KHÁNG SINH

Giảng viên: Nguyễn Thị Thu Hà

1/2019
 NỘI DUNG

1 VÀI NÉT VỀ VI KHUẨN

2 TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH

3 CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH

4 ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH

5 CÁC NHÓM KHÁNG SINH CỤ THỂ

VÀI NÉT VỀ VI KHUẨN
 VÀI NÉT VỀ VI KHUẨN

Vk Gr(-) là thách thức đối với Kháng sinh

HỆ CƠ QUAN VÀ VI KHUẨN GÂY BỆNH

Streptococcus
 S.pyogenes
 S.Viridans
 S.Mutans
Staphylococcus
 S.Aureus
 S.epidermidis
VK kỵ khí
Liên cầu gây viêm họng
Tụ cầu vàng
HỆ CƠ QUAN VÀ VI KHUẨN GÂY BỆNH

Streptococus pneumonia
Haemophillus influenza
Moraxella cartaralis
Mycoplasma
Chlamydia
Legionella
Staph.aureus
Legionella pneumophilla
Mycobacterium tuberculosis
Enterobacteriaceae
HỆ CƠ QUAN VÀ VI KHUẨN GÂY BỆNH

Viêm nội t}m mạc

nhiễm khuẩn:
Streptococcus viridans ( 50%)
Staph.aureus
Enterococcus
HỆ CƠ QUAN VÀ VI KHUẨN GÂY BỆNH

Escherichia coli
Bacteroides
HỆ CƠ QUAN VÀ VI KHUẨN GÂY BỆNH

E.Coli
Enterococcus
Bacteroides
Streptococcus
Lactobacillus
HỆ CƠ QUAN VÀ VI KHUẨN GÂY BỆNH

Clostridium difficile
E.Coli
Bacteroides
Campylobacter
Salmonella
Shigela
HỆ CƠ QUAN VÀ VI KHUẨN GÂY BỆNH

E.Coli
Proteus mirabilis
Klebsiella
Pseudomonas aeruginosa
Enterococcus
 LỊCH SỬ KHÁNG SINH

Alexander Fleming (1881-1955)

-Sinh tại Scotland
-Là một bác sĩ, nhà dược học, nhà sinh vật học
 LỊCH SỬ KHÁNG SINH
Năm 1928: -Phát hiện trong đĩa petri ấy một loại nấm (nấm
penicillin notatum) có màu xanh nhạt, tiết ra một chất có khả
năng ức chế sự sinh trưởng của vi khuẩn (ông đặt tên là
penicilline)

Năm 1929: -Fleming đã công bố kết qủa nhưng lúc đầu

chưa tạo được sự chú ý của dư luận
- Ông chưa có năng lực và kỹ thuật để chiết
xuất Penicilline.
Năm 1939: -H.Florey và E.Chain bằng phương pháp đông
khô đã chiết tách ra được Penicilline.
Năm 1940-1945: -Penicilline được đưa vào thử nghiệm
lâm sàng và ứng dụng để cứu sống các thương binh trong
Thế Chiến Thế Giới II
- A.Fleming được giải thưởng Nobel về
y học năm 1945, và ông chia sẻ giải thưởng này cùng
H.Florey và E.Chain
 TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH

ĐỊNH NGHĨA:
Kháng sinh (antibiotics) là những chất kháng khuẩn
(antibacterial substances) được tạo ra bởi các chủng vi sinh vật
(vi khuẩn, nấm, Actinomycetes), có tác dụng ức chế sự phát
triển của các vi sinh vật khác.
Hiện nay từ kháng sinh được mở rộng đến cả những chất kháng
khuẩn có nguồn gốc tổng hợp như c|c sulfonamid và
quinolon

“Kháng sinh là thuốc duy nhất sử dụng cho người này ảnh hưởng
đến người khác”
 TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH
TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH
 Kháng sinh kìm khuẩn và diệt khuẩn

 Kháng sinh phụ thuộc thời gian và nồng độ

 Hiệu ứng hậu kháng sinh

 TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH
TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH
 Kháng sinh kìm khuẩn : sử dụng hiệu lực kìm khuẩn
trong điều trị( Macrolid, cyclin, phenicol)
 Kháng sinh diệt khuẩn : sử dụng hiệu lực diệt khuẩn
trong điều trị( betalactam, aminosid, Fluoroquinolon)
Tính tương đối
Penicillin: kìm khuẩn với Enterococci
Cloramphenicol: diệt khuẩn với Haemophilus influenza
 TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH
 Kháng sinh kìm khuẩn và diệt khuẩn

 Kháng sinh phụ thuộc thời gian và nồng độ

 Hiệu ứng hậu kháng sinh

KS kìm khuẩn và KS diệt khuẩn
 TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH
TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH
Yếu tố ảnh hưởng đến hiệu lực của kháng sinh

Thời gian tiếp xúc VK Nồng độ KS

KS phụ thuộc thời gian KS phụ thuộc nồng độ

( Beta-lactamase Aminosid, Fluoroquinolon
Glycopeptid, rifampicin)

T mà Cks> MIC Cmax/MIC or AUC/MIC

TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH
Hiệu ứng hậu kháng sinh
 TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH
CƠ CHẾ TÁC DỤNG

