẩn cao

- Trực khuẩn Gram (-) hiếu khí : các vi khuẩn đường ruột, HOẠT TÍNH TĂNG DẦN THEO THỨ TỰ
Haemophylus, Pseudomonas
Streptomycin < Kanamycin < Gentamycin, Sisomycin <
- Trực khuẩn Gram (+) : Mycobacterium, Corynebacterium,
Dibekacin, Tobramycin,Netilmycin < Amikacin
Listeria
- Cầu khuẩn Gram (+) : Staphylococcus Methi-S
-Đặc biệt: Đề kháng tự nhiên
 Spectinomycin tác dụng rõ trên lậu cầu (Gonococci) Streptococcus, Pneumococcus và vk kỵ khí
 Amikacin hiệu lực trên các mầm đa đề kháng và nhiễm
trùng bệnh viện

135 136

34
 12/10/2019

Dược động học Tác dụng phụ

• Hấp thu
Không hấp thu qua đường uống
Độc tính trên thận
• Phân bố
- Kém vào các mô, dịch đường hô hấp, dịch não tủy - Thường xảy ra khi dùng thuốc > 10 ngày, Hồi phục khi
- Tập trung cao độ ở thận và tai trong ngừng thuốc
- Phản ứng viêm làm tăng sự phân tán vào màng bụng, màng Neomycin > Gentamicin & tobramycin>Amikacin & netilmicin>
tim streptomycin
• Thải trừ: qua thận, T1/2 = 1.5 - 3h
- Yếu tố làm tăng độc tính: tuổi cao, mất nước, dùng
• Có hiệu ứng hậu kháng sinh
chung với thuốc lợi tiểu furosemid, thuốc độc với thận
1 - 4h với Stap. aureus
như vancomycin, amphotericin B, cefaloridin…
2 - 7h với họ VK đường ruột và Pseu. aeruginosa
137 138

Tác dụng phụ Tác dụng phụ

Độc tính trên tai

Giảm thính lực, rối loạn tiền đình (chóng mặt, mất điều
hòa và thăng bằng), không hồi phục khi ngừng thuốc
•Chủ yếu trên tiền đình: Gentamycin, streptomycin
•Chủ yếu trên tai : Amikacin, kanamycin, neomycin
•Tobramycin: cả hai
•Neltimycin ít tác dụng phụ trên tai nhất
Các yếu tố làm tăng độc tính trên tai : dùng liều cao dài
ngày, người già, suy thận, tiền sử bệnh về tai, dùng
chung thuốc lợi tiểu (furosemid…)
139
Tác dụng phụ khác ít xảy ra:
 Phản ứng quá mẫn: sốc phản vệ và ban đỏ,
viêm da tróc vảy, viêm lưỡi
 Ức chế thần kinh cơ (giống loại curar) gây
nhược cơ, ở liều cao gây liệt hô hấp
Aminosid là nhóm thuốc có giới hạn trị liệu hẹp,
cần theo dõi nồng độ trong máu
140

35
 12/10/2019

Sử dụng trị liệu ĐƯỜNG SỬ DỤNG

• SC: dễ gây hoại tử nơi tiêm

Chỉ định trong các trường hợp nhiễm trùng nặng, đặc biệt là
nhiễm trùng Gram (-): • IM: biến thiên về vận tốc hấp thu => khó theo dõi trị
Phối hợp với
 Nhiễm trùng huyết, nội tâm mạc Betalactamin/ liệu
Fluoroquinolon
 Nhiễm trùng tại chỗ trầm trọng • IV chậm (30-60ph): được nhiều nơi áp dụng
 Nhiễm trùng do Listeria
 Nhiễm trùng tại chỗ (neomycin, paromomycin)
 Nhiễm trùng lao (streptomycin, kanamycin) CẦN HIỆU CHỈNH LIỀU LƯỢNG Ở NGƯỜI BÉO PHÌ
 Lậu cầu : spectinomycin

