TIẾP CẬN PK/PD CHỐNG KHÁNG THUỐC

Nguyễn Hoàng Anh

Bộ môn Dược lực - Đại học Dược Hà nội
Thế kỷ 21: Thiếu kháng sinh điều trị vi khuẩn
đa kháng thuốc
"HIT HARD & HIT FAST ?"

"Inadequate dosing of antibiotics is probably an

important reason for misuse and subsequent risk
of resistance.

A recommendation on proper dosing regimens

for different infections would be an important
part of a comprehensive strategy.
TIẾP CẬN PK/PD CHỐNG KHÁNG THUỐC

Điều trị vi khuẩn giảm

nhạy cảm

Dự phòng phát sinh

đề kháng
Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm
Kháng sinh -lactam: chỉ số PK/PD dự đoán hiệu quả nhiễm trùng
▪ Phế cầu nhạy cảm = phế cầu kháng thuốc
▪ Non-ESBL = vi khuẩn sinh ESBL

Andes D, Craig W, CMI 2005; 11 (s6): 10

Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm

➢ Beta-lactam: T>MIC
❑ MIC    PK (liều, thời gian truyền, khoảng cách đưa
thuốc)
➢ Kháng sinh khác: AUC/MIC
❑ MIC    PK (liều)
Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm
Meropenem và Pseudomonas

% đạt đích diệt khuẩn tối đa với

liều 2 g: mô phỏng Monte Carlo

Chế độ liều FDA: 1 g

truyền 15-30 min
Pai H et al, AAC 2001; 45: 480
Drusano G, CID 2003; 36: S42-S50
Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm
Thất bại của cephalosporin trong điều trị chủng sinh ESBL

Craig W, IAAC 2005

Craig D CMI 2005; 11 (s6): S10

EUCAST breakpoint: S ≤ 1, R > 2

CLSI breakpoint: S ≤ 8, R  32
Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm
Chế độ liều piperacillin/tazobactam
▪ Truyền quãng ngắn 30 min: 3,375g q4 hoặc q6h
▪ Truyền kéo dài (4 h): 3,375 g q8h

Breakpoint:
EUCAST
Pseudomonas
Lodise T et al, CID 2007; 44: 357-363
 Truyền tĩnh mạch kéo dài

Truyền tĩnh mạch kéo dài làm tăng T>MIC: kết quả với meropenem

Dandekar PK et al. Pharmacotherapy 2003; 23: 988_991

 Xác định MIC với carbapenem giúp tối ưu chế độ liều và
dự đoán xác suất thành công

Xác suất đạt PK/PD mục tiêu

(T>MIC=50%) với các chế độ
liều meropenem: 1g truyền
ngắn q8h, 1g truyền 3h q8h và
2g truyền 3h q8h. MIC=8 được
xác định là giới hạn ngưỡng

Daikos GL, Markogiannakis A. Clin. Microbiol.

Infect. 2011; 17: 1135-1141
Carbapenem hiện vẫn được coi là hạt nhân quan trọng của
phác đồ phối hợp kháng sinh trong Klebsiella đa kháng

Tỷ lệ tử vong trên 2972 bệnh nhân nhiễm khuẩn do K. pneumoniae sinh

carbapenamase tùy theo phác đồ kháng sinh sử dụng. A: không phù hợp
(KSĐ không có kháng sinh nào nhạy cảm), B: đơn trị liệu (1 thuốc còn nhạy
cảm), C: phối hợp (≥ 2 thuốc còn nhạy cảm), C1: phối hợp ≥ 2 thuốc còn
nhạy cảm bao gồm carbapenem MIC ≤ 8 µg/ml, C2: phối hợp ≥ 2 thuốc còn
nhạy cảm không có carbapenem
Karaiskos I et al. Expert Rev. Anti-Infect. Ther. 2017; 15: 1123-1140
Xác định MIC với carbapenem giúp tối ưu chế độ liều và
dự đoán xác suất thành công

Chỉ có truyền kéo dài mới tạo đủ

nồng độ bao phủ đến MIC = 16.
Phối hợp cùng colistin, fosfomycin,
aminosid/tigecyclin có thể giúp
giảm MIC đủ để đạt PK/PD mục
tiêu của carbapenem khi truyền kéo
dài.
Phát triển đề kháng trong quá trình điều trị

Olofsson SK et al. JAC 2007; 60: 795-801.

