EBOOKBKMT.

COM

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

ĐỀ CƯƠNG THỰC TẬP

THUỐC CỐM- VIÊN NANG- VIÊN NÉN

Đợt TT :1
Nhóm TT : 6
Ngày TT : Chiều thứ 5
Bàn TT : 3 Tiểu nhóm: 6
Lớp : D2012 Niên khóa: 2015-2016
Danh sách tiểu nhóm

STT Họ tên SV

1 Nguyễn Thi Toán

2 Nguyễn Thị Bảo Trân

3 Phạm Phú Trung

4 Lê Thị Trâm Uyên

5 Nguyễn Minh Vũ
 MỤC LỤC

A. Tính chất liên quan tới bào chế của paracetamol và một số tá dược ................................... 2
1. Paracetamol .......................................................................................................................... 2
2. Tá dược ............................................................................................................................... 2
B. Cốm pha hỗn dịch paracetamol 150 mg .............................................................................. 6
1. Mục tiêu ............................................................................................................................... 6
2. Lựa chọn tá dược, đề xuất công thức ................................................................................... 6
3. Xây dựng quy trình điều chế ................................................................................................ 7
4. Chỉ tiêu, cách đánh giá công thức đã pha chế ..................................................................... 9
5. Danh mục các thiết bị, dụng cụ dự kiến sẽ dùng ............................................................... 10
C. Viên nang paracetamol 250 mg ......................................................................................... 11
1. Chỉ tiêu, cách tiến hành đánh giá bột/cốm paracetamol đóng nang .................................. 11
2. Đề xuất công thức .............................................................................................................. 11
3. Chỉ tiêu và phương pháp đánh giá viên nang paracetamol ............................................... 13
4. Danh mục các thiết bị, dụng cụ dự kiến sẽ dùng ............................................................... 13
D. Viên nén paracetamol 250 mg ........................................................................................... 15
1. Mục tiêu ............................................................................................................................. 15
2. Chỉ tiêu cần khảo sát của paracetamol (nguyên liệu) ....................................................... 15
3. Lựa chọn tá dược, đề xuất công thức ................................................................................. 16
4. Xây dựng quy trình điều chế .............................................................................................. 17
5. Chỉ tiêu, cách đánh giá cốm bán thành phẩm ................................................................... 18
6. Chỉ tiêu và phương pháp đánh giá viên nén paracetamol ................................................. 18
7. Công thức viên nén paracetamol tham khảo ...................................................................... 19
8. Danh mục các thiết bị, dụng cụ dự kiến sẽ dùng ............................................................... 20

1
 A. Tính chất liên quan tới bào chế của paracetamol và một số tá dược
1. Paracetamol

C8H9NO2 P.t.l: 151,2

Paracetamol là N-(4-hydroxyphenyl) acetamid, phải chứa từ 99,0 đến 101,0% C8H9NO2, tính
theo chế phẩm đã làm khô.
Bột kết tinh trắng, không mùi. Hơi tan trong nước rất tan trong ethanol, rất khó tan trong
cloroform, ether, methylen clorid, dễ tan trong dung dịch kiềm, ethanol 96% [4].
Độ ổn định trong nước: tương đối bền ở pH 5-7 trong dung dịch nước, vị đắng [1],[2].
Paracetamol rất bền trong điều kiện có nhiệt và ẩm [3].

2. Tá dược [5],[6]
a. Ethanol
Ứng dụng: Ethanol chủ yếu được sử dụng như một dung môi. Ngoài là chất khử trùng, chất bảo
quản chống vi trùng, ethanol còn được sử dụng trong việc phát triển hệ thống phân phối thuốc
qua da do giúp làm tăng sự thâm nhập của thuốc như là một chất hoạt động bề mặt.
Tỉ lệ:
Nồng độ (thể tích/thể tích)
Mục đích
5-10
Chất bảo quản kháng khuẩn
60- 90
Thuốc sát trùng
Lên đến 85
Chiết xuất trong dược liệu
Bất định
Dung môi trong bao film
Bất định
Dung môi trong dịch tiêm truyền
Bất định
Dung môi trong dung dịch uống
60-90
Dung môi trong sản phẩm bôi ngoài

Tương kị: Trong dung dịch acid sẽ bị oxy hóa, trong kiềm sẽ tạo aldehyd làm đậm màu hơn,
trong dung dịch nước có thể làm kết tủa hoặc phân tán một số muối hữu cơ, keo, tương tác với
một số loại thuốc và vật liệu chứa bằng nhôm.

