TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA DƯỢC
BỘ MÔN BÀO CHẾ

ĐỀ CƯƠNG THỰC TẬP BÀO CHẾ 1

PHẦN 2

THUỐC TIÊM
THUỐC NHỎ MẮT

Đợt Thực Tập: 1

Nhóm Thực Tập: 1
Ngày Thực Tập: Sáng Thứ 2 và Sáng Thứ 4
Bàn Thực Tập: 4 - Tiểu nhóm: 8
Lớp: VB2-2014 NH: 2015-2016

Tháng 06/2016
BÀI 1: THUỐC TIÊM LIDOCAINE 2%, ỐNG 2 ML
1. Tính chất Lidocaine hydroclorid liên quan đến việc bào chế. [3]

C14H22N2O.HCl.H2O M = 288,8 (khan nước M=270,8)

- Độ tinh khiết: 99,0-101,0% tính theo chế phẩm khan.
- Tính chất: Bột tinh khiết trắng, rất dễ tan trong nước.
- Trong cấu trúc phân tử của Lidocaine hydrochloride có 2 nhóm methyl ở vị trí ortho so
với nhóm amid. Do đó hoạt chất rất khó bị thủy phân trong dung dịch và bền với nhiệt
nên ta có thể tiệt khuẩn chế phẩm ở nhiệt độ trên 100 oC.
- Trong cấu trúc phân tử hoạt chất có nitơ bậc 3 nên rất dễ bị oxy hóa. Cần có chất bảo
quản để giúp sản phẩm bền hơn.
- Tác dụng dược lý gồm có:
 Gây tê tại chỗ niêm mạc và làm giảm triệu chứng đau.
 Điều trị cấp tính các loạn nhịp thất sau nhồi máu cơ tim hoặc trong khi tiến hành các
thủ thuật về tim.
 Điều trị ngoại tâm thu thất trong nhồi máu cơ tim,
 Điều trị nhịp nhanh thất và rung tâm thất.
2. Đề xuất công thức thuốc tiêm Lidocaine 2%
2.1. Dung môi [2]
Do tính chất của Lidocaine rất dễ tan trong nước và tác dụng yêu cầu cần có đáp ứng
nhanh, ít phản ứng có hại nên ưu tiên chọn dung môi thân nước hơn là dung môi thân dầu. Từ
các biện luận trên, có thể sử dụng dung môi là nước cất pha tiêm để hoà tan các thành phần trong
chế phẩm.
Nước cất pha tiêm đạt tiêu chuẩn kỹ thuật của nước cất pha tiêm
- Trong suốt, không màu, không mùi, không vị
- Tinh khiết, vô trùng và không có chất gây sốt
- Bảo quản trong bình sạch, kín và vô khuẩn
- Không dùng nước cất sau 24 giờ nếu không được bảo quản ở nhiệt độ 80-90oC
- Tiêu chuẩn nước cất không chứa chất gây sốt có thể thay thế bằng tiêu chuẩn giới hạn
độc tố Endotoxin ≤ 0,25EU/ mL. Yêu cầu vô khuẩn phải đạt đối với nước cất pha thuốc
tiêm truyền
2.2. Chất điều chỉnh pH [2]
Ở người pH sinh lý là 7,35-7,45. pH ổn định của Lidocaine là: 3-7. Từ đó suy ra pH = 7-8
phù hợp với tác dụng sinh học nhưng không bền, sản xuất ngắn ngày, pha chế theo đơn. pH = 6
giúp thuốc dễ dung nạp nhất giúp hoạt chất ổn định nhất, giữ được hoạt tính dạng bào chế.
Dung dịch tiêm truyền Lidocaine Hydroclorid 2% có tỷ lệ phần trăm dạng base (là dạng
không ion hóa, tan tốt trong lipid, dễ thấm qua màng sinh học) thay đổi theo pH dung dịch. Như
vậy có thể điều chỉnh pH của dung dịch tiêm Lidocaine Hydroclorid về pH khoảng 7.0 để làm
tăng tác dụng gây tê của thuốc tiêm mà chế phẩm vẫn ổn định (không bị tủa, không bị thủy
phân).