141

Nhịp sử dụng thuốc Mở rộng khoảng cách giữa 2 liều

• Thường là 3 lần / ngày. Mục đích :

• Ngày nay, trong 1 số trường hợp có thể chỉ dùng
1liều / ngày (OD = once a day). PP này được cho
là không làm giảm hiệu lực điều trị mà làm giảm tích
lũy giảm độc tính với thận / tai.
•  hiệu lực và vận tốc tác dụng
•  độc tính
•  Cmax : Gentamicin / Tobramycin
 sử dụng trong trường hợp nhiễm trùng nặng, nhưng
chưa nguy hiểm đến tính mạng

36
 12/10/2019

Mở rộng khoảng cách giữa 2 liều (sử dụng OD) SPECTINOMYCIN

Không áp dụng OD trong những trường hợp : • Ly trích từ Streptomyces spectabilis

• Trị liệu kéo dài > 7 ngày • Cấu trúc tương cận aminosid
• Nhiễm trùng huyết • Chủ yếu dùng trong NT SD do lậu cầu
• Nhiễm Staphylococcus, Enterococcus, • Dùng được cho PNCT
Pseudomonas serratia
• Trẻ em (+/-) , PN có thai
• Thẩm phân, cổ trướng, phỏng >20%
• Bạch cầu trung tính giảm
• Có ClCR thay đổi ( < 50ml / phút )

Phân loại các tetracyclin

Kháng sinh Tetracyclin
• Thế hệ 1 :
T1/2 ngắn
Nhóm kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn ngoại o Oxytetracyclin
trừ minocycline có tác dụng diệt khuẩn o Clortetracyclin Bị ảnh hưởng bới
thức ăn
o Tetracyclin TDP trên hệ tạp
o Demeclocyclin khuẩn ruột

• Thế hệ 2 : T1/2 dài

o Doxycyclin
Hấp thu tốt ít bị ảnh
o Minocyclin hưởng bới thức ăn

Minocyclin mạnh hơn nhưng sử dụng giới hạn hơn vì có thể gây tăng áp
147
lực sọ não và làm màu da sạm nâu 148

37

Cơ chế tác động của tetracyclin
Tác động lên tiểu đơn vị 30S của ribosom
ức chế sự tổng hợp protein của vi khuẩn
149
Phổ kháng khuẩn
• Phổ kháng khuẩn rộng có tác dụng trên nhiều vi
khuẩn Gram (+) và Gram (-), ký sinh trùng sốt rét
Minocycline > Doxycyclin > Tetracyclin > Oxytetracyclin
Tuy phổ rộng nhưng các cyclin bị giới hạn sử dụng
do bị đề kháng cao
151
12/10/2019
Cơ chế đề kháng của vi khuẩn
 Ngăn chặn kháng sinh đi qua màng tế bào vi khuẩn
 Đẩy KS ra ngoài bằng sự vận chuyển tích cực
 Có sự đề kháng chéo giữa các cyclin
150
Dược động học
• Hấp thu
o Cyclin thế hệ I : 50 – 75% (trừ clotetracycline
30%)
o Cyclin thế hệ II : 95 – 100%
o Tạo phức với ion kim loại nặng → giảm hấp thu
khi dùng chung sữa, calci, antacid
o Hấp thu tốt trong môi trường acid → giảm hấp thu
khi dùng chung PPI, H2RA
152
38
 12/10/2019

Dược động học Tác dụng phụ

• Tạo chelat với calci, lắng đọng gây đổi màu răng,
Phân bố
hư men răng ở trẻ em dưới 8 tuổi  uống cách xa
•Tốt vào mô, qua nhau thai và tuyến sữa
•Tích lũy ở gan, xương, răng, qua hàng rào máu bữa ăn và ion kim loại nặng
não kém • Da nhạy cảm với ánh sáng, tổn thương da nặng
(doxycyclin, demeclocyclin)  tránh ánh nắng trực
Thải trừ:
tiếp
•Thận, ngoại trừ doxycycline thải qua mật
• Doxycyclin có thể gây viêm thực quản  giữ vị trí
•Các cycline có chu kỳ gan ruột
thẳng đứng ít nhất 30 phút sau khi uống thuốc
153