24
 ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH
 Định nghĩa: Khi vi khuẩn có thể sinh trưởng được với
sự hiện diện của một NĐ KS cao hơn nhiều lần NĐ
ngăn chặn sự tăng trưởng ( MIC) của các VK bình
thường khác VK kháng thuốc thất bại
trong điều trị.
 Phân loại:
Đề kháng tự nhiên Đề kháng thụ nhận
ĐK di truyền, di truyền theo loài.Tất cả Chủng VK bình thường nhạy cảm
các chủng trong cùng loài hoặc cùng chi nhưng bị đột biến NST hoặc nhận được
đề kháng đối với 1 loại KS gen đề kháng từ bên ngoài. Thay đổi
VD: Pseudomonas vs Macrolid, Gr (-) hoặc phát triển theo thời gian sử dụng
vs Vancomycin KS, có tính chất khu vực, theo đặc điểm
sử dụng kháng sinh
 ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH
ĐK thụ nhận do đột biến NST ĐK thụ nhận do tiếp nhận
gen đề kháng
Chỉ chiếm 10-20% Chiếm tỷ lệ cao 80-90%
Phân suất rất thấp 10-9 - 10-10 Phân suất cao 10-6
Rất khó đề kháng đa kháng sinh Gây ĐK chéo và đa KS
Phân suất đột biến cùng lúc 2 Nhận gen ĐK từ DNA plasmid
KS rất thấp ( plasmid R) hoặc transposon
Chỉ di chuyển sự đề kháng Có khả năng di chuyển sự ĐK
trong cùng loài( do cơ chế tiếp sang cùng loài hoặc khác xa
hợp) Xảy ra tự động hoặc do tải nạp,
Theo chiều dọc biến nạp và tiếp hợp
Theo chiều ngang
Plasmid: đoạn DNA ngoài NST, có thể tự tái bản
Transposon: là mẫu DNA nhưng không tự tái bản được, phải sử dụng plasmid
hay 1 NST làm phương tiện
 ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH
Cơ chế ĐK của VK:
• Biến đổi và vô hoạt KS với enzym của vi khuẩn
• Biến đổi điểm tác động( đích )của KS
• Làm giảm tính thấm của thành VK
• Bơm đẩy
ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH
 ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH
 Biến đổi và vô hoạt KS với enzym của vi khuẩn
 ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH
• Thay đổi đích tác động:
- Biến đổi các protein liên kết với penicillin (PBP):thường
gặp với các cầu khuẩn gram dương, như Staphylococcus
aureus và Streptococcus pneumonia, rất hiếm gặp ở VK
gram âm
- Biến đổi vị trí gắn kết ở ribosom: Macrolid, aminosids,
clindamycine, chloramphenicol
- Biến đổi men DNA-gyrase và men topoisomerase:
quinolon
- Biến đổi các tiền chất đích ở thành tế bào VK:Vancomycin
- Biến đổi các enzyme đích: sulfamid
 ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH
•Thay đổi đích tác động:
 ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH
• Cơ chế : Bơm đẩy

 VK sử dụng c|c protein ở m{ng kèm ATP để bơm bất

kỳ ph}n tử ưa lipid ra khỏi tế b{o
 ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH
 Thay đổi tính thấm màng tế bào
- KS phải đi ngang qua thành TB VK để thấm vào bên trong
VK theo cơ chế khuyến tán thụ động ngang qua các kênh (lỗ
nhỏ)
- Đột biến của các lỗ: giảm kích thước lỗ hoặc giảm số
lượng các lỗ đóng vai trò quan trọng trong việc phát tán đề
kháng
VD: sự đề kháng của Pseudomonas aeruginosa với
imipenem là sự đề kháng đặc hiệu gây ra do mất đi các lỗ
riêng dành cho các Carbapeneme
 NHÓM BETA-LACTAM
Nhóm beta-lactam là một họ kháng sinh rất lớn, bao gồm các
kháng sinh có cấu trúc hóa học chứa vòng beta-lactam. Khi
vòng này liên kết với một cấu trúc vòng khác sẽ hình thành các
phân nhóm lớn tiếp theo: nhóm penicilin, nhóm
cephalosporin và các beta-lactam khác.

34
 NHÓM BETA-LACTAM

 Cấu tạo có vòng Beta- lactam nên gọi chung l{ nhóm

beta-lactams
 Phổ KK: Chủ yếu Gr(+), một số Gr(-)
 Bị men Beta-lactamase ph| hủy
 Ức chế cầu nối peptid hình th{nh giữa c|c ph}n tử
glycan
NHÓM BETA-LACTAM
 BETALACTAM: CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG
 Enzym transpeptidase giúp tạo liên kết amid chéo giữa
3 L- Lysine và 4 D- Alanine
 BETALACTAM: CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

 Betalactam ức chế transpeptidase bằng c|ch bắt

chước cơ chất của chuỗi tận cùng D-ala-D-ala
 Bình thường enzym tạo liên kết tạm thời với D-Ala và
nhanh chóng bị cắt đứt bởi lysin ở mạch nh|nh
 Transpeptidase tương t|c với vòng betalactam của
penicillin, tạo liên kết cộng hóa trị khó bị thủy ph}n vì
thế bất hoạt enzym
BETALACTAM: CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG
 BETALACTAM : PENICILLIN
NHÓM NHẠY CẢM KHÔNG NHẠY CẢM /
LƯU Ý
C|c penicilin phổ kh|ng Cầu khuẩn Gram (+) S. Aureus
khuẩn hẹp (Penicilin G, V)
Các penicilin phổ kháng Cầu khuẩn Gram (+), kể
khuẩn hẹp, có tác dụng cả S. Aureus
trên tụ cầu (Methicillin,
Oxacillin)
- Cầu khuẩn Gram (+) Không bền vững beta-
Phổ trung bình - Gram (-): Haemophilus lactamase
Ampicillin, Amoxicillin influenzae, E. coli, và
Proteus mirabilis

