Ngô Phước Long – M1K73

BÀI 3: NHŨ TƯƠNG THUỐC

Mục tiêu:
1. Trình bày định nghĩa, phân loại NTT.
2. Phân tích được các ưu nhược điểm của NTT.
3. Phân tích được đặc điểm các thành phần và cấu trúc hóa lý của NTT.
4. Phân tích được các yếu tố ảnh hưởng đến sự hình thành, ổn định của NTT và các biện
pháp đảm bảo độ ổn định.
5. Trình bày được kỹ thuật bào chế NTT.
6. Nêu được yêu cầu chất lượng của NTT.
7. Phân tích được vai trò các thành phần và trình tự bào chế một số NTT.

I. ĐỊNH NGHĨA, PHÂN LOẠI

1. Định nghĩa
*Theo DĐVN V:
- Dạng thuốc lỏng/mềm, uống/tiêm/dùng ngoài.
- Điều chế bằng cách sd chất nhũ hóa để trộn đều 2 chất lỏng không đồng tan:
+ Dầu (dầu, mỡ, sáp, tinh dầu, chất nhựa và DC không tan trong N).
+ Nước (nước cất, nước thơm, nước sắc, nước hãm hoặc DD nước của DC…).
2. Phân loại
2.1. Theo đường dùng
- Nhũ tương uống: D/N.
- Nhũ tương thuốc tiêm bắp: D/N và N/D.
- Nhũ tương thuốc tiêm tĩnh mạch: chỉ D/N, các giọt pha phân tán < 0,5 µm để tránh gây tắc
mạch.
- Nhũ tương thuốc dùng tại chỗ (bôi, xoa đắp, đặt, nhỏ) lên da và niêm mạc: D/N và N/D.
2.2. Theo kiểu nhũ tương
Dầu trong Nước trong (Dầu trong nước) trong (Nước trong dầu) trong
nước dầu dầu nước
 Ngô Phước Long – M1K73

Kiểu NT Pha TT MTPT

D/N D N
N/D/N Nhũ tương N/D N
N/D N D
D/N/D Nhũ tương D/N D

Kiểu NT phụ thuộc:

- Tính hòa tan hoặc tính thấm của chất nhũ hoá.
- Tỷ lệ các chất nhũ hoá.
- Tỷ lệ thể tích giữa hai pha lỏng không đồng tan.
2.3. Theo mức độ phân tán
- HPT vi dị thể.
- Kích thước giọt pha phân tán từ 10 – 200 nm.
- Hình thức trong mờ hay trong suốt.
Vi nhũ tương
- Ổn định về mặt nhiệt động học.
- Tỷ lệ chất nhũ hóa cao (20-30%).
- Dễ hình thành không cần tác động nhiệt hay lực phân tán nhiều.
- HPT siêu vi dị thể.
- KT giọt < 500 nm (200 nm).
Nano nhũ
- Không bền về mặt nhiệt động học.
tương
- Hình thức có thể là trong mờ hoặc trong.
- Tỷ lệ chất diện hoạt trong pha dầu ít hơn so với VNT.
- NT mịn: giọt phân tán từ 0,5 – 1 µm.
NT mịn, thô - NT thô: giọt phân tán 0,1-5 µm , TB 1-2 µm.
(Thường trắng đục và có thể sa lắng khi để yên)

II. ƯU, NHƯỢC ĐIỂM

1. Ưu điểm
BC thuốc lỏng Các chất lỏng k đồng tan, DC rắn chỉ tan trong D hoặc N
- Dễ nuốt.
Đường uống - Che giấu mùi vị (D/N, N/D/N): NT dầu parafin.
- Giảm kích ứng NM.
Đường tiêm DC ít tan BC được NT D/N tiêm TM k gây tai biến tắc mạch
Thể chất mềm mịn, dịu với da NM, ít gây nhờn, bẩn. TD trên bề
Thuốc mỡ, thuốc xoa
mặt hoặc thấm sâu
 Ngô Phước Long – M1K73