2
 b. PVP
Polyvinylpyrrolidon (hay còn gọi là polyvidon hoặc povidon) là một polymer dạng bột màu trắng
hay kem nhạt, không vị, háo ẩm. Tan tốt trong nước và ethanol, có tính kết dính nên được dùng
làm tá dược dính ở dạng bột khô hoặc dạng lỏng khi hòa tan trong ethanol 60%-70% với nồng độ
0,5-5%. PVP cũng được sử dụng làm tá dược tạo độ nhớt và không ảnh hưởng đến độ phân rã
của dược phẩm.
c. Lactose
Bột kết tinh trắng, dễ tan trong nước, vị dễ chịu, trung tính, ít hút ẩm, dễ phối hợp với nhiều loại
dược chất. Lactose tồn tại dưới 2 dạng:
-Dạng ngậm nước (α-lactose.H2O) trên thị trường ở dưới dạng bột mịn, nhiều loại kích thước
phân tử khác nhau (từ 60-600mcm), thường dùng làm tá dược độn cho viên nén xát hạt ướt.
-Dạng khan (chủ yếu là β-lactose) dễ tan trong nước hơn dạng ngậm nước. Trơn chảy và chịu
nén tốt hơn α-lactose do đó có thể dùng làm tá dược độn cho viên nén dập thẳng.
Lactose là đường khử, do đó tương kỵ với dược chất có nhóm amin như acid amin, pyrilamin
maleat, phenylephrin HCl, salicylamid,… làm cho viên bị sẫm màu.
d. Aspartam
Ứng dụng: được sử dụng như là một chất làm ngọt trong sản phẩm nước giải khát, thực phẩm, là
chất làm ngọt hàng đầu trong các dược phẩm bao gồm viên nén, hỗn hợp, bột, và các chế phẩm
vitamin. Nó giúp cải thiện vị giác và có thể sử dụng để che một số đặc điểm mùi vị khó chịu; độ
ngọt gấp 180-200 lần so với đường mía.
Không giống như một số chất làm ngọt hóa học khác, aspartame được chuyển hóa trong cơ thể
và do đó có một số giá trị dinh dưỡng: 1 g cung cấp khoảng 17 kJ (4 kcal).
Tính chất: bột màu trắng, tinh thể gần như không mùi, hương vị đậm ngọt.
Tương kị: calci phosphate, magie stearat.
Lượng tiêu thụ hàng ngày cho phép của aspartam (ADI) là 50mg/kg trọng lượng cơ thể (theo
FDI).
e. Đường saccarose
Bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị ngọt dễ chịu, tan tốt trong nước (độ tan 1:0,5). Do đó
saccarose được dùng làm tá dược độn và dính khô cho viên hòa tan, viên nhai, viên ngậm. Dùng
làm tá dược gây treo cho bột cốm pha hỗn dịch vì làm tăng độ nhớt và là chất tạo ngọt cho chế
phẩm.
Saccarose xay mịn có diện tích bề mặt lớn nên tăng tính hấp phụ chất mùi.
Bột đường có thể bị nhiễm dấu vết kim loại và tương kỵ với các thành phần hoạt động như acid
ascorbic. Saccarose tương kỵ với acid do có thể bị thủy phân và đảo ngược thành fructose và
dextrose.

3
Tỉ lệ:

Mục đích Tỉ lệ % (kl/kl)

Chất tạo ngọt 67

Tá dược dính khô 2-20

Tá dược dính lỏng 50-67

f. Natri carboxymethylcellulose
Ứng dụng: được sử dụng rộng rãi trong thuốc uống và bôi, chủ yếu là do tính chất làm tăng độ
nhớt, làm chất gây treo cho hỗn dịch, tá dược dính cho viên nén và để ổn định nhũ tương.
Tính chất: chất bột gần như trắng, không mùi, không vị, không tan trong aceton, ethanol (95%),
ether, toluen, phân tán dễ dàng trong nước ở mọi nhiệt độ tạo dung dịch keo.
Tỉ lệ:

Mục đích Tỉ lệ (%)

Tá dược nhũ tương 0,25-1,0

Tạo gel 3-6

Đường tiêm 0,05-0,75

Dung dịch uống 0,1-1,0

Tá dược dính 1-6

Tương kị: acid mạnh, muối kim loại, gôm xanthan, ethanol 95%.
g. Natri crosscarmellose
Là natri carboxymethylcellulose có liên kết nhánh với nhau.
Chất bột không mùi, màu trắng hoặc trắng xám, có khả năng trương nở trong nước và được dùng
làm tá dược siêu rã với tỉ lệ (kl/kl) trong chế phẩm là 10-25% cho thuốc viên nang và 0,5-5% cho
thuốc viên nén.
Tác dụng gây rã của natri croscarmellose khi công thức bào chế có tá dược hút ẩm như sorbitol.
Ngoài ra, natri croscarmellose cũng tương kỵ với acid mạnh và các muối hòa tan của sắt, nhôm,
thủy ngân, kẽm.
h. Natri starch glycolat
Là một loại tinh bột biến tính, ở dạng bột màu trắng, không màu, không mùi, trơn chảy tốt và háo
ẩm. Đây là tá dược gây rã viên rất nhanh vì trương nở mạnh trong nước (tăng thể tích 2-3 lần so

4
với khi chưa hút nước) cho thuốc viên nang và viên nén trong phương pháp nén trực tiếp và xát
hạt ướt. Tỉ lệ thường dùng 2-6%.

Natri starch glycolat tương kỵ với acid ascorbic.

i. Tinh bột
Bột trắng, mịn, không mùi vị. Tinh bột là một tá dược đa năng dùng để độn, dính, rã.

Tinh bột được dùng làm tá dược độn cho thuốc viên vì rẻ tiền, dễ kiếm. Đối với viên nén, tinh
bột trơn chảy và chịu nén kém, hút ẩm làm viên bở dẫn ra và dễ bị nấm mốc trong quá trình bảo
quản nên khi dùng thường phải phối hợp với khoảng 30% bột đường để đảm bảo độ chắc của
viên.
Vì có cấu trúc xốp nên cũng được dùng làm tá dược rã cho thuốc viên nén, làm rã viên theo cơ
chế vi mao quản. Thường dùng tinh bột ngô, khoai tây, hoàng tinh,.. với tỷ lệ từ 5-20% so với
viên.
Ngoài ra tinh bột cũng được dùng làm tá dược trơn do tác dụng điều hòa sự chảy. Thường dùng
trong phương pháp xát hạt khô và dập thẳng, với tỉ lệ từ 5-10% và phải sấy khô trước khi dùng.
Tinh bột tương kỵ với các chất oxi hóa mạnh, chất màu chứa iod.
j. Avicel PH 101
Ứng dụng: làm tá dược hấp phụ, độn, tá dược dính trong viên nén, viên nang trong quy trình xát
hạt ướt.
Tỉ lệ:
Tỉ lệ (%)
Mục đích
20-90
Hấp phụ
5-20
Chống dính
5-15
Tá dược rã cho thuốc viên
20-90
Tá dược độn/dính cho thuốc viên nén
20-90
Tá dược độn/dính cho thuốc viên nang
Tính chất: hạt xốp, màu trắng, không mùi, không vị.
Tương kị: tác nhân oxy hóa mạnh.