1
 Để đạt yêu cầu như trên ta dùng NaOH 10% và HCl 10% để điều chỉnh pH. Lựa chọn
NaOH và HCl vì NaOH và HCl là chất rẻ tiền, dễ kiếm, không tương kỵ với hoạt chất chính
đồng thời Lidocaine được dùng dưới dạng Lidocaine hydroclorid nên sử dụng NaOH và HCl.
Không dùng hệ đệm để điều chỉnh pH vì thuốc tiêm Lidocaine có độ ổn định tương đối rộng ở
pH acid từ 3-7.
2.2.1. Natri hydroxyd.
- Dùng loại tinh khiết phân tích có chứa hàm lượng kiềm toàn phần không nhỏ hơn 97%
tính theo NaOH và không được có quá 2% Na2CO3.
- Tính chất: viên trắng hay thỏi hình trụ, dễ hút ẩm.
- Dung dịch NaOH 10%: Hòa tan 100 gam NaOH (tinh thể) trong nước để nguội, thêm
nước vừa đủ 1000 mL, để lắng và gạn lấy phần trong.
2.2.2. Acid hydroclorid. (M=36,46)
- Dùng loại tinh khiết phân tích.
- Chất lỏng trong, không màu, bốc khói.
- Tỷ trọng ở 20oC: khoảng 1,18
- Hàm lượng HCl : 35 - 38% (kl/kl)
- Dung dịch HCl 10%: Pha loãng 24ml acid hydrocloric (TT) với nước vừa đủ 100ml.
2.3. Chất chống oxi hoá [2]
Sự oxy hóa làm giảm lượng hoạt chất trong chế phẩm, làm giảm tác dụng điều trị, thậm
chí có thể gây phản ứng độc khi tiêm vào cơ thể. Từ đó để đảm bảo hiệu lực điều trị và độ an
toàn của thuốc tiêm truyền có thành phần dược chất dễ oxy hóa cần vận dụng đồng thời nhiều
biện pháp để bảo vệ dược chất, hạn chế đến mức thấp nhất lượng hoạt chất bị oxy hóa trong quá
trình pha chế và bảo quản chế phẩm.
Trong cấu trúc phân tử Lidocaine HCl có nitơ bậc 3 nên rất dễ bị oxy hóa, vì vậy cần
thêm chất chống oxy hóa. Trong thuốc tiêm nước, các muối sulfit có tác dụng chống oxy hóa do
khả năng sinh SO2 và khóa oxy hòa tan trong thuốc theo phản ứng:
SO2 + 1/2 O2  SO3
Khả năng chống oxy hóa của muối sulfit phụ thuộc vào nồng độ muối đưa vào dung dịch
và pH của dung dịch thuốc tiêm. Muối sulfit có tác dụng tốt trong pH cao. Muối bisulfit có tác
dụng tốt trong các thuốc tiêm có pH trung tính, muối metabisulfit có tác dụng tốt trong các thuốc
tiêm có pH thấp. Ta lựa chọn chất chống oxy hóa là Natri metabisulfit. Tuy nhiên ở nồng độ tối
thiểu vì dễ gây dị ứng.
- Natri metabisulfit có công thức phân tử là Na2S2O5 (M= 190,1).
- Dùng loại tinh khiết phân tích, có chứa không ít hơn 95% Na2S205
- Tính chất: bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu, dễ tan trong nước.
- Các muối sulfit có thể gây dị ứng trong một số trường hợp nên ta sử dụng nồng độ 0,05-
0,1%.  lựa chọn nồng độ 0,1%.

2.4. Chất đẳng trương [2]

Thuốc tiêm Lidocaine 2% là thuốc tiêm nước cho nên vấn đề đẳng trương với huyết
tương và dịch tế bào là điều quan tâm để cho tế bào của mô dễ dàng dung nạp thuốc, tránh đau
nhức nơi tiêm.
Lidocaine Hydroclorid 2% là dung dịch nhược trương nên để tránh hiện tượng vỡ hồng
cầu và tế bào khi tiêm ta sử dụng NaCl làm dung dịch cân bằng đưa về chất đẳng trương. NaCl
được sử dụng làm chất đẳng trương vì an toàn, hiệu quả, rẻ tiền không tương kỵ với các thành
phần khác trong công thức.

2
2.5. Tính toán công thức [2]
Thể tích dung dịch Lidocaine Hydroclorid theo lý thuyết là :
VLT = 100 x 2 = 200ml
2.5.1. Lidocaine Hydroclorid
Lượng hóa chất cần dùng để điều chế 200 ml dung dịch tiêm tuyền Lidocaine Hydroclorid 2%.
200 x 2
=4 g
100
2.5.2. Natri metabisulfit (Na2S2O5)
Lượng cần dùng để điều chế 200 ml dung dịch có nồng độ 0.1% Natri metabisulfit.
200 x 0 . 1
=0 .2 g
100
Lượng chất chỉnh pH sử dụng rất ít (vài giọt) nên thực tế không ảnh hưởng đến áp suất thẩm
thầu.
Công thức tính áp suất thẩm thấu [2]
m×n
mOsmol = M ×V x 1000atm
n : số phân tử phân ly (lidocaine là 2; Na2S2O5 là 3, NaCl là 2)
4×2 0.2×3 X×2
Do đó : ΣmOsmol = 270 .8∗0 . 2 x 1000 + 190,1×0.2 x 1000 + 58.5×0 .2 x 1000
(mOsmol/L)
Khả năng chịu đựng của tế bào sống và hồng cầu tốt nhất ở vùng 290±15% (hay 235- 335
mOsmol /L)
 X gNaCl = 0.74g
Công thức thuốc tiêm Lidocaine HCl 2% pha 200ml theo lí thuyết. Nhưng trên thực tế để tránh
sự hao hụt trong quá trình làm người ta thường điều chế trừ đi 10% hao hụt. Nên nhóm sẽ pha
250ml dung dịch thuốc tiêm Lidocaine hydroclorid 2%.
Thành phần Lý thuyết Thực tế
Lidocaine HCl 4g 5g
NaCl 0.74g 0.925g
Na metabisulfit 0.1% 0.2g 0.25g
NaOH 10% (HCl 10%) vđ pH 4-6 pH 4-6
Nước cất vđ 200ml 250ml

