NHŨ TƯƠNG VÀ

VI NHŨ TƯƠNG

ThS. DS. NGUYỄN HUỆ MINH

Khoa Dược – Đại học Công Nghệ Miền Đông
Năm học: 2020 - 2021

1
HỆ PHÂN TÁN DỊ THỂ LỎNG
Phân loại theo kích thước pha phân tán

2
 NHŨ TƯƠNG
ĐỊNH NGHĨA
Nhũ tương: hệ phân tán vi dị thể gồm 2 pha lỏng không đồng tan
vào nhau. Một pha lỏng (pha phân tán) được phân tán đồng nhất
dưới dạng giọt mịn trong một pha lỏng khác (môi trường phân tán)

Nhũ tương thuốc: các dạng thuốc lỏng hoặc mềm để uống, tiêm,
dùng ngoài được điều chế bằng cách dùng tác dụng của các chất nhũ
hóa thích hợp để trộn đều 2 chất lỏng không đồng tan được gọi một
cách qui ước là Dầu và Nước

3
 NHŨ TƯƠNG
THUẬT NGỮ
Pha nước (tướng nước): chỉ chất lỏng phân cực
Pha dầu (tướng dầu): chỉ chất lỏng không/rất ít phân cực
Pha phân tán, pha nội, tướng nội, tướng phân tán hoặc pha
không liên tục: chất lỏng phân tán thành giọt mịn
Pha ngoại, tướng ngoại, môi trường phân tán hoặc pha liên tục:
chất lỏng chứa đựng chất lỏng phân tán

Nếu chỉ có pha dầu và pha nước, hệ có bền về mặt nhiệt động hay
không? Tại sao?

4
 NHŨ TƯƠNG
THÀNH PHẦN CHÍNH

Oil Để
Lực gây phân tán yên

Water
Để
Lực gây phân tán yên
Chất nhũ hóa

5
 NHŨ TƯƠNG
THÀNH PHẦN CHÍNH
Chất nhũ hóa
-Nồng độ pha phân tán ≤ 0,2%: có thể KHÔNG dùng chất nhũ hóa

-Nồng độ pha phân tán từ 0,2 – 2%: có thể ổn định bằng cách
TĂNG ĐỘ NHỚT

-Nồng độ pha phân tán > 2%: PHẢI dùng chất nhũ hóa

6
 NHŨ TƯƠNG
KIỂU NHŨ TƯƠNG
Nhũ tương đơn giản:
◦ Nhũ tương dầu trong nước: D/N (O/W)
◦ Nhũ tương nước trong dầu: N/D (W/O)

Làm cách nào để phân biệt được nhũ tương là kiểu N/D hay D/N?

7
 NHŨ TƯƠNG
KIỂU NHŨ TƯƠNG
Nhũ tương kép: D/N/D hoặc N/D/N
Được điều chế bằng cách phân tán 1 nhũ tương
vào một môi trường phân tán khác

8
 NHŨ TƯƠNG
KIỂU NHŨ TƯƠNG
Kiểu nhũ tương được quyết định bởi:

-Tỷ lệ pha dầu/pha nước

-Chất nhũ hóa

Qui tắc Bancroft:

Kiểu nhũ tương phụ thuộc chủ yếu vào bản chất của chất nhũ hóa
hơn tỷ lệ tương đối giữa pha dầu và pha nước hoặc phương pháp
điều chế nhũ tương. Chất nhũ hóa tan vào pha nào thì pha đó sẽ
trở thành pha ngoại.

9
 CƠ CHẾ CỦA CHẤT NHŨ HÓA
-Tạo màng đơn phân tử: các chất hoạt động bề mặt có khả năng ổn
định nhũ tương bằng cách hình thành lớp đơn phân tử hoặc ion ở bề
mặt phân cách 2 pha

-Tạo màng đa phân tử: các phân tử keo thân nước tạo thành màng
bao quanh các hạt phân tán pha dầu, các chất nhũ hóa dạng này
còn làm tăng độ nhớt pha liên tục => Tăng độ bền của nhũ tương.