Tác dụng phụ Sử dụng trị liệu

 Trên gan thận : tổn thương gan, suy thận khi dùng  NT hô hấp do VK nội bào Chlamydia, Mycoplasma
liều cao  NT sinh dục do Chlamydia hay chủng nhạy cảm
 Dị ứng : ban đỏ, ngứa (hiếm), khi IV gây viêm tĩnh  NT do vết cắn súc vật

mạch huyết khối, IM gây đau  Bệnh Brucellose

 Bệnh Lyme, Rickettsiose
 Buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy, bội nhiễm candida
 Mụn nhọt (Actinomyces), đau mắt hột
 Trị H.pylori
 Dự phòng sốt rét ở vùng đề kháng cao (doxycyclin)
 Tiêu chảy du lịch

156

39
 12/10/2019

Phenicol

 Nhóm kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn

 Phổ kháng khuẩn rộng và phân tán tốt vào các mô
 Từ 1950, do độc tính đáng kể trên cơ quan tạo máu đã giới
hạn việc sử dụng
PHENICOL
 Chỉ định chính: Sốt thương hàn và viêm màng não
 Phân loại

• Cloramphenicol : được ly trích từ chủng

Streptomyces venezuela
• Thiamphenicol : dẫn chất tổng hợp của
cloramphenicol

Cơ chế tác động của các phenicol Cơ chế đề kháng của vi khuẩn

• Vi khuẩn tiết men transferase làm thuốc mất

Tác động lên tiểu đơn vị 50S của ribosom, ngăn chặn
hoạt tính
thành lập các cầu nối peptid giữa các acid amin
• Giảm tính thấm thuốc qua màng
• Điểm gắn / các Phenicol rất gần với các
Macrolid và Lincomycin  có thể có sự
ức chế sự tổng hợp protein của vi khuẩn tương tranh

159 160

40
 12/10/2019

Phổ kháng khuẩn phenicol Dược động học

• Rộng • Hấp thu

o VK Gr -: VK họ đường ruột (E.coli, Klebsiella, proteus,
tả), H.influenza, Neisseria...
o VK Gr +: tụ cầu, liên cầu, phế cầu
o VK nội bào: mycoplasma, chlamydia
o VK kỵ khí: clostridium, bacteroides
o Thuốc có tác dụng kìm khuẩn, nhưng có tác dụng
diệt khuẩn với H. influenzae, Staph. pneumoniae,
Neisseria meningitidis
o Dùng PO hấp thu rất tốt
• Phân bố
o Tốt vào mô cơ thể, qua nhau thai và sữa mẹ , LCR
• Thải trừ:
o Cloramphenicol: chuyển hóa ở gan -> vô hoạt, thải
qua đường tiểu và chỉ 2-3% vào mật
o Thiamphenicol: không bị biến đổi ở gan và thải qua
thận dưới dạng có hoạt tính ( 70%), vào mật 5%
162

Tác dụng phụ Tác dụng phụ

• Trên máu : ức chế tủy xương gây thiếu máu bất
sản
• Hội chứng xám (Gray baby syndrome)
o Xảy ra khi dùng cloramphenicol cho trẻ sơ sinh
o Có thể gây tử vong ở trẻ sơ sinh/ sinh non
o TC: ói mửa, đau bụng, tiêu chảy, sốt, nhược cơ,
tím tái, trụy tim mạch
o CC: do chức năng gan của trẻ chưa hoàn chỉnh
163
• Phản ứng Jarisch- Herxheimer :
o Xảy ra khi dùng liều cao thuốc trong điều trị giang
mai, thương hàn, Brucellose
o Liều cao chloramphenicol để trị thương hàn có thể
gây rối lọan tiêu hóa (10%), phù Quincke, trụy tim
mạch (hiếm)
• Rối loạn tiêu hóa, bội nhiễm nấm candida, dị
ứng
164