3. Quy trình xử lý bao bì: 100 ống đựng thuốc tiêm [2]
- Ống đáp ứng các tiêu chuẩn sau:
 Không ảnh hưởng đến các thành phần của thuốc tiêm mà nó chứa đựng.
 Bề mặt tiếp xúc của thuốc và bao bì không thay đổi do áp suất và nhiệt độ trong quá
trình tiệt trùng.
 Cho phép kiểm tra chất lượng thuốc bên trong dễ dàng bằng cảm quan.
- Vật liệu bao bì: Thủy tinh cấp I
- Ống đạt tiêu chuẩn:
 Sạch: rửa ngoài, rửa trong
 Khô: sấy khô
3
  Vô khuẩn: hấp, luộc tiệt trùng
- Sơ đồ quy trình điều chế ống đựng thuốc tiêm:

Kiểm tra: đồng đều, nguyên vẹn,

Chọn ống (hơn 100 ống, đếm 120 không mẻ, không méo mó, không bụi
ống) dính cứng, đầu ống nhỏ, không loe

Rửa bên ngoài ống (bằng nước máy)

Kiểm tra: không còn bụi dính bên
ngoài ống

Rửa bên trong ống

(nước tinh khiết, nước cất pha tiêm) Kiểm tra độ trong nước rửa sau mỗi
lần rửa
Kiểm tra giới hạn hàm lượng chất
khử cùa nước rửa cuối cùng: thực
Sấy khô hiện test KMnO4: đạt
Rửa lần cuối bằng nước cất pha tiêm

Sấy vô trùng

Đảm bảo nhiệt độ 180oC , ít nhất 2

giờ 7
Tồn trữ trong điều kiện sạch

Rửa ngoài:
- Lấy mỗi lần 5 ống, úp ngược đầu, kẹp giữa 2 bàn tay, xát qua xát lại dưới vòi nước máy
nhiều lần.
- Rửa cuối như trên với nước tinh khiết đến khi ống sạch cảm quan bằng mắt thường.
Rửa trong:
- Xếp ống vào khay inox nhỏ cho vừa khít, đầu ống hướng lên, đậy lại bằng khay inox lớn
sạch.
- Lật ngược lại. Đặt vào bocal có chứa nước cất tinh khiết 2/3 bocal.
- Dùng ống thuốc tiêm trống chứa 2/3 V nước làm ống chuẩn (dùng bơm xylanh) đặt trong
becher bên trên khay inox.
- Chọn toàn bộ các phần trên vào máy chân không.
- Bật máy hút chân không.
- Sau mỗi lần rửa, lấy nước rửa đi soi kiểm tra độ trong đến khi nước rửa đạt độ trong.
- Kiểm tra giới hạn hàm lượng chất khử của nước rửa cuối cùng tương đương với nước
tinh khiết.
- Đong 100 ml nước rửa ống cho vào bình nón sạch 250ml, thêm 2 ml dd H 2SO4 10% vào
0,1ml dd KMnO4 0,02M, đun sôi 5 phút, nước vẫn còn màu hồng là đạt. (Mẫu chứng
được làm song song như trên nhưng được thay bằng nước cất pha tiêm).
- Sau khi kiểm tra chất khử đạt thì rửa lại lần cuối bằng nước cất pha tiêm.
4
Sấy khô tiệt trùng
- Đặt khay chứa ống đã rửa vào tủ sấy 2 cửa, sấy khô nhiệt độ 60-70 oC, đến nhiệt độ tiệt
khuẩn 180oC/2h.
Tồn trữ: điều kiện kín, vô khuẩn.
4. Quy trình điều chế thuốc tiêm Lidocaine 2%

Hòa tan: 0,25 g Natri bisulfit, 0.925 g NaCl, 5g Lidocaine

Nước cất pha tiêm vừa đủ 250 ml.

