Ngô Phước Long – M1K73 – 2022

BÀI 4: HỖN DỊCH THUỐC

Mục tiêu:
1. Trình bày được định nghĩa, ưu nhược điểm và phân loại HDT.
2. Trình bày được thành phần đặc trưng của HDT.
3. Trình bày được các phương pháp bào chế HDT.
4. Phân tích được các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định vật lý của hỗn dịch thuốc.
5. Nêu được yêu cầu chất lượng của hỗn dịch thuốc.
6. Phân tích được vai trò các thành phần và trình tự bào chế một số hỗn dịch thuốc.

I. ĐẠI CƯƠNG VỀ HỖN DỊCH THUỐC

1. Định nghĩa
- Hỗn dịch thuốc: hệ phân tán dị thể (bào chế khó), pha rắn và pha lỏng. Dạng thuốc lỏng. DC rắn
(pha rắn) không/ít tan được phân tán đều dưới dạng hát rất nhỏ MT nước/dầu (pha lỏng). Đường
dùng: uống, dùng ngoài, nhỏ mắt hoặc tiêm.
- Theo DĐVN V: Hỗn dịch:
+ Dạng thuốc lỏng uống/tiê/dùng ngoài, chứa ít nhất 1 DC rắn không tan, được phân tán đều dưới
dạng tiểu phân (cực) mịn trong chất dẫn là nước hoặc dầu.
+ Có thể sa lắng xuống đáy, khi lắc phải phân tán đều thành dạng huyền phù ổn định trong một thời
gian đủ để lấy ra liều đúng theo quy định.
- PPT: pha không liên tục – các TPDC rắn ít tan.
- MTPT: pha liên tục – chất dẫn lỏng (dung dịch nước/dầu).
+ Có thể là dung dịch DC, TD hoặc NT từ DD-HD hoặc HD-NT.
- Cấu trúc: hệ phân tán dị thể, không bền về mặt nhiệt động học (PPT dần tách ra khỏi MTPT).
+ Cảm quan: chất lỏng đục, thể lỏng chứa 1 lớp cặn đọng đáy chai, lắc nhẹ sẽ phân tán cặn trở lại
trong chất lỏng tái tạo thể lỏng đục.
- Hỗn dịch (trừ HD nano) không được tiêm TM, tủy sống.
- Không bào chế DC hoạt tính mạnh (độc A, độc B) không hòa tan/MTPT ở dạng hỗn dịch để đề
phòng tai biến, ngộ độc, BN không thực hiện đúng hướng dẫn, không lắc chai trước khi dùng.

Pha phân tán MT phân tán Hệ phân tán

Nước HD nước
Dầu HD dầu
DC rắn
Dung dịch thuốc Dung dịch – Hỗn dịch
Nhũ tương thuốc Hỗn dịch – Nhũ tương
 Ngô Phước Long – M1K73 – 2022

2. Phân loại
- Hỗn dịch dùng ngay: chất lỏng đục, thể lỏng có 1 lớp cặn ở đáy BB, lắc nhẹ sẽ
Cách phấn tán đều trở lại trong chất dẫn.
dùng
- Bột cốm pha HD: trước khi dùng, phân tán vào thể tích chất dẫn thích hợp tạo HD.
- Hỗn dịch uống.
- Hỗn dịch tiêm: dưới da, bắp, khớp… (có độ nhớt MTPT đủ thấp để dễ dàng tiêm,
đẳng trương)
Đường
dùng - Hỗn dịch nhỏ mắt.
- Hỗn dịch dùng tại chỗ: trên da, NM (nồng độ PPT lớn, cần tác nhân chống sa lắng)
- Hỗn dịch hít, phun mù.
- Hỗn dịch thô: 10-100 μm (chịu tác dụng chủ yếu của trọng lực, thường tách lớp,
KTPT đóng cặn đáy chai; dùng phải lắc)
DC chất
- Hỗn dịch mịn: < 1 μm (hệ vi dị thể), nhỏ gần như hạt keo, tuân theo chuyển động
rắn phân
Brown và hiện tượng nhiệt động học khác → hệ khá vững bền, trạng thái lỏng đục.
tán
- Hỗn dịch nano: KTTP khoảng hàng trăm nm.
Bản chất - Hỗn dịch nước.
MTPT - Hỗn dịch dầu: chỉ có dạng tiêm bắp/tại chỗ trên da, niêm mạc.

3. Ưu, nhược điểm

Ưu điểm Nhược điểm
- BC dạng lỏng với DC rắn không/rất ít tan trong DM. - Không bền về nhiệt động
học/vật lý: sa lắng, đóng
- HD uống: Dễ dùng cho TE, người già vì dễ nuốt hơn thuốc rắn.
bánh, không tái phân tán
- Hạn chế nhược điểm của DC khi hòa tan không ổn định/vị khó đồng nhất trở lại → phân
uống/kích ứng NM. liều khó chính xác.
- Hòa tan nhanh hơn so với viên nén/nang GP ngay → hấp thu - HD nước: không thích hợp
nhanh hơn (chất gây thấm làm tăng độ tan, tăng tính thấm DC qua với DC không ổn định trong
màng, tăng SKD). nước → bột, cốm pha HD.
- HD tiêm: TPDC phải qua quá trình hòa tan rồi mới được hấp thu - KTTP HD thay đổi: do
qua màng sinh học → kiểm soát quá trình GP DC, kéo dài TD. nhiệt độ, chuyển dạng thù
- Thuốc nhỏ mắt HD: lưu lâu trước giác mạc, khó bị nước mắt rửa hình.
trôi, SKD cao hơn DD nhỏ mắt (do mỗi tiểu phân DC ở dạng kho - Đồ bao gói cồng kềnh.
dự trữ giải phóng thuốc)