41
 12/10/2019

Chống chỉ định Sử dụng trị liệu

 Thương hàn và phó thương hàn

• Phụ nữ có thai, cho con bú
 Viêm màng não, áp xe não
• Trẻ < 6 tháng tuổi
 Nhiễm trùng phế quản, phổi
• Suy gan thận
 Nhiễm trùng gan mật
• Người có tiền sử suy tủy
 Nhiễm trùng VK kỵ khí
 Nhiễm trùng nội bào

Chỉ dùng trong ca nhiễm trùng nặng mà các thuốc ít độc

hơn bị chống chỉ định hay đã mất tác dụng
165 166

Sử dụng trị liệu Tương tác thuốc

Chloramphenicol là chất ức chế men gan, có thể

 Chỉ dùng trong ca nhiễm trùng nặng mà các thuốc ít
làm tăng nồng độ của một số thuốc dùng chung như
độc hơn bị chống chỉ định hay đã mất tác dụng
 Cần theo dõi công thức máu trước và trong khi trị liệu o Thuốc kháng vitamin K như warfarin
(1-2 lần / tuần) o Thuốc sulfamid hạ đường huyết (tolbutamid..)
 Không sử dụng quá 3 tuần o Thuốc động kinh (phenytoin…)
 Theo dõi chức năng gan (Chloramphenicol) và thận
o Barbiturat, phenytoin, rifampicin làm giảm nồng
(Thiamphenicol) và hiệu chỉnh liều khi cần
độ trong huyết thanh của chloramphenicol
 Dạng SD: PO, IM, IV, tại chỗ (nhỏ mắt…..)

167 168

42

Streptogramin
Streptogramin
• Quinupristin - dalfopristin (30:70)
o Đường dùng: IV
o Chuyển hóa => đào thải/ phân
o Không cần chỉnh liều với người suy thận, thẩm phân
phúc mạc hay chạy thận nhân tạo
o Quinupristin và dalfopristin ức chế CYP3A4
12/10/2019
Streptogramin
• Quinupristin - dalfopristin (30:70)
o Cơ chế: Gắn ribosom 50s, vị trí giống macrolid/
lincosamid
o Diệt khuẩn nhanh/ chủng nhạy cảm
o Kìm khuẩn/ Enterococcus faecium
o Tác động/ VK gram + và nhiều VK Kháng thuốc
như: streptococcus đa kháng thuốc, S.pneumonia
kháng penicillin, MRSA, VRE…
Streptogramin
• Quinupristin - dalfopristin (30:70) - CĐ
o Nhiễm trùng do MRSA
o NT sinh dục: lậu, viêm tuyến tiền liệt
o VRE
o Hiệp lực tốt với AMG, FQ, Vancomycin, Rifampicin,
acid fusidic trong điều trị tụ cầu
43
 12/10/2019

Oxazolidinone

• Linezolid
• Phổ kháng khuẩn: VK Gram +
• Kìm khuẩn
• Có tác động/ Mycobacterium tuberculosis.
• Cơ chế: gắn tiểu phần 23S rARN của tiểu đơn vị
ribosom 50S, ngăn tạo thành phức hợp ribosom
• Không bị đề kháng chéo với các nhóm thuốc khác

Oxazolidinone Oxazolidinone

• Linezolid - Dược động học • Linezolid - Chỉ định:

o Hấp thu 100% PO → liều PO = IV
o T1/2: 4-6 giờ
o Không ảnh hưởng/ CYP450
o Liều dùng: 600 mg 2 lần/ ngày (PO, IV)
• TDP
o E faecium kháng vancomycin, viêm phổi mắc
phải cộng đồng, NT da và mô mềm do VK Gr +
(VRE, MRSA)
o Off-label: Lao kháng thuốc, Nocardia
o Độc/máu: Giảm bạch cầu, tiểu cầu, thiếu máu
o Viêm thần kinh thị giác, TK ngoại biên, nhiễm
acid lactic
o Hội chứng serotonin => không dùng chung
IMAO, SSRI