- Cầu khuẩn Gram (+) Piperacilin có hoạt tính

Phổ kháng khuẩn rộng - Gram (-):Pseudomonas mạnh hơn Ticarcillin
(Ticarcillin, Piperacillin) ,Enterobacter, Proteus trên Pseudomonas,
spp., E. coli Klebsiella

40
BETALACTAM : CEPHALOSPORIN
Phân loại:

Basic Principles in the Diagnosis and

Management of Infectious Diseases, p280.
 BETALACTAM : CEPHALOSPORIN
NHÓM NHẠY CẢM
Cephalosporin KHÔNG NHẠY CẢM
Cephalosporin I - Gram (+) - Enterococci, S.
(Cefadroxil, - VK kị khí trong khoang miệng epidermidis và MRSA
Tất cả các cephalosporin
Cephalexin, không
- Moraxella có tác E.
catarrhalis, dụng Enterococci,
- B. fragilisListeria
coli, K. pneumoniae,
monocytogenes, Legionella
Cefazolin) và P. Xanthomonas
spp., MRSA,
mirabilis.
maltophilia, và Acinetobacter spp.
Cephalosporin II - Hoạt tính mạnh hơn trên vi
(Cefaclor, Cefuroxim, khuẩn Gram (-) / Cef a I.
Cefotetan, Cefoxitin) - Cefoxitin, cefotetan: B. fragilis
Cephalosporin III - Gr(-): Enterobacteriaceae, P. Enterobacteriaceae đang
(Cefotaxim, aeruginosa gia tăng kháng thuốc do
Cefpodoxim, Cefdinir, - Cefa III kém hơn Cefa I trên khả năng tiết beta-
Ceftriaxon, cầu khuẩn Gram (+) lactamase
Cefoperazon,
Ceftazidim, cefixim)
Cephalosporin IV - Cr (+)
(Cefepim) -Gr (-):Enterobacteriaceae, Không bền với
Pseudomonas Klebsiella pneumoniae
-bền vững với betalactamase carbapenemase (type A)
Cephalosporin V -MRSA
Ceftaroline
42
BETALACTAM : CEPHALOSPORIN
 Thế hệ 1:
- Gr(+): hầu hết cầu khuẩn và trực khuẩn Gr(+), kháng được penicillinase của tụ cầu, vẫn bị
cephalosporinase phá hủy(nhạy cảm b-lactamase)
- Gr(-) : trực khuẩn ruột :E.coli, salmonella, shigella
- Phân bố tốt vào mô( trừ dịch não tủy), đào thải qua thận
- Sử dụng trị liệu: NT hô hấp; đường tiểu; da và mô mềm; dự phòng trong phẩu thuật tim,
khớp giả, chỉnh hình (Cefazoline)
- Dùng IM, IV, PO
Cephalexin, Cefadroxil, Cefalothin, Cefazolin,…
 Thế hệ 2:
- Gr(+) : kém hơn t/h 1
- Gr(-): đã tăng nhưng kém t/h 3. Kháng được cephalosporinase.( tăng hoạt tính lên b-
lactamase) Dung nạp thuốc tôt
- Phân bố tốt vào mô( trừ dịch não tủy), đào thải qua thận
- Sử dụng trị liệu : NT hô hấp, tiết niệu- sinh dục , da , mô mềm
Cefoxitin, cefotetan: trị nt do vk kỵ khí
- Dùng IM, IV, PO
Cefaclor , Cefuroxim, Cefotetan , Cefoxitin
BETALACTAM : CEPHALOSPORIN
 Thế hệ 3:
- Gr(+): kém t/h1
Gr(-) : mạnh, mở rộng lên trực khuẩn ruột (Gr-) , TK mủ xanh( Ceftazidim,
cefoperazon), VK kỵ khí.
- Bền vững hơn với nhiều cephalosporinase hơn t/h 2, hiệu lực cao hơn
- Xâm nhập vào dịch não tủy tốt
- Đào thải chủ yếu qua thận, riêng ceftriaxone thải qua mật 40%, cefoperazon thải
qua mật 80%
- Sử dụng trị liệu: NT hô hấp, đường tiểu, đường mật, viêm màng não( ceftriaxon,
cefotaxim), NT máu (cefotaxim), lậu cầu…
Cefotaxim, Ceftriaxon, Cefoperazon, Ceftazidim…
 Thế hệ 4:
- Rộng và bền vững hơn với b-lactamase hơn t/h 3
- Đặc biệt trong nhiễm tk Gr(-) hiếu khí đã kháng t/h 3
- Qua TKTW tốt, được dùng để điều trị các t/h đề kháng với T/h 3
- IM, IV
- Sử dụng trị liệu: viêm phổi bệnh viện, NT máu, sốc nhiễm khuẩn,…
- Cefepim, Cefpirom
 BETALACTAM :
CHẤT ỨC CHẾ β LACTAMASE

 Hoạt tính kh|ng khuẩn yếu

 Aí lực với beta lactamase cao hơn so với beta lactam,
trong khi |i lực với PBP lại thấp hơn betalactam
 Kết hợp với β –lactamase l{m mất hoạt tính enzym
 Bảo vệ c|c thuốc loại β-lactam không bị ph}n hủy
 Acid clavulanic+ amoxicillin= augmentin
 sulbactam + ampicillin= unasyn
 Tazobactam+ piperacillin= tazocillin
 BETALACTAM: CARBAPENEM
Imipenem Meropenem Ertapenem Doripenem
FDA ct 1985 1996 2001 2007
Biệt Tienam 500 Meronem 500/1g Ivanz Doribad
dược ( Imipenem+ Cilastatin)