Phát triển đề kháng trong quá trình điều trị

▪ Số lượng lớn Acinetobacter baumanii “dị đề kháng” trên bệnh nhân

trước khi dùng colistin
▪ Phát triển nhanh chóng đề kháng của chủng A. baumanii với tigecylin
MIC g/ml
• Nhiễm trùng tiết niệu do 1,5
MDR A. baumanii
• Điều trị: tigecylin (100 mg/50
mg bid), IV trong 2 tuần, khỏi
• 3 tuần sau xuất hiện viêm
phổi  phân lập được MDR A. 2
baumanii trong đờm
• Dùng lại tigecyclin 24
• Xuất hiện áp xe cạnh tủy,
viêm tủy xương  A. baumanii 24
• Cấy lại đờm  A. baumanii
• Cấy nước tiểu  A. baumanii

Hawley et al, AAC 2008; 52: 351-352.

Reid GE et al. Pharmacotherapy; 2007; 27: 1198-1201
Phát triển đề kháng in vitro

Chủng MDR A. baumanii

Colistin sulfat (dạng tự do)

Regimen 1: Cmax = 3 g/ml
Regimen 2: Cmax = 4,5 g/ml
Regimen 3: Cmax = 9 g/ml
Regimen 4: duy trì liên tục
nồng độ 4,5 g/ml

Mọc lại
Tan CH et al. AAC 2007; 51: 3413-3415.
Phân tích quần thể vi khuẩn

Drusano GL. Nat. Rev. Microbiol. 2004; 2: 289.

Các yếu tố chính trong phát triển kháng thuốc

Singh R and Tam VH, Curr. Opin. Pharmacol. 2007

 Các yếu tố chính trong phát triển kháng thuốc: giải pháp

➢ Tối ưu liều
▪ Phơi nhiễm với thuốc
▪ Yếu tố thuộc về vi khuẩn
• Loài
• Số lượng vi khuẩn trong ổ nhiễm trùng
• Fitness
• Tỷ lệ đột biến
• Kháng thuốc
▪Yếu tố thuộc về bệnh nhân
• Suy giảm vs không suy giảm miễn dịch
➢Tối ưu thời gian điều trị
➢ Làm gì nếu không thể tối ưu được 2 yếu tố nói trên?

Singh R and Tam VH, Curr. Opin. Pharmacol. 2007

Phơi nhiễm với thuốc - đề kháng
Chọn lọc quần thể đề kháng

Khái niệm “chữ U ngược”

Dưới nhóm đề kháng phát
triển rất nhanh lúc đầu sau
đó giảm dần khi tăng phơi
nhiễm với thuốc

Singh R and Tam VH, Curr. Opin. Pharmacol. 2007

Phơi nhiễm với thuốc - đề kháng

Ciprofloxacin – P. aeruginosa chủng PA01

MIC 0,25
→ MIC 1
→ MIC 2

Mex 

Lomovskay et al, AAC 1999; 43: 1340-1346

Phơi nhiễm với thuốc - đề kháng

Zhao X and Drlica K. JAC 2008; 62: 434-436

Chọn lọc đề kháng

Sanders CC et al. JID 1986; 154: 792-800.

 Nồng độ ngăn ngừa đột biến (mutant
prevention concentration, MPC)...
Ví dụ: tác dụng của kháng sinh quinolon trên
Mycobacterium bovis
1
MIC 99 = 0.8
10-2 Tác dụng
Ssurviving bacteria

diệt khuẩn
10-4
kinh điển
10-6

10-8

10-10
MPC 10 = 9 Loại trừ đột biến
bước 1
0.01 0.10 1.00 10.00
concentration Dong et al; AAC 43:1756-1758
 Nồng độ ngăn ngừa đột biến, MPC

1
Nồng độ ức chế sự
MIC 99 = 0.8
10-2 phát triển của vi khuẩn
Ssurviving bacteria

10-4

10-6 Nồng độ cần

thiết để ngăn
10-8
ngừa xuất hiện
10-10
MPC 10 = 9 đột biến đầu
tiên
0.01 0.10 1.00 10.00
concentration Dong et al; AAC 43:1756-1758
Nồng độ ngăn ngừa đột biến, MPC
 Cửa sổ chọn lọc đột biến
concentration (mutant selection window, MSW)

MPC
MSW
MIC

Time after the administration

concept adapted from Drlica & Zhao, Rev. Med. Microbiol. 2004, 15:73-80
 Cửa sổ chọn lọc đột biến
(mutant selection window, MSW)

eradication of first-step mutants

concentration

MPC
selection of first-step mutants MSW
MIC
No therapeutic effect

Time after the administration

concept adapted from Drlica & Zhao, Rev. Med. Microbiol. 2004, 15:73-80
Cửa sổ chọn lọc đột biến (MSW)