44
 12/10/2019

KHÁNG SINH TÁC ĐỘNG LÊN

QUINOLON
ACID NUCLEIC

SULFAMID
QUINOLON
5 – NITRO - IMIDAZOL

Đại cương Phân loại các quinolon

• Quinolon TH1 Nhóm kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn

o Phổ hẹp trên VK Gr (-), phân bố kém Quinolon thế hệ 1 Quinolon thế hệ 2
• Fluoroquinolon (TH2, 3, 4) Quinolon đường tiểu Fluoroquinolon
o Phổ rộng – Acid nalidixic – Pefloxacin
o Phân bố tốt (trừ Norfloxacin) – Acid pipemidic – Ofloxacin
– Acid oxolinic – Enoxacin
– Flumequin – Norfloxacin
– Rosoxacin – Ciprofloxacin

180

45
 12/10/2019

Phân loại các quinolon Phổ kháng khuẩn

Quinolon thế hệ I Quinolon thế hệ I
Quinolon thế hệ 3 Quinolon thế hệ 4 • Phổ KK hẹp chủ yếu trên – Acid nalidixic
Fluoroquinolon Fluoroquinolon Gram âm: – Acid pipemidic
E.Coli, Shigella,Samonella,
– Acid oxolinic
Klebsiella…
– Gatifloxacin - Trovafloxacin • Không tác dụng trên Gram (+) – Flumequin
- Alatrofloxacin & P.aeruginosa
– Gemifloxacin – Rosoxacin
(tiền dược) • Rosoxacin còn tác dụng trên
– Moxifloxacin
lậu cầu khuẩn
– Levofloxacin
– Sparfloxacin
181

Phổ kháng khuẩn Phổ kháng khuẩn

Quinolon thế hệ II Quinolon thế hệ II Quinolon thế hệ III Quinolon thế hệ III

Phổ của quinolon I cộng: • Levofloxacin: mạnh x 2 lần – Gatifloxacin (rút)

– Pefloxacin
• Tụ cầu khuẩn (MSSA) ofloxacin in vitro. – Gemifloxacin
– Ofloxacin • Các KS nhóm này được
• Lậu cầu, màng não cầu – Moxifloxacin
– Enoxacin cho có hiệu lực tốt trên
khuẩn
– Norfloxacin Strep. pneumonia hơn các – Levofloxacin
• H. influenza
• P. aeruginosa FQ khác  chỉ định trong – Sparfloxacin
– Ciprofloxacin
• Mầm nội bào nhiều loại nhiễm trùng phổi  Phổ rộng ; t1/2 dài
ở cộng đồng và viêm phế
quản mãn tính. có thể dùng PO/OD.

46
 12/10/2019

Phổ kháng khuẩn Cơ chế tác động

Quinolon thế hệ IV
• Phổ rộng: trên nhiều VK Gram
+ và Gram - , cả các VK kháng
thuốc.
• Có độc tính gan : không dùng
> 14 ngày.
• Được dành cho các ca nhiễm
trùng nặng, nguy hiểm tính
mạng: NTBV, NT phổi, NT ổ
bụng , NT da hay mô mềm, NT
phụ khoa..
Quinolon thế hệ IV • Ức chế ADN – gyrase hay topoisomerase IV là men
 Trovafloxacin PO cần thiết cho sự tái bản hay sao chép của phân tử
 Alatrofloxacin IV
(tiền dược) ADN
• Ức chế sự tổng hợp acid nucleic (DNA, RNA)
Nồng độ dạng PO
và IV tương đương
• Gemifloxacin
• Garenoxacin
186