-Tạo thành màng tiểu phân rắn: các tiểu phân rắn nhỏ được thấm
ướt với pha dầu và pha nước. Các tiểu phân này phải có kích thước
rất nhỏ so với kích thước hạt phân tán.

10
CƠ CHẾ CỦA CHẤT NHŨ HÓA

11
 PHÂN LOẠI CHẤT NHŨ HÓA
Phân loại theo nguồn gốc và cấu trúc hóa học:

-Chất nhũ hóa diện hoạt: đơn phân tử

-Chất nhũ hóa thiên nhiên (phân tử lớn): đơn/đa phân tử

-Các chất rắn phân chia dạng hạt nhỏ: tiểu phân rắn

12
 CHẤT NHŨ HÓA
Các chất nhũ hóa có nguồn gốc thiên nhiên và chất rắn dạng
hạt mịn:
Phân loại Ví dụ Loại nhũ tương
Polysaccharid Gôm Arabic D/N
Carogeen D/N
Methyl cellulose D/N
Protein Gelatin D/N
Glycosid Saponin D/N
Phospholipid Lecithin D/N
Sterol Lanolin khan, Cholesterol và N/D
cholesterol ester
Chất rắn phân chia Bentonite D/N hoặc N/D
dạng hạt mịn

13
CHẤT NHŨ HÓA
Phân loại Ví dụ Kiểu Tính chất
nhũ
tương
ANIONIC
Xà phòng kiềm Natri D/N Có vị khó chịu và kích ứng đường tiêu
(Na+, K+) và stearate hóa => Dùng ngoài
ammonium Kết tinh ở pH dưới 10 do hình thành
acid tự do, tương kỵ với ion đa hóa trị
Xà phòng kim Calci N/D
loại hóa trị 2 và oleat
3 (Ca, Mg, Al)
Xà phòng của Triethano D/N Dùng ngoài, ít kích ứng hơn xà phòng
acid béo và lamin kiềm
amin hữu cơ Hoạt tính nhũ hóa ở pH khoảng dưới 8
Muối sulfat hữu Natri D/N Chủ yếu dùng như chất gây thấm, bền
cơ lauryl hơn với ion Calci và khó bị thủy phân
sulfat

14
 CHẤT NHŨ HÓA
Phân loại Ví dụ Kiểu nhũ Tính chất
tương
CATIONIC
Hợp chất Cetrimonium D/N - Thường kèm theo hoạt
amonium bromid tính kháng khuẩn (dùng
bậc 4 trong các sản phẩm như
Hợp chất Hexadexyl D/N kem bôi da)
pyridium pyridium - pH phù hợp 4-6 (pH
clorid thường của da)
- Tác nhân nhũ hóa yếu,
thường dùng chung với tác
nhân ổn định và đồng nhũ
hóa (cetostearyl alcol)
- Tương kỵ với anionic và
các cation đa hóa trị

15
 CHẤT NHŨ HÓA
Phân loại Ví dụ Kiểu Tính chất
nhũ
tương
CHẤT KHÔNG ION HÓA
Polyetylen alcol Ceteth 20 D/N Không bị ảnh
hưởng bởi sự thay
Ester của Polyethylen glycol 40 stearate D/N đổi pH và sự hiện
polyetylen (PEG-40 stearate) diện của các ion
glycol và acid Khi pha trộn các
béo chất nhũ hóa
Ester cồn đa Sorbitan mono stearate (Span 60) N/D không ion hóa =>
chức và acid Tăng độ bền của
béo nhũ tương
Polyethylen Polyoxoethylen sorbitan D/N
glycol monooleate (polysorbat 80, Tween
80)
POLYMER Poloxamer D/N Dùng cho nhũ
tương tiêm

16
CHẤT DIỆN HOẠT
HLB (Hydrophilic Lipophilic Balance): sự cân bằng thân nước và
thân dầu nhằm biểu thị tỉ số giữa 2 phần thân nước và thân dầu
trong phân tử chất diện hoạt.
Được biểu thị bởi các giá trị bằng số từ 1-50
Trị số này càng cao, chất càng phân cực (càng thân nước)
Điều kiện chất diện hoạt: M>200 và HLB từ 1-50.