5
 B. Cốm pha hỗn dịch paracetamol 150 mg
1. Mục tiêu
Điều chế 100 đơn vị sản phẩm thuốc cốm pha hỗn dịch paracetamol 150 mg dựa trên công thức
chưa hoàn chỉnh sau:
Công thức 1 đơn vị đóng gói:

Paracetamol 150 mg

Chất điều màu, mùi Vđ

Dung dịch PVP 10% Vđ

Aerosil 5 mg

Tá dược X1,X2 Vđ 1g

2. Lựa chọn tá dược, đề xuất công thức

Các tá dược cần dùng trong công thức:
-Để tạo cốm: tá dược dính, tá dược độn, tá dược điều màu, mùi, vị, trơn, chảy.
-Đặc trưng cho hỗn dịch: gây treo, gây thấm, làm ngọt, làm thơm, bảo quản.
Công thức đã cho có các loại tá dược sau:
-Chất tạo màu, mùi.
-Dung dịch PVP 10%: tá dược dính lỏng, gây treo.
-Aerosil: tỉ lệ trong công thức là 0,5% nên đóng vai trò là tá dược trơn, rã.
Tính chất của paracetamol: dược chất kém tan trong nước, có vị đắng.
Trên thị trường có rất nhiều chế phẩm paracetamol dạng hỗn dịch uống, ví dụ như:
PARACETAMOL 120MG/5ML ORAL SUSPENSION của Rosemont Pharmaceuticals Limited
có thành phần gồm:
Propylene glycol, methyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate, xanthan gum,
sorbitol liquid non-crystallising, sucrose, mango flavour 545329E và nước tinh khiết.
Từ công thức trên, ta thấy gôm xanthan, sorbitol, sucrose đóng vai trò là chất gây treo, tăng độ
nhớt, tạo độ bền cho hỗn dịch. Bên cạnh đó, ta không thấy sự có mặt của chất gây thấm.
Do đó, ta cần thêm các tá dược có vai trò độn, gây treo, điều vị.
Từ những nguyên liệu đã có sẵn, và công thức tham khảo ở trên, ta lựa chọn tá dược như sau:
- Saccarose: tá dược điều vị, gây treo.

6
- Avicel: tá dược đa chức năng, cụ thể trong công thức sẽ đóng vai trò tá dược độn để tạo cốm và
gây treo khi pha cốm thành hỗn dịch.
Công thức được đề nghị như sau:

1 đơn vị đóng gói 100 đơn vị đóng gói

Paracetamol 150 mg 15 g

Chất điều màu, mùi Vđ Vđ

Dung dịch PVP 10% 0,4 ml 40 ml

Aerosil 5 mg 0,5 g

Saccarose 670 mg 67 g

Avicel 135 mg 13,5 g

Tính toán công thức:

- Chất điều màu, điều mùi sử dụng với tỉ lệ rất nhỏ nên khối lượng có thể bỏ qua trong công
thức.
- Dung dịch PVP 10% (kl/tt)
Dựa trên tính tan của PVP, ta có công thức cho dung dịch PVP 10%( giả sử hao hụt 20% so với
lượng cần):

Bột PVP 4,8 g

Ethanol 70% Vđ 48 ml

Ethanol trong quá trình điều chế sẽ bay hơi nên ta chỉ xem xét khối lượng của PVP trong công
thức, và bỏ qua khối lượng của ethanol. Lượng PVP thường dùng với vai trò làm tá dược dính là
từ 0,5-5% nên ta chọn tỉ lệ của PVP là 4%.
Do đó khối lượng PVP cho 1 đơn vị đóng gói là 4% x 1g = 40mg
Saccarose: với vai trò điều vị, saccarose chiếm 67% về khối lượng trong công thức.
Khối lượng saccarose: 1 x 67% = 0,67g = 670 mg
Avicel: khối lượng avicel : 1000 – 150 – 40 – 5 – 670 = 135 mg

3. Xây dựng quy trình điều chế

a. Phương pháp[7]
Phương pháp xát hạt ướt

7
-Nghiền và trộn bột kép.
-Trộn hỗn hợp bột với tá dược lỏng để tạo khối ẩm
-Xát hạt qua cỡ rây thích hợp
-Sấy hạt ở nhiệt độ 40-70 đến khi độ ẩm <=5%
-Sửa hạt qua cỡ rây quy định
-Trộn hoàn tất
-Đóng bao bì thành phẩm
b. Quy trình
- Cân các nguyên liệu theo công thức.
- Pha dung dịch PVP 10%.
- Nghiền, rây paracetamol, aerosil, saccarose, avicel, tá dược màu tới kích thước đồng nhất thích
hợp.
- Trộn đều các chất theo nguyên tắc đồng lượng ( trừ aerosil).
- Thêm dung dịch PVP 10% vào hỗn hợp bột, thêm nước ( nếu cần) để tạo khối ẩm.
- Xát hạt qua rây thích hợp.
- Sấy hạt ở 60 độ C trong tủ sấy cho tới khi đạt độ ẩm <5%.
- Sửa hạt qua rây thích hợp.
- Thêm aerosil, tá dược tạo mùi vào cốm, trộn đều.
- Đóng bao bì sản phẩm.

