ỨNG DỤNG THÔNG SỐ PK/PD ĐỂ GIÁM SÁT

VÀ TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ KHÁNG SINH

Bộ môn Dược lâm sàng
1. Các thông số đánh giá việc sử dụng KS
Dược động học (pharmacokinetic Dược lực học (pharmacodynamic
= PK) là sự thay đổi nồng độ theo = PD) là mối quan hệ giữa nồng độ
thời gian của một kháng sinh trong với hiệu quả của kháng sinh trên vi
cơ thể do quá trình hấp thu, phân bố, khuẩn
chuyển hóa, thải trừ thuốc
1. Các thông số đánh giá việc sử dụng KS
Thông số dược lực:
MIC (minimum inhibitory concentration): Nồng độ tối thiểu
của kháng sinh có tác dụng ức chế sự tăng trưởng của vi
khuẩn ở mức có thể quan sát được
MBC (minimum bactericidal concentration): Nồng độ tối
thiểu cần thiết để tiêu diệt vi khuẩn
MBC/MIC > 4  KS kìm khuẩn
MBC/MIC = 1  KS diệt khuẩn

 Cho biết hiệu lực của KS nhưng KHÔNG cho biết thời gian
tác dụng của KS, không dự đoán đây đủ hoạt tính của KS
trên lâm sàng (hoạt tính kháng khuẩn phụ thuộc diễn biến
nồng độ thuốc theo thời gian)
1. Các thông số đánh giá việc sử dụng KS
Tác dụng hậu kháng sinh – PAE (Post – Antibiotic
Effect):
- PAE (in vivo): phản ánh sự khác biệt về thời gian để 1
lượng VK tăng thêm 10 lần ở nhóm thử so với nhóm
chứng từ lúc nồng độ thuốc ở huyết tương/mô nhiễm
giảm < MIC
- PAE dài/ ngắn tùy thuộc đặc tính từng loại KS
- KS có không có PAE hoặc PAE rất ngắn: beta-lactam
- KS có PAE trung bình/ kéo dài: Aminoglycosid,
Fluroquinolon, tetracyclin, rifampicin, imidazole.
(Macrolid, carbapenem: PAE ngắn hơn)
1. Các thông số đánh giá việc sử dụng KS
Đặc tính diệt khuẩn của kháng sinh:
- KS diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ (Concentration –
dependent bactericical activity): tốc độ và mức diệt
khuẩn phụ thuộc vào độ lớn nồng độ KS trong máu
Aminoglycosid, fluoroquinolon, daptomycin, ketolid,
metronidazol, amphotericin B
- KS diệt khuẩn phụ thuộc thời gian (Time – dependent
bactericical activity): tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ
thuộc chủ yếu vào thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng
sinh.
 Beta-lactam, macrolid, clindamycin, glycopeptid,
tetracyclin, linezolid
1. Các thông số đánh giá việc sử dụng KS
Các kiểu diệt khuẩn của KS:

Hình 1: Liên quan giữa mật độ vi khuẩn (CFU) với thời gian ở các mức MIC khác
nhau (Thử trên chủng P. aeruginosa ATCC27853 với tobramycin, ciprofloxacin và
ticarcilin ở các nồng độ từ 1/4 MIC đến 64 MIC)
1. Các thông số đánh giá việc sử dụng KS

Thông số dược động:

Cmax (nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương)
AUC (Diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian)

 Cho biết thời gian tác dụng của KS nhưng không

cho biết khả năng diệt khuẩn của KS
1. Các thông số đánh giá việc sử dụng KS
Kết hợp PK và PD phản ánh đầy đủ hoạt lực của KS
 2.1. Các thông số PK/PD

Thông số dược động/dược lực (PK/PD

parameter):
Cmax/ MIC (Peak/MIC): tỷ số giữa nồng độ đỉnh và MIC

24h – AUC/ MIC: tỷ số giữa “diện tích dưới đường cong

nồng độ - thời gian” trong 24 giờ và MIC

T/MIC: tỷ lệ % thời gian nồng độ thuốc cao hơn MIC

trong điều kiện nồng độ thuốc ổn định
 2.1. Các thông số PK/PD
Cmax (peak)
Nồng độ
(ug/ml)