Dùng NaOH 10% hay HCl 10% điều chỉnh pH

(Kiểm tra pH bằng chỉ thị chỉnh đến khi gần bằng 6).

Lọc trong: Lọc dưới áp suất giảm

(màng lọc ≤ 0,45μm).

Tiến hành đóng ống bằng phương pháp chân không với
bao bì đã được chuẩn bị sẳn.

Rửa đầu ống bằng cách nhúng vào bocal nước: nóng –
lạnh – nóng. Hàn ống.

Hấp tiệt trùng ở 1210C/ 15 phút.

Kiểm tra độ kín của ống bằng bể tắm xanh methylene.

Kiểm tra độ trong, pH và thể tích.

Dán nhãn, đóng hộp thành phẩm.

Quy trình đóng gói:

- Lọc trong dung dịch thuốc dưới áp suất giảm (màng lọc ≤ 0,45μm). Kiểm tra độ trong của
dung dịch bằng đèn soi  dung dịch thuốc phải trong suốt.
- Đóng ống 2,2ml bằng máy chân không. Điều chỉnh, kiểm tra thể tích thuốc. Ống tiêm đã xử
lý quy trình trên.
- Rửa đầu ống bằng nước cất pha tiêm: nóng-lạnh-nóng, liên tục.
- Hàn ống bằng lửa gas.

5
- Tiệt trùng 121oC, 30 phút, bể tẩm xanh Methylen. Kiểm tra cảm quan, độ trong (bằng mắt
thường dưới đèn 40w trên nền đen), thể tích, độ kín của ống tiêm. Loại bỏ ống không đạt:
độ kín, thể tích, mỹ quan, độ trong.
- Dán nhãn. Kiểm tra hình thức trình bày.
- Đóng hộp, thùng, bảo quản. Kiểm tra thành phẩm: pH, thể tích, độ trong.

5. Bảng dự trù các thiết bị, dụng cụ cho bài thực tập:

STT Tên dụng cụ, thiết bị Thề tích Số lượng

1 Khay đựng ống tiêm 1
2 Cân kĩ thuật 1
3 Máy hút chân không
4 Becher 50ml 2
5 100ml 2
6 500ml 2
7 Erlen 250ml 3
8 Giấy đo pH 1
9 Ống đong 500ml 1
10 Đũa khuấy 2
11 Bình hút chân không 500ml 1
12 Xilanh 1
13 Phễu lọc thủy tinh xốp 1
G3, G4
14 Màng lọc ≤ 0,45μm
15 Giấy lọc
16 Bocal Lớn 2
17 Kẹp gắp 2
18 Bếp đun nóng 1
19 Dụng cụ hàn ống 1
20 Nồi hấp 1

6
BÀI 2: THUỐC NHỎ MẮT CHLORAMPHENICOL 0,4%
Công thức
Chloramphenicol Xg
Hệ đệm pH phù hợp
Chất đẳng trương Vừa đủ
Dung dịch Niparin M 20% 0,25 ml
Nước cất 100 ml
Đóng lọ 10 mL
1. Tính chất Chloramphenicol liên quan đến bào chế thuốc nhỏ mắt

C11H12Cl2N2O5 M= 323,1
- Dạng bột vi tinh thể trắng hoặc hơi vàng.
- Ít tan trong nước (25oC=2,5 mg/ml và 28oC=4,4 mg/ml), dễ tan trong propylen glycol, rất
tan trong methanol, ethanol, ethylacetat, aceton.[6]
- Dung dịch bảo hòa (0,25%) có thể giữ hoạt tính trong nhiều tháng ở nhiệt độ thường,
tránh ánh sáng. [8]
- Năng suất quay cực thay đổi theo dung môi.
- Ở 25°C, dung dịch ổn định trong khoảng pH = 2 - 7 và thuốc nhỏ mắt chloramphenicol
ổn định nhất ở pH = 6,8 – 7,5. [6]
- Phổ tác dụng: Chloramphenicol là kháng sinh phổ rộng, có tác dụng lên nhiều vi khuẩn
gram dương và âm, tác dụng với Rickettsia, Brucella, Klebsiella, các xoắn khuẩn, virus
lớn nhưng không có tác dụng với nấm. [8]
- Điều trị các nhiễm khuẩn ở mắt và tai do các chủng nhạy cảm gây ra. [8]
2. Xác định nồng độ Chloramphenicol trong dung dịch thuốc nhỏ mắt
Theo Dược điển Việt Nam 4 thì Chloramphenicol dùng làm chất sát khuẩn thường được
sử dụng làm thuốc nhỏ mắt với nồng độ từ 0,4% đến 0,5% [6]. Đây là nồng độ tối thiểu có tác
dụng sát khuẩn. Tuy nhiên, Chloramphenicol lại ít tan trong nước, nồng độ bảo hòa là 0,25%.
Dựa vào tính chất của Chloramphenicol ta thấy chất này ổn định ở pH từ 2-7, vì vậy có thể thay
đổi pH để làm tăng độ tan của hoạt chất.[1]
Dược thư quốc gia 2015 cũng đề nghị nồng độ thuốc nhỏ mắt là từ 0,4 – 0,5% [7]. Trên
thị trường cũng có thuốc nhỏ mắt Cloraxin 0,4% của công ty Cổ phần Dược phẩm 3/2. Tại nồng
độ này, chế phẩm vừa có hoạt tính sát khuẩn cao mà vẫn có tính ổn định tốt, không bị tủa lại
Nhóm lựa chọn nồng độ Chloramphenicol để điều chế thuốc nhỏ mắt là 0,4%.
3. Lựa chọn hệ đệm và tính toán thành phần tạo pH thích hợp
Sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt phụ thuộc rất lớn vào yếu tố pH. Thuốc nhỏ mắt phải
được pha chế ở pH thích hợp. pH của thuốc nhỏ mắt được điều chỉnh và ổn định bằng cách thêm
các chất đệm hoặc hệ đệm vào thành phần công thức. Sao cho thuốc nhỏ mắt có pH thích hợp
đáp ứng 3 yêu cầu: giảm tối đa sự kích ứng mắt, tăng độ ổn định của hoạt chất, tăng độ hấp thu
của hoạt chất.
Sử dụng hệ đệm Palitzch (Acid Boric- Borax) vì:

7
 - Nồng độ bão hòa của Chloramphenicol trong nước là 0,25% [6] trong khi nồng độ tối
thiểu có tác dụng dược lý là 0,4%. Đây là nồng độ quá bão hòa nên cần sử dụng hệ đệm.
[1]
- Chloramphenicol bền trong môi trường hơi acid đến trung tính, tan tốt trong môi trường
kiềm nhưng dễ bị phân hủy tạo acid dicloacetic và 2 amino 1-paranitrophenyl 1-3
propandiol làm mất hoạt tính của thuốc ở nhiệt độ phòng.
- Thuốc nhỏ mắt phải có pH phù hợp với nước mắt, pH của nước mắt thay đổi từ 6,3 – 8,6
trung bình khoảng 7,4; nếu quá xa khoảng này rất dễ bị kích ứng khi nhỏ mắt. Dược điển
Việt Nam IV qui định: thuốc nhỏ mắt nên có pH từ 7,0 đến 7,5. [6]
Như vậy, để hòa tan tốt chloramphenicol đồng thời đảm bảo hoạt tính dược lý và thỏa pH
của thuốc nhỏ mắt. Ta cần điều chỉnh dung dịch thuốc về pH hơi acid và chọn pH điều chế là
6,8. Trong công thức sử dụng hệ đệm Palitzch có pH phù hợp. Hệ đệm này khá phù hợp với
niêm mạc mắt và có tác dụng sát khuẩn nhất định.
Thành phần của hệ đệm Palitzch gồm: [4]
- Natri borat: Na2B4O7.10H2O (còn gọi là borax, hàn the), là bột kết tinh trắng, tinh thể
không màu, dễ tan trong nước, rất dễ tan trong nước sôi, tan tốt trong glycerol.
- Acid boric: H3BO3. Bột kết tinh trắng, bóng, không màu. Tan trong nước, ethanol 96%,
dễ tan trong nước sôi và glycerin 85%.
- Hệ đệm Palitzsch: gồm 2 dung dịch
Dung dịch 1: Borat 0,05M
Natri borat.10H2O 19,108g
Nước cất vđ 1000ml
Dung dịch 2: Acid boric 0,2M
Acid boric 12,404g
Nước cất vđ 1000ml
Khi phối hợp 2 dung dịch trên với tỉ lệ khác nhau sẽ có các hệ đệm với các pH khác nhau:
Dung dịch 1 (ml) Dung dịch 2 (ml) pH
3 97 6,8
20 80 7,8
25 75 8,0
Hàm lượng Natri borat-Acid Boric cần sử dụng (pH= 6,8)
+ Lượng natri Borat cần dùng: (M=381,83)
Lượng Natri Borat cần dùng trong 100ml dung dịch Chloramphenicol:
m C M ×M ×V 0,05×381,83×3
CM= ×1000 m= = =0,057 g
M×V  1000 1000
+ Lượng Acid boric cần dùng: (M=61,84)
Lượng Acid boric cần dùng trong 100ml dung dịch Chloramphenicol:
m C M ×M ×V 0,2×61 ,84×97
CM= ×1000 m= = =1 ,1997 g
M×V  1000 1000
4. Chọn chất đẳng trương và tính toán
- Yêu cầu của chất đẳng trương hóa là phải không được tương kỵ với thành phần khác
trong công thức, chất đó phải không có tác dụng dược lý riêng và đặc biệt là phải không
gây được gây kích ứng mắt. [4]
- Nước mắt có áp suất thẩm thấu tương đương với áp suất thẩm thấu của dung dịch NaCl
nồng độ 0,9% và của huyết tương. Vậy nước mắt đẳng trương với dung dịch NaCl nồng
độ 0,9%, có độ hạ băng điểm [t] = - 0,58oC đến -0,52oC. Mắt bình thường có thể chịu
8
 đựng được dung dịch NaCl từ 0,5 - 1,8%. Dược điển Việt Nam yêu cầu cố gắng đảm bảo
thuốc nhỏ mắt đẳng trương với nước mắt. Chất đẳng trương hóa thông dụng là NaCl, vì
chất này rất dễ tan trong nước, rẻ tiền lại không gây kích ứng.
- Tính chất NaCl: Tinh thể không màu, hoặc bột kết tinh trắng, không mùi, dễ tan trong
nước, tan ít trong cồn 96%.
Tính toán: [t] = - 0,58oC, dung dich NaCl 1%.
Theo quy định tỷ lệ Borat : Boric = 3 : 97 thì pH = 6,8
Trong 100 ml phải chứa 0,057g Borat và 1,1997g Boric.
Độ hạ băng điểm Độ hạ băng điểm
Tên hoạt chất
ở nồng độ 1% [9] ở nồng độ công thức
Chloramphenico Δ t = - 0,06oC Δ t 0,4% = - 0,024oC
l
Acid boric Δ t = - 0,288oC Δ t 1,1997% = - 0,345oC
Natri borat Δ t = - 0,241oC Δ t 0,057% = - 0,014oC