8
 Chuẩn bị nguyên liệu
Cân hoạt chất và các tá dược.
Nghiền, rây paracetamol, saccarose, avicel

Trộn bột kép

Trộn đều paracetamol,
avicel, saccarose

Chuẩn bị tá dược dính Xát cốm ướt

Trộn bột PVP và ethanol 70% Làm ẩm bột với dd PVP
Ép cốm

Sấy cốm
Sấy hạt ở nhiệt độ 40-700C đến khi
độ ẩm ≤ 5%

Sửa hạt
Rây chọn hạt

Trộn hoàn tất

Thêm aerosil, chất làm thơm.

Đóng bao bì
thành phẩm

4. Chỉ tiêu, cách đánh giá công thức đã pha chế [4][7]

9
Hình thức: thuốc cốm phải khô, đồng đều về kích thước hạt, không có hiện tượng hút ẩm, không
bị mềm và biến màu.
Độ ẩm: xác định theo phương pháp Xác định mất khối lượng do làm khô. Cốm thuốc có độ ẩm
không được quá 5,0%.
Độ đồng đều khối lượng: Cân khối lượng của một gói thuốc cốm. Cắt mở gói, lấy hết thuốc ra,
dùng bông lau sạch bột thuốc bám ở mặt trong, cân khối lượng vỏ gói. Khối lượng thuốc trong
gói là hiệu số giữa khối lượng gói và khối lượng vỏ gói. Tiến hành tương tự với 19 đơn vị khác
lấy ngẫu nhiên. Tính khối lượng trung bình của thuốc trong gói. Không được có quá hai đơn vị
có khối lượng nằm ngoài giới hạn chênh lệch so với khối lượng trung bình và không được có đơn
vị nào có khối lượng vượt gấp đôi giới hạn đó. Đối với công thức đã pha chế thì giới hạn đó là
7,5%.
Độ rã: Cho một lượng cốm đóng gói trong một đơn vị phân liều vào cốc chứa 200 ml nước ở 15 -
25 oC, phải có nhiều bọt khí bay ra. Cốm được coi là rã hết nếu hoà tan hoặc phân tán hết trong
nước. Thử với 6 liều, chế phẩm đạt yêu cầu phép thử nếu mỗi liều rã trong vòng 5 phút.
Hỗn dịch sau khi pha chế: Hỗn dịch khi để yên thì dược chất rắn phân tán có thể tách riêng
nhưng phải trở lại trạng thái phân tán đồng nhất trong chất dẫn khi lắc nhẹ trong 1 - 2 phút và giữ
nguyên trạng thái đó trong vài phút.
Kích thước hạt: cân 5 đơn vị đóng gói, rây qua rây số 2000 và rây số 250. Toàn bộ cốm phải qua
rây số 2000. Tỉ lệ vụn nát qua rây số 250 không quá 8% khối lượng toàn phần.
Tính hòa tan, phân tán: thêm 20 phần nước nóng vào một phần thuốc cốm, khuấy trong 5 phút,
loại thuốc cốm hỗn dịch phải lơ lửng đều trong nước, không có những tạp chất lạ.
Vị của hỗn dịch sau khi pha:
Cho 20 tình nguyện viên khỏe mạnh nếm thử và trả lời câu hỏi về vị của hỗn dịch sau khi pha
dựa trên các mức độ:
- Thấy vị ngọt – 3 điểm
- Vị lạ nhưng không phải vị đắng – 2 điểm
- Vị hơi đắng nhưng chấp nhận được – 1 điểm
- Thấy vị đắng – 0 điểm
Tính kết quả theo toán xác suất thống kê. Cốm pha hỗn dịch phải tạo được hỗn dịch có vị ngọt.

5. Danh mục các thiết bị, dụng cụ dự kiến sẽ dùng

Cối, chày.
Dụng cụ thủy tinh: becher, ống đong,…
Cân phân tích, cân kĩ thuật.
Rây nhiều cỡ.
Tủ sấy.
Máy xác định độ ẩm.

10
 C. Viên nang paracetamol 250 mg
1. Chỉ tiêu, cách tiến hành đánh giá bột/cốm paracetamol đóng nang [4][7]
- Tính trơn chảy: cân 50g hạt, cho hạt chảy qua phễu có kích thước xác định, đo độ cao h (chiều
cao của hình chóp) và đường kính d của khối bột (đường kính đáy). Tính góc theo công thức sau:
Tgα = 2h/d
Góc α > 650, bột dính, không chảy.
Góc α từ 25 – 300, bột chảy tốt.
Góc α < 250, bột không dính, chảy rất tốt.
- Tỉ trọng: tỷ trọng biểu kiến của hạt đặc trưng cho tính xốp của hạt, bột trong điều kiện thử
nghiệm.
Tỷ trọng biểu kiến = Khối lượng của hạt (g)/ Thể tích biểu kiến của hạt (cm3)
Tiến hành: Cân 50g hạt, đổ nhẹ nhàng vào ống đong dung tích 100 cm3, cầm ống đong giơ lên độ
cao khoảng 2,5 cm để ống rơi theo chiều thẳng đứng xuống một mặt gỗ nhẵn 3 lần, mỗi lần cách
nhau 2 giây. Đọc thể tích và tính tỷ trọng biểu kiến.
- Kích thước hạt: xác định cỡ hạt bằng cách rây bằng tay với bộ rây chuẩn. Cân một lượng hạt,
đặt lên cỡ rây lớn nhất, và lắc quay tròn theo chiều nằm ngang ít nhất 20 phút, cho tới khi các hạt
đã phân chia hoàn toàn. Cân số hạt còn lại trên các mặt rây, và phần hạt trong hộp hứng. Tính
phần trăm khối lượng hạt ở mỗi rây, so với tổng lượng. Vẽ đường cong phân bố kích thước hạt
và nhận xét, đánh giá.
- Độ ẩm: xác định theo phương pháp Xác định mất khối lượng do làm khô. Cốm có độ ẩm không
quá 5,0%, bột có độ ẩm không quá 9%.
- Tính chịu nén: nhận định thông qua thông số tỉ trọng theo phương trình:
Phân suất nén %= (tỉ trọng biểu kiến thực nghiệm- tỉ trọng biểu kiến ban đầu)/tỉ trọng biểu kiến
thực nghiệm x 100
Phân suất nén dưới 15% là được để cho hạt dễ nén.