MIC và MPC (ciprofloxacin) của 22

chủng E. coli phân lập từ nhiễm trùng
tiết niệu

Olofsson SK, Cars O, CID 2007; 54: S129-S136

QUINOLON MỚI TĂNG CƯỜNG HOẠT TÍNH TRÊN VI KHUẨN:
NGĂN NGỪA CHỌN LỌC ĐỘT BIẾN

Nguy cơ chọn lọc

đề kháng thấp
Nguy cơ chọn lọc
đề kháng cao

Đường uống,
nhiễm phế cầu
Drlica & Schmitz. J Chemother 2002; 14(Suppl 2): 5–12
Chọn lọc E. coli đề kháng quinolon

E. Coli (chủng nhạy cảm + đề

kháng 99:1) và ciprofloxacin

Dự phòng đột biến đơn:

AUC/MPC  35

Dự phòng đột biến kép:

AUC/MPC  105

Olofsson SK et al. JAC 2007; 60: 795-801.

Đích cần đạt để ngăn ngừa kháng thuốc

Mô phỏng Monte Carlo: levofloxacin 750 mg od

▪ Đích cần đạt để ngăn

ngừa đột biến kháng của
Pseudomonas aeruginosa:
AUC/MIC: 157
▪ Khả năng đạt với
levofloxacin
61%

Jumbe N et al. J. Clin. Invest. 2003; 112: 275.

 PK/PD NGĂN NGỪA ĐỀ KHÁNG CIPROFLOXACIN

Xác suất đạt PK/PD mục tiêu (fAUC/MIC≥90 và fTMSW≤20%) với các chế độ
liều của CIP.
Từ trái sang phải: i) vùng hiệu quả tối đa, ii) vùng khả năng chọn lọc đề
kháng lớn nhất và iii) vùng hiệu quả thấp nhất và khả năng chọn lọc đề
kháng thấp nhất
Khachman D et al, J. Antimicrob. Chemother. 2011; 66: 1798-1809.
Đích cần đạt để ngăn ngừa kháng thuốc
Đề kháng và AUC/MIC trên bệnh nhân

Nghiên cứu năm 1993 của Nghiên cứu năm 1998 của cùng nhóm
Forrest cho thấy mối liên quan nghiên cứu (Thomas JK et al. AAC 42:
giữa AUC/MIC thấp với việc làm 521-527) cho thấy nguy cơ phát sinh đề
chậm tốc độ sạch khuẩn kháng liên quan đến tỷ số AUC/MIC < 100
 PK/PD NGĂN NGỪA ĐỀ KHÁNG CIPROFLOXACIN

AUC/MIC mục tiêu có thể cần cao hơn (250 vs 125) để tránh thất bại điều
trị (khỏi + không tái phát) trong nhiễm trùng máu do Enterobacteriaceae

Zelenitsky SA and Ariano RE, J. Antimicrob. Chemother. 2010; 65: 1725-1732.

 PK/PD NGĂN NGỪA ĐỀ KHÁNG FLUOROQUINOLON
Kháng sinh quinolon: Cpeak cao có thể cần thiết để dự phòng đề kháng

Zelenitsky SA and Ariano RE, J. Antimicrob. Chemother. 2010; 65: 1725-1732.

PK/PD NGĂN NGỪA ĐỀ KHÁNG CIPROFLOXACIN
Đề kháng và chỉ số PK/PD
Phơi nhiễm - đề kháng: dữ
liệu với các kháng sinh khác
Meropenem - Pseudomonas
▪ P. aeruginosa: wild type + đột biến
AmpC (MIC = 1)
▪ High inoculum, chuột giảm bạch cầu

Không có áp lực chọn lọc

với placebo

Phơi nhiễm không tối ưu

với meropenem T>MIC =84%:
phát sinh đề kháng

Phơi nhiễm tối ưu với

meropenem T>MIC =100%:
vi khuẩn không mọc lại
AAC 2005; 49: 4920
Phát triển đề kháng: dữ liệu với các kháng sinh khác
Pseudomonas: Thời gian xuất hiện đề kháng

PK/PD đề kháng: T>6xMIC

Doripenem 1g (truyền 4h), q8h: 50% (chỉ diệt được chủng hoang dại)

Louie A et al, AAC 2010; 54: 2638-2645

Phát triển đề kháng: vai trò của số lượng vi khuẩn (inoculum)
107 CFU
Ảnh hưởng của số lượng
vi khuẩn
▪ Mô hình nhiễm trùng đùi
chuột
▪ Tần suất đề kháng 1/(2 x
106)
108 CFU
▪ Phơi nhiễm thuốc cần
tăng 2-5 lần khi nồng độ vi
khuẩn trong ổ nhiễm trùng
cao
▪ Số lượng vi khuẩn tăng
→ quần thể kháng thuốc
lớn hơn

Jumbe N et al. J. Clin. Invest. 2003; 112: 275.