II. THÀNH PHẦN CỦA HỖN DỊCH THUỐC

Bao gồm: dược chất, môi trường phân tán, chất gây thấm/gây phân tán, bao bì.
1. Dược chất (pha phân tán)
- Yêu cầu: ≥ 1 DC rắn thực tế không/rất ít tan/chất dẫn + có thể có DC tan/chất dẫn có tác dụng hợp
đồng với DC rắn không tan.
- Đặc tính thấm nước:
+ DC rắn không tan, bề mặt tiểu phân dễ thấm MTPT: MTPT là nước – DC dễ thấm nước: MgO,
MgCO3, CaCO3, ZnO, kháng sinh, sulfamid…
 Ngô Phước Long – M1K73 – 2022

+ DC rắn không tan, bề mặt tiểu phân khó thấm nước – DC sơ nước (thân dầu): terpin hydrat, long
não, lưu huỳnh kết tủa…
- Xác định đặc tính thân/sơ nước:

+ Khi cho 1 giọt chất lỏng lên bề mặt chất rắn:

• Thấm ướt: tương tác PT: lỏng – bề mặt rắn > lỏng – lỏng → chất lỏng loang trên bề mặt rắn.
• Mức độ thấm ướt: theo tương quan SCBM 2 pha, đặc trưng bởi góc thấm ướt (tiếp xúc).
+ Góc tiếp xúc 𝜃: góc tạo bởi đường tiếp tuyến với bề mặt chất lỏng tại điểm tiếp xúc với bề mặt
chất rắn lấy về phía chất lỏng.
• Hằng số với một cặp pha xác định.
• Hệ số thấm ướt cos 𝜃: từ + 1 đến – 1.
• 𝜃 < 90o, cos 𝜃 > 0: chất lỏng thấm ướt bề mặt rắn.
• 𝜃 > 90o, cos 𝜃 < 0: chất lỏng không thấm ướt bề mặt rắn.
- Yêu cầu của DC:
+ Có KTTP thích hợp theo yêu cầu của CP: uống, dùng ngoài, tiêm, nhỏ mắt...
+ KTTP đồng nhất.
2. Môi trường phân tán (Dispersing medium)
- Thực chất là một DD (có thể là DD nước/dầu) có thể thêm các nhóm chất tan. Bao gồm:
+ Nước (tinh khiết) và DM đồng tan với nước (EtOH, glycerin, PG): ngoài tác dụng ở DD thuốc, do
SCBM nhỏ → giảm SCBM 2 pha lỏng – khí, thấm sâu khối bột kết tụ, đuổi và thay thế khí hấp phụ
trong lỗ xốp trên TP rắn, làm PPT thấm MT tốt hơn.
+ Dầu thực vật, dầu khoáng, DM thân dầu.
+ Các TP khác hoà tan trong MTPT:
• DC hoà tan hoàn toàn trong MTPT.
• Chất làm tăng độ nhớt: duy trì trạng thái phân tán đồng nhất của DC để phân liều chính xác;
polyme tạo lớp màng bao lấy DC, hạn chết kết tinh; chất keo thân nước: gôm, alginat, thạch,
dẫn chất cellulose, silicat, đường sacarose, sorbitol,…
• Chất điểu chỉnh pH: gần pH sinh lý để hạn chế kích ứng, tăng độ tan, ổn định DC…
• Chất chống oxy:
o Tan/nước (HD nước): natri (metabi)sulfit/formaldehyd sulfoxylat, acid ascorbic,
Na2EDTA, acid citric…
o Tan/dầu (HD dầu): BHA, BHT, α-tecopherol…
• Chất đẳng trương (HD nhỏ mắt/tiêm): điều chỉnh thế Zeta (DC hấp phụ ion cùng dấu, tạo
lực đẩu tĩnh điện giữa chúng, ngăn cản đóng bánh DC)
o HD nhỏ mắt: dextrose, manitol, sorbitol.
o HD tiêm: natri clorid/sulfat, dextrose, manitol, glycerin.
 Ngô Phước Long – M1K73 – 2022

• Chất SK, chống nấm mốc: dùng ở dạng không ion hóa (dùng pH đệm duy trì), kết hợp mở
rộng phổ kháng khuẩn/nấm: paraben, EtOH, glycerin, PG, muối sorbat…
• Chất điều hương, điều vị (HD uống): đường trắng, glucose, sorbitol, natri sacarin, aspartam..
3. Chất gây thấm/gây phân tán
3.1. Chất gây thấm
3.1.1. Chất diện hoạt
- HLB từ 6 – 9 có vai trò gây thấm.
- Chuỗi HC hấp phụ lên bề mặt sơ nước của TP rắn, nhóm phân cực hướng vào nước → Chất rắn
thấm nước vì sự giảm SCBM rắn-lỏng và lỏng-khí.
Natri docusat - Độc tính, dễ kích ứng.
CDH anion Natri dodecyl sulfat (Natri lauryl sulfat) → Chỉ dùng hỗn dịch dùng ngoài.
Amoni lauryl ether sulfat
Benzalkonium clorid
CDH cation Benzethonium clorid
Cetyl trimethylammoni bromid
Polyoxyethylen alkylphenylether (Nonoxynol 9, Nonoxynol 10)
Poloxamer
CDH không
Polyoxyethylen glycerid (Labrasol)
ion hóa
(dùng đường Polyoxyethylen (40) dầu thầu dầu hydrogen hóa
uống, tiêm) Polyoxyethylen sorbitan ester (polysorbat 20, polysorbat 80)
An toàn, gây Ester của propylen glycol và các acid béo (propylen glycol laurat)
thấm và phân
tán mạnh Glycerid (glyceryl monostearat)
Sorbitan ester (sorbitan monolaurat, Sorbitan monooleat, sorbitan monopalmitat,
sorbitan monostearat)