Khối lượng NaCl cần dùng để đẳng trương 100ml dung dịch Chloramphenicol 0,4% (pH=6,8)
theo công thức Lumiere Chevrotier là: [4]
0,52−|0,024+0 ,345+0 ,014|
X= 0,58 = 0,2362 g
5. Đề nghị công thức và cách pha 10 lọ thuốc nhỏ mắt
Để pha 10 lọ thuốc, trong quá trình pha chế, đóng chai thi có thể xảy ra hao hụt vì vậy lượng thể
tích phải lớn hơn 100 ml. Dự kiến pha chế 200 ml thuốc nhỏ mắt Chloramphenicol.
Công thức pha chế của 10 lọ thuốc nhỏ mắt Chloramphenicol 0,4% như sau
Theo lý thuyết Theo thực tế
Cloramphenicol 0,4 g 0,8 g
Acid boric 1.1997 g 2,4 g
Borax 0.057 g 0,12 g
Nipagin M 20% 0,25 ml 0,5 ml
NaCl 0,2362 g 0,47 g
Nước vừa đủ 100 ml vừa đủ 200 ml
Cách pha chế.
Trong pha chế thuốc nhỏ mắt phải tiến hành theo trình tự phối hợp các chất là hệ đệm,
chất bảo quản, chất đẳng trương cho vào trước, dược chất được hòa tan sau cùng. Khi một chất
tan hết thì mới cho thêm chất khác vào.
- Làm sạch và vô trùng dụng cụ. Các nguyên liệu rắn phải được nghiền mịn.
- Đun sôi khoảng 200 ml nước cất pha tiêm.
- Cân chính xác và hòa tan acid boric trong khoảng 150 ml nước nóng. Cho natri borat vào,
khuấy tan.
- Cho NaCl vào, khuấy tan.
- Dùng pipet hút 0,5 ml dung dịch Nipagin M 20% vào, khuấy đều. Kiểm tra pH.
- Để dung dịch nguội dưới 80°C, cho Chloramphenicol vào, khuấy kỹ cho tan. Kiểm tra pH.
- Để nguội, chuyển qua bình định mức, bổ sung nước cất vừa đủ 200 ml.
- Lọc qua phểu tinh xốp G4 có lót giấy lọc và máy hút chân không. Kiểm tra pH.
- Lọc qua màng milipore 0,22 µm bằng bơm tiêm, lọc trực tiếp vào chai.
- Kiểm tra thể tích chai, thể tích đóng là 10 ml, dán nhãn.