17
SỰ BỀN VỮNG CỦA NHŨ TƯƠNG
Theo DĐVN V, nhũ tương được coi như đã bị hỏng khi 2 tướng
lỏng đã tách riêng nhau và bằng cách khuấy lắc cũng không thể
khôi phục lại trạng thái phân tán đồng nhất nữa.

Về độ bền vật lý, có nhiều quá trình ảnh hưởng đến độ bền. Có
quá trình thuận nghịch và có quá trình một chiều.

18
 SỰ BỀN VỮNG CỦA NHŨ TƯƠNG
Hệ thức Stokes
2𝑟 2 𝑑1 − 𝑑2 𝑔
𝑣=
9𝜂
v: vận tốc tách ra của các tiểu phần pha phân tán (vận tốc lắng/nổi)
r: bán kính giọt chất lỏng
d1-d2: hiệu số tỷ trọng giữa 2 pha
η: độ nhớt môi trường phân tán
g: gia tốc trọng trường
Từ hệ thức Stokes, cho biết phương pháp để tăng độ bền nhũ tương?

19
SỰ BỀN VỮNG CỦA NHŨ TƯƠNG
Sức căng liên bề mặt:
𝜀 = 𝛿. 𝑆
ε: năng lượng bề mặt tự do (N.m)
𝛿: 𝑠ứ𝑐 𝑐ă𝑛𝑔 𝑙𝑖ê𝑛 𝑏ề 𝑚ặ𝑡
S: diện tích bề mặt

=> Giảm năng lượng tự do bề mặt bằng giảm sức căng bề mặt
bằng chất nhũ hóa

20
 VI NHŨ TƯƠNG
ĐỊNH NGHĨA
 Lịch sử hình thành

- 1940, với hệ nhũ tương thô gồm 3 thành phần: water, benzene,

và K-oleate ổn định đục, sau đó chuẩn độ bằng hexanol vào,

dung dịch trong hơn

- 1981 Danielson and Lindman cho ra định nghĩa để làm tham

khảo sau này.

21
 VI NHŨ TƯƠNG
ĐỊNH NGHĨA
 Là hệ phân tán đồng nhất gồm 3 thành phần
- Pha dầu: hydrocarbon no hoặc vòng
- Pha nước
- Chất diện hoạt +/- Chất đồng diện hoạt: alcol có 3-8 mạch C no
 Có đặc tính
-Trong mờ đến trong suốt
- Bền về nhiệt động học
 Phiên bản nhỏ của hệ nhũ tương: kích thước giọt phân tán <
200 nm (5-140 nm)

22
 VI NHŨ TƯƠNG
ĐỊNH NGHĨA

 Cấu trúc vi nhũ tương

23
 VI NHŨ TƯƠNG
ĐỊNH NGHĨA
 Cấu trúc vi nhũ tương

24
VI NHŨ TƯƠNG
ƯU & NHƯỢC ĐIỂM

25
 VI NHŨ TƯƠNG
ƯU & NHƯỢC ĐIỂM
 Ưu điểm:
- Tăng sinh khả dụng đường uống và tính ổn định của thuốc
- Dễ sản xuất và mở rộng quy mô
- Khả năng cung cấp các peptide dễ bị thủy phân các enzyme
trong đường tiêu hóa
- Chúng được sử dụng cho cả dạng bào chế lỏng và rắn
- Tăng độ tan và tính thấm cho dược chất (nhóm II, III & IV)
 Nhược điểm: Vấn đề tác dụng phụ, sự ổn định trong điều kiện
bảo quản (pH, nhiệt độ…)