- Nồng độ CDH phụ thuộc đặc tính vật lý của TP PPT. Hay dùng:
+ HD uống: < 0,5%.
+ HD dùng ngoài: natri lauryl sulfat, natri dioctylsulfosucinat.
+ HD tiêm nước: lecithin, polysorbat (tween).
+ HD tiêm dầu: cholesterol, span.
3.1.2. Chất keo thân nước (polyme) và chất rắn vô cơ dưới dạng hạt nhỏ
- Chức năng: tạo lớp áo thân nước. Ở trạng thái hòa tan/phân tán: micel/TP các chất trên sẽ hấp phụ
lên bề mặt TPDC rắn sơ nước tạo lớp áo thân nước, dễ thấm nước hơn → TPDC dễ thấm nước, dễ
phân tán đều vào nước.
- Ưu điểm: Không mùi, vị và TDDL riêng. Ổn định DC (do tăng độ nhớt MTPT, che dấu mùi, vị
khó uống của DC, hạn chế kích ứng niêm mạc đường tiêu hóa).
- Nhược điểm: để lại lớp màng khô cứng, kích ứng chỗ bôi (không dùng cho HD bôi ngoài da).
- Hay dùng: gôm, pectin, dẫn chất cellulose…
- Áp dụng: HD uống có DC rắn ít sơ nước.
 Ngô Phước Long – M1K73 – 2022

3.1.3. Lựa chọn chất gây thấm

HD uống CDH không ion hóa, nồng độ < 0,5% hoặc chất keo thân nước
CDH không ion hóa Không chọn chất keo thân nước do liên
HD tiêm - HD tiêm nước: các polysorbat, lecithin. quan đến tiêu chuẩn nhiễm khuẩn

- HD tiêm dầu: cholesterol và các Span.

- CDH anion: natri laurylsulfat và natri dioctylsulfosuccinat, CDH xà phòng, dẫn
chất amoni bậc 4.
HD dùng
ngoài - Cồn thuốc chứa saponin (bồ hòn, bồ kết).
- Chất rắn vô cơ: bentonit, magnesi hydroxyd.

Ví dụ 1: Sulfanilamid 50g Pha phân tán

Sulfapirimidin 50g Pha phân tán
Acid citric vừa đủ
Sorbitol vừa đủ
NaCMC vừa đủ Chất keo thân nước (chất gây thấm)
Nipagin vừa đủ
Nipasol vừa đủ
Siro quả vừa đủ 1000 ml
Ví dụ 2: Lưu huỳnh kết tủa 40 g Rất sơ nước
Cồn bồ hòn 5 ml Chất gây thấm (cồn thuốc chứa saponin gây thấm)
Glycerin 20 ml
Ethanol 95% 60 ml
Dung dịch calci hydroxyd vừa đủ 1000 ml
Ví dụ 3: Thành phần Lượng (%)
Triamcinolon diacetat,bột siêu mịn 4.00
Polysorbat 80 0.20 Chất gây thấm
Polyethylen glycol 3350 3.00 Chất gây thấm
Natri clorid 0.85
Alcol benzylic 0.90
Nước để pha thuốc tiêm 1.0 ml
3.2. Chất gây phân tán
3.2.1. Vai trò
Tạo kết bông, tác động thế zeta, chống đóng bánh → Tạo cản
Giảm tốc độ sa lắng → tăng η
trở không gian, tạo lớp áo mang điện tích
+ Chất làm tăng độ nhớt. + Polyme thân nước. Polyme không thân nước có LK chéo.
+ DM sánh nhớt. + CDH ion hóa, điện ly.
+ Đường (HD uống). + Chất rắn hạt mịn.
 Ngô Phước Long – M1K73 – 2022

3.2.1.1. Tạo kết bông (flocculating agents)

HD không kết bông HD kết bông

- Tạo LK lỏng lẻo giữa các TP PPT ở mức độ kiểm soát nhất định, HD dễ phân tán trở lại.
- Xảy ra ở khoảng cách gấp 2 lần bề dày lớp polyme hấp phụ.
- Các polyme thân nước: gôm xanthan, alginat, carbopol, dẫn chất celulose…
+ Khi trương nở, hòa tan trong nước:
• Một phần hấp phụ lên bề mặt TP PPT.
• Phần còn lại quay ra MTPT để hình thành liên kết lỏng lẻo giữa các TP PPT, duy trì trạng
thái kết bông khi các TP PPT tiếp xúc với nhau.
+ Hạn chế sáp nhập TP PPT do được bao bởi lớp polyme.
+ Nồng độ polyme tỷ lệ thuận với bề dày lớp hấp phụ lên bề mặt TP PPT.
+ Xuất hiện lực đẩy tĩnh điện giữa các TP PPT do polyme mang điện tích.
- Chất rắn dạng hạt mịn: hấp phụ lên bề mặt tiểu phân, hình thành liên kết lỏng lẻo. Bề dày lớp
polyme phụ thuộc nồng độ polyme.
- CDH ion hóa, điện ly, hệ đệm, polyme mang điện: tạo lực đẩy tĩnh điện giữa các tiểu phân.
3.2.1.2. Tác động thế Zeta (trong hỗn dịch keo, không áp dụng hỗn dịch thô)
- Áp dụng thế Zeta cho hệ phân tán có các giọt, tiểu phân có lớp hấp phụ điện tích (trong nhũ
tương có MTPT là nước, hỗn dịch).
- Thế Zeta: điện thế trên bề mặt trượt của TP PPT (bể mặt tiếp xúc giữa lớp chất lỏng liên kết cố
định với bề mặt TP PPT và MTPT).
+ Điện thế khác biệt giữa lớp chất lỏng tĩnh liên kết với bề mặt tiểu phân PPT và MTPT → tạo điện
thế nhất định trên bề mặt tiểu phân PPT: thế Zeta → lực đẩy tĩnh điện.
- Thế Zeta đo lực tĩnh điện của các tiểu phân cùng dấu, là chỉ số phản ánh độ ổn định của hệ phân
tán keo. Giá trị tuyệt đối của thế Zeta càng lớn, lực tĩnh điện càng lớn, hỗn dịch càng bền.
- Sử dụng: chất điện ly, hệ đệm CDH ion hóa → giúp phân ly ra các ion.
Giá trị tuyệt đối của thế zeta (mV) Mức độ ổn định của hệ phân tán
<5 Kết tụ nhanh hoặc kết bông
10 - 30 Không ổn định
30 - 40 Ổn định
40 - 60 Ổn định tốt
>60 Rất ổn định
 Ngô Phước Long – M1K73 – 2022

- Bề mặt TP PPT có thể tồn tại lớp điện tích kép:

+ Tiểu phân trong chất lỏng thường không tích điện, bị tích điện do ion H+ và OH– của nước sẽ hấp
phụ lên bề mặt tiểu phân DC.
+ Ion H+ cồng kềnh, di chuyển chậm, ion OH– linh động hơn nên hấp phụ lên bề mặt tiểu phân rắn
khiến chúng tích điện âm.
+ Lớp 1: tích điện bề mặt, ổn định, hình thành do ion liên kết lên bề mặt TP PPT = tương tác HH.
+ Lớp 2: bên ngoài, hình thành do các ion tự do lỏng lẻo, bị hút vào bề mặt tích điện nhờ lực hút
tĩnh điện, gọi là lớp khuếch tán.

Nồng độ chất điện ly thấp Nồng độ chất điện ly cao Có mặt CDH ion hóa

- Dùng hệ đệm (chất điện ly) hoặc muối để hấp phụ lên bề mặt TP PPT để quyết định thế zeta và độ
ổn định của thuốc.
- Natri docusat, Natri dodecyl sulfat, Benzalkonium clorid, Cetyl trimethylammoni bromid: có thể
tạo thế zeta trên bề mặt TP PPT, nhưng độc tính, gây kích ứng → chỉ dùng ở nồng độ đủ thấp để
duy trì mức độ kết bông.
3.2.1.3. Chống đóng bánh (anti – caking)
- Dùng polyme trong CTPT có liên kết chéo, không tan trong nước, trương nở rất mạnh. VD:
crosspovidon (Kollidon CL-M), natri crosscarmellose (Disolcel)
+ Không tan trong nước → không làm tăng độ nhớt, dễ rốt phân liều thuốc.
+ Tạo cản trở không gian: làm giảm tốc độ sa lắng, giam giữ các TP trong cấu trúc xốp hình thành,
làm các TP khó đóng bánh lại với nhau. HD dễ dàng phân tán đều khi lắc nhẹ.
4. Bao bì
- Bao bì đơn/đa liều:
+ Đơn liều: đảm bảo lấy ra lượng thuốc theo quy định.
+ Đa liều: dụng cụ phù hợp để lất thể tích đúng liều quy định (thìa, cốc đông chia vạch, bơm tiêm).
- Đóng thuốc vào chai có dung tích > thể tích thuốc cần đựng, trên chai dán nhãn phụ “lắc kỹ trước
khi dùng”.
- Đặc điểm bao bì: tương tự chương Nhũ tương thuốc.
Ví dụ 1: Hỗn dịch terpin
Terpin hydrat 2g Natri benzoat 2g
Gôm Arabic 1g Siro codein 15 g
Nước tinh khiết vừa đủ 75 ml
 Ngô Phước Long – M1K73 – 2022

Ví dụ 2: Hỗn dịch cotrimoxazol

Sulfamethoxazol 2,4g Pha phân tán
Trimethoprim 0,48g Pha phân tán
Nipagin 0,136g
NaCMC 0,3g Chất gây thấm, polyme keo thân nước
Natri sacarin 0,06g
Tween 80 0,12g Chất gây thấm, chất diện hoạt
Propylen glycol 2,4g
Acid citric 0,064g
Chất thơm vừa đủ
Nước tinh khiết vừa đủ 60 ml
Ví dụ 3: Hỗn dịch uống metronidazol
Metronidazol 3,00 g
Dinatri hydrophosphat 0,21 g
Natri dihydrophosphat 0,21 g
Magnesi nhôm silicat 0,96 g Chất gây thấm, chất rắn vô cơ mịn
Sacarose 60,0 g Chát gây phân tán, tăng độ nhớt
Methyl paraben 0,18 g
Propyl paraben 0,024 g
Natri sacarin 0,18 g
Hương chanh 0,18 g
Natri croscarmellose 1,02 g Chất gây phân tán
Propylen glycol 15,6 g
Nước tinh khiết vừa đủ 120 ml
Ví dụ 4: Hỗn dịch uống antacid
Nhôm hydroxyd 4,00 g Methyl paraben 0,20 g
Magnesi trisilicat 12,00 g Propyl paraben 0,04 g
Nhôm magnesi silicat 0,80 g Tinh dầu bạc hà 0,01 g
Natri CMC 0,60 g Dung dịch sorbitol 70% 20,00 g
Nước cất vừa đủ 100 ml
Ví dụ 5: Hỗn dịch kháng acid và chống trào ngược
Natri alginat 1,000 g Kali hydroxyd 0,004 g
Natri hydrocarbonat 0,426 g Carbopol 934 0,150 g
Calci carbonat 0,650 g Natri sacarin 0,020 g
Nipagin 0,003 g Hương chanh vừa đủ
Nước tinh khiết vừa đủ 20 ml
 Ngô Phước Long – M1K73 – 2022

Ví dụ 6: Hỗn dịch tiêm

Aurothioglucose 50.00 mg
Nhôm monostearat 2.0 mg Chất gây thấm, gây phân tán
Propyl paraben 1.0 mg
Dầu vừng vừa đủ 1.0 ml Môi trường phân tán, dầu độ nhớt cao
* Bột và cốm pha HD thuốc: Dạng thuốc rắn đã phân liều hoặc chưa phân liều được pha thành HD
trước khi dùng.
Ưu điểm Nhược điểm
+ Tăng độ ổn định HH của DC, đặc biệt là KS. Dạng bột dễ
hút ẩm.
+ Tăng độ ổn định lý học, khắc phục hiện tượng sa lắng, đóng bánh, thay đổi
KTTP... Thuận lợi khi vận chuyển, bảo quản.
+ Phân liều chính xác hơn bằng cách đóng thuốc thành từng túi nhỏ.
+ KTBC đơn giản hơn dạng HD.

