THUỐC VIÊN NÉN (TABLETS)

A. KHÁI NIỆM:
- Rắn phân liều, hình dạng nhất định
- Chứa dược chất và tá dược
- Bào chế bằng cách: nén khối bột / hạt trên máy dập viên
- Uống, đặt dưới lưỡi, ngậm, cấy dưới da, đặt âm đạo, pha dùng ngoài, tiêm
Lưu ý:
- Viên nén: viên nén trần (có thể có 1,2,3 lớp)
- Viên bao: viên nén/viên nhân + lớp bao (phim, đường, bột)
- Chiếm tỉ lệ lớn (>80% dạng bào chế)
- Qui trình bào chế phức tạp nhiều công đoạn
- Chủ yếu xài đường uống
- Đơn/đa liều, có thể có rãnh để bẻ viên chia liều

Viên nén được xem là tổng hợp của các dạng bào chế khác sau khi uống
I. CẤU TRÚC:
- Khối rắn định hình, xốp (do sự kết dính các tiểu phân bột khi bị nén)
- Độ xốp phụ thuộc: cấu trúc bột, hạt và lực nén → độ xốp ảnh hưởng độ rã, độ hòa
tan.
- Thường là hệ phân tán dị thể

II. THÀNH PHẦN

1. DƯỢC CHẤT
- Khái niệm: Chất có tác dụng dược lý/ sinh học ở liều thích hợp
- Số lượng: 1,2 hoặc nhiều hơn
- Ở dạng: nguyên thủy hoặc biến đổi (ngậm nước, dẫn chất, tạo phức bao với
cyclodextrin, pha loãng, hệ phân tán rắn, hệ tự nhũ rắn, …) (căn cứ vào dạng biến
đổi hay nguyên thủy để chọn liều)
- Chọn dược chất:
o Tương thích với dạng bào chế, có tác dụng trị liệu
o Tiêu chuẩn dược điển về hàm lượng, tạp liên quan, HSD
o Tính chất vật lý (trạng thái tinh thể, vô định hình, dạng tinh thể, ngậm
nước, hàm ẩm, kích cỡ hạt, dải phân bố cỡ hạt…)
o Nguồn gốc nguyên liệu
o Nhà sản xuất, bao bì, quy mô đóng gói
o Giá thành

2. TÁ DƯỢC
Khái niệm: là chất:
o Không có/ có rất ít tác dụng trị liệu
o Định hình dạng BC, tạo sự thuận lợi trong sử dụng, bào chế
o Bào quản, ổn định thuốc, nâng cao SKD
o Trong 1 công thức có thể có một hay nhiều chức năng chính. (đa số có 1)

Tùy trường hợp tá dược được xem như hoạt chất và ngược lại.
 Vd: CaCO3 ngoài làm tá dược độn còn có thể là dược chất cung cấp canxi

Phân loại:
o Nguồn gốc (động, thực vật, khoảng vật, tổng hợp, …)
o Chức năng (độn, rã...), tính năng
o Độ thông dụng: chính, phụ
o Phương pháp bào chế viên: Dập thẳng, xát hạt
➢ Tá dược dập thẳng: có ký hiệu (SD, CD) hoặc có mã số đi kèm
(Avicel PH 102)

2.1. Tá dược độn:

- Chiếm tỉ lệ cao so với những loại khác

- Định hình dạng BC
- Cải thiện tính chất cơ lý (tính chịu nén, trơn chảy, ...)
- Cải thiện SKD
o Tinh bột và dẫn chất:
▪ Tinh bột mì, ngô, khoai tây, gạo: hút ẩm
▪ Dẫn chất: Dextrin, cyclodextrin: cải thiện độ tan, độ giải phóng hoạt chất
▪ Tinh bột tiền Gelatin hóa: Cải thiện tính chịu nén, rã, trơn chảy, dùng dập
thẳng
o Cellulose và dẫn chất:
▪ Cellulose vi tinh thể: Avicel PH
• Chịu nén, dính, rã tốt. Hút ẩm, hàm ẩm thấp
• Đắt tiền, dùng phối hợp với tá dược khác để cải thiện tính chất viên
• Xu hướng giữ lại hoạt chất trong viên khi thử hòa tan
▪ Dẫn chất cellulose: cải thiện thêm tính dính, rã
NaCMC, CaCMC, Methyl cellulose, EC, HPMC, HPC, L-HPC
o Các muối vô cơ:
• CaCO3, di/tri calci phosphate, calci lactat: rẻ, chịu nén, độ cứng cao. Phối
hợp tá dược rã. Cung cấp calci.
 • MgCO3: dập thẳng, thấm hút mạnh. MgO: độn, hút ẩm, tạo môi trường
kiềm
• Na2CO3, NaHCO3: dùng cho viên sủi
• NaCl dùng cho viên hòa tan, viên cấy dưới da. Natri salicylat, Natri
benzoat: cải thiện độ hòa tan viên cafein
o Các loại đường:
• Lactose: tá dược độn thông dụng nhất. gồm Lactose anhydrous và lactose
monohydrat (được phun sấy/ kết tinh…), dùng dập thẳng, xát hạt.
Lactose tương kị với Amin và tá dược trơn bóng có tính kiềm
• Mannitol: nén tốt, chảy kém, hút ẩm ít → Viên nhai, ngậm, tan trong miệng
• Sucrose: chịu nén, dính tốt. Dùng cho viên nhai, ngậm, hòa tan trước uống
• Glucose (dextrose): tương tự sucrose, ít ngọt hơn.

2.2. Tá dược dính

- Giúp tiểu phân rắn kết hợp tạo hạt, viên có độ bền thích hợp
- Trạng thái sử dụng: khô / lỏng
- Tỷ lệ sử dụng có ảnh hưởng tới độ rã, giải phóng hoạt chất
- Phân loại:

- TD dính khô: Gôm Arabic, acid alginic, HPMC, PVP, HPC

- TD dính ướt:
o Dịch hồ tinh bột, Gelatin, Gôm, HPMC, PVP …
o Hoặc trộn khô sau đó thêm dung môi
 - DM hay dùng: nước, ethanol, isopropanol.
o Ảnh hưởng tới độ chắc, KLR của hạt
- Một số TD dính:
o Gôm Arabic: viên có độ cứng lớn, khó rã
o Acid alginic/ Na alginat
o Hồ tinh bột: dùng dạng dịch, phối hợp PVP, gelatin tăng tính dính. Dễ bị
nấm mốc và quy trình nấu hồ, thời gian trộn ảnh hưởng chất lượng.
o Gelatin: tương tự hồ tinh bột, tỉ lệ 10-20%
▪ Dễ bị nấm mốc (điểm chung các tá dược thiên nhiên)
o MCC: dính, rã tốt → viên nén dập thẳng, xát hạt khô
o Dẫn chất tinh bột: Tinh bột tiền gelatin hóa
o Dẫn chất cellulose: MC, EC, CMC, Na/Ca CMC, HPC, HPMC
o Polymer acrylate
o Polyvinyl pyrrolidon: GPHC nhanh, độ nhớt ảnh hưởng tính dính.
▪ Dễ sậm màu, tương kị với OH phenol, Aldehyd
o PEG 4000/6000
o Các đường: Glucose, Sucrose → viên hòa tan, viên ngậm, viên đổ khuôn,
ép khuôn, dịch đậm đặc xát hạt (dd Glucose 20-50%)
▪ Sorbitol, Maltose, Mannitol, Lactose, Xylitol → viên đặt dưới lưỡi,
viên hòa tan
o Một số dung môi: cồn, nước, isopropanol có khả năng tạo cầu nối hình
thành các liên kết (do hòa tan các chất) → tạo độ ẩm

2.3. Tá dược rã

- Giúp viên khi tiếp xúc với nước, dịch thể chuyển từ rắn → dạng phân tán nhiều hạt
nhỏ, bột mịn
- Độ rã: ảnh hưởng tới SKD, là tiêu chuẩn kiểm nghiệm cho viên nén
- Cơ chế rã:
o Lý học: Trương nở - mao quản, hòa tan – làm mòn dần
▪ Trương nở: xốp, nhiều mao quản, hút nước → trương phồng làm
viên vỡ vụn
 Vd: tinh bột và dẫn chất, cellulose và dẫn chất, bentonite, pectin, alginic
acid, dẫn chất PVP
▪ Hòa tan: TD tan → viên mòn dần, rã hẳn
Chậm → kết hợp các nhóm trương nở
Đường (mannitol, glucose...), muối vô cơ, hữu cơ tan
(NaCMC, Na lauryl sulfat, NaCl, Na alginat…)
o Hóa học: Phản ứng tạo CO2, CO gây sủi bọt → Khí sinh ra làm tăng thể
tích, áp suất → vỡ viên, tăng hòa tan
o Magie peroxyd tạo O2
o Muối carbonat, HCO3-, tạo ra CO2 theo 2 cách:
▪ tiếp xúc dịch vị → sinh CO2 trong cơ thể
▪ Tiếp xúc môi trường nước → acid hữu cơ trong viên phản
ứng với muối carbonat → CO2
- Phối hợp các kiểu rã → tăng tính rã
- Thấm ướt hỗ trợ cho quá trình rã
- Tá dược siêu rã:
o Nhóm dẫn chất tinh bột: Natri starch glycolat
o Dẫn chất cellulose: Na crosscarmellose
o Dẫn chất povidone: Kollidon CL
- Một số tá dược rã thông dụng:
- Tinh bột và dẫn chất: tính trương nở chỉ giữ khi sấy tế bào ở 50 – dưới 100 độ C.
TB càng khô → hút nước, trương nở càng mạnh
Pregelatinized starch
Natri starch glycolat: siêu rã, dùng khô
- Cellulose và dẫn chất:
▪ MCC (Microcrystalline cellulose)
▪ NaCMC, CaCMC, L – HPC
▪ Na croscarmellose: siêu rã, dùng khô hay ướt
- Dẫn chất PVP:
▪ Kollidon CL, Kollidon CLM: siêu rã
 ▪ Acid alginic, các muối alginat (Calci alginat hút 20% nước, Natri
alginat hút 40% nước)

2.4. Tá dược trơn bóng:

- Làm trơn bề mặt bột, giảm ma sát giữa các hạt (ma sát nội) và ma sát với phễu,
thành cối (ma sát ngoại) → Phân liều, dập viên dễ dàng.
➢ 4 chức năng:
o Làm trượt chảy: Aerosil
o Chống dính
o Làm trơn
o Làm bóng

Thực tế các tá dược trơn bóng đều thể hiện cả 4 đặc tính, nhưng ở mức độ khác nhau.

➔ Phối hợp (ví dụ Mg stearat – Talc)

- Trơn chảy: trội ở lycopod, talc, acid boric, Mg stearat
- Chống dính: trội ở acid stearic, talc, bơ ca cao, tinh bột
- Bóng: trội ở muối stearat, dầu sáp.
- Phân loại:
o Tính tan:
▪ Nhóm tan/ thân nước: natri stearyl fumarat, acid boric, natri lauryl
sulfat, natri benzoat, PEG 4000/6000
▪ Nhóm không tan/ thân dầu: Talc, acid stearic và các stearat, Aerosil,
tinh bột, bơ ca cao, dầu thực vật hydrogen hóa, parafin
o Nguồn gốc:
▪ Tự nhiên, tổng hợp, bán tổng hợp
▪ Động vật, thực vật

2.5. Các tá dược khác: (TD phụ)

- TD hút: Giữ độ ẩm thích hợp, thuận lợi dập viên

Vd: CaCO3, MgCO3, MgO, Kaolin…
- TD làm ẩm: Na2SO4, glycerin, PEG 6000, triethanolamin
- TD đệm: điều chỉnh Ph, ổn định dược chất, cải thiện SKD
Vd: CaCO3, Na2CO3, NaHCO3, citrat, gluconat, acid citric, malic...
- TD màu: Tạo cảm quan, bảo vệ hoạt chất, chống giả mạo, nhầm lẫn.
Nguồn gốc: tự nhiên – tổng hợp, bán tổng hợp
Tính tan: tan / không tan trong nước
Vd màu không tan: muối Al – màu lake, oxid sắt.
- Chất làm thơm, điều vị (vị chua, vị ngọt)
- Chất sát trùng, bảo quản
Vd: Acid sorbic, sorbat (Na, Ca), Nipagin, Nipasol, Natri benzoat
- Chất ổn định, chống oxy hóa
Vd: acid ascorbic và dẫn chất, muối bisulfit, BHA, BHT, bao bì.
- Chất điều chỉnh sự phóng thích hoạt chất: cải thiện SKD
o Chất trợ tan: chất diện hoạt, PEG, PVP, cyclodextrin…
o Chất kiểm soát phóng thích HC: các polymer tạo màng bao HPMC,
Eudragit, EC, sáp…
- TD đa năng: MCC (tinh bột cũng có chức năng độn, rã dính nhưng không là TD
đa năng)
- Co processed excipients: hỗn hợp TD phối hợp qua quá trình biến đổi đặt biệt →
hình thành TD mới, có thêm tính năng thuận lợi mới.
Vd: Ludipress (Lactose, PVP, crospovidon – BASF)
StarLac (Maize starch, α-lactose.H2O – Meggle)...
Sự lựa chọn tá dược
✓ Phù hợp dạng BC, quy trình BC
✓ Tránh tương kỵ với dược chất, bao bì, quy trình BC
✓ Hạn dùng
✓ Tiêu chuẩn (cơ sở, dược điển)
✓ Tính chất cơ lý: cỡ hạt, hàm ẩm, hình dạng, dải phân bố cỡ hạt
✓ Nguồn gốc
✓ NSX, nguồn nguyên liệu, bao bì
✓ Giá thành
B. PHƯƠNG PHÁP – THIẾT BỊ DẬP VIÊN NÉN:
I. PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ:
- Thiết bị nén chuyên dụng: phổ biến:
▪ Máy dập viên tâm sai
Theo thiết bị
▪ Máy dập viên xoay tròn
- Đổ khuôn: dùng cho viên tan trong miệng
- In 3D
- Theo phương pháp:
o Dập thẳng
o Dập viên qua xát/ tạo hạt

1. DẬP THẲNG:
- Trước đây, chỉ có dược chất dập viên, không có TD, độ rã kém
- Hiện tại: DC trộn với TD (trừ TD trơn bóng) rồi dập trực tiếp
- Ưu
o Đơn giản, hoạt chất ít ảnh hưởng, năng suất cao
- Nhược:
o Hàm lượng dược chất không quá cao, kích thước không quá nhỏ
o TD phải đa năng
o Giá thành đắt
o Dễ bị phân ly tách lớp, lực hút tĩnh điện (phân bố khó đồng nhất)
- Phạm vi ứng dụng: rộng rãi (do có nhiều tá dược thích hợp dập thẳng: Starch
1500, Avicel PH 102…)
 - Sơ đồ quy trình:

2. XÁT HẠT:
2.1. Mục đích tạo hạt cốm:

o Độ chảy tăng
o Tính chịu nén tăng
o Tính đồng nhất tăng (ngăn phân ly/ tách lớp)
o KLR tăng (giảm thể tích, diện tích)
o Độc tính giảm (ít bay bụi so với dạng bột)
o Giảm hút ẩm hơn (vật liệu hút ẩm nhẹ sẽ bị dính/ đóng khối nếu ở dạng bột)
o Hạt nặng hơn, chiếm thể tích nhỏ, dễ lưu giữ, đóng nang, nén dễ.
➢ Sự tạo hạt là lý tưởng khi:
✓ Đồng nhất các thành phần (hoặc tỷ lệ thành phần phù hợp trong từng hạt và
không có sự tách lớp)
✓ Hình dạng, dải phân bố cỡ hạt, độ xốp phù hợp, chịu nén tốt.
2.2. Kiểm tra hạt:

o Góc nghỉ: α
• Là ảnh hưởng lực của cố kết bên trong
và kết quả ma sát bên ngoài hạt
• α thích hợp: 25- 30°
• Giúp nhanh chóng quan sát sự khác
nhau giữa các lô mẻ sản xuất.
o Tốc độ chảy: (g/s)
• Phản ánh khả năng chảy hạt vào cối, vỏ nang trong khi đóng nang, dập
viên
• Xác định tỷ lệ phân bố cỡ hạt tối ưu (bột mịn vượt quá 40% có sự dừng
chảy đột ngột)
• Chỉ số nén:
𝑉
▪ I = (1- ) x 100%
𝑉0

V, V0 = thể tích trước, sau gõ (quy trình gõ chuẩn hóa)

▪ I < 15 % → chảy tốt
▪ I ~ 25% → chảy kém
 Chỉ số nén phản ánh khả năng chảy và sắp xếp của hạt
𝑉0
• Tỉ số Hausner: H =
𝑉

o Kích thước và dải phân bố cỡ hạt

• Rây
Vẽ đồ thị phân bố cỡ hạt
• Kính hiển vi
• Tán xạ ánh sáng laser
➔ Ghi nhận góc lệch
2.1. Xát hạt khô

- Trộn đều DC, TD → tạo hạt qua

dập viên tạm thời hoặc ép hỗn
hợp qua thiết bị ép → Khối
bánh/cốm → xát/ sửa hạt, trộn
TD rã nếu có, TD trơn bóng →
dập viên thành phẩm.
- Ưu: Đơn giản, dùng cho DC có
hàm lượng lớn, kỵ ẩm và nhiệt,
phối hợp được nhiều DC, tránh
tương kỵ
- Nhược: Chỉ áp dụng cho 1 số
dược chất kỵ ẩm, nhiệt. Hiệu suất
thấp.
- Phạm vi áp dụng:
o DC hàm lượng lớn, kích
thước nhỏ, không phối hợp
được với TD dập thẳng.
o DC kỵ ẩm, nhiệt
Ít thông dụng, là lựa chọn cuối cùng so với xát hạt ướt và dập trực tiếp.

2.2. Xát hạt ướt

- Tạo hạt qua xát hạt khối cốm làm ẩm bằng TD dính
- Nguyên tắc: kết dính tiểu phân từ DC và TD
- Các công đoạn:
o Trộn bột
o Xát hạt qua lưới bằng thiết bị xát hạt
o Sấy tới độ ẩm yêu cầu
o Sửa hạt (cỡ rây phù hợp < cỡ rây xát hạt)
o Trộn TD rã, TD trơn bóng
o Dập viên
- Ưu: TD rẻ tiền, hiệu suất tốt, viên bền, chắc, tốt, qui trình ổn định
- Nhược: Phức tạp, nhiều máy móc thiết bị. Khó áp dụng cho dược chất bị hư bởi
nhiệt và ẩm (có thể rút ngắn bằng thiết bị tạo hạt tầng sôi)
- Phạm vi áp dụng: thông dụng, pp lựa chọn hàng đầu

- Quy trình:
2.3. Các phương pháp tạo hạt khác

- PP nóng chảy, tầng sôi, phun sấy, đông tụ, tách pha…
- Xát hạt từng phần (xát hoạt chất tỷ lệ lớn, tỷ lệ nhỏ không xát mà trộn sau), pp
phối hợp (nhiều kiểu xát hạt)

2.3.1. Tạo hạt bằng nóng chảy:

- DC trộn đều với TD có nhiệt độ nóng chảy thích hợp

- Gia nhiệt → TD nóng chảy, trộn đều, để nguội thành khối
- Xát hạt
- Trộn TD trơn bóng
- Dập viên
➢ Áp dụng cho DC, TD bền với nhiệt
➢ Khó xát hạt (dễ bị chảy do ma sát) → cần thiết bị chuyên dụng
➢ Cải thiện độ tan, SKD (tạo hệ phân tán rắn, thuốc phóng thích kéo dài)

2.3.2. Kỹ thuật tầng sôi

- DC trộn đều với TD

- Cho hỗn hợp bột vào thiết bị tạo hạt tầng sôi
- Tạo trạng thái tầng sôi
- Phun tá dược dính tạo hạt, sấy khô
- Trộn với TD trơn bóng
- Dập viên

2.3.3. Tạo hạt bằng phun sấy

- DC trộn đều TD, chất mang

- Hòa tan vào dung môi thích hợp
- Tiến hành phun sấy
- Trộn với TD trơn bóng
- Dập viên
2.3.4. Đông tụ, tách pha

Nhận xét:
▪ PP tầng sôi, phun sấy có thể xem là pp tạo hạt ướt (có TD dính)
▪ PP tầng sôi: tạo hạt nhanh, xốp, kiểm soát được kích thước hạt, dập viên đồng
nhất khối lượng, hàm lượng, độ cứng cao. Rã nhanh, giải phóng hoạt chất tốt
▪ PP sấy phun: hạt có kích thước đồng đều, gần hình cầu, chảy tốt, dễ trộn, dập
viên. Viên độ cứng cao, ít sai biệt, rã nhanh, giải phóng hoạt chất tốt.
▪ PP nóng chảy: hạt tốt hơn xát hạt khô, nhưng không bằng xát hạt ướt, khó rã
▪ Trường hợp công thức nhiều DC với liều lượng, độ ổn định khác nhau → phối
hợp nhiều phương pháp.

II. THIẾT BỊ DẬP VIÊN NÉN:

- 2 kiểu: tâm sai, xoay tròn
- Bộ phận chính:
o Chày cối: chày trên, cối, chày dưới, làm bằng hợp kim thép, cứng.
gồm: đầu chày, cổ chày (máy tâm sai không có), Thân chày, đầu dập (đầu dập
chày dưới dài hơn chày trên), lỗ cối.
o Phễu tiếp liệu, phân phối cốm
o Chỉnh chày (trên, dưới)
o Bộ phận truyền động tạo lực dập: nén dập, nén ép
- Giai đoạn dập viên: 4 giai đoạn
Nạp vật liệu đầy cối → Gạt hạt thừa → Nén viên, đẩy viên lên bền mặt cối →
Đẩy viên ra khỏi cối
 So sánh máy dập viên tâm sai và dập viên xoay tròn
Dập viên tâm sai Dập viên xoay tròn

Cơ chế Nén dập Nén ép

Bộ chày cối + Chỉ có 1 bộ, máy đơn chày, nhiều
hình dạng, kích thước. Chày chuyển
động lên xuống, cối đứng yên
+ Chày trên gắn lên 1 pistol chuyển
động lên xuống. Lực đập tạo ra do
chày trên
+ Nhiều bộ chày cối (≥4) – máy
đa chày, nhiều hình dạng, kích
thước. Đầu chày có gờ. Chày trên
có chốt định vị (chày không phải
hình tròn). Chày có thể có 1-5 đầu
chày tương ứng 1-5 lỗ cối
+ Chày trên, dưới và cối gắn trên 3
mâm xoay tròn song song. Mâm
chuyển động → chày cối quay
theo. Đầu chày có gờ với kích
thước xác định để trượt theo cam
tới trạm nén ép. Cam dẫn hướng
→ chày chuyển động lên xuống

Phễu tiếp Di chuyển tới lui hoặc xoay 1 góc để Đứng yên, nạp liệu, gạt bằng, gom

liệu nạp vật liệu, gạt bằng, đẩy viên ra cốm trở lại và đẩy viên ra

Chỉnh chày Lực dập (chày trên) Ở phía chày dưới. Chỉnh khối

- Chỉnh độ Khối lượng (chày dưới) lượng khi máy dừng. Chỉnh độ nén

nén, khối khi máy dừng hoặc đang chuyển

lượng động

Bộ phận Cam lệch tâm (tâm sai) + Cơ cấu truyền lực nén:

truyền Mâm xoay tới 1 vị trí nhất định,

động hai bánh xe tròn đặt thẳng đứng,

truyền lực từ mô tơ ép chày trên
và chày dưới → tiến lại gần nhau,
nén chặt khối bột → viên
+ Quá trình nén từ từ, đều cả 2 mặt
viên
Giai đoạn 4 giai đoạn: 4 giai đoạn:

dập viên + Nạp liệu + Nạp liệu

+ Gạt hạt thừa (phễu chuyển động tới + Gạt hạt thừa (thanh gạt BPPC)
lui) + Nén và đẩy viên lên bề mặt cối
+ Nén và đẩy viên lên bề mặt cối Nén (cả 2 chày), đẩy viên (chày
Nén (chày trên), đẩy viên (chày dưới) dưới)
+ Đẩy viên ra khỏi cối: phễu, bàn + Đẩy viên ra khỏi cối: thanh gạt
trượt BPPC

Ưu - nhược Ưu: Ưu:

điểm + Lực dập lớn, dập viên độ cứng cao: + Năng suất cao, năng suất phụ
viên sủi, viên hòa tan, viên thô (xát thuốc số lượng chày cối, số trạm
hạt khô) nén, tốc độ quay
+ Đơn giản + Lực dập đều phân bố đều 2 mặt
+ Có thể dùng với lượng nhỏ → viên
nghiên cứu, sàng lọc + Máy chạy êm, ít bụi
Nhược + Dập được viên 2-3 lớp

- Năng suất thấp (cải thiện: tăng số + Có thể dập viên bao

đầu chày, số nhịp dập, cải tiến Nhược

chuyển động, tăng khả năng chứa của - Lực nén không cao, khó dùng
phễu) cho viên đường kính lớn

- Lực nén phân bố chủ yếu chày trên - Vận hành, tháo lắp vệ sinh phức
→ không đều tạp

- Hạt dễ phân ly trong quá trình dập

(khắc phục: dùng bàn trượt xoay 1
góc, phễu đứng yên)

- Máy dập viên 2 lớp:

o 2 phễu tiếp liệu.
o Nén nhẹ bột của lớp 1 rồi nén đến bột của lớp 2
o Qui trình mỗi lớp tương tự viên nén thường
 - Máy dập viên 3 lớp
o 3 phễu tiếp liệu
o Tương tự máy dập 2 lớp
- Máy dập viên 2 trạm nén
o Tăng năng suất
o 2 phễu tiếp liệu, xoay nửa vòng nén ra 1 viên, 1 vòng được 2 viên

C. ĐIỀU KIỆN, CƠ CHẾ HÌNH THÀNH VIÊN NÉN

I. ĐIỀU KIỆN HÌNH THÀNH VIÊN NÉN
Hai điều kiện cần thiết để tạo ra viên:
o Tính dính bột/ hạt thuốc
o Lực nén của máy

1. TÍNH DÍNH BỘT HẠT DÙNG DẬP VIÊN

- Tạo khối vật thể rắn chắc, đồng nhất từ các tiểu phân đơn lẻ, rời rạc
- Là kết quả tổng hợp của các lực liên kết (lực hút tĩnh điện, Van Der Waals (quan
trọng nhất), liên kết ion…)
- Phụ thuộc vào trạng thái: lