Professional Documents
Culture Documents
(SUSPENSIONES)
08/04/2022
LOGO
NỘI DUNG CHÍNH
1 ĐẠI CƯƠNG
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
ĐẠI CƯƠNG
1. Định nghĩa:
+ Theo khái niệm của hệ phân tán:
Hỗn dịch là một hệ phân tán dị thể, gồm 2 pha:
- Pha rắn: gồm một hay nhiều DC ít tan trong pha lỏng,
được phân tán dưới dạng các tiểu phân có KT > 0,1
m.
- Pha lỏng: nước, dầu TV: môi trường phân tán.
+ Theo DĐVN
- Lỏng
- Dùng uống, tiêm, dùng ngoài
- Chứa các dược chất rắn không tan ở dạng hạt nhỏ
(đường kính < 100μm) phân tán đều trong chất dẫn.
Hỗn dịch = Dịch treo = Huyền phù = Huyền dịch
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
2. Đặc điểm:
+ Về thành phần:
- Dược chất (tướng phân tán):
Rắn không tan trong chất dẫn, phân tán đều trong chất
dẫn. Chú ý:
+ Có thể có cả dược chất hòa tan trong chất dẫn.
+ Không bào chế dược chất độc A, B ít tan dưới dạng
hỗn dịch
- Chất dẫn (môi trường phân tán): thường
ở thể lỏng nước hay dầu.
Trong các dạng thuốc mỡ, đặt hoặc thuốc phun mù chất
dẫn ở thể mềm hoặc thể khí
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
Chất dẫn (môi trường phân tán)
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
Các chất khác:
+ Chất gây thấm (chất gây phân tán): làm thay đổi tính
thấm của bề mặt các tiểu phân dược chất rắn với môi
trường phân tán. Do đó tiểu phân rắn dễ phân tán đồng
nhất trong môi trường phân tán.
+ Chất điều chỉnh pH, hệ đệm: có tác dụng làm tăng độ ổn
định vật lý của hệ và độ ổn định hóa học của dược chất.
+ Chất điều chỉnh áp suất thẩm thấu: cần thiết trong
trường hợp thuốc tiêm hỗn dịch.
+ Chất bảo quản, làm thơm
+ Chất làm ngọt: natri saccarin, Xyclamat, Aspartam, Siro
đơn, siro thuốc, siro hoa quả, Sorbitol, Fructose,
Glucose…
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
Một số chất thường dùng trong thành phần hỗn dịch uống
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
ĐẠI CƯƠNG
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
3. Phân loại
- Theo cách dùng: hỗn dịch uống, hỗn dịch
tiêm và dùng ngoài
- Theo chất dẫn: hỗn dịch nước hoặc hỗn dịch
dầu
- Theo kích thước tiểu phân pha phân tán:
Hỗn dịch thô (hỗn dịch phải lắc: coarse
suspension): 1-100μm (50-75μm)
Hỗn dịch mịn (hỗn dịch đục: collodial
suspension ): 0,1-1μm
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
ĐẠI CƯƠNG
4. Ưu nhược điểm
Ưu điểm:
- Có thể chế được dạng thuốc lỏng từ các dược chất
rắn không tan thích hợp cho đường dùng nhỏ mắt,
tiêm, dễ uống (thích hợp trẻ em, người già)
- Hạn chế được nhược điểm của một số dược chất khi
pha thành dung dịch sẽ không bền vững, kích ứng,
mùi vị khó chịu:
+ Cải thiện vị đắng khi pha HD cho trẻ em
(cloramphenicol palmitat, erythromycin stearat...)
+ Tăng độ ổn định của DC (clotetracyclin,
oxytetracyclin)...
- Kéo dài được tác dụng của thuốc: insulin - kẽm,
insulin - protamin kẽm; procain penicilin G
- Hạn chế tác dụng của thuốc tại chỗ: ví dụ muối chì
08/04/2022
dùng ở dạng hỗn dịch ít độc
www.themegallery.com Company Logo
Một số kháng sinh
thường chế dưới dạng bột, cốm pha hỗn dịch
Kháng sinh Nhà sản xuất Nồng độ
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
ĐẠI CƯƠNG
Nhược điểm
- Hệ phân tán dị thể thường không bền: tiểu phân DC
rắn có xu hướng tích tụ và lắng đọng.
Vì vậy, trên sản phẩm ghi dòng chữ:
“Lắc kỹ trước khi dùng”
- Khó đảm bảo liều lượng chính xác nếu không lắc kỹ
chai thuốc trước khi dùng. Vì vậy, hiện nay sản xuất
dạng cốm (bột) pha hỗn dịch, đóng trong túi phân liều
hoặc lọ có dụng cụ phân liều...