9
BÀI 3: THUỐC NHỎ MẮT KẼM SULFAT 0,5%
Công thức
Kẽm sulfat dược dụng Xg
Hệ đệm pH phù hợp
Chất đẳng trương Vừa đủ
Dung dịch Niparin M 20% 0,25 ml
Nước cất 100 ml
Đóng lọ 10 mL
1. Tính chất của kẽm sulfat liên quan đến việc bào chế thuốc nhỏ mắt
Kẽm sulfat dược dụng chứa 7 phân tử nước có 56% kẽm sulfat khan với công thức là
ZnSO4.7H2O (M= 287,5).
Bột kết tinh trắng hoặc tinh thể trong suốt không màu, không mùi, dễ thăng hoa khi để
ngoài không khí khô. Rất tan trong nước, tan trong môi trường kiềm, dễ tan trong glycerin, thực
tế không tan trong ethanol 96%. Bền trong môi trường acid, pH= 4,5 - 5,5.
Có tác dụng sát khuẩn, được dùng trong nhãn khoa chữa nhiễm khuẩn, mắt có mủ, đau
mắt hột, gây kích ứng nhẹ.
ZnSO4 bền hơn ở môi trường hơi acid, trong môi trường kiềm hoặc trung tính ion kẽm có
nguy cơ bị tủa và nếu chọn pH acid thì hiệu quả chống sự phát triển của vi sinh vật tốt hơn, thuốc
ổn định hơn về mặt vi sinh.
Thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat phải có chất lượng tương đương thuốc tiêm, phải đảm bảo các
yêu cầu về tính chính xác, độ tinh khiết, độ đẳng trương, trong suốt và vô khuẩn.
2. Xác định nồng độ của kẽm sulfat trong dung dịch thuốc nhỏ mắt
Kẽm sulfat dùng làm chất sát khuẩn thường được sử dụng làm thuốc nhỏ mắt với nồng độ
0,4-0,5 %. Và theo Dược điển Việt Nam 4 thì thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat thì nồng độ kẽm sulfat là
0,5% [5]. Do đó nhóm chọn nồng độ kẽm sulfat điều chế thuốc nhỏ mắt là 0,5%.
3. Lý luận chọn hệ đệm và chất đẳng trương
3.1 Chọn hệ đệm
pH của thuốc nhỏ mắt thích hợp sẽ đáp ứng 3 yêu cầu: giảm tối đa sự kích ứng mắt, tăng
độ ổn định của hoạt chất, tăng độ hấp thu của hoạt chất. Tuy nhiêu trong thực tế khi pha thuốc
nhỏ mắt khó thỏa mãn 3 yêu cầu trên cùng 1 lúc , khi đó sự ổn đinh thuốc phải được ưu tiên
trước [4]. Mà theo Dược điển Việt Nam 4 thì pH tốt nhất để ổn định thuốc nhỏ mắt có hoạt chất
là Kẽm sulfat là 4,5-5,5 [5].
Do đó nhóm chọn hệ điệm Hin-Goyan: dung dịch acid boric 2%, pH= 5-5,5
Đặc điểm của acid boric : H3BO3, M= 81,83, bột kết tinh trắng, mảnh, bóng, không màu,
hoặc tinh thể trắng, than trong nước, ethanol 96%, dễ tan trong nước sôi, glycerin 96%.
Dung dịch acid boric 2%, pH = 5-5,5 [4].
Acid boric 2g
Nước cất vừa đủ 100 ml
Suy ra muốn pha 200 ml thuốc nhỏ mắt thì cần 4 g acid boric.
3.2. Chọn chất đẳng trương
NaCl là chất rất tan trong nước, dễ kiếm rẻ tiền và cũng là thành phần của nước mắt.
Nước mắt đẳng trương với dung dịch NaCl 0,9% có độ hạ băng điểm Δt=−0 ,52 oC đến
Δt=−0 ,56 oC. Nếu thuốc nhỏ mắt không đẳng trương với nước mắt sẽ gây kích ứng mắt, nước
mắt tiết ra nhiều và đẩy thuốc ra ngoài. Đa số các hoạt chất dùng trong thuốc nhỏ mắt thường ở
10
nồng độ thấp và thường nhược trương so với nước mắt. Vì vậy việc đẳng trương hóa thuốc nhỏ
mắt là rất cần thiết.
Tính dung dich đẳng trương dựa vào phương pháp đương lượng NaCl [4]
- Áp suất thẩm thấu của 4 g acid boric tương đương với 2,08 g NaCl.
- Áp suất thẩm thấu của 1 g kẽm sulfat tương đương với 0.15 g NaCl.
Ta thấy trong 200 ml thuốc nhỏ mắt gồm 4 g acid boric vả 1 g kẽm sulfat có áp suất thẩm
thấu tương đương 2,23 g NaCl tức là NaCl 1,15%. Do đó dung dịch có tính ưu trương nhẹ. Theo
yêu cầu về đẳng trương của thuốc nhỏ mắt [4], thì mắt lành có thể chịu được những dung dịch
thuốc có áp suất thẩm thấu tương đương với dd NaCl có nồng độ từ 0,6-2%. Vậy với áp suất
thẩm thấu tương đương 2,23 g NaCl tức là NaCl 1,15% vẫn ở mức độ chấp nhận được.
3.3. Chọn chất bảo quản
Dung dịch NipaginM 20% , dung dịch này có tác dụng kháng khuẩn tốt hơn kháng nấm,
hoạt tính tối đa ở pH<6, thông dụng, rẻ tiền, phù hợp với dạnh bào chế. NipaginM (Methyl
paraben) là một ester của p-hydroxy benzoic, dễ tổng hợp, không độc, bền với nhiệt.
3.4. Dung môi
Nước cất pha tiêm để đạt tiêu chuẩn của dược điển về độ tinh khiết, vô trùng và không có
chất gây sốt.
4. Công thức bào chế 10 lọ thuốc nhỏ mắt mỗi lọ 10ml
Dự trù pha 200 ml thuốc nhỏ mắt Kẽm sulfat
Tên nguyên liệu Theo lý thuyết Theo thực tế
Kẽm sulfat dược dụng 0,5 g 1g
Acid boric đẳng trương 2g 4g
Nipagin M 20% 0,25 ml 0,5 ml
Nước cất Vừa đủ 100ml Vừa đủ 200ml
5. Quy trình pha chế
- Cân nguyên liệu chính xác theo công thức pha.
- Lấy becher 250 ml chứa khoảng 100 ml nước, hòa tan 4 g acid boric, đun trên bếp cách
thủy 60oC cho dễ tan. Dùng đũa thủy tinh khuấy kỹ cho tan hoàn toàn. Cho từ từ 0,5 ml
Nipagin M 20% từng giọt vào khuấy đều cho tan hoàn toàn. Sau đó để dung dịch nguội
hoàn toàn.
- Hòa tan kẽm sulfat vào, khuấy tan điều, chuyển vào bình định mức 200 ml thêm nước cất
pha tiêm vừa đủ.
- Lọc sơ bộ qua phễu thủy tinh có giấy lọc.
- Kiểm tra pH.
- Lọc qua màng milipore 0,22 µm bằng bơm tiêm, lọc trực tiếp vào chai.
- Kiểm tra thể tích chai, thể tích đóng là 10 ml, dán nhãn.
Kiểm tra chất lượng thuốc nhỏ mắt:
- Thể tích: đạt 10 ml + 10%
- Độ trong: dung dịch phải trong, không màu, không có được các tiểu phân quan sát được
bằng mắt thường.
- pH: phải đạt pH theo yêu cầu
- Định tính, định lượng: đạt theo các tiêu chuẩn dược điển.