Tăng HQ điều trị Độ phân tán cao, đồng nhất, BMTX lớn
Thuốc đặt Độ bền cơ học, đảm bảo GP, hấp thu. TD tại chỗ hoặc toàn thân

2. Nhược điểm
- Kém bền về trạng thái phân tán.
- Bào chế sản xuất khó.

III. ĐẶC ĐIỂM CÁC THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC HÓA LÝ

1. Các thành phần trong nhũ tương thuốc
- Bao gồm: pha dầu, pha nước, chất nhũ hóa, bao bì.
1. Pha dầu
- Dầu thực vật, động vật hay dầu khoáng:
+ Hoà tan các thành phần tan trong dầu.
+ Có tác dụng dược lý:
• Dầu parafin, dầu thầu dầu/NT uống (nhuận/tẩy).
• Dầu hạt bông, đậu tương/NT tiêm cung cấp NL.
• Dầu gan cá (vitamin A, D), dầu gấc (caroten).
- DC tan trong D: bromoform, vit A, D, E, menthol, long não,…
- Chất phụ tan trong D: các chất chống oxy hóa (BHA BHT, isopropyl galat , dodecyl gallat,
α-tocopherol, hydroquinon, ascorbyl palmitat ..., chất làm thơm (tinh dầu)...).
- Sáp, hydrocarbon, alcol và acid béo, dầu hydrogen hoá:
+ Điều chỉnh thể chất.
+ Ổn định trạng thái phân tán của hệ.
2. Pha nước
- DM phân cực, thân nước: nước tinh khiết, PG, PEG, glycerin.
- DC, TD hòa tan trong nước:
+ Chất làm tăng độ tan.
+ Chất chống oxy hóa.
+ Chất điều chỉnh pH.
+ Chất bảo quản…
3. Chất nhũ hóa
- Khi chưa có chất nhũ hóa: khi khuấy mạnh đến khi ngừng khuấy:
 Ngô Phước Long – M1K73

3.1. Vai trò

Hình thành NT Ổn định NT
+ Làm giảm ε và σ. Tạo màng mỏng liên + Tăng độ nhớt của MTPT. Mang điện tích.
tục, đơn hoặc đa phân tử giữa D và N. Lớp màng mỏng.

3.2. Yêu cầu

- Nhũ hoá mạnh.
- Có khả năng tạo lớp màng mỏng liên tục trên bề mặt ngăn cách pha.
- Bền vững.
- Không gây tương kỵ lý, hoá học.
- Không có TDDL riêng.
- Không có màu sắc hoặc mùi vị riêng hoặc có mùi dễ chịu (NT uống).
3.2. Thành phần
3.2.1. Chất diện hoạt
- Đặc điểm chung:
+ Chất nhũ hóa thực sự.
+ Nhũ hóa mạnh, vững bền.
+ Ít chịu ảnh hưởng của pH, nhiệt đột, vi khuẩn, nấm.
+ Hấp phụ lên bền mặt phân cách pha, làm giảm SCBM, giảm NLBM giữa 2 pha.
+ Tạo thành một lớp đơn, đa phân tử.
+ Mang điện tích.

3.2.1.2. Các loại chất diện hoạt

- Nhũ hóa tốt ở pH > 7.
Anion - Tương kỵ với CDH cation và các cation đa hóa trị.
- Kích ứng da, niêm mạc, độc tính → NT dùng ngoài.
- Nhũ hóa tốt ở pH < 7.
Cation - Tương kị với CDH anion và các anion đa hóa trị.
- SK, độc tính cao → thuốc dùng ngoài, nhỏ mắt và MP

CDH - Nhũ hóa tốt ở pH từ 4 – 8.

không - Không tương kỵ với CDH ion hóa, ion đa hóa trị.
 Ngô Phước Long – M1K73

ion - Độc tính, kích ứng thấp → thuốc uống, tiêm và dùng ngoài.
hóa - Đầu kỵ nước 12-18 C, bắt đầu bằng acid béo hoặc sorbitan.
- Đầu ưa nước chứa –OH hoặc ethylen oxid LK chuỗi polyoxyethylen dài.