2. Đề xuất công thức

Công thức chưa hoàn chỉnh ban đầu:
Paracetamol 250 mg
Tá dược vđ
Vỏ nang số 1
Ta có kích thước của nang số 1 là V= 0,48 ml.
Lượng paracetamol cần đóng vào nang là 250 mg = 0,25 g
Để khối bột hoặc hạt có thể đóng đủ khối lượng cần thiết vào nang, ta cần tỉ trọng biểu kiến của
khối bột, hạt lớn hơn hoặc bằng 0,52 g/ml.

11
Bột nguyên liệu paracetamol thông thường có cỡ bột mịn, xốp nên tính chảy kém do lực ma sát
giữa các tiểu phân lớn. Khả năng trơn chảy của bột thuốc kém sẽ ảnh hưởng tới khả năng phân
liều khi đóng nang.
-Trường hợp 1: tỉ trọng biểu kiến của paracetamol < 0,52 g/ml, hoặc/và tính chảy của bột kém.

Cần làm tăng tỉ trọng, tính chảy của bột đóng nang bằng cách làm cốm.

Phương pháp: xát hạt ướt

Mục tiêu: Hàm lượng hoạt chất có trong hạt cốm mong muốn là: 80%

Vậy khối lượng cốm đóng vào nang là: 250/80%=312,5 mg

Công thức:

1 viên 300 viên

Paracetamol 250 mg 75 g

Dung dịch PVP 10% 0,125 ml 37,5 ml

Natri starch glycolat 15,6 mg 4,68 g

Aerosil 1,6 mg 0,48 g

Lactose 32,8 mg 9,84 g

Lactose độn cho đầy nang 0,19 mg 57 mg

Dung dịch PVP 10% (kl/tt)

Dựa trên tính tan của PVP, ta có công thức cho dung dịch PVP 10% ( giả sử hao hụt 20% so với
lượng cần):

Bột PVP 4,5 g

Ethanol 70% Vđ 45 ml

Ethanol trong quá trình điều chế sẽ bay hơi nên ta chỉ xem xét khối lượng của PVP trong công
thức, và bỏ qua khối lượng của ethanol. Lượng PVP thường dùng với vai trò làm tá dược dính là
từ 0,5-5% nên ta chọn tỉ lệ của PVP là 4%.
Do đó khối lượng PVP cho 1 đơn vị đóng gói là 4%x 312,5 = 12,5 mg
Giả sử tỉ trọng biểu kiến của cốm bán thành phẩm = 0,9 g/ml
12
Thể tích chiếm chỗ của thuốc là: 312,5 (mg)/ 0,9 (g/ml) = 0,35ml

Cỡ nang được chọn là nang số 1(V= 0,48 ml)

Lượng tá dược độn lactose cần thêm để đóng đầy nang:

= thể tích phần còn thừa / tỉ trọng biểu kiến của lactose ( giả sử là 0,7 g/ml)

= (0,48-0,35)/ 0,7 (g/ml) = 0,19 mg

- Trường hợp 2: Tỉ trọng biểu kiến của paracetamol >= 0,52 g/ml.

Đóng trực tiếp bột vào nang.

3. Chỉ tiêu và phương pháp đánh giá viên nang paracetamol [4]
-Tính chất : Viên nang cứng bên trong chứa bột thuốc màu trắng, không mùi.
- Độ hoà tan :
Thiết bị : Kiểu cánh khuấy.
Môi trường hoà tan: 900 ml nước
Tốc độ quay: 50 vòng/ phút.
Thời gian: 45 phút
Cách tiến hành: Lấy một phần dung dịch môi trường sau khi hoà tan, lọc, bỏ dịch lọc đầu. Pha
loãng dịch lọc bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 M để được dung dịch có nồng độ paracetamol
khoảng 7,5 g/ ml. Đo độ hấp thu của dung dịch thu được ở bước sóng cực đại 257 nm, mầu
trắng là dung dịch natri hydroxyd 0,1 M. Tính hàm lượng paracetamol hoà tan theo A (1%,1 cm).
Lấy 715 là giá trị A (1%, 1 cm) của paracetamol ở bước sóng 257 nm.
Yêu cầu: Không được dưới 75 % lượng paracetamol, C8H9NO2, so với lượng ghi trên nhãn được
hòa tan trong 45 phút.
- Độ đồng đều khối lượng: cân khối lượng của một nang. Tháo rời hai nửa vỏ nang, dùng bông
lau sạch vỏ và cân khối lượng của vỏ. Khối lượng thuốc trong nang là hiệu số giữa khối lượng
nang thuốc và khối lượng vỏ nang. Tiến hành tương tự với 19 đơn vị khác lấy ngẫu nhiên. Tính
khối lượng trung bình của thuốc trong nang. Không được có quá hai đơn vị có khối lượng nằm
ngoài giới hạn chênh lệch so với khối lượng trung bình và không được có đơn vị nào có khối
lượng vượt gấp đôi giới hạn đó. Đối với công thức cho viên nang ở trên thì giới hạn đó là 7,5%.
- Định tính, định lượng, tạp chất: Theo qui định trong chuyên luận Paracetamol thuốc nang.