Ví dụ 1: Bột pha hỗn dịch ampicillin (thành phần – lượng %)

Ampicillin trihydrat 5.77 Natri citrat 0.125
Saccarose 60.00 Acid citric 0.051
Natri alginat 1.50 Tween 80 0.08
Natri benzoat 0.20
Ví dụ 2: Bột pha hỗn dịch sulfamethazin (thành phần – lượng %)
Sulfamethazin 5.00 Natri citrat 0.88
Saccarose 60.00 Acid citric 0.40
Natri alginat 1.75 Natri benzoat 0.20
Tween 80 0.08

III. KỸ THUẬT BÀO CHẾ HỖN DỊCH THUỐC

Bao gồm: phân tán hoặc kết tủa.
1. Phương pháp phân tán (phương pháp phối hợp trực tiếp)
- DC rắn phải phân chia đến độ mịn thích hợp để hạn chế sa lắng ở mức độ thấp nhất.
+ Phân chia bằng phương pháp cơ học (nghiền, xay, rây…) – áp dụng chủ yếu cho DC rắn
không/rất ít hòa tan trong chất dẫn/MTPT.
1.1. Các bước cơ bản
- Bước 1 – Nghiền khô:
+ 1 DC: cho vào cối nghiền/xay đến độ mịn thích hợp, rây qua cỡ rây thích hợp để kiểm soát KTPT.
+ ≥ 2 DC: nghiền riêng từng DC, rây riêng và trộn đều tạo bột kép đồng nhất.
- Bước 2 – Bào chế hỗn dịch đặc (nghiền ướt):
+ Bột DC rắn mịn nghiền trộn với chất gây thấm/phân tán + một phần chất dẫn → tạo khối bột nhão
đặc → khối bột nhão thật mịn. Lượng chất dẫn đồng lượng với bột DC.
 Ngô Phước Long – M1K73 – 2022

• Chất gây thấm: cần thiết phải có khi nghiền ướt DC rắn khó thấm chất dẫn (cải thiện tính
thấm bề mặt TP PPT, TP thấm đều môi trường, dễ phân tán đều khi pha loãng HD đặc).
+ Nghiền ướt: đảm bảo phát vỡ sự kết tự giữa các TPPT, làm bề mặt TPPT không gel hóa làm cản
trở thấm ướt TP rắn bên trong.
+ Lực gây phân tán vừa phải + dừng phân tán khi hydrat hóa hoàn toàn TP rắn (khuấy trộn quá
mạnh phá vỡ cấu trúc polyme của chất gây phân tán).
+ Áp dụng cho bào chế thủ công bằng cối, chày (quyết định khả năng phân tán + độ ổn định vật lý).
+ Lượng chất lỏng thêm vào bột DC để nghiền ướt:
• Vừa đủ để tạo khối bột nhão đặc, tỷ lệ vừa đủ để làm mềm, nở DC rắn.
• Không cho quá nhiều sẽ làm hỗn hợp lỏng, ít ma sát, khó nghiền, không đạt độ mịn cao.
→ Pha MTPT, thêm MTPT bằng nửa lượng DC rắn. Nghiền ướt: cho thêm CGT khô/lỏng và chất
GPT để tạo hỗn dịch đặc. Nghiền khô làm nhỏ tiểu phân, nghiền ướt làm nhỏ tiểu phân, hạn chế tiểu
phân vón tụ. Cuối cùng, pha loãng hỗn dịch đặc với MTPT còn lại.
- Bước 3 – Phân tán hỗn dịch đặc vào chất dẫn:
+ DC và TD khác tan/chất dẫn (MTPT) được hòa tan trong một phần chất dẫn còn lại.
+ Thêm từng lượng nhỏ chất dẫn và khối bột mịn nhão, nghiền khuấy và lắng gạn. Bổ sung đủ thể
tích yêu cầu và đóng HD vào BB thích hợp.
• Áp dụng tốt cho các loại chất dẫn và DC.
• Đặc biệt: chất dẫn nhớt thấp và DC tỷ trọng lớn (đảm bảo thu TP DC rắn có kích thước
tương đối đồng đều).
+ Quy trình:
• Thêm lượng nhỏ chất dẫn vào khối bột nhão mịn, khuấy đều, để lắng trong 1-2 phút.
• Gạn cẩn thận lớp chất lỏng đục vào BB.
• Nghiền kỹ cặn còn lại tronc cối + thêm lượng chất dẫn vào nghiền, lắng gạn.
• Tiếp tục lặp lại đến khi hết lượng chất dẫn để bột DC thành HD.
- Lưu ý:
+ Không lọc HD sau khi bào chế.
+ DC rắn, chất dẫn phải đảm bảo độ tinh khiết nhất định (lọc trước khi phối hợp).
+ HD có CT phức tạp (hệ phân tán kết hợp): dựa vào tính chất lý hóa của các chất + phương pháp
hòa tan, nhũ hóa, phân tán…
 Ngô Phước Long – M1K73 – 2022

- Quy mô sản xuất:

+ Phân chia mịn DC bằng thiết bị thích hợp, rây (qua 2 cỡ rây để hạt có KT đồng đều).
+ Dùng chất gây phân tán trước rồi thêm MTPT đang khuấy trộn.
+ Pha MTPT: Hoà tan các chất tan trong dung môi, lọc, tiệt khuẩn (nếu cần) thu được MTPT.
+ DC mịn thêm đồng lượng MTPT tạo HD đặc → pha loãng với MTPT còn lại, đồng nhất hoá.
+ Thiết bị khuấy: cánh khuấy, rotor nhào trộn. Dùng máy xay keo để thu HD mịn.
+ Đóng gói, ghi nhãn đúng quy định.
1.2. Một số dụng cụ
1.2.1. Dụng cụ phòng thí nghiệm

Chày cối
1.2.2. Dụng cụ quy mô sản xuất công nghiệp

Sơ đồ cấu tạo máy nghiền bi Máy nghiền bi ướt

 Ngô Phước Long – M1K73 – 2022

Máy trộn hỗn dịch

Thiết bị xay keo

2. Phương pháp kết tủa – ngưng kết (ít phổ biến)
- Áp dụng:
• DC rắn ở dạng TPPT trong chất dẫn mới được tạo ra dưới dạng kết tủa.
• HD thuốc yêu cầu tiệt khuẩn + DC bị phân hủy bởi nhiệt, bức xạ.
- Kết tủa tạo thành do:
+ Do thay đổi pH hoặc dung môi:
• Kết tủa do thay đổi pH (acid, base yếu).
• Kết tủa của DC từ các DM đồng tan với nước trong quá trình thêm nước.
→ Thu được kết tủa mịn + DC kết tủa là chất khó thấm MTPT: tiến hành kết tủa trong MT có CGT.
→ Dung dịch DC được phối hợp với tiểu phân độ nhớt cao (siro, DD polyme, glycerin…) trước khi
phối hợp với chất dẫn, cần khuấy trộn liên tục.
• Do thay đổi dung môi:
Ví dụ 1: Long não 0,2 g
Polysorbat 80 0,01 g
Ethanol 90% 5ml
Nước cất vừa đủ 100 ml
 Ngô Phước Long – M1K73 – 2022

+ Do phản ứng trao đổi ion (kết hợp/phân hủy tạo ra chất mới không/rất ít hòa tan trong chất dẫn
khi phối hợp các chất).
• Hòa tan riêng từng chất thành DD thật loãng.
• Phối hợp tạo phản ứng dần dần + khuấy trộn.
• DC rắn có nồng độ lớn: rửa lại = nước để loại ion không tham gia phản ứng hết.
Ví dụ 2: Hỗn dịch magnesi hydroxid
Magnesi sulfat 300 g
Natri hydroxyd 100 g
Methyl cellulose 0,2 g
Chất thơm vừa đủ
Nước cất vừa đủ 1000 ml

3. Áp dụng cả 2 phương pháp

Ví dụ: Hỗn dịch lưu huỳnh:
Acid salicylic 1,0 g PPT, dùng PP kết tủa (tan/EtOH, tủa khi pha loãng EtOH)
Long não 1,0 g PPT, dùng PP kết tủa (tan/EtOH, tủa khi pha loãng EtOH)
Lưu huỳnh kết tủa 3,0 g PPT, dùng PP phân tán (không tan/EtOH, nước)
Tween 80 3,0 g Glycerin 10,0 g
Aerosil 0,5 g Ethanol 96% 20,0 g
Natri CMC 0,3 g Nước tinh khiết vừa đủ 100 ml

IV. ĐỘ ỔN ĐỊNH VẬT LÝ CỦA HỖN DỊCH THUỐC

Bao gồm 4 hiện tượng: kết tụ Ostwald, kết tụ tiểu phân, sa lắng, đóng bánh.
1. Hiện tượng kết tụ Ostwald
 Ngô Phước Long – M1K73 – 2022

- Xuất hiện khi có sự thay đổi kích thước của tiểu phân PPT trong quá trình bảo quản.
+ Nhiệt độ tăng, TP nhỏ sẽ hòa tan ra MTPT hoặc TP lớn cũng sẽ bị hòa tan một phần.
+ Nhiệt độ giảm xuống, độ tan của DD sẽ chuyển thành siêu bão hòa, TP DC kết tinh trở lại khiến
hạt tinh thể tăng dần kích thước nên thu được hỗn dịch có tiểu phân lớn hơn so với ban đầu.
2. Hiện tượng sa lắng

3. Hỗn dịch kết bông

- Xác định có/không kết bông + chọn loại HD liên quan đến việc kết hợp chất gây thấm.
- Tình trạng kết bông: tương quan giữa lực đẩy + lực hấp dẫn giữa các tiểu phân.
- HD kết bông quá mức sẽ không ổn định.
- Giảm thiểu sa lắng:
+ Độ nhớt MTPT.
+ Bào chế HD xúc biến: có chất đặc như thạch ở trạng thái tĩnh, dễ hóa lỏng khi có khuấy/lắc nhẹ
(độ ổn định vật lý tốt, dễ lấy thuốc khỏi bao bì).

HD không kết bông HD kết bông

- Đẹp, đồng nhất.
- Sa lắng chậm, khó phát hiện (KTTP
PPT lớn hơn).
- Xu hướng đóng bánh (caking), khó
phân tán trở lại (TP PPT sa lắng độc lập).
- Kém đồng nhất.
- Sa lắng nhanh.
- Dễ dàng tái phân tán trở lại (cấu trúc
lớp sa lắng được duy trì do TP PPT liên
kết lỏng lẻo, giam giữ lượng lớn pha lỏng
bên trong khiến thể tích lớp sa lắng lớn).

4. Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định vật lý của hỗn dịch thuốc
4.1. Tính thấm bề mặt tiểu phân dược chất
- HD dễ hình thành, ổn định trạng thái phân tán: TP DC rắn phải thấm chất dẫn (TP dễ phân tán đều
và chất dẫn, không dễ tập hợp đóng bánh làm tách lớp, dễ về trạng thái phân tán đều khi lắc nhẹ).
 Ngô Phước Long – M1K73 – 2022

DC rắn thân nước – HD nước DC rắn sơ nước – HD dầu

- Dễ thấm nước, phân tán vào nước. - Phân tán vào dầu.
- Lớp áo nước (vỏ hydrat) bao phủ, khó kết hạt to. - BM bao phủ lớp không khí, khó phân tán
- Dễ dàng phân tán trở lại (lớp áo nước ngăn cách vào nước do kết vón → vai trò của CDH.
làm các TP chỉ đứng cạnh nhau tạo khối xốp).
- BM tích điện do hấp phụ ion tạo lực đẩy tĩnh
điện (do phân tán trong MT lỏng phân cực mạnh).

- Vai trò của CDH:

+ Tác động đến khả năng thấm ướt bề mặt: CDH làm giảm góc tiếp xúc của chất lỏng và bề mặt
tiểu phân, làm tăng khả năng thấm ướt MT.
+ Tác động đến khả năng phân tán: CDH tạo lớp áo thân nước và có thể tác động tới độ lớn của thế
zeta trên bề mặt tiểu phân. Hiện tượng này có thể ảnh hưởng đến khả năng gia tăng KTTP và tạo
liên kết lỏng lẻo giữa các tiểu phân khi sa lắng để dễ dàng tái phân tán trở lại khi lắc nhẹ.
+ Chỉ dùng ở nồng độ đủ thấm ướt. Nồng độ cao sẽ làm:
• Tạo DD thuốc không mong muống (DC được hòa tan dễ tương tác với thành phần khác,
phân hủy hóa học, nguy cơ tái kết tinh trở lại khi bảo quản).
• Lưu giữ không khí trong TP, gây thấm không triệt để, phân liều không đều.
4.2. Điện tích bề mặt tiểu phân pha phân tán
- Lớp áo bao bề mặt TPDC rắn của chất keo thân nước/chất vô cơ thân nước/chất diện hoạt ion hoá
cũng thường tích điện
→ Giữa các TP DC rắn được bao có lực đẩy tĩnh điện, hạn chế tập hợp kết tụ.
4.3. Đặc tính lưu biến của HDT
- Ảnh hưởng của polyme thân nước đến độ ổn định của HD:
+ Tăng độ nhớt, chậm sa lắng HDT
+ Hấp phụ lên bề mặt của tiểu phân, ảnh hưởng đến bề dày và tính nguyên vẹn của lớp hấp phụ.
+ Các nhóm chức, tương tác giữa các nhóm đặc hiệu trên chuỗi polyme liền kề, liên quan đến sự ổn
định nhờ cơ chế tĩnh điện. Mg2+, Al3+… có thể tạo thành các cầu nối nhờ tương tác với bề mặt tiểu
phân và phần tích điện trên các polyme ion hóa.
- Ảnh hưởng của polyme đến khả năng chảy của HD: HDT có độ nhớt giảm khi tác động lực,
giúp lấy ra khỏi bao bì dễ dàng.
- Chất điều chỉnh độ nhớt: thường dùng kết hợp.
+ Dẫn chất cellulose: methyl cellulose, cellulose vi tinh thể, HPMC.
+ Bentonit, kaolin.
+ Gôm thiên nhiên: acacia, guar, tragacanth, xanthan.
+ Polyme tổng hợp: polyvinyl pyrolidon…
+ Chất keo: silicon dioxyd, các silicat.
4.4. Các yếu tố khác
- Tỷ trọng 2 pha, KTTP PPT, độ nhớt MTPT. Hệ thước Strokes:
2𝑟 2 . (𝑑1 − 𝑑2 ). 𝑔
𝑉=
9𝜂
 Ngô Phước Long – M1K73 – 2022

Trong đó : 𝑉 : tốc độ tách tiểu phân PPT khỏi MTPT

r : bán kinh tiểu phân PPT
𝑑1 , 𝑑2 : tỷ trọng PPT và MTPT
𝜂 : độ nhớt MTPT
g : gia tốc trọng trường.
- HD ổn định khi:
+ Tỷ trọng PPT và MTPT cân bằng → thêm chất tan vào MTPT.
+ KTPT PPT càng bé → nghiền khô, nghiền ướt.
+ Độ nhớt MTPT càng lớn → Thêm chất tăng độ nhớt.

V. YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG HỖN DỊCH

1. YCCL theo DĐVN V
- Tính chất: DC rắn để yên có thể tách riêng nhưng phải trở lại trạng thái phân tán đồng nhất trong
chất dẫn khi lắc nhẹ trong 1-2 phút và giữ nguyên trạng thái đó trong vài phút.
+ Đảm bảo phân tán đồng đều trong HD. PPT phải dễ dàng phân tán trở lại khi lắc nhẹ.
+ TP PPT được hạn chế sa lắng đến mức tổi thiểu, có tốc độ sa lắng chậm.
+ Chống đóng bánh các tiểu phân khi sa lắng.
+ HD chảy tốt, dễ ấy thuốc khỏi BB.
- pH, định tính, định lượng, sai số thể tích,… giới hạn nhiễm khuẩn (uống, dùng ngoài), vô
khuẩn (tiêm, nhỏ mắt): đạt yêu cầu chung của từng loại thuốc, theo quy định trong CL riêng.
- Giới hạn KTTP:
+ HD nhỏ mắt: trong một lượng HD chứa tương ứng 10 µg DC rắn, ≤ 20 tiểu phân có KTTP > 25
µm, ≤ 2 tiểu phân > 50 µm và không có tiểu phân > 90 µm.
+ HD thuốc tiêm: > 90% tiểu phân < 15 µm và ≤ 10% tiểu phân có KT 15 – 20 µm, hầu như không
có tiểu phân có KT 20 – 50 µm.
+ Bột cốm pha HD: theo TC thuốc bột, cốm.
→ Phương pháp xác định KTTP PPT:
• Soi kính hiển vi: quan sát hình dạng.
• Buồng đếm hồng cầu: đo độ lớn, đếm số lượng TP DC rắn trong một thể tích xác định.
• Thiết bị khác: xem chương Nhũ tương thuốc.
2. YCCL trong nghiên cứu phát triển sản phẩm
Bao gồm: mức độ phân tán, sự đồng đều về hình dạn và kích thuocs của các TP DC rắn phân tán,
vận tốc lắng cặn, độ nhớt hỗn dịch.
- Mức độ phân tán đồng đều của các dược chất rắn không tan: lắc chai thuốc, chia thành từng liều,
định lượng DC, ly tâm lấy cặn, làm khô và cân.
- Vận tốc lắng cặn: lắc đều, cho 1 thể tích xác định vào ống đong, đọc thể tích lớp cặn sa lắng sau
từng khoảng thời gian. Yêu cầu sau 24h, lớp cặn chiếm ≤ 85% thể tích so với thể tích biểu kiến của
chất rắn trong lượng HD, dễ dàng trở lại trạng thái phân tán đồng đều khi khuấy trộn/lắc.
- Đặc tính lưu biến và độ nhớt của hỗn dịch.
 Ngô Phước Long – M1K73 – 2022