Cơ chế đề kháng của vi khuẩn Dược động học

• Hấp thu
PO hấp thu tốt
 Vi khuẩn đề kháng quinolon do đột biến gen tạo
• Phân bố
men ADN gyrase
 Quinolon I : phân bố kém ở các mô  dùng
 Có sự đề kháng chéo giữa các fluoroquinolon
điều trị nhiễm trùng đường tiểu
 Quinolon II, III : phân bố tốt hầu hết các mô.
Norfloxacin phân bố kém nhất
• Thải trừ: qua thận (pefloxacin thải qua mật)
187 188

47
 12/10/2019

Nhóm Quinolon Tác dụng phụ

Hiệu ứng hậu kháng sinh
• Đau khớp và cơ (tổn thương phát triển sụn), tổn
thương gân Achill (gót chân)
• Nhóm quinolon có hiệu ứng hậu kháng sinh
• Thiếu máu tiêu huyết ở người thiếu G6PD
(post - antibiotic effect = PAE)
• Da nhạy cảm với ánh sáng (đặc biệt sparfloxacin)
• PAE biểu hiện đối với nhiều VK Gram (–) và Gram
• Rối loạn thần kinh: đau đầu, chóng mặt, mất ngủ
(+) khác với betalactamin chủ yếu trên Gram (+)
• Sparfloxacin còn có thể gây kéo dài QT
• Trovafloxacin có độc tính trên gan
• Trên tiêu hóa : buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy, bội

189
nhiễm candida 190

Thận trọng - Chống chỉ định Sử dụng trị liệu

• Thế hệ 1 và norfloxacin :
Chống chỉ định Nhiễm trùng đường tiểu dưới
• Phụ nữ có thai & cho con bú Rosoxacin : trị lậu cầu khuẩn với liều duy nhất 300mg
• Trẻ < 15 tuổi (* ) • Fluoroquinolon :
• Người thiếu G6PD Nhiễm trùng nặng tại chỗ/ toàn thân gây bởi các VK nhạy cảm
Thận trọng Gram âm hay tụ cầu (xương khớp, gan mật, tiết niệu sinh dục,
• Người thiểu năng gan (pefloxacin) tuyến tiền liệt, da, hô hấp, tai – mũi – họng, ổ bụng, tiêu hóa,
• Người thiểu năng thận (các FQ khác) : Hiệu chỉnh nhiễm trùng huyết, viêm nội mạc tim, viêm màng não)
liều nếu cần
• Tránh ánh nắng và tia UV (đặc biệt với Sparfloxacin)
Có thể phối hợp với betalactamin, aminosid hay fosfomycin,

191
vancomycin (ngừa chọn lọc chủng kháng thuốc) 192

48
 12/10/2019

Tương tác thuốc Quinolon dùng cho trẻ em

• Tạo phức với các cation hóa trị 2,3
• Thuốc kháng acid : gây giảm hấp thu các quinolon
• Warfarin,theophyllin : bị giảm thải trừ và gia tăng
hoạt tính
• Cimetidin : gây giảm chuyển hóa các quinolon
• Chất acid hóa nước tiểu : làm giảm hiệu lực
• Chất kiềm hóa nước tiểu : làm tăng hiệu lực các
quinolon đường tiểu
Chỉ được quyết định dùng khi :
• Nhiễm trùng nặng, nguy đến tính mạng
• PP trị liệu khác tỏ ra vô hiệu
• Các bệnh thường phải dùng đến FQ cho trẻ:
– Nhiễm trùng phổi trong bệnh xơ hóa nang (nhày nhớt)
cystic fibrosis
– Viêm não do Samonella, lỵ cấp do Shigella..
• Cho đến nay tính an toàn đv trẻ em được xem #
người lớn. Chưa có chứng cứ về sự tổn hại phát
triển xương