4. Danh mục các thiết bị, dụng cụ dự kiến sẽ dùng

Cối, chày.
Dụng cụ thủy tinh: becher, ống đong,…
Cân phân tích, cân kĩ thuật.

13
Rây nhiều cỡ.
Tủ sấy.
Máy đóng nang.
Máy xác định độ ẩm.
Máy thử độ hòa tan.

14
 D. Viên nén paracetamol 250 mg
1. Mục tiêu
Điều chế 500 viên nén paracetamol 250 mg dựa trên công thức chưa hoàn chình sau:
Công thức 1 viên:

Paracetamol 250 mg

Tá dược dính Vđ

Talc 17,5 mg

Magie stearat 14 mg

Tá dược Y Vđ 350 mg

2. Chỉ tiêu cần khảo sát của paracetamol (nguyên liệu) [4][7]
- Tính trơn chảy: cân 50g hạt, cho hạt chảy qua phễu có kích thước xác định, đo độ cao h (chiều
cao của hình chóp) và đường kính d của khối bột (đường kính đáy). Tính góc theo công thức sau:
Tgα = 2h/d
Góc α > 650, bột dính, không chảy.
Góc α từ 25 – 300, bột chảy tốt.
Góc α < 250, bột không dính, chảy rất tốt.
- Tỉ trọng: tỷ trọng biểu kiến của hạt đặc trưng cho tính xốp của hạt, bột trong điều kiện thử
nghiệm.
Tỷ trọng biểu kiến = Khối lượng của hạt (g)/ Thể tích biểu kiến của hạt (cm3)
Tiến hành: Cân 50g hạt, đổ nhẹ nhàng vào ống đong dung tích 100 cm3, cầm ống đong giơ lên độ
cao khoảng 2,5 cm để ống rơi theo chiều thẳng đứng xuống một mặt gỗ nhẵn 3 lần, mỗi lần cách
nhau 2 giây. Đọc thể tích và tính tỷ trọng biểu kiến.
- Kích thước hạt: xác định cỡ hạt bằng cách rây bằng tay với bộ rây chuẩn. Cân một lượng hạt,
đặt lên cỡ rây lớn nhất, và lắc quay tròn theo chiều nằm ngang ít nhất 20 phút, cho tới khi các hạt
đã phân chia hoàn toàn. Cân số hạt còn lại trên các mặt rây, và phần hạt trong hộp hứng. Tính
phần trăm khối lượng hạt ở mỗi rây, so với tổng lượng. Vẽ đường cong phân bố kích thước hạt
và nhận xét, đánh giá.
- Độ ẩm: xác định theo phương pháp Xác định mất khối lượng do làm khô. Cốm có độ ẩm không
quá 5,0%, bột có độ ẩm không quá 9%.

15
- Tính chịu nén: nhận định thông qua thông số tỉ trọng theo phương trình:
Phân suất nén %= (tỉ trọng biểu kiến thực nghiệm- tỉ trọng biểu kiến ban đầu)/tỉ trọng biểu kiến
thực nghiệm x 100
Phân suất nén dưới 15% là được để cho hạt dễ nén.

3. Lựa chọn tá dược, đề xuất công thức

Các phương pháp để sản xuất viên nén bao gồm:
- Dập trực tiếp
- Xát hạt: xát hạt khô và xát hạt ướt.
Bột nguyên liệu paracetamol ở dạng tinh thể hình kim [8], khả năng chịu nén thấp, tính trơn chảy
kém nên không thể dập trực tiếp. Bên cạnh đó, phương pháp dập thẳng chỉ thích hợp với viên
liều nhỏ, tỉ lệ hoạt chất ít hơn 30 %[ 7], không phù hợp với viên nén Paracetamol 250 mg, hàm
lượng hoạt chất là 71% đang nghiên cứu.
Phương pháp xát hạt khô ít thông dụng trong sản xuất viên nén, thích hợp với các hoạt chất kém
bền với nhiệt. Trong khi đó, Paracetamol khá bền với nhiệt và ẩm nên không cần dùng tới
phương pháp này.
Do đó, phương pháp dùng để điều chế viên nén Paracetamol cần dùng là phương pháp xát hạt
ướt.
Để có thể xát hạt ướt, cần có tá dược dính. Khả năng liên kết của Paracetamol không tốt, nên cần
tá dược dính tốt.
Paracetamol là dược chất ít tan, tơi xốp, khó liên kết. Khi dập viên hay bị bong mặt, sứt cạnh.
Khi xây dựng công thức, cần thêm một tỉ lệ các tá dược ít đàn hồi để cải thiện độ chịu nén của
paracetamol. Đồng thời phải kết hợp với tá dược rã làm cho viên rã để tạo điều kiện hòa tan dược
chất.[6]
Trong công thức chưa hoàn chỉnh đã có Talc và Magie stearat với vai trò là tá dược trơn bóng.
Tóm lại, các tá dược cần thêm để có công thức hoàn chỉnh:
Natri carboxymethylcellulose: tá dược dính lỏng. Dạng dùng là dung dịch 5% trong nước. Tỉ lệ
sử dụng trong công thức là 5%.
Công thức dung dịch Na CMC 5% (giả sử hao hụt 20% so với lượng cần):