 Phát triển đề kháng của hệ vi khuẩn chí sau khi phơi nhiễm
với kháng sinh

▪ Quinolon uống, người tình

nguyện khỏe mạnh
▪ Phát triển đề kháng ở hệ vi
khuẩn chí không dự phòng
được bằng tối ưu liều dựa trên
PK/PD

Phát triển đề kháng: 25%

Phát triển đề kháng: 33%

Fantin B et al. J. Infect. Dis. 2009; 200: 390-399.
Phát triển đề kháng: độ dài của phác đồ kháng sinh
Liều thấp và điều trị kéo dài kháng sinh beta-lactam làm tăng nguy
cơ phát triển phế cầu kháng penicillin

Guillemot D et al. JAMA 1998; 279: 365-370

Lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm: chú ý tác động đến vi hệ,
tránh gây tổn hại phụ cận (collateral damage)
Lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm: chú ý tác động đến vi hệ,
tránh gây tổn hại phụ cận (collateral damage)

Tổn thương phổi ở bệnh nhân nặng và vai trò của vi hệ microbiome
đường dẫn khí
Martin-Loeches I et al. Crit. Care 2020; 24: 537
FQ được coi là một trong các nhóm kháng sinh có thể gây
“tổn hại phụ cận”: dữ liệu gần đây tại ICU
 Chiến lược phối hợp kháng sinh chống ngăn ngừa xuất
hiện đột biến kháng thuốc

Mục đích của phối hợp kháng sinh

❑ Có được tác dụng hiệp

đồng diệt khuẩn
❑ Bao phủ tối đa các tác
nhân vi sinh vật gây
bệnh liên quan
❑ Giảm thiểu đột biến
kháng thuốc
❑ Điều biến miễn dịch?
 Vấn đề phối hợp kháng sinh trong điều trị kinh nghiệm
nhiễm khuẩn nặng
Hiệp đồng tăng tác dụng diệt khuẩn trên các chủng vi khuẩn có cơ chế
kháng thuốc đa dạng
Phối hợp kháng sinh:giảm/ngăn ngừa kháng thuốc
Hiệp đồng tác dụng với carbapenem: cơ sở dược lý
fluoroquinolone
-lactam aminoglycoside

colistin

PBP

ribosome
DNA gyrase

• Colistin phá vỡ lớp áo ngoài, beta-lactam ức chế tổng hợp vách tạo điều kiện
thuận lợi cho các kháng sinh khác tiếp cận đích tác dụng
• Nguyên tắc này thậm chí áp dụng cho cả trường hợp kháng sinh đã bị vi
khuẩn đề kháng (do không thấm được qua màng hoặc do bơm tống thuốc)
• Tác dụng hiệp đồng với aminoglycosid do tác động trên các đích tác dụng
khác nhau
 Lợi ích của phối hợp: tăng hiệu quả điều trị
❑ Phối hợp/bổ sung các đặc tính dược lực học
KS phụ thuộc thời gian + KS phụ thuộc nồng độ:
Beta-lactam + aminoglycoside/quinolon
Diệt khuẩn nhanh, phụ
thuộc tỷ số Cmax/MIC

Tác dụng diệt khuẩn chậm nhưng kéo dài, tác dụng
tăng khi số lượng VK trong ổ nhiễm trùng giảm
Phối hợp kháng sinh:giảm/ngăn ngừa kháng thuốc

Levofloxacin

Meropenem

Levofloxacin + meropenem

Phối hợp levofloxacin – imipenem dự phòng phát sinh đột biến

kháng thuốc của các chủng Pseudomonas aeruginosa

Lister PD and Wolter DJ. Clin. Infect. Dis 2005; 40: S102-114
Lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm cho bệnh nhân viêm phổi bệnh viện
có/không có nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng: IDSA/ATS 2016
Phối hợp kháng sinh:giảm/ngăn ngừa kháng thuốc

OR = 0,90 (95%CI: 0,56-1,47)

Phối hợp AMG - -lactam so với -lactam đơn độc trong sự phòng
kháng thuốc: kết quả phân tích từ 8 thử nghiệm lâm sàng: không có
sự khác biệt giữa đơn trị liệu và phối hợp
Bliziotis IA et al. Clin. Infect. Dis 2005; 41: 149-158.
Hiệp đồng tác dụng colistin-carbapenem: nghiên cứu in vitro
Hiệp đồng tác dụng colistin-carbapenem: nghiên cứu in vitro
Tác dụng hiệp đồng thể hiện rõ rệt hơn trên các chủng
đề kháng carbapenem