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HÌNH THÀNH VÀ
ỔN ĐỊNH CỦA HỖN DỊCH
1. Tính thấm của dược chất rắn không tan
- Hỗn dịch dễ hình thành và ổn định bền vững khi
dược chất rắn không tan có bề mặt thấm chất dẫn
- Góc tiếp xúc (contact angle) còn gọi là góc thấm ướt
(wetting angle) giữa chất rắn và chất lỏng càng nhỏ
thì chất lỏng càng dễ lan tỏa trên bề mặt chất rắn
www.themegallery.com
θ = 180o khi chất lỏng hoàn toàn không thấm hoạt chấtCompany
rắn. Logo
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HÌNH THÀNH VÀ
ỔN ĐỊNH CỦA HỖN DỊCH
- Góc tiếp xúc của một chất lỏng đối với một chất rắn
phụ thuộc vào sức căng ở bề mặt tiếp xúc giữa 2 pha
rắn - lỏng. Sức căng liên bề mặt càng lớn, góc tiếp xúc
càng lớn, hoạt chất rắn càng khó thấm chất lỏng và
ngược lại. Làm giảm sức căng liên bề mặt này sẽ làm
cho hoạt chất rắn dễ thấm chất lỏng.
- Dược chất rắn không tan đem chế hỗn dịch được chia
làm 2 loại: Thân chất dẫn và sơ chất dẫn
Thân nước: Bismuth sub nitrat, kẽm oxyd, tinh bột, ...
Sơ nước: Terpin hydrat, cloramphenicol stearat,
mentol, long não, lưu huỳnh,
Để giúp cho dược chất sơ chất dẫn thành thân chất dẫn
dùng chất gây thấm
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HÌNH THÀNH VÀ
ỔN ĐỊNH CỦA HỖN DỊCH
Một số chất gây thấm thường dùng:
+ Nhóm keo thân nước
Tá dược Khoảng pH Tương tác, tương kỵ
thích hợp
- Gôm arabic 3-9 Không tan trong EtOH trên 10%
- Thạch 4-10 ion calci, nhôm, borax
- Pectin 2-9 Kẽm oxyd, EtOH trên 10%
- Propylen glycol alginat 3-7 Ion calci, magnesi
- Natri alginat 4-10 Ion calci, EtOH trên 10%
- Gôm adragant 3-9 Muối bismut và EtOH trên 40%
- Gôm xanthan 4-10 Borax và diện hoạt cation
- Dẫn chất cellulose:
. CMC, Na CMC 3-10 Tanin, diện hoạt cation, dung
. Avicel 3-10 dịch muối nồng độ cao
. HEC, HPC, HPMC 2-10 Không tan trong EtOH trên 10%.
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HÌNH THÀNH VÀ
ỔN ĐỊNH CỦA HỖN DỊCH
+ Nhóm chất diện hoạt
- Làm giảm sức căng bề mặt và góc tiếp xúc giữa tiểu phân
rắn và môi trường lỏng, do đó cải thiện tính thấm của
dược chất.
- Thường dùng các chất diện hoạt không ion hoá với HLB
trong khoảng 7-10 (hoặc hơn). Nồng độ sử dụng: 0,05-
0,5%.
- Hầu hết các chất diện hoạt có vị đắng, trừ poloxamer, vì
vậy cần chọn lựa cho phù hợp với dạng thuốc.
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
Chất diện hoạt HLB Sức căng bề Đặc tính, sử dụng
mặt (dyn/cm2)
dd 0,1%/nước
Anion:
- Natri docusat >24 41 Vị đắng, tạo bọt
- Natri 40 43 Vị đắng, tạo bọt
laurylsulfat
Cation:
- Polysorbat 65 10,5 33 Vị đắng
- Octoxynol -9 12,2 30 Vị đắng
- Nonoxynol-10 13,2 29 Vị đắng
- Polysorbat 60 14,9 44 Vị đắng
- Polysorbat 80 15,0 42 Vị đắng, sử dụng rộng
- Polysorbat 40 15,6 41 Vị đắng, độc tính thấp
- Poloxamer 235 16 42 không đắng, ĐT thấp
- Polysorbat 20 16,7 37 Vị đắng
08/04/2022 - Poloxamer 188 29 50 Tạo bọt
www.themegallery.com Company Logo
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HÌNH THÀNH VÀ
ỔN ĐỊNH CỦA HỖN DỊCH
+ Nhóm chất rắn vô cơ hạt mịn
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HÌNH
THÀNH VÀ ỔN ĐỊNH CỦA HỖN DỊCH
2. Kích thước tiểu phân DC rắn không tan
3. Tỷ trọng của DC rắn và chất dẫn
4. Độ nhớt của môi trường phân tán
Ba yếu tố này được biểu thị bởi hệ thức Stockes:
2r2(d1-d2)g
V=
9η
Trong đó: - V là vận tốc tách ra của các tiểu phân phân tán
Để tăng độ ổn định và bền vững của Hỗn dịch cần:
- d1: tỷ trọng của pha phân tán
Nghiền mịn tối đa dược chất
- d2: tỷ trọng của MTPT
Tăng độ nhớt của môi trường đồng thời cũng làm giảm
- r: bán kính tiểu phân pha phân tán
chênh lệch tỷ trong của 2 pha
- η: độ nhớt của môi trường phân tán
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
Những biến đổi của hỗn dịch
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
Những biến đổi của hỗn dịch
• Các tiểu phân rắn kết bông liên kết với nhau rất
yếu, có tính chất lắng nhanh, nhưng không tạo
thành khối bánh và có thể tái phân tán thành hỗn
dịch đồng nhất dễ dàng, các tiểu phân không kết
bông lắng chậm và sẽ tạo thành khối rắn, trong đó
các tiểu phân kết tụ lại với nhau và dần dần sẽ hình
thành khối bánh cứng khó phân tán. Vì vậy, một
hỗn dịch không kết bông phải có độ nhớt đủ cao để
ngăn cản sự lắng cặn.