193

Đại cương

• KS kìm khuẩn
• Bị đề kháng cao => giới hạn sử dụng
• Phổ kháng khuẩn rộng:
SULFAMID o Nhiều VK Gr+ và Gr-
o Nocardia, Chlamydia trachomatis, một số ĐV
nguyên sinh (protozoa)
o Yếu/ VK kỵ khí
o Không t/đ/ Pseudomonas aeruginosa

49
 12/10/2019

PHÂN LOẠI
Đặc điểm Sulfamid T1/2 (h)
Sulfisoxazol 5-6
Hấp thu, thải trừ Sulfamethoxazol 11
nhanh Sulfadiazine 10
Sulfamethizol 3-8
100-
Tác động kéo dài Sulfadoxin
230
Hấp thu chậm, tác Sulfasalazin
động ở lòng ruột Sulfaguanidin
Sulfacetamid (mắt)
Sử dụng tại chỗ
Sulfadiazin Ag (ngoài da)

Dược động học Tác dụng phụ

• Hấp thu tốt: 70 - 100% • Dị ứng: hội chứng Stevens - Johnson

• Phân bố tốt trong hầu hết các mô và dịch ngoại tế
bào, màng não, qua nhau thai
• Acetyl hóa một phần ở gan => mất hoạt tính.
• Bài tiết qua thận ở dạng ban đầu và chuyển hóa
CÓ THỂ TẠO THÀNH TINH THỂ KHÓ HÒA TAN
TRONG NƯỚC TIỂU ACID
• Thận: Thành lập tinh thể khó hòa tan
=> uống nhiều nước + kiềm hóa nước tiểu
• Độc/ máu: hiếm xảy ra 0.05-0.1 %
o Thiếu máu tiêu huyết/ không tái tạo
o Mất bạch cầu hạt
o Triệu chứng thiếu folic
• Rối loạn tiêu hóa, vàng da ở trẻ sơ sinh

50
 12/10/2019

Sử dụng trị liệu Tương tác thuốc

• Viêm loét kết tràng: sulfasalazine • Không nên phối hợp với:
• NT tại chỗ: vết thương do phỏng (sulfadiazine Ag), NT o AVK ( thuốc chống đông máu PO)
mắt (sulfacetamid) o Sulfamid hạ đường huyết PO
• NT tiểu o Phenytoin
• Viêm não do Toxoplasma: Sulfadiazin + pyrimethamin
o Các chất gây acid hóa nước tiểu
• Bệnh Nocardiose, Actinomycose
• Phối hợp hiệp lực tác động
• Phòng dịch tả và dịch hạch
o Trimethoprim
• Dự phòng sốt rét (Sulfadoxin + pyrimethamin)
o Pyrimethamin

Phối hợp có sulfamid Phối hợp có sulfamid

• Cotrimoxazol = Sulfamethoxazol + • Chỉ định:

Trimethoprim ( BACTRIM FORT, COTRIM • NT tiểu

FORT). • Viêm tuyến tiền liệt, viêm tử cung do lậu cầu

Tỉ lệ phối hợp: 5/1 • NT phổi, khí quản

• NT ORL (luân phiên + macrolid/betalactam)
• Sulfadoxin+ pyrimethamin (20/1) ( FANSIDAR)
• NT tiêu hóa do Samonella, Shigella...
Chỉ định:........................................
• Phòng nhiễm trùng cơ hội ở người AIDS (viêm não do
• Sulfamoxol + trimethoprim ( SUPRISTOL)
Toxoplasma gondii, viêm phổi do Pneumocystis
• Sulfadiazin + trimethoprim (ANTRIMA)
carninii...)

51
 12/10/2019

5-nitro-imidazol

• Metronidazol, tinidazol, secnidazol

• Cơ chế: Chuyển hóa thành chất trung gian gây thay
đổi cấu trúc ADN
• Điều trị vi khuẩn kỵ khí, amib, Trichomonas, phối
hợp trong phác đồ điều trị H.pylori

52