- bị bất hoạt ở ống lượn có phổ kk tương tự - thời gian bán điều trị nhiễm
gần bởi dehydropeptidase, như imipenem., nh hủy kéo dài trùng đường
gây hoại tử ống lượn gần ổn định hơn với dùng một lần tiểu dạng phức
trên mô hình thử nghiệm men /ngày tạp và NT ổ
với thỏ. dehydropeptidas - được chỉ bụng .
định trong PKK=meropene
- độc tính trên hệ thần - ít có nguy cơ gây điều trị NT ổ m,( mặc dù P.
kinh trung ương:trạng thái động kinh hơn bụng, phụ aeruginosa in
tinh thần, rung giật cơ, và imipenem- khoa và viêm vitro>
đặc biệt là co giật. cilastatin. phổi mắc phải meropenem.
- Không sử dụng i để điều - là carbapenem trong CĐ
trị viêm màng não. duy nhất được
chấp thuận để điều
trị viêm màng não
BETALACTAM: CARBAPENEM
BETALACTAM: MONOBACTAM
 NHÓM PEPTID
 Glycopeptid (vancomycin, teicoplanin)
 Polypetid (polymyxin, colistin, bacitracin)
 Lipopeptid (daptomycin)
Hiện nay có hai kh|ng sinh glycopeptid đang được sử dụng trên
l}m s{ng l{ vancomycin v{ teicoplanin. Đ}y l{ hai kh|ng sinh đều có
nguồn gốc tự nhiên, có cấu trúc hóa học gần tương tự nhau. Hai kh|ng
sinh n{y có phổ t|c dụng cũng tương tự nhau, chủ yếu trên c|c
chủng vi khuẩn Gram-dương (S. aureus, S. epidermidis, Bacillus spp.,
Corynebacterium spp…); phần lớn c|c chủng Actinomyces v{
Clostridium nhạy cảm với thuốc. Thuốc không có t|c dụng trên trực
khuẩn Gram-âm và Mycobacteria.
Trên l}m s{ng, hai thuốc n{y chủ yếu đựợc sử dụng
trong điều trị S. aureus kh|ng methicilin.
GLYCOPEPTID- VANCOMYCIN
 VANCOMYCIN: CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG
Vancomycin dạng hình ly
Tạo 5 liên kết Hydro với
D-ala-D-Ala của PG, tạo 1
mũ trùm lên tận cùng chuỗi,
Ho{n to{n bao phủ đích t|c
động, ngăn cản enzym tạo liên
kết chéo giữa c|c chuỗi PG
 VANCOMYCIN: CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG
 Đk tự nhiên ở Vk gr –
 Đk thu nhận plasmid ở Vk Gr + : Biến đổi các tiền chất
đích ở thành tế bào VK
VANCOMYCIN: CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG
Thay đổi đích tác động
 GLYCOPEPTID- VANCOMYCIN

 KS diệt khuẩn
 Phổ KK: chủ yếu trên Gr(+)
 Gồm MRSA và Clostridium difficile
 PO: SKD kém( < 5%) Chống NT tiêu hóa
 IM: hoại tử mô
 IV: sử dụng chính
 Phản ứng Red Man syndrom nên tiểm truyền chậm 1g/1h
 Phân bố mô tốt ( trừ dịch não tủy)
 Thải trừ chủ yếu qua thận hiệu chỉnh liều ở người suy
thận, t1/2 : 5-11h, người suy thân GĐ cuối : 200-250h
 GLYCOPEPTID- VANCOMYCIN
 Khoảng trị liệu hẹp ( max < 40-50 mg/l, min: 5-15 mg/l)
 TDP: buồn nôn, tiêu chảy, dị ứng, độc thận thính giác, đau
đầu chóng mặt
 CĐ: Nt nặng do Strep, staph: NT máu, nội tâm mạc, phúc
mô, khớp ( trừ NT não)
 GLYCOPEPTID- TEICOPLANIN
 T1/2 40-100h ngày 1lan
 IM, IV, tiêm truyền TM
 PKK tượng tự Vancomycin
 Nobel Y học 1952: Selman
Waksman ( MỸ) vì đ~ tìm ra
streptomycin, KS đầu tiên tác
dụng chống bệnh lao.
 tranh cãi vì nhà khoa học
người Mỹ Albert Schatz cũng
đ~ có công cùng khám phá ra
streptomycin với Waksman,
nhưng lại không được trao giải
thưởng Nobel. Schatz sau đó
đ~ kiện Waksman .Schatz sau
đó đ~ được một khoản tiền đền
bù và sở hữu bản quyền sáng
chế, nhưng vẫn không được
nhận giải Nobel.
 AMINOGLYCOSID
Kháng sinh đầu tiên của nhóm được sử dụng trên lâm sàng là
streptomycin, được chiết từ chủng: Streptomyces griseus( 1944).
Aminosid TN: streptomycin < Gentamicin< Tobramycin
Aminosid BTH : amikacin
Spectinomycin là chất có CT tương tự chiết từ chủng
Streptinomyces spectabilis)
AMINOGLYCOSID
 AMINOGLYCOSID
- KS diệt khuẩn
- Phổ kh|ng khuẩn:
TK Gr (-) hiếu khí:Vk đƣờng ruột, Haemophilus,pseudomonas..
TK Gr (+): Listeria, Corynebacterium, Mycobacterium
Ck Gr(+): MSSA
So với Gentamycin, Tobramycin có hoạt tính cao so với P.
aeruginosa nên dùng nhiều trong nhiễm khuẩn huyết, viêm
xương tủy v{ viêm thận
Amikacin l{ KS có phổ kh|ng khuẩn rộng nhất trong c|c
aminosid. Amikacin vẫn giữ được hoạt tính trên c|c chủng
kh|ng Gentamicin vì cấu trúc của c|c thuốc n{y không phải
l{ cơ chất của nhiều enzym bất hoạt aminoglycosid.
Spectinomycin có td rõ trên lậu cầu
Liên cầu, phế cầu v{ vk yếm khí đề kh|ng tự nhiên với AG
 AMINOGLYCOSID
Dược động học:
- Hầu như không hấp thu qua đường tiêu hóa,
nên IM, IV chậm
- Tập trung nồng độ cao ở thận và tai, nên độc tai,
thận
- T1/2= 1,5-3 h
- Thải chủ yếu qua thận dạng còn hoạt tính.
- Tác dụng phụ: Trên thận và tai . Nhược cơ và
dị ứng da cũng là những TDP thường gặp
khác
- CCĐ: mang thai, suy thận nặng
 AMINOGLYCOSID
 KS phụ thuộc nồng độ
 Khoảng trị liệu hẹp
Hoạt chất Vùng trị liệu