26
VI NHŨ TƯƠNG
CÁC THÀNH PHẦN

27
 VI NHŨ TƯƠNG
CÁC THÀNH PHẦN
VÍ DỤ CHỌN THÀNH PHẦN

28
 VI NHŨ TƯƠNG
CÁC THÀNH PHẦN
VÍ DỤ CHỌN THÀNH PHẦN

Alkanol Ethanol, propanol and 1-butanol

Alkane-diol 1,2-Propane diol, 1,2-Butane diol
Alkame-polyol Glycerol. glucitol, polyethylene glycol
Thiên nhiên Phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine,
phosphatidylglycerol

29
 VI NHŨ TƯƠNG
CÁC THÀNH PHẦN
CHẤT DIỆN HOẠT: Cách sắp xếp phân tử S

30
 VI NHŨ TƯƠNG
CÁC THÀNH PHẦN
CHẤT DIỆN HOẠT: Sự trương phồng

31
 VI NHŨ TƯƠNG
CÁC THÀNH PHẦN
CHẤT ĐỒNG DIỆN HOẠT: Tạo tính linh động cho liên bề mặt
-Kết hợp CoS có HLB thấp với S có HLB cao
-CoS không có khả năng tự tạo micelle
-Tỉ lệ sử dụng ít hơn S
- Ethanol,
glycerin, propylene
glycol

32
 VI NHŨ TƯƠNG
PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ
THIẾT KẾ CÔNG THỨC VI NHŨ TƯƠNG

 Khảo sát độ tan của hoạt chất/ tá dược  Chọn thành phần pha

dầu

 Chọn chất diện hoạt theo HLB và CoS

 Thiết lập giản đồ pha  Chọn tỷ lệ các thành phần

33
 VI NHŨ TƯƠNG
PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ
1. PHƯƠNG PHÁP PHA LOÃNG

Vi nhũ tương được hình thành cùng với các cấu trúc liên kết khác nhau

34
 VI NHŨ TƯƠNG
PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ
GIẢN ĐỒ PHA

35
 VI NHŨ TƯƠNG
PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ
GIẢN ĐỒ PHA

36
 VI NHŨ TƯƠNG
PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ
GIẢN ĐỒ PHA

37
 VI NHŨ TƯƠNG
PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ
GIẢN ĐỒ PHA
Các giản đồ pha
dầu bưởi chùm có
công thức hỗn hợp
chất hoạt động bề
mặt chứa tween 20
là chất hoạt động bề
mặt (S) và [A]
ethanol, [B] IPA và
[C] PG là chất hoạt
động bề mặt (CoS)
với tỷ lệ trọng lượng
của S / CoS 9/1, 5/1
và 1/1, tương ứng.
Vùng màu xám biểu
thị vùng vi nhũ
tương (ME)

38
VI NHŨ TƯƠNG
PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ
2. PHƯƠNG PHÁP ĐẢO PHA
- Thêm một lượng thừa pha phân tán + thay
đổi nhiệt độ
- Nhũ tương O/W ở nhiệt độ thấp => W/O ở
nhiệt độ cao
- Giảm nhiệt độ cấu trúc vi nhũ tương liên tục
hình thành
- Thêm nước vào => ME O/W

39
VI NHŨ TƯƠNG
PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ

40
 VI NHŨ TƯƠNG
PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ
- Cảm quan
- Kỹ thuật tán xạ: SAXS, SANS…
- Đo độ nhớt
- Đo độ dẫn điện
- pH
- Kính hiển vi điện tử truyền qua (TEM)
- Nghiên cứu độ ổn định: dài hạn và cấp tốc

41
VI. ỨNG DỤNG
- Dùng đường uống: thuốc peptid và protein: vi nhũ tương của
cyclosporine là Neoral® đã được để thay thế Sandimmune®
- Dùng tại chỗ mắt và phổi
- Dùng tại chỗ qua da
- Tăng độ tan của thuốc

42
VI. ỨNG DỤNG

43
VI. ỨNG DỤNG

44
 BÀI TẬP
1. Cho biết tỷ lệ các thành phần của 3
điểm B, C trên giản đồ pha
2. Cho biết công thức nào có tỷ lệ chất
diện hoạt bằng 15% (biết S/CoS = 3:1)
3. Công thức nào là VNT
CT X: W:O = 20:15
CT Y: W:S = 50:30

45