MỘT SỐ CÔNG THỨC BÀO CHẾ HỖN DỊCH THUỐC

Ví dụ 1: Terpin hydrat 2g Natri benzoat 2g
Gôm arabic 1g Siro codein 15 g
Nước tinh khiết vừa đủ 75 ml
Ví dụ 2: Hỗn dịch cotrimozazol
Sulfamethoxazol 2,4 g Nghiền khô
Trimethoprim 0,48 g Nghiền khô
Nipagin 0,136 g Hòa tan trong PG
NaCMC 0,3 g Nghiền ướt, ngâm nước trương nở
Natri saccarin 0,06 g Hòa tan trong nước
Tween 80 0,12 g Nghiền ướt
Propylen glycol 2,4 g Hòa tan nipagin, đun nóng
Acid citric 0,064 g Hòa tan trong nước
Chất thơm vừa đủ
Nước tinh khiết vừa đủ 60 ml
Vi dụ 3: Hỗn dịch uống acyclovir 2%
Acyclovir 2.0g Sorbitol 28.0g
Kollidon CL-M 6.0g Acid citric 0.5g
Kollidon 30 3.0g Chất bảo quản vừa đủ
Nước tinh khiết 60.5g
Ví dụ 4: HD uống paracetamol
Acetaminophen 5.0 g Kollidon CL-M 5.0 g
Acid citric 0.5 g Mùi cam 0.1 g
Natri citrat 0.5 g Dextrose 30.0 g
Nước tinh khiết 58.9 ml
Ví dụ 5: Hỗn dịch paracetamol
Paracetamol 5000 mg Dextrose 30.000 mg
Methyl paraben 100 mg Gôm xanthan 200 mg
Propyl paraben 30 mg Hương cam 100 mg
Acid citric 500 mg Nước tinh khiết vừa đủ 100 ml
Natri citrat 500 mg
Ví dụ 6: Hỗn dịch azithromycin
Azithromycin 1.500 mg Đường kính 18.000 mg
Natri citrat 150 mg Kollidon CL-M 270 mg
Acid citric 150 mg Cremophor RH 40 150 mg
Natri benzoat 150 mg Hương chocolat 60 mg
Nước tinh khiết vừa đủ 30 mL
 Ngô Phước Long – M1K73 – 2022

Ví dụ 7: HD tiêm Medroxyprogesteron
Medroxyprogesteron acetat 100.00 mg Methyl paraben 1.75 mg
Polysorbat 80 1.84 mg Propyl paraben 0.194 mg
Polyethylen glycol 3350 27.60 mg Natri clorid 8.3 mg
Nước để pha thuốc tiêm 1.0 ml
Ví dụ 8: Hỗn dịch benzoyl peroxid:
Benzoyl peroxid 5,00 g
Polyoxyethylen (9) lauryl ether 3,00 g Chất gây thấm, chất diện hoạt
Magnesi nhôm silicat keo 2,50 g Chất gây thấm, hạt rắn vô cơ mịn
Hydroxy propyl methyl cellulose 1,50 g Chất gây thấm, gây phân tán (HPMC)
Acid citric 0,05 g
Ethanol 30,00 g
Nước tinh khiết 57,95 g

Ví dụ 9: Hỗn dịch nhỏ tai

Ciprofloxacin.HCl 2,33 g Polyvinyl alcol 20,00 g
Hydrocortison 10,00 g Acid acetic băng 7,00 g
Polysorbat 80 1,00 g Natri acetat trihydrat 4,10 g
Lecithin 1,50 g Natri clorid 9,00g
DD HCl1N hoặc NaOH vừa đủ pH 4,5 - 5
Nước tinh khiết vừa đủ 1000 mL
Ví dụ 10: Hỗn dịch uống nitrofurantoin
Nitrofurantoin 10,00 g Methyl parahydroxybenzoat 0,67 g
Nhôm magnesi silicat 9,00 g Silica keo khan 2,00 g
Natri carmelose 9,00 g Sirô đơn 336,00 g
Acid citric 0,67 g Nước tinh khiết vừa đủ 1000 ml
Ví dụ 11: Hỗn dịch uống albendazol
Albendazol 200,00 mg Sorbitol 650,00 mg
 Ngô Phước Long – M1K73 – 2022

Simethicon 1,25 mg Natri benzoat 20,00 mg

Tween 80 5,00 mg Kali sorbat 20,00 mg
Gôm xanthan 15,00 mg Acid citric 3,00 mg
Đường trắng 1950,00 mg Chất thơm vừa đủ
Nước tinh khiết vừa đủ 5 mL