Gentamicin và Tobramycin 2-7mg/l

Amikacin 15-25 mg/l

Quá trình tổng hợp peptide
AMINOGLYCOSID-CƠ CHẾ TÁC DỤNG

GĐ 1: thuốc gắn vào thụ thể

trên tiểu đơn vị 30S
GĐ 2 : phong bế hoạt tính
của phức hợp đầu tiên trong
quá trình thành lập chuỗi
peptid
GĐ 3 : thông tin mRNA bị
đọc sai  acid amin không
phù hợp
AMINOGLYCOSID-CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG
 Giảm tính thấm của màng TB VK( ít xảy ra và có nguồn
gốc NST)
 Giảm gắn kết tại điểm tác động
 Tiết enzym : VK Gr (-) sản xuất adenylase,
phosphorylase, acetylase  phá hủy aminoglycoside
biến đổi hóa học của thuốc làm giảm ái lực liên kết với
RNA đích ở ribosom
( thường xảy ra và có nguồn gốc plasmid)
Có thể có đề kháng chéo hoặc không
AMINOGLYCOSID-CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG
AMINOGLYCOSID-CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG
 AMINOGLYCOSID

• Chỉ định:
- NT huyết, nội tâm mạc, NT tại chỗ trầm trọng
- NT nặng do Listeria
- NT lậu: Spectinomycin
- Lao: Streptomycin, Kanamycin
- Nt tại chỗ da, niêm mạc mắt, tiêu hóa: neomycin,
paromomycin
 AMINOSID- SỬ DỤNG TRỊ LIỆU
 Các aminoglycosid rất hiếm khi được sử dụng đơn độc Trong
đa số các trường hợp, aminoglycosid được dùng phối hợp
cùng các kháng sinh khác với mục đích:
- Tăng tác dụng hiệp đồng diệt khuẩn.
- Dự phòng xuất hiện kháng thuốc.
- Mở rộng phổ kháng khuẩn.
VD: Ampi + Genta trị viêm nội tâm mạc
Vanco + Aminosid trị MRSA, viêm nội tâm mạc
Carbapenem+ Aminosid trị viêm thận bể thận
Vancomycin+ Ceftazidim+ Aminosid trị viêm xương
tủy xương
 AMINOSID- SỬ DỤNG TRỊ LIỆU
 Cách sử dụng
- Các aminoglycosid phải được dùng qua đường tĩnh mạch,
thời gian truyền khoảng 30 phút.
- Tránh tối đa dùng đường tiêm bắp nếu có thể. Không
khuyến cáo dùng đường tiêm dưới da (do đặc tính động học,
có thể gây hoại tử chỗ tiêm).
- Trong hầu hết trường hợp, aminoglycosid được dùng 1 liều
duy nhất trong ngày (tổng liều trong một ngày được tập
trung trong 1 lần tiêm).
 NHÓM CYCLIN
• Dùng PO từ 1948
• KS kìm khuẩn
• Phân loại:
TH 1: Oxytetracyclin, Clortetracyclin, Tetracyclin,
Demeclocyclin
TH 2: Doxycyclin(2), Minocyclin(1)
Mino, Doxy: hiệu lực mạnh nhất
Tetra, oxy : Hiệu lực yếu nhất
 NHÓM CYCLIN