CDH - Dạng cation ở pH thấp. Dạng anion ở pH cao.

lưỡng - Khả năng nhũ hóa giảm khi pH môi trường tiến đến điểm đẳng điện.
tính - ƯD trong mỹ phẩm. Trong DP sử dụng phổ biến là phospholipid.

CDH anion
Xà phòng KL kiềm và amin: natri stearat, triethanoamin
D/N
Xà phòng stearat,…
Xà phòng kim loại hóa trị 2 và 3: calci oleat… N/D
Sulfat HC Natri (dodecyl) lauryl sulfat D/N
Sulfonat HC Natri dioctyl sulfosuccinat, natri docusat D/N
CDH cation
Hợp chất amoni bậc 4 Cetrimid (cetrimonium bromid), Benzalkonium chlorid D/N
Hợp chất pyridium Hexadecyl pyridinium chlorid D/N
CDH không ion hóa
Các alcol poly-ethylen D/N
Cetomacrogol 1000, Ceteth 20
glycol ether
Sorbitan este Các Span N/D
Polyoxyethylen sorbitan este: các Tween hay Polysorbat
Dẫn chất polyoxyethylen của dầu thầu dầu (Cremophor)
Dẫn chất polyoxy-
Polyoxyethylen stearat D/N
ethylen
Polyoxyethylen alkyl ether (Cetomacrogol, Brij)
Poloxamer (Pluronic, Lutrol)
CDH lưỡng tính
Lecithin, phosphatidylcholin, phosphatidylethanolamine,
Phospholipid D/N
lipoid, sphingomyelin…

3.2.1.3. Liên hệ giữa giá trị HLB và ứng dụng

HLB Ứng dụng
0–3 Chất phá bọt
HLB tăng thì mức độ thân
dầu càng giảm, mức độ thân 3–8 Nhũ hóa NT N/D
nước càng tăng
7–9 Gây thấm
8 – 18 Nhũ hóa NT D/N
 Ngô Phước Long – M1K73

11 – 15 Tẩy rửa
15 – 18 Hỗ trợ hòa tan

3.2.1.4. Giá trị HLB cần thiết để nhũ hóa một số pha dầu
Pha dầu Tạo nhũ tương N/D Tạo nhũ tương D/N
Sáp ong 5 12
Alcol cetylic - 13
Dầu paraffin 4 12
Vaselin 4 12
Lanolin khan nước 8 15
Dầu cọ - 10
Dầu bông - 7,5
Acid stearic - 17

3.2.2. Polyme và chất cao phân tử thiên nhiên (chất nhũ hóa ổn định)
Polyethylen - Không màu sắc, mùi, TDDL riêng
glycol (PEG) - CNH ổn định

Alcol - Không có tác dụng dược lý, mùi vị riêng

polyvinylic - Tăng độ nhớt, giảm SCBM
Các polyme (PVA) - Chất keo bảo vệ
Dẫn chất - Tinh khiết, vững bền, ít bị tác dụng VK, nấm mốc,
cellulose TK được bằng nhiệt
(MC,CMC, - Ổn định, tăng độ nhớt
HPMC,
NaCMC) - Không làm giảm SCBM.
- Không mùi vị, TDDL riêng, - Dễ bị VK, nấm
che giấu mùi vị mốc
- Dịu với NM đường tiêu hóa - Dễ bị hỏng, biến
- Tạo NT D/N chất (chất điện giải,
háo nước)
Polysacarid:
gôm, pectin, - Dễ tan trong N ở to thường Có thể bị kết tủa
alginat, chất - Giảm SCBM (KL nặng, EtOH,
Gôm Arabic
nhày chất điện giải), pH
dd acid…
- Độ nhớt cao (50 lần gôm Không làm giảm
Gôm Adragant arabic) SCBM, dễ bị kết
- Nhũ hóa ổn định tủa…
 Ngô Phước Long – M1K73