AUC cho biết toàn bộ lượng

kháng sinh
đạt được trong huyết thanh

Cmax/MIC

MIC cho biết cần bao nhiêu

kháng sinh để ức chế được
vi khuẩn trong ống nghiệm
AUC/MIC

MIC
(ug/ml)
T>MIC

Thời gian (giờ)

 2.1. Các thông số PK/PD
Bảng 1. Phân loại kháng sinh theo chỉ số PK/PD

Chỉ số PK/PD
Phân loại kháng sinh Nhóm đại diện liên quan đến hiệu
quả

Kháng sinh diệt khuẩn

phụ thuộc thời gian và
có tác dụng hậu kháng Beta-lactam T>MIC
sinh ngắn hoặc không
có

Kháng sinh diệt khuẩn

Aminoglycosid,
phụ thuộc nồng độ và Cpeak/MIC
fluoroquinolon,
có tác dụng hậu kháng
daptomycin,
sinh trung bình tới kéo và AUC0-24/MIC
metronidazol
dài

Kháng sinh diệt khuẩn Macrolid,

phụ thuộc thời gian và clindamycin,
AUC0-24/MIC
có tác dụng hậu kháng glycopeptid,
sinh trung bình tetracyclin
 Ứng dụng thông số PK/PD
để thiết kế chế độ liều điều trị
 2.2. Ứng dụng PK/PD để thiết kế
chế độ liều điều trị
Nhóm KS phụ thuộc nồng độ: Aminoglycosides

- KS diệt khuẩn – phụ thuộc nồng độ.

- PAE dài
- Cmax/MIC: 8 – 12
- Độc trên thận: Nồng độ đáy cao
Dùng thuốc kéo dài

 “Higher peak  Greater Bactericidal Effect”

 2.2. Ứng dụng PK/PD để thiết kế
chế độ liều điều trị
Xác định liều Aminoglycosides:
 Phương pháp truyền thống: Traditional dosing
(Small dose – short interval): q8h – q12h

Dùng liều nhỏ (1.5 – 2mg/kg) mỗi 8 – 12 giờ

(Khoảng cách giữa các liều hiệu chỉnh theo CN thận)

 Không đủ hiệu lực diệt khuẩn và ngăn đề kháng

 Tăng nguy cơ độc tính trên thận
 2.2. Ứng dụng PK/PD để thiết kế
chế độ liều điều trị
Xác định liều Aminoglycosides:
 Liều duy nhất trong ngày: ODA (One daily aminoglycoside
dose)
Chỉ định cùng 1 liều (mg/kg) cho mọi bệnh nhân,KHÔNG
hiệu chỉnh dựa trên thông số DĐH

 Cá thể hóa liều dùng: IPM (Individualized pharmacokinetics

monitoring)
Chỉ định 1 liều cao (~7mg/kg gentamicin/tobramycin), đo
nồng độ thuốc để hiệu chỉnh liều theo thông số DĐH
 Tăng hiệu quả bằng cách tăng Cmax/MIC và AUC/MIC
 Giảm nguy cơ độc tính trên thận (đảm bảo thuốc đi vào TB
thận được ra khỏi thận trước khi phá hủy TB ống thận)
2.2. Ứng dụng PK/PD để thiết kế
chế độ liều điều trị
2.2. Ứng dụng PK/PD để thiết kế
chế độ liều điều trị
 2.2. Ứng dụng PK/PD để thiết kế
chế độ liều điều trị

CHẾ ĐỘ
LIỀU ĐƠN:
 2.2. Ứng dụng PK/PD để thiết kế
chế độ liều điều trị

ĐIỀU CHỈNH
LIỀU ĐƠN
THEO TDM:
 2.2. Ứng dụng PK/PD để thiết kế
chế độ liều điều trị

CHẾ ĐỘ
LIỀU ĐA:
 2.2. Ứng dụng PK/PD để thiết kế
chế độ liều điều trị

ĐIỀU CHỈNH
LIỀU ĐA
THEO TDM:
 2.2. Ứng dụng PK/PD để thiết kế
chế độ liều điều trị
Tính toán liều khởi đầu

Liều khởi đầu tính theo kg cân nặng:

• Gầy: dùng cân nặng thực tế (TBW)

• Vừa (gấp 1-1,2 lần cân nặng lý tưởng): dùng cân nặng lý tưởng
IBW (kg) = h (cm) – 100 với nam) (hoặc 105 với nữ)

• Béo phì (Gấp > 1,2 lần IBW): dùng cân nặng hiệu chỉnh
ABW (kg) = IBW + 0.4 (TBW – IBW)
 2.2. Ứng dụng PK/PD để thiết kế
chế độ liều điều trị
Bài tập 1

Một BN nam cao 1m65 độ thanh thải thận 120 ml/phút,

dùng gentamicin để trị nhiễm trùng máu. Tính liều tấn công
và liều duy trì là bao nhiêu với liều truyền thống ? Và liều
duy trì bao nhiêu với liều cải tiến ?

a. Nếu BN nặng 56kg ?

b. Nếu BN nặng 70 kg ?
c. Nếu BN nặng 80kg ?
 2.2. Ứng dụng PK/PD để thiết kế
chế độ liều điều trị
Bài tập 1
a. Một BN nam, 40 tuổi, nặng 56kg, cao 1m65 độ thanh thải thận 120
ml/phút, dùng gentamicin để trị nhiễm trùng máu. Tính liều tấn công và
liều duy trì là bao nhiêu theo chế độ dùng liều truyền thống và liều cải
tiến?
Biết có 2 chế phẩm: Gentamicin 80mg và 40 mg
Hướng dẫn:
- Cân nặng lý tưởng (IBW) = 165 – 100 = 65 kg
- Cân nặng thực tế (TBW) = 56kg < IBW: gầy  dùng TBW
 Liều truyền thống
- Liều tấn công = 2mg/kg x 56kg = 112mg = 120 mg (tức 3 ống gentamicin
40mg/1 ml) mỗi 8h
- Liều duy trì = 1.7mg/kg x 56kg = 95.2mg = 100mg (1 ống 80mg + ½ ống
40mg) mỗi 8h
 Liều cải tiến:
Liều đơn: 5mg/kg x 56 kg = 280mg (tức 3 ống 80 + 1 ống 40) mỗi 24h
 2.2. Ứng dụng PK/PD để thiết kế
chế độ liều điều trị
Bài tập 1
b. Một BN nam, nặng 70kg, cao 1m65 độ thanh thải thận 120 ml/phút,
dùng gentamicin để trị nhiễm trùng máu. Tính liều tấn công và liều duy trì
là bao nhiêu ? Liều truyền thống

Hướng dẫn

- Cân nặng lý tưởng (IBW) = 165 – 100 = 65 kg

- TBW/IBW = 70/65kg=1,08 < 1,2 (vừa)  dùng IBW (cân nặng lý tưởng)
 Liều truyền thống:
- Liều tấn công = 2mg/kg x 65kg = 130mg (tức 3 + 1/4 ống gentamicin
40mg/1 ml) mỗi 8h
- Liều duy trì = 1.7mg/kg x 65kg = 110mg (1 lọ 80 + 3/4 ống gentamicin
40mg) mỗi 8h
 Liều cải tiến: 5mg/kg x 65kg = 325 mg = 320mg (4 ống 80) mỗi 24h
 2.2. Ứng dụng PK/PD để thiết kế
chế độ liều điều trị
Bài tập 1
c. Một BN nam, nặng 80kg, cao 1m65, độ thanh thải thận 120 ml/phút,
dùng gentamicin để trị nhiễm trùng máu. Tính liều tấn công và liều duy trì
là bao nhiêu ?

Hướng dẫn:
- Cân nặng lý tưởng (IBW) = 165 – 100 = 65 kg
- TBW/IBW = 80/65 = 1,23 >1,2: béo phì  dùng cân nặng hiệu chỉnh
ABW (kg) = IBW + 0.4 (TBW – IBW) = 65 + 0,4(80-65)= 71 kg
 Liều truyền thống
- Liều tấn công = 2mg/kg x 71kg = 142mg = 150 mg (tức 3 ống gentamicin
40mg/1 ml) mỗi 8h
- Liều duy trì = 1.7mg/kg x 71 kg= 120mg (tức 3 ống gentamicin 40mg) mỗi
8h
 Liều cải tiến: 5mg/kg x 71 kg = 355mg = 360mg (4 ống 80 + 1 ống 40)
mỗi 24h
 2.2. Ứng dụng PK/PD để thiết kế
chế độ liều điều trị
Xác định liều Aminoglycosides:
Chỉ định:

Liều cải tiến (đơn liều/ngày) Liều truyền thống (đa liều/ngày)

NK Gr (-) và ClCr >20mL/phút - NK Gr (-) và ClCr <20mL/phút

- NK Gr (+) cần dùng thêm
aminoside để hiệp đồng
- PNCT
- Bỏng ( > 20% diện tích)
- Cổ trướng
- Trẻ em < 16 tuổi
 2.2. Ứng dụng PK/PD để thiết kế
chế độ liều điều trị
Nhóm KS phụ thuộc thời gian: Beta – lactam

- PAE không có hoặc ngắn

- Tối ưu hóa thông số T>MIC:
Penicillin: (% T>MIC) > 30%  Kìm khuẩn
Penicillin : (% T>MIC) > 50%  Diệt khuẩn
Cephalosporins : (% T>MIC) > 60- 70%  Diệt khuẩn
Carpapenems : (% T>MIC) đạt 20%  Kiệt khuẩn
Carpapenems : (% T>MIC) đạt 40%  Diệt khuẩn
 2.2. Ứng dụng PK/PD để thiết kế
chế độ liều điều trị

Làm thế nào để tăng T>MIC:

- Rút ngắn khoảng cách đưa liều  Tăng số lần dùng
thuốc (nhiều lần/ngày)
- Dùng công thức giải phóng thuốc kéo dài
- Truyền kéo dài/ truyền liên tục/ Truyền chậm không
liên tục (Truyền trong 3 giờ mỗi 6 – 8 giờ)
- Thay bằng KS tương đương điều trị với T1/2 dài hơn

Chú ý: Nồng độ cao có thể không cần thiết và gây ra độc

tính
 2.2. Ứng dụng PK/PD để thiết kế
chế độ liều điều trị
Làm thế nào để tăng T>MIC:

Chú ý: Meropenem sau khi pha loãng chỉ ổn định ở nhiệt độ phòng trong 4 giờ
2.2. Ứng dụng PK/PD để thiết kế
chế độ liều điều trị
 2.2. Ứng dụng PK/PD để thiết kế
chế độ liều điều trị
Thông số PK/PD và điểm cần lưu ý để tối ưu hóa điều trị đối với một số KS
 Tóm tắt
1. Các thông số PK/PD: Cmax/MIC, T/MIC, 24h-AUC/MIC
2. Aminoglycosides:
- Hiệu lực diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ
- Thông số PK/PD: Cmax/MIC (mục tiêu: Cmax/MIC = 8 -12)
- 3 cách sử dụng: nhiều lần/ngày, 1 lần/ngày, cá thể hóa liều
3. Beta – lactam:
- Hiệu lực diệt khuẩn phụ thuộc thời gian
- Thông số PK/PD: T>MIC (mục tiêu: T>MIC: > 40%)
- Cách tăng hiệu quả điều trị: dùng thuốc nhiều lần/ngày,
tiêm truyền kéo dài, tiêm truyền liên tục.
 Tài liệu tham khảo

• Antibiotic Guidelines 2015-2016, Johns Hopkins

• Asin-Prieto, E. et al. Applications of the
pharmacokinetic/pharmacodynamics (PK/PD) analysis of
antimicrobial agents, J Infect Chemother, 2015. 21(5): p. 319-29
• Dược thư Quốc Gia Việt Nam 2015
• Jama JA et al. Curr. Opin. Crit. Care 2012; 18: (460-471)
• Lee et al. Comparison of 30-min and 3-h infusion regimens for
imipenem/cilastatin and for meropenem evaluated by Monte
Carlo simulation, Diag Micro Infect Dis, 2004; p. 68:251
• Pea F et al. Clin. Pharmacokinet. 2005; 44: 1009-1034
• VH Tam et al. Optimization of Meropenem Minimum
Concentration/MIC Ratio To Suppress In Vitro Resistance of
Pseudomonas aeruginosa, AAC, 2005 (49),12:4920