 Tetracyclin

 Doxycyclin

 Tygecyclin
 NHÓM CYCLIN
Cơ chế t|c động: gắn trên tiểu đơn vị nhỏ 30S của ribosom,
ngăn cản tRNA mang a.a đến gắn v{o vị trí A của ribosom
 NHÓM CYCLIN
Là KS phổ rộng: Gram (-) và Gram (+) (cả hiếu khí và kỵ
khí)
 VK không điển hình như Rickettsia, Coxiella
burnetii, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp.,
Legionella spp., Ureaplasma,…
 Xoắn khuẩn Borrelia recurrentis, Borrelia
burgdorferi (gây bệnh Lyme), Treponema pallidum
(giang mai), Treponema pertenue.
Hiện nay tỷ lệ kháng tetracyclin của vi khuẩn gây
bệnh cũng rất cao. doxycyclin hay minocyclin có thể tác
dụng được trên một số chủng vi khuẩn đ~ kháng với
tetracyclin.
 NHÓM CYCLIN
• Dược động học:
PO, Hấp thu không hoàn toàn: 50-75 % t/h1, 95-100%
t/h 2, Hấp thu bị giảm bởi TĂ có sữa, Antacid
Phân bố tốt ở mô, xâm nhập vào TB, Qua nhau thai, sữa,
tích lũy ở gan, xương, răng
T1/2: 6-10h( tetracyclin, oxytetracyclin), 18-20h( doxy,
mino)
Thải qua đường tiểu, trừ Doxycyclin thải qua mật( dùng
được cho người suy thận), có chu kỳ gan- ruột
 NHÓM CYCLIN
• Tác dụng phụ:
+ Da: nhạy cảm với ánh sáng
+ Tiêu chảy, nôn mửa, viêm ruột
+ Tổn thương gan, suy thận khi dùng liều cao
+ TE< 8 tuổi: bất thường xương, răng vàng vĩnh viễn(Do
thuốc gắn mạnh vào xương và răng gây chậm phát
triển ở trẻ em)
+ Đôi khi dị ứng, viêm TM khi IV, bất thường về máu
+ TDP và độc tính giảm nhiều đối với t/h 2.
 NHÓM CYCLIN
• CCĐ:
+ Dị ứng với tetracyclin
+ Phụ nữ có thai, cho con bú
+ TE< 8 tuổi
+ Suy gan hay thận nặng
• Thận trọng:
+ Tiếp xúc trực tiếp với AS và tia UV
+ Các ion kim loại, antacid
+ Tăng hiệu lực thuốc kháng vit K
+ Chất cảm ứng enzym gan làm chậm bán hủy Doxycyclin
 NHÓM CYCLIN
 CĐ:
- NT đường hô hấp do Chlamydia
- NT sinh duc do Chlamydia
- NT vết cắn súc vật
- Mụn nhọt
- Mắt hột
MACROLID
 MACROLID
Sản xuất từ nuôi cấy Streptomyces or bán tổng hợp
Gồm nhân( vòng lacton 14-16 C) , đường
KS kìm khuẩn. Ở mô , nồng độ cao: DK
Vòng lacton:
+ 14 C:Erythromycin, Troleandomycin, Roxithromycin,
Clarithromycin
+ 15 C: Azithromycin
+ 16 C: Josamycin, Spiramycin
MACROLID
 MACROLID
Thƣờng gặp: Erythromycin, roxithromycin, clarithromycin;
azithromycin; spiramycin
 Phổ kháng khuẩn: Macrolid có phổ kháng khuẩn hẹp
- Gram (+): liên cầu, tụ cầu và trực khuẩn Gr (+) như Clostridium
perfringens, Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes
- Gram (-): N. gonorrhoeae (lậu ) , VK nội bào như Campylobacter
jejuni, M. pneumoniae, Legionella pneumophila, C. trachomatis,
Mycobacteria . Tác dụng yếu H. influenzae và N. meningitidis (viêm
màng não)
Lưu ý: Kém nhạy cảm Enterobacteriaceae
 Tác dụng phụ: Trên đường tiêu hoá (buồn nôn, nôn, đau bụng, ỉa chảy)
Ban đỏ, dị ứng da cũng là ADR thường gặp của thuốc
 MACROLID- CƠ CHẾ TÁC DỤNG
Gắn trên RNA 23S tiểu đơn
vị lớn 50S của ribosom:
 Ngăn cản tạo chuỗi
polypeptid trong quá
trình giải mã bằng cách
ức chế peptidyl transfera
 Ngăn cản sự dịch chuyển
của t ARN từ A sang P
trên ribosom
 MACROLID- DƢỢC ĐỘNG HỌC
 Erythromycin bị mất
hoạt tính bởi dịch vị :
Nhóm 6-OH prôtn hóa
nhóm 9-CO tạo dạng
hemiacetal dẫn đến mất
hoạt tính
 Ery tạo dạng ester,
muối, or viên bao tan
trong ruột
 Clari , Azi bền hơn
trong acid dịch vị
 MACROLID- DƢỢC ĐỘNG HỌC
 Phân bố: rộng khắp các mô và dịch cơ thể( Azi có NĐ
thuốc nội bào cao hơn trong huyết tương nên điều
trị NK nội bào tốt)
Không vào dịch não tủy
 Chuyển hóa: ở gan( clari sp chuyển hóa chính còn
hoạt tính)
 Thải trừ : chủ yếu qua phân
 MACROLID- DƢỢC ĐỘNG HỌC
Liều dùng A/h bởi TĂ SKD T1/2