CDH nhũ hóa thực sự, gây - Phá huyết

Saponin thấm mạnh, tạo NT D/N dùng - Kích ứng NM
ngoài đường tiêu hóa
- Sản phẩm toàn phẩn không - Hòa tan ở nhiệt độ
hoàn toàn collagen cao, nguội có thể
- NH mạnh, có 2 loại A (thành biến thành gel rắn
phần collagen bằng acid), B - Cần phương tiện
Gelatin (thành phần collagen bằng gây phân tán mạnh
kiềm) - Tương kỵ về điện
- Gelactose là sản phẩm thủy tích
phân hoàn toàn của gelatin:
thay thế gôm arabic
Cholesterol NT N/D, 1-5%
Các sterol NT D/N Vị đắng, đắt tiền, ít
Các muối mật sử dụng
Giúp CH chất béo
- Không hòa tan nhưng phân Dễ bị OXH
Các tán trong N tạo NT D/N
Lecithin
phospholipid - NH mạnh, không độc, NT
uống, tiêm, dùng ngoài

3.2.3. Các chất rắn dạng hạt mịn

- Hấp phụ lên BM ngăn cách pha D và N, tạo lớp màng liên tục chống lại sự kết tụ.
- Rắn, không tan/N, D.
- KTTP bé hơn nhiều KT giọt phân tán.
- Dễ thấm N, tạo NT D/N.
- Dễ thấm D, tạo NT N/D.
- Thường dùng bentonit, hectorit, kaolin, magnesi nhôm silicat, silicon dioxyd keo (silica).
4. Các tá dược khác
- Hệ đệm.
- Điều chỉnh tỷ trọng.
- Chất giữ ẩm (glycerin, PG, PEG): giảm khô da, giảm bay hơi nước.
- Chất chống oxy hóa.
- Chất sát khuẩn: tạo phức và bị giam giữ trong micell nên tăng chất sát khuẩn đưa vào khi
NT đã hình thành để đủ tác dụng của tá dược.
- Chất thơm, chất màu.
- Chất làm ngọt.
5. Bao bì
 Ngô Phước Long – M1K73

IV. KỸ THUẬT BÀO CHẾ

Bước 1: Chuẩn bị pha dầu và pha nước
- Hòa tan, lọc (nếu cần).
- DC không bền với nhiệt: DD DC phối hợp sau.
Bước 2: Nhũ hóa hai pha
- Kỹ thuật nhũ hóa thông thường.
- Kỹ thuật nhũ hóa đặc biệt.
1. Kỹ thuật bào chế
1.1. Kỹ thuật nhũ hóa thông thường
- Pha dầu: Hòa tan các chất tan trong dầu to = 60 – 65oC.
- Pha nước: Hòa tan các chất tan trong nước to = 65 – 70oC.
→ Phối hợp 2 pha (khuấy trộn: nhanh, mạnh, liên tục một chiều).
→ Đồng nhất hóa
1.2. Kỹ thuật nhũ hóa đặc biệt
1.2.1. Đảo pha
- Thêm dần pha ngoại vào pha nội.
Ví dụ: Bào chế nhũ tương D/N
Thêm dần pha N vào pha D → tạo NT N/D → tiếp tục thêm N → đảo pha → hình thành NT
D/N
1.2.2. Keo khô
- Chất nhũ hóa dạng keo thân nước: gôm, gelatose.
- Bào chế NT lỏng D/N, quy mô nhỏ.
- Dụng cụ: chày cối.
- Quy trình:
(1) Phân tán CNH vào pha nội → (2) Thêm pha ngoại hòa tan CNH → (3) làm NT đặc
(đánh nhanh, mạnh, liên tục, 1 chiều) → (4) pha loãng NT.
1.2.3. Tạo thành chất nhũ hóa trong quá trình phối hợp 2 pha
- Áp dụng: CNH kiểu xà phòng.
- NT D/N hoặc N/D.
- NT bền vững, KT giọt nhỏ do CNH tập trung nhiều và nhanh ở bề mặt phân cách 2 pha.
1.2.4. Lần lượt thêm các pha vào CNH
- Pha N và D phối hợp lần lượt từng tỷ lệ nhỏ với CNH.
- BC NT D/N:
+ Một phần pha D được trộn với toàn bộ CNH/D.
+ Thêm đồng lượng pha N chứa toàn bộ CNH/N.
 Ngô Phước Long – M1K73

+ Khuấy trộn đến khi NT hình thành.