Na CMC 10,5 g

Nước cất Vđ 210 ml

Nước trong quá trình điều chế sẽ bay hơi nên ta chỉ xem xét khối lượng của Na CMC trong công
thức, và bỏ qua khối lượng của nước.
Do đó khối lượng Na CMC cho 1 viên là 5%x 350 = 17,5 mg
Natri crosscarmellose: tá dược rã. Tỉ lệ sử dụng trong công thức là 5%.

16
Avicel PH 101: đặc biệt phù hợp với phương pháp xát hạt ướt, đóng vai trò là tá dược độn, dính,
rã.
Công thức:

1 viên 500 viên

Paracetamol 250 mg 125 g

Dung dịch Na CMC 5% 0,35 ml 175 ml

Talc 17,5 mg 8,75 g

Magie stearat 14 mg 7g

Natri crosscarmellose 17,5 mg 8,75 g

Avicel 33.5 mg 16,75 g

4. Xây dựng quy trình điều chế

a. Phương pháp
Phương pháp xát hạt ướt
- Chuẩn bị nguyên liệu
- Trộn bột kép
- Xát cốm ướt
- Làm khô cốm
- Sửa hạt
- Thêm tá dược trơn bóng
- Dập viên
- Đóng gói
b. Quy trình
- Cân các chất theo khối lượng trong công thức.
- Nghiền, rây các chất tới độ mịn thích hợp và đồng nhất
- Pha tá dược dính lỏng Na CMC.
- Trộn các chất với nhau tạo hỗn hợp đồng nhất.
- Thêm tá dược dính, làm ẩm khối bột .
- Xát cốm bằng tay qua rây thích hợp.
- Sấy cốm trong tủ sấy ở nhiệt độ 60 độ C tới độ ẩm nhỏ hơn 5%.

17
- Sửa hạt qua rây thích hợp.
- Trộn thêm talc, magie stearat.
- Dập viên bằng máy dập viên.
- Đóng gói.

5. Chỉ tiêu, cách đánh giá cốm bán thành phẩm [4][7]
- Tính trơn chảy: cân 50g hạt, cho hạt chảy qua phễu có kích thước xác định, đo độ cao h (chiều
cao của hình chóp) và đường kính d của khối bột (đường kính đáy). Tính góc theo công thức sau:
Tgα = 2h/d
Góc α > 650, bột dính, không chảy.
Góc α từ 25 – 300, bột chảy tốt.
Góc α < 250, bột không dính, chảy rất tốt.
- Tỉ trọng: tỷ trọng biểu kiến của hạt đặc trưng cho tính xốp của hạt, bột trong điều kiện thử
nghiệm.
Tỷ trọng biểu kiến = Khối lượng của hạt (g)/ Thể tích biểu kiến của hạt (cm3)
Tiến hành: Cân 50g hạt, đổ nhẹ nhàng vào ống đong dung tích 100 cm3, cầm ống đong giơ lên độ
cao khoảng 2,5 cm để ống rơi theo chiều thẳng đứng xuống một mặt gỗ nhẵn 3 lần, mỗi lần cách
nhau 2 giây. Đọc thể tích và tính tỷ trọng biểu kiến.
- Kích thước hạt: xác định cỡ hạt bằng cách rây bằng tay với bộ rây chuẩn. Cân một lượng hạt,
đặt lên cỡ rây lớn nhất, và lắc quay tròn theo chiều nằm ngang ít nhất 20 phút, cho tới khi các hạt
đã phân chia hoàn toàn. Cân số hạt còn lại trên các mặt rây, và phần hạt trong hộp hứng. Tính
phần trăm khối lượng hạt ở mỗi rây, so với tổng lượng. Vẽ đường cong phân bố kích thước hạt
và nhận xét, đánh giá.
- Độ ẩm: xác định theo phương pháp Xác định mất khối lượng do làm khô. Cốm có độ ẩm không
quá 5,0%, bột có độ ẩm không quá 9%.
- Tính chịu nén: nhận định thông qua thông số tỉ trọng theo phương trình:
Phân suất nén %= (tỉ trọng biểu kiến thực nghiệm - tỉ trọng biểu kiến ban đầu)/ tỉ trọng biểu kiến
thực nghiệm x 100
Phân suất nén dưới 15% là được để cho hạt dễ nén.
- Độ xốp: % = (1- tỉ trọng biểu kiến/tỉ trọng thật)x 100

6. Chỉ tiêu và phương pháp đánh giá viên nén paracetamol [4][7]
-Tính chất: Viên màu trắng, không mùi, viên rắn, hai mặt nhẵn, trên mặt có thể có rãnh, chữ hoặc
ký hiệu, cạnh và thành viên lành lặn. Viên không bị gãy vỡ, bở vụn.
- Định tính: Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu định tính trong chuyên luận paracetamol thuốc
nang