11
TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1]. Lê Quan Nghiệm, Dung dịch thuốc, Bào chế và sinh dược học, NXB Y Học, 2014, tr 44-
94.
[2]. Lê Văn Lăng, Thuốc tiêm- thuốc tiêm truyền, Bào chế và sinh dược học, NXB Y Học,
2014, tr 117-190.
[3]. Bộ Y tế, Chuyên luận Thuốc tiêm Lidocain, Dược Điển Việt Nam IV, NXB Y Học, 2009.
[4]. Trịnh Thị Thu Loan, Thuốc nhỏ mắt, Bào chế và sinh dược học, NXB Y Học, 2014, tr 215,
219-232.
[5]. Bộ Y tế, Chuyên luận Thuốc nhỏ mắt Kẽm sulfat, Dược Điển Việt Nam IV, NXB Y Học,
2009.
[6]. Bộ Y tế, Chuyên luận Thuốc nhỏ mắt Cloramphenicol, Dược Điển Việt Nam IV, NXB Y
Học, 2009.
[7]. Bộ Y tế, Chuyên luận Cloramphenicol, Dược thư Quốc gia 2, NXB Y Học, 2015, tr.431.
[8]. Trần thị Thu Hằng, Cloramphenicol, Dược lực học, NXB Phương Đông, tr. 766 – 767.
[9]. Pharmaceutical Society of Great Britain, Table 6, British Pharmaceutical Codex 1973,
London, The Pharmaceutical Press 1973:983, p.53.

12
KẾ HOẠCH THỰC HIỆN
Buổi 1 Chuẩn bị chai lọ sạch
Chuẩn bị nước cất vô trùng
Chuẩn bị thiết bị, dụng cụ cho bài thực tập
Buổi 2 Thuốc tiêm Lidocain
- Pha chế thuốc tiêm
- Kiểm tra bán thành phẩm
- Đóng ống tiệt trùng, dán nhãn
Buổi 3 Thuốc nhỏ mắt Cloramphenicol
- Chuẩn bị hóa chất, pha thuốc nhỏ mắt.
- Kiểm tra pH, độ trong
- Vô chai, dán nhãn
Buổi 4 Thuốc nhỏ mắt Kẽm sulfat
- Chuẩn bị hóa chất, pha thuốc nhỏ mắt.
- Kiểm tra pH, độ trong
- Vô chai, dán nhãn

13