Azithromycin 500 mg 37% 48h

Roxithromycin 150mg + 10-12h

Clarithromycin 500mg 50% 5-7h

Erythromycin 500mg + 18-45% 2-4h

Azi: 1lần/ngày
Clari: 2lần/ngày
Ery: 3-4 lần/ngày
 MACROLID- DƢỢC ĐỘNG HỌC
 Tương tác thuốc
- Erythromycin ức chế mạnh Cyp 3A4
- Clarithromycin ức chế yếu hơn Cyp 3A4
- Azithromycin hầu như không ảnh hưởng Cyp
3A4
Tương tác Macrolid với statin: h/c tiêu cơ
vân cấp; với chẹn calci gây hạ huyết áp quá mức,
với cisaprid gây xoắn đỉnh, …
 MACROLID
 Chỉ định:
+ NT T-M-H
+ NT hô hấp
+ NT da
+ NT sinh dục
+ Có thể dùng thay thế khi dị ứng penicillin
+ Clarithromycin: HP, Mycoplasma avium/AIDS
LINCOSAMID- CLINDAMYCIN
 LINCOSAMID- CLINDAMYCIN
• Chỉ định:
- VK Gr (+) : Streptococcus
pyogenes, S.viridans ,
streptococci. Streptococcus
pneumoniae, Staphylococcus
aureus
- Kỵ khí: Bacteroides fragilis,
Clostridium spp...
• Độc tính: Gây viểm ruột kết
mạc giả do C.difficii
 LINCOSAMID- CLINDAMYCIN
 Phổ KK
- Gr + : Streptococcus pyogenes, S.viridans ,
streptococci. Streptococcus pneumoniae,
Staphylococcus aureus
- Kỵ khí: Bacteroides fragilis, Clostridium spp...
- Độc tính: Gây viểm ruột kết mạc giả do C.difficii
 NHÓM PHENICOL
Gồm Cloramphenicol và Thiamphenicol
Cloramphenicol được cô lập từ nấm Streptomyces
venezuela năm 1947 và được t/h năm 1948
Thiamphenicol là dẫn chất tổng hợp của
Cloramphenicol
 NHÓM PHENICOL
Phổ kháng khuẩn rộng:
 Cầu khuẩn Gram (+)
 Một số Gram (-): H. influenzae, N. meningitidis, N.
gonorrhoeae, Enterobacteriaceae (Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae, Salmonella, Shigella)
 VK kỵ khí (Clostridium spp., B. Fragilis)
 Vi khuẩn không điển hình như Mycoplasma,
Chlamydia, Rickettsia.
Tuy nhiên, do đưa vào sử dụng đ~ rất lâu nên hiện
nay phần lớn các chủng vi khuẩn gây bệnh đ~ kháng
các thuốc nhóm phenicol với tỷ lệ cao, thêm vào đó
nhóm thuốc này lại có độc tính nghiêm trọng trên tạo
máu (bất sản tuỷ -> thiếu máu trầm trọng) nên hiện tại
thuốc không còn được sử dụng phổ biến trên lâm
sàng.
 NHÓM PHENICOL
Cơ chế tác động
Gắn trên RNA 23S tiểu đơn vị lớn
50S của ribosom, ngăn cản tạo
chuỗi polypeptid trong quá trình
giải mã bằng cách ức chế peptidyl
transferase
Cơ chế đề kháng
 Sự đề kháng có nguồn gốc plasmid
do tiết acetyl transferase làm
Cloramphenicol mất hoạt tính
 Ngoài ra, E.coli, Pseudomonas là
do giảm tính thấm của VK đối với
thuốc
 NHÓM PHENICOL
Dược động học:
- Hấp thu nhanh và gần như toàn bộ qua đường tiêu hóa.
- Phân phối rộng rãi trong các mô nhất là các hạch mạc treo
và dịch thể như mắt,hệ tktw, qua nhau thai, sữa mẹ
- Cloramphenicol CH ở gan, đ{o thải qua thận phần lớn ở
dạng không hoạt tính nên không cần giảm liều khi suy
thận nhưng phải giảm liều khi suy gan
- Thiamphenicol k CH ở gan, đ{o thải dạng có hoạt tính
vào nước tiểu và mật, nên còn trj NT đường tiểu và gan
mật
- T1/2= 2-3h ( Cloramphenicol), 2,5- 3,5 h ( Thiamphenicol)
 NHÓM PHENICOL
Tác dụng phụ- độc tính:
Hai tai biến đáng sợ nhất là:
- Gây suy tủy không hồi phục
- Hội chứng xám( ở trẻ sơ sinh< 2 tuần)
Ngoài ra còn gây rối loạn dạ dày, ruột( buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy) các
biểu hiện dị ứng như phù nề, nổi mề đay
Chống chỉ định:
PNCT và cho con bú
Sơ sinh< 6 tháng tuổi
Thiểu năng thận(thiamphenicol) và thiểu năng gan nặng(cloramphenicol)
Suy tủy
 NHÓM PHENICOL
Sử dụng trị liệu:
Thương hàn, phó thương hàn
Viêm màng não, áp xe não ( đặc biệt do vk kỵ khí)
Viêm phế quản- phổi
NT gan –mật
NT do VK kỵ khí
 STREPTOGRAMIN

 Phổ: Gr (+ ): MRSA, VRE

 Cơ chế TĐ: Ư/c T/h protein (gắn 50S )
 Đề kháng: Bơm đẩy, hoặc tiết enzym
 Dược động học:
- PO hấp thu 15-20%
- Phân bố tốt vào mô( trừ DNT)
- CH qua gan ( ức chế Cyp3A4)
- Thải qua mật
 Sử dụng trị liệu: MRSA , VRE
 LINEZOLID
 Là kháng sinh THHT Cấu trúc
oxazolidinone, được FDA chấp nhận
năm 2000, có hiệu lực với Gr(+) kháng
thuốc
 Cơ chế tác dụng: gắn vào ribosom 23S
RNA của 50S ngăn hình thành phức hợp
khởi đầu 70 S để tổng hợp protein của
VK ngăn t/h protein, bị đề kháng do vk
đột biến giảm gắn thuốc vào điểm đích
 Linezolid không có tác dụng với Vi
khuẩn Gr (-)do đó nếu nghi ngờ có
Gram(-) thì cần kết hợp với một kháng
sinh khác.
 LINEZOLID
 Chỉ định: Viêm phổi, NT mô mền do Gr(+) kể cả MRSA
và VRE, đặc biệt là những t/h Vancomycine không sử
dụng được hoặc không có tác dụng
 Chú ý theo dõi: huyết đồ mỗi tuần, chú ý các triệu
chứng mới xuất hiện ở mắt , thị giác
 TTT: có đặc tính như IMAO, do đó không dùng chung
với thức ăn nhiều bơ, lên men, rượu, buspirone, tryptans,
chống trầm cảm (3 vòng hoặc
IMAO), sympathicomimetis, dopaminergics, pethidine
• Thận trọng khi suy gan, suy thận.
 Lƣu ý: Đề kháng thuốc có thể xảy ra sớm nếu dùng liều
thấp hơn liều khuyến cáo. Khi dùng > 28 ngày, nguy cơ rl
huyết học và tổn thương TK thị giác có thể gia tăng.
 NHÓM QUINOLON
 Gồm các KS tổng hợp hoàn toàn bằng pp hóa học
 Cơ chế tác dụng:
Gắn trên các tiểu đơn vị của AND gyrase, topoisomerase IV là
những enzym tháo xoắn AND chuẩn bị cho quá trình nhân đôi
ngăn cản nhân đôi

• Cơ chế đề kháng: Đột biến gen tạo AND-gyrase hay

topoisomerase IV( nguồn gốc NST)
NHÓM QUINOLON
NHÓM QUINOLON
 NHÓM QUINOLON
Phân loại + PKK:
 Thế hệ 1: Acid Nalidixic trực khuẩnGr(-): Enterobacteriaceae.
 Thế hệ 2: Ofloxacin, Ciprofloxacin
Phổ kháng khuẩn mở rộng hơn thế hệ 1 trên các vi khuẩn gây
bệnh không điển hình. Ciprofloxacin còn có tác dụng trên P.
aeruginosa.
 Thế hệ 3: Levofloxacin, Moxifloxacin
- Enterobacteriaceae,
- Vi khuẩn không điển hình
- Phế cầu và một số Gram (+)
 Thế hệ 4: Trovafloxacin: có hoạt phổ rộng, Enterobacteriaceae, P.
aeruginosa, VK không điển hình, MSSA, streptococci, VK kỵ khí.
NHÓM QUINOLON- dƣợc động học
Thế hệ I FLUOROQUINOLON
Hấp Hấp thu nhanh và gần như hoàn Hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua
thu toàn qua đường tiêu hóa đường tiêu hóa
=> Có thể uống tốt => Có thể uống tốt

Phân phân bố kém ở mô, đạt nồng cao phân bố tốt ở mô ( phổi, xương , tuyến
bố trong nước tiểu tiền liệt…), trị NT đường tiểu tại chỗ/
Không qua được nhau thai,sữa toàn thân
mẹ và dịch não tủy
=> Nhiễm khuẩn đường tiết niệu
Chuyển Sản phẩm chuyển hóa có hoạt chuyển hóa chủ yếu qua thận , dưới dạng
hóa tính giống sản phẩm mẹ (acid không đổi và một phần chuyển hóa qua gan
hydroxyl nalidixic) mật
=>tác dụng kéo dài hơn
Thải Thải trừ chủ yếu qua nước Thải trừ chủ yếu qua thận,
trừ tiểu,thải hết sau 24h Thời gian bán thải dài, tác dụng kéo dài
Thời gian bán thải ngắn
NHÓM QUINOLON- dƣợc động học
 NHÓM QUINOLON

TDP
- Nhạy cảm với As ( sparfloxacin)
- RLTH: buồn nôn, tiêu chảy
- RLTK: đau đầu, chóng mặt, mất ngủ
- Đau khớp, cơ khi dùng kéo dài
- Tổn thương gân achill
- RL máu: TM tiêu huyết ở người thiếu men G6PD
- Gan( trovafloxacin), tim( sparfloxacin)
CCĐ
- PN có thai, cho con bú
- TE< 15 tuổi
- Thiếu men G6PD
- ĐTĐ( với Gatifloxacin)
 NHÓM QUINOLON
Tƣơng tác thuốc:
- Các thuốc kháng acid làm giảm hấp thu Quinolon
- Tăng hoạt tính warfảin, theophyllin do làm giảm chuyển hóa của các thuốc này
- Cimetidin làm giảm chuyển hóa perfloxacin làm tăng t1/2
- Hiệu lực của quinolon đường tiểu bị giảm khi acid hóa nước tiểu và tăng khi kiềm hóa
nươc tiểu

Sử dụng trị liệu

- Acid nalidixic, norfloxacin: NT đường tiểu, tuyến tiền liệt
- Ofloxacin, Cipro, pefloxacin: NT màng não, xương khớp, kq-
phổi, tiêu hóa, đường tiểu, sd , tuyến tiền liệt
- Levo, moxi: NT đường hô hấp
SULFAMID VÀ CÁC PHỐI HỢP CÓ SULFAMID
 SULFAMID VÀ CÁC PHỐI HỢP CÓ SULFAMID
Cơ chế t|c động:
 PABA l{ một tiền chất để
tổng hợp acid folic  tổng
hợp acid nucleic
 Sulfonamides có cấu trúc
tương tự PABA  cạnh
tranh  tạo những chất
tương tự acid folic nhưng
không có chức năng  cản
trở sự ph|t triển của VK
 Ngo{i ra, sulfamid ức chế
dihropteroatsynthetase
 Trimethoprime ức chế
 SULFAMID VÀ CÁC PHỐI HỢP CÓ SULFAMID
 Co-trimoxazol , Bactrim, Cotrim
( 400/ 800 mg sulfamethoxazol + 80/160 mg trimethoprim)
 Tỷ lệ ( 5 : 1 ) thể hiện tác dụng hiệp đồngbội tăng
 Sự đề kháng phát triển chậm hơn so với mỗi thành phần riêng lẻ
 Phổ kháng khuẩn: khá rộng trên nhiều VK Gr+ và Gr-
 Chỉ định:
+ Nt đường tiểu cấp và mạn tính
+ NT tuyến tiền liệt, viêm tử cung
+ NT phổi, khí quản
+ NT tai mũi họng
+ NT đường tiêu hóa
Lưu ý: Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, và
enterococci thường kháng thuốc.