2. Dụng cụ bào chế
Thiết bị sử dụng:
- Cối, chày (trong phòng thí nghiệm).
- Thiết bị khuấy trộn và nhào trộn cơ học (khuấy trục, cánh...).
- Thiết bị đồng nhất hoá (homogenizer).
- Thiết bị siêu âm (ultrasonifier).
- Máy xay keo (colloid mill).
- Máy tạo tiểu phân siêu mịn (microfluidizer).

V. YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HÌNH THÀNH, ỔN ĐỊNH VÀ BIỆN PHÁP

ĐẢM BẢO ĐỘ ỔN ĐỊNH
1. Biểu hiện không ổn định của nhũ tương
1.1. Kết bông (flocculation)
- Giữa các giọt có liên kết yếu nhờ lực hút Van der Waals và lực đẩy → quy trình thuận
nghịch → NT đồng nhất sau khi lắc.

1.2. Kết váng (creaming)

Do chênh lệch tỷ trọng giữa 2 pha (tỷ trọng D < N), NT sẽ đồng nhất sau khi lắc.
- Nổi váng NT D/N: D phân tán vào N, D nổi nên trên.
- Sa lắng NT N/D: N phân tán vào D, N chìm xuống dưới.

1.3. Kết tụ (coalescence)

- Các giọt kết tụ lại thành giọt lớn hơn, lớp màng phân cách bị phá vỡ → không thuận
nghịch.
 Ngô Phước Long – M1K73

1.4. Tách pha (phase separation)

- NT tách thành 2 pha, không có khả năng khôi phục.

1.5. Đảo pha (phase inversion)

- Xảy ra khi vượt quá giá trị tới hạn của tỷ lệ V pha.
+ NT D/N tỷ lệ D:N tới hạn là 74:26
+ NT N/D tỷ lệ N:D tới hạn là 40:60.

2. Các yếu tố ảnh hưởng tới sự hình thành và ổn định nhũ tương
Bao gồm:
- Chất nhũ hóa.
- Lớp điện tích xung quanh các tiểu phân của PPT.
- Tỷ trọng 2 pha.
- Độ nhớt của MTPT.
- Kích thước giọt và nồng độ PPT.
- Cường độ và thời gian tác động lực gây phân tán.
- Nhiệt độ, pH
- Phương pháp phối hợp CNH, cách phối hợp pha.
2.1. Chất nhũ hóa
2.1.1. Chất diện hoạt
- Trong quá trình hình thành nhũ tương, S rất lớn, ε càng lớn:
𝜀 = 𝜎. 𝑆
→ Hệ có xu hướng giảm ε → tập hợp tiểu phân phân tán kích thước bé thành tiểu phân có
kích thước lớn hơn → NT sẽ bị tách thành hai lớp.
- Chất diện hoạt:
+ Phân bố trên BM phân cách pha, làm giảm σ, giảm ε.
+ Tạo màng mỏng liên tục trên BM phân cách pha, bao lấy các giọt PPT.
+ Mang điện tích/hấp phụ ion.
2.1.2. Polyme thân nước
- Tạo cản trở không gian: tạo ra nhiều lớp chống lại sự kết tụ.
 Ngô Phước Long – M1K73

- Tạo lớp áo mang điện tích: (gelatin, natri alginat, Na CMC…) → thế zeta chống lại sự kết
tụ (lực đẩy tĩnh điện).
- Tăng độ nhớt MTPT (NT D/N), giảm tốc độ sa lắng.
- Tạo lớp áo thân nước.
2.1.3. Tiểu phân rắn hấp phụ
- Hấp phụ lên BM ngăn cách pha D và N, tạo lớp màng liên tục chống lại sự kết tụ.