• Nếu cần thiết biến đổi hỗn dịch từ kiểu không kết
bông sang kiểu kết bông thì thực hiện bằng cách
thêm vào chất điện giải, chất diện hoạt hoặc các
chất cao phân tử thân nước.
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
Hình 1. Những biến đổi của hỗn dịch
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
Một số biến đổi, nguyên nhân và phương pháp khắc
phục
Sự cố Nguyên nhân Cách khắc phục
Hình thành tinh thể, tạo Điều chỉnh kích thước tiểu phân phân
thành khối kết tụ tán.
(aggregate). Tăng tỷ trọng và độ nhớt của chất
ĐÓNG BÁNH dẫn.
(CAKING) Kiểm tra lại điện thế Zeta.
Hệ không kết bông. Thêm tác nhân gây kết bông
(flocculation agent).
Hiện tượng đa hình: Sự kết Làm giảm sức căng bề mặt để giảm
hợp của tinh thể và dạng năng lượng tự do trên bề mặt các
vô định hình. tiểu phân.
Quá nhiều chất diện hoạt Điều chỉnh thủ thuật gây kết tủa.
làm cho một phần dược Kiểm tra nồng độ và HLB của chất
chất hoà tan và kết tinh diện hoạt.
HÌNH THÀNH lại. Thay đổi lượng chất dẫn.
TINH THỂ Kích thước tinh thể khác Điều chỉnh phương pháp phân chia
nhau quá nhiều. chất rắn để có thể thu được các
Thay đổi nhiệt độ, gây kết tiểu phân có phân bố kích thước
tủa dược chất trong 1 hẹp.
dung dịch bão hoà. Tạo một lớp áo bảo vệ quanh các tiểu
phân bằng các chất keo (hàng rào
08/04/2022 năng lượng tự do).
www.themegallery.com Company Logo
Nồng độ chất điện giải Kiểm tra lại tính chất của hoạt
quá cao. chất, hàm lượng polyme,
chất gây thấm và nồng độ
chất điện giải.
KHÔNG Kiểm tra tính chất tích điện
KẾT của hoạt chất, của tác nhân
BÔNG gây treo và của tác nhân
kết bông.
Có sự hình thành tinh Cố gắng tạo ra hiện tượng kết
thể. bông có kiểm soát.
Hiện tuợng không kết Thay đổi công thức bằng cách
bông. thêm tác nhân kết bông vào
công thức.
KHÓ PHÂN
TÁN LẠI
Kích thước hạt hoạt Thay đổi kích thước hạt.
chất không phù hợp.
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
Tác nhân gây treo Tăng lượng hoặc thay
không đủ hoặc thế tác nhân gây treo.
kém hiệu quả.
DƯỢC
CHẤT Do ảnh hưởng của Kiểm tra lượng và tính
RẮN chất điện giải. chất tích điện của chất
NỔI điện giải.
LÊN Hoạt chất sơ nước Sử dụng các chất gây
BỀ không được thấm thích hợp - các
MẶT thấm ướt đầy đủ chất gây thấm không
bởi chất dẫn do ion hoá để giảm góc
không khí bám tiếp xúc của hạt hoạt
dính vào hạt chất.
hoạt chất.
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ
Ở quy mô bào chế nhỏ, với phương tiện như cối chày
+ Nghiền khô: nghiền các dược chất rắn đến độ mịn tối đa
có thể đạt được (càng mịn càng tốt). 2DC trở lên thì
trộn bột kép đồng nhất.
+ Nghiền ướt (tạo hỗn dịch đặc)
+ Pha loãng hỗn dịch đặc (phân tán DC vào trong chất
dẫn)
Chú ý kỹ thuật nghiền và lắng gạn
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
2. Phương pháp ngưng kết
Nguyên tắc: Dược chất rắn không tan trong chất dẫn được
tạo thành trong quá trình pha chế do:
Hai chất phản ứng với nhau tạo tủa
Thay đổi dung môi tạo tủa
Để thu được hỗn dịch đạt chất lượng cần chú ý:
+ Trường hợp 1: phải dùng toàn bộ lượng chất dẫn có
trong công thức hoặc đơn thuốc, hoà tan riêng các
dược chất sẽ tham gia phản ứng thành dung dịch thật
loãng, rồi phối hợp dần dần với nhau đồng thời khuấy
trộn để thu được hỗn dịch mịn, đồng nhất.
+ Trường hợp 2: phải trộn dung dịch tạo tủa (cồn
thuốc hay cao lỏng) với siro hoặc dung dịch của một
chất keo thân nước hoặc glycerin hoặc Tween 80 ...
Rồi phối hợp từ từ từng ít một hỗn hợp này vào toàn
bộ lượng chất dẫn, vừa phối hợp vừa khuấy trộn đều.
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
Rp. Terpin hydrat 2,0g
Gôm arabic 1,0g
Natri benzoat 2,0g
Siro codein 15,0g
Nước cất vừa đủ 75ml
M. f. potio. Susp.
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
Kỹ thuật bào chế theo phương pháp phân tán, qua các bước:
- Đánh dấu chai 75ml.
- Nghiền khô: Cân và nghiền thật mịn terpin hydrat (nên thêm
vài giọt ethanol 90 cho dễ nghiền mịn) thêm gôm arabic,
nghiền trộn thành bột kép.
- Nghiền ướt: Thêm đồng lượng siro codein nghiền thật kỹ
thành khối nhão.
- Cho siro codein còn lại vào chai.
- Phân tán DC vào CD: Hoà tan natri benzoat vào nước (đun
nóng nếu cần), dùng dung dịch này kéo dần hỗn dịch vào
chai đã có siro codein
- Bổ sung nước vừa đủ 75 ml, lắc đều
- Đóng chai, dán nhãn đúng qui chế, nhãn có thêm nhãn phụ:
"Lắc trước khi dùng".
Công dụng: chữa ho, long đờm. Uống 1 - 2 thìa canh (15 - 30
ml)/1ần, 2 - 3 lần/ngày
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
Acid salicylic 1,0g Long não 1,0g
Lưu huỳnh kết tủa 4,0g Ethanol 20,0g
Glycerin 20,0g Nước cất vừa đủ 100ml
M.f. lotio
Đơn thuốc hỗn dịch này được điều bằng cách kết hợp phương
pháp phân tán và phương pháp ngưng kết:
- Nghiền mịn lưu huỳnh trong cối, thêm 2ml cồn saponin trộn
đều, thêm lượng glycerỉn vđ, nghiền kỹ thành khối nhão đặc mịn
- Hoà tan acid salicylic và long não trong ethanol. Thêm
glycerin còn lại khuấy trộn kỹ.
- Rót từ từ hỗn hợp này vào lượng nước trong công thức đồng
thời khuấy trộn thu được hỗn dịch.
- Dùng hỗn dịch này pha loãng khối nhão lưu huỳnh và kéo vào
chai.
- Thêm nước vừa đủ 100 ml
08/04/2022- Đóng chai vơi, nhãn có thêm nhãn phụ "Lắc trước khi dùng".
www.themegallery.com Company Logo
BỘT CỐM PHA HỖN DỊCH THUỐC
SIRO KHÔ (dry sirup)
- Khái niệm: dạng thuốc rắn đã phân liêu hoặc chưa phân liều
được pha thành hỗn dịch trướcc khi dùng.
- Ưu điểm:
+ Tăng độ ổn định hoá học của dược chất, đặc biệt là kháng
sinh.
+ Tăng độ ổ định lý học của hệ.
+ Thuận lợi khi vận chuyển, bảo quản.
+ Phân liều chính xác hơn.
- Nhược điểm: phải phân tán trong nước trước khi sử dụng.
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
Ví dụ: siro khô Augmentin
Thành phần:
- Amoxycilin (dùng dạng trihydrat) 125 mg
- Kali clavulanat 31,25 mg
- Tá dược vđ cho 1 thìa 5 ml, lọ 75 ml
(gôm xanthan, natri sacharin, aerosil, silic
dioxid, acid succinic, manitol, mùi chuối)
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
Ví dụ 3: Siro khô Clamoxyl 250 mg
Thành phần:
- Amoxycilin (dùng dạng trihydrat) 250 mg
- Tá dược vđ 3g
(natri benzoat, natri edetat, natri citrat khan,
đường, mùi thơm hoa quả)
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
V. KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG HỖN DỊCH THUỐC
08/04/2022
www.themegallery.com Company Logo
08/04/2022
LOGO