▪ 74 chủng A. baumanii phân lập từ dịch hút phế quản ở BN VAP, ICU,
bệnh viện Bệnh Nhiệt đới TP Hồ Chí Minh
▪ Tác dụng hiệp đồng giữa colistin - carbapenem cao hơn rõ rệt (36/43,
84%) trên các chủng đề kháng carbapenem so với các chủng nhạy
cảm với carbapenem (2/13, 15%) (p = 0,023)

Vien LM et al. J. Med. Microbiol. 2015; 64: 1162-1169

Phối hợp kháng sinh: giảm/ngăn ngừa kháng thuốc

Imipenem

Colistin

Colistin + imipenem

Phối hợp colisitn - imipenem dự phòng phát sinh đột biến kháng thuốc
chủng Pseudomonas aeruginosa colistin (S), imipenem (R)

Myung-Jin Choi et al. International Journal of Antimicrobial Agents 44 (2014) 475-476

Phối hợp kháng sinh: giảm/ngăn ngừa kháng thuốc

Colistin vs colistin + carbapenem: tử vong

 Hiệp đồng colistin - carbapenem: nghiên cứu lâm sàng

EU-commission
funded AIDA project

▪ 406 BN từ 3 nước Isarel, Hy lạp và Italia. Chủ yếu là viêm phổi hoặc NK huyết
(87%), căn nguyên chính A. baumanii (77%). Phác đồ colistin (9 MIU liều nạp sau
đó 4,5 MUI q12h) vs colistin + meropenem (2 g truyền dài 3 h, q8h).
▪ Không có sự khác biệt về tỷ lệ thất bại lâm sàng ngày thứ 14: colistin (79%) vs
colistin + meropenem 73% và tỷ lệ tử vong ngày 14: 32% vs 34%
Thất bại điều trị với
phối hợp colistin/CIP ở Phát triển đột biến kháng thuốc
BN nhiễm trùng huyết trong quá trình điều trị
do MDR P. aeruginosa
- Case: BN sốt giảm bạch
cầu, có nhiễm trùng da/mô
mềm do MDR PA. Điều trị
cefepim → meropenem →
kháng carbapenem nhưng
nhạy cảm với CIP (isolate
1) → colistin (150 mg q12h)
+ ciprofloxacin (400 mg
q12h) → xuất hiện đề
kháng CIP vào ngày 10
(isolate 2)/ tăng biểu hiện
gen mexF → colistin +
tobramycin.

- Note: liều thấp colistin

và ciprofloxacin có thể là
yếu tố thuận lợi phát triển
đề kháng Cho SY et al, Int. J. Antimicrob. Agents 2014; 43: 391-393.
Kết luận
▪ Tối ưu hóa chế độ liều hiện tập trung nghiên cứu chủ yếu
trên chủng vi khuẩn nhạy cảm
▪ Nguy cơ chọn lọc đề kháng sẵn có hoặc phát sinh đề kháng
mới
▪ Giảm kháng thuốc
▪ Tác dụng trên chủng nhạy cảm + chủng đột biến với các mức
độ kháng thuốc khác nhau
▪ Nếu liều dự phòng đề kháng bị giới hạn
▪ Cân nhắc phối hợp kháng sinh?

Các chế độ liều kháng sinh hiện tại không giúp dự

phòng được phát triển đột biến đề kháng
 PK/PD và dự phòng kháng thuốc: cập nhật với VK Gram âm

▪ Tổng kết 57 nghiên cứu tiền lâm sàng (in vitro và in vivo), 2 nghiên cứu lâm sàng
đánh giá kháng sinh đơn trị liệu trên các chủng nhạy cảm và đề kháng trung gian
▪ Chỉ số PK/PD dự phòng kháng thuốc thay đổi theo nhóm kháng sinh: β-lactam
(Cmin/MIC ≥ 4), aminoglycosid (Cmax/MIC ≥ 20), fluoroquinolon (AUC24/MPC ≥ 35),
tetracyclin (AUC24/MIC ≥ 50), colistin (AUC24/MIC ≥ 808), fosfomycin (AUC24/MIC ≥
3136).
▪ Ngưỡng xác định phụ thuộc điều kiện thực nghiệm: loại kháng sinh, độ dài thí
nghiệm, loài và chủng VK thử.
▪ Nhìn chung đích dự phòng kháng thuốc cao hơn rất nhiều so với đích PK/PD đảm
bảo hiệu quả điều trị.