2.2. Lớp điện tích xung quanh các tiểu phân PPT
- Lớp điện tích cùng dấu:
+ Các tiểu phân PPT đồng thời chịu tác động của 2 loại lực: lực hút Van der Waals và lực
đẩy tĩnh điện giữa các tiểu phân mang điện tích cùng dấu.
+ Nếu lực đẩy > lực hút, tiểu phân khó tập hợp.
+ Nếu lực đẩy < lực hút, nhũ tương sẽ không bền dễ bị tách lớp.
- Màng chất nhũ hóa xung quanh các tiểu phân PPT có khả năng hydrat hóa.
- CDH ion hóa.
- Các tiểu phân của pha PT cùng bản chất, hấp phụ ion cùng loại.
2.3. Tỷ trọng 2 pha
- (d1 - d2) ~ 0: các TP PT ở trạng thái CB → NT bền.
- d1 ≠ d2: NT kết váng hoặc sa lắng.
- Khi XD CT NT, có thể tác động làm (d1 - d2) bằng cách thêm chất tan vào từng pha.
2.4. Độ nhớt của MTPT
- Độ nhớt η ảnh hưởng đến vận tốc chuyển động và va chạm kết tụ.
- NT D/N: thêm các chất làm tăng η của MTPT: sorbitol, PVA, dc cellulose, gôm, thạch,
bentonit…
- NT N/D: thêm xà phòng KL hóa trị 2, nhôm monosterat, Thixin (Tri-12-hydroxystearin).
2.5. Kích thước giọt và nồng độ PPT
- Nồng độ PPT:
+ Nồng độ PPT càng thấp, NT càng bền...
+ Các NT thuốc thường là NT đặc (2-50%) → thêm CNH
+ Nếu nồng độ pha phân tán > 60% có thể xảy ra tình trạng đảo.
 Ngô Phước Long – M1K73

- Kích thước tiểu phân PPT:

+ r càng nhỏ → tốc độ kết váng/sa lắng càng nhỏ.
→ Cần lựa chọn CNH với nồng độ thích hợp.
2.6. Cường độ và thời gian tác động lực gây phân tán (LGPT)
- LGPT càng lớn, NT càng dễ hình thành, r nhỏ.
- Tùy theo TP, khối lượng, lựa chọn TB cho phù hợp.
- Thời gian khuấy trộn: ảnh hưởng tới sự hình thành và độ ổn định của NTT.
→ nếu thời gian gây phân tán quá dài sẽ tác động ngược lại.
2.7. Nhiệt độ
- Vai trò:
+ Làm nóng chảy các tiểu phân trong pha D.
+ Tăng tốc độ hòa tan của chất tan trong 2 pha.
+ η của MTPT giảm, σ giảm → NT dễ hình thành
+ Tăng khả năng hấp phụ của CNH, tăng tốc độ chuyển động Brown.
- Lưu ý:
+ Đun nóng 2 pha đến to thích hợp (toN > toD vài độ).
+ Tránh làm phân hủy các TP kém bền với nhiệt.
+ NT không bền dưới tác động của nhiệt → BQ nơi mát, tránh AS.

VI. YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG

1. Tính chất:
- NT đặc (mịn, đồng nhất)
- NT lỏng (đục trắng, đồng nhất như sữa)
2. pH, định tính, định lượng, sai số thể tích
3. Giới hạn nhiễm khuẩn: NT uống, dùng ngoài
3. Thử vô khuẩn: NT tiêm
4. Xác định hình dạng và kích thước tiểu phân PPT.
PP xác định kích thước giọt:
- Tán xạ ánh sáng động (dynamic light scattering hoặc photon correlation spectroscopy).
- Nhiễu xạ laser (laser diffraction).
- Ánh sáng mờ (light obscuration) hay ánh sáng tắt (light extinction).
- Đếm xung điện (electrical pulse counting).
 Ngô Phước Long – M1K73

Các phương pháp xác định kiểu nhũ tương:

Phương pháp thử D/N N/D
Pha loãng bằng D - +
N + -
Nhuộm màu Cảm quan và soi dưới kính hiển vi
Đo độ dẫn điện Cho dòng điện chạy qua Không dẫn điện

Một số chỉ tiêu chất lượng khác:

- Tỷ lệ pha phân tán.
- Độ nhớt của MTPT và PPT, độ nhớt của NT.
- Thời gian phân huỷ và bán huỷ của NT.