18
- Độ hòa tan : Thử theo chuyên luận paracetamol thuốc nang
- Định lượng:
Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng
bột viên tương ứng khoảng 0,15 g paracetamol vào bình định mức 200 ml, thêm 50 ml dung dịch
natri hydroxyd 0,1 M (TT) và 100 ml nước, lắc 15 phút, thêm nước đến định mức. Lắc đều, lọc
qua giấy lọc khô, bỏ 20 ml dịch lọc đầu.
Lấy chính xác 10 ml dịch lọc cho vào bình định mức 100 ml. Thêm nước vừa đủ đến vạch, lắc
đều. Lấy chính xác 10 ml dung dịch trên cho vào bình định mức 100 ml, thêm 10 ml dung dịch natri
hydroxyd 0,1 M (TT), thêm nước đến định mức, lắc đều. Đo độ hấp thụ của dung dịch thu được ở
bước sóng 257 nm , dùng cốc dày 1 cm. Mẫu trắng là dung dịch natri hydroxyd 0,01 M (TT).
Tính hàm lượng paracetamol, C8H9NO2 theo A(1%, 1 cm). Lấy 715 là giá trị A(1%, 1 cm) ở bước
sóng 257 nm.
-Độ đồng đều khối lượng: Phép thử độ đồng đều khối lượng.
- Độ rã:
Viên nén không bao phải đáp ứng yêu cầu về độ rã qui định trong chuyên luận Phép thử độ rã
của viên nén và viên nang. Dùng nước làm môi trường thử, cho đĩa vào mỗi ống thử, thời gian rã
không được quá 15 phút, nếu không có chỉ dẫn khác. Nếu viên không đáp ứng được yêu cầu do
viên bị dính vào đĩa thì thử lại với 6 viên khác, nhưng không cho đĩa vào ống. Chế phẩm đạt yêu
cầu nếu 6 viên đều rã hết.
- Độ cứng: thử bằng máy thử độ cứng.
- Độ mài mòn: thử bằng máy thử độ mài mòn.

7. Công thức viên nén paracetamol tham khảo

BI ELECTRO EXTRA STRENGTH
Acetaminophen 250 mg
Aspirin 250 mg
Caffeine 65 mg
Corn starch
Hydroxypropyl methylcellulose
Polyethylene glycol
Pregelatinized starch
Stearic acid
Titanium dioxid
Povidone
Sodium starch glycolate

19
 8. Danh mục các thiết bị, dụng cụ dự kiến sẽ dùng
Cối, chày.
Dụng cụ thủy tinh: becher, ống đong,…
Cân phân tích, cân kĩ thuật.
Rây nhiều cỡ.
Tủ sấy.
Máy dập viên.
Máy xác định độ ẩm.
Máy thử độ hòa tan.
Máy thử độ cứng.
Máy thử độ mài mòn.

20
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. K. Thomas Koshi and John L. Lach, Stability of Aqueous of N-Acetyl-P-aminophenol, J.
Pharmaceutical Sciences, Vol. 50 (2), February 1961, p. 113-118.
2. Beatrice Albertini, Cristina Cavallari, Nadia Passerini, Dario Voinovich, Marisa L.
González-Rodrı́guez, Lorenzo Magarotto, Lorenzo Rodriguez, Characterization and taste-
masking evaluation of acetaminophen granules: comparison between different
preparation methods in a high-shear mixer, European Journal of Pharmaceutical Sciences,
Volume 21, Issues 2–3, February 2004, Pages 295-303.
3. R. Gilpin, W. Zhou, Studies of the Thermal Degradation of Acetaminophen Using a
Conventional K. HPLC Approach and Electrospray Ionization–Mass Spectrometry,
Journal of Chromatographic Science, Vol. 42, January 2004.
4. Bộ Y Tế, Dược điển Việt Nam 4, Paracetamol, Paracetamol viên nang, Paracetamol viên
nén, thuốc bột, thuốc cốm, hỗn dịch, thuốc nang, viên nén, phép thử độ rã, phép thử đồng
đều khối lượng, phép thử độ hòa tan, xác định mất khối lượng do làm khô, NXB Y học,
2009, trang 462, 464, 466, phụ lục 1.7, 1.8, 1.5, 1.13, 1.20, 11.6, 11.3, 11.4, 9.6.
5. Handbook of pharmaceutical excipients, 2000, p. 17,48,118,129,206,364,581,663,703.
6. Võ Xuân Minh, Thuốc viên, Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc tập II,
ĐH Dược Hà Nội, 2003, trang 182.
7. Huỳnh văn Hóa, Lê Thị Thu Vân, Bào chế và sinh dược học tập II, Hỗn dịch- Nhũ tương,
Thuốc bột- Thuốc cốm, Thuốc viên nén, viên bao và viên tròn, Viên nang, vi nang, NXB
Y Học, 2014, trang 07-55, 117-147, 147-225, 225-266.
8. Vũ Thành Nam, Ứng dụng phương pháp tạo hạt tầng sôi bào chế viên nén Paracetamol
500 mg, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học 2015, 2015, trang 1.
 KẾ HOẠCH THỰC TẬP
Tuần 1: Nghiên cứu, chỉnh sửa công thức. Khảo sát tính chất của bột Paracetamol. Rây, nghiền
các loại bột, tá dược.
Tuần 2: Tiến hành bào chế các công thức cốm paracetamol pha hỗn dịch, cốm để làm viên nang
paracetamol, cốm để dập viên nén paracetamol, sấy cốm.
Tuần 3: Sửa hạt. Tiến hành đo đạc các thông số của cốm đã làm ở tuần 2. Hoàn tất cốm pha hỗn
dịch. Tiến hành bào chế cốm để làm viên nang và viên nén ở quy mô lớn.
Tuần 4: Sửa cốm đã làm ở tuần 3. Đóng nang. Dập viên. Đo đạc các thông số của viên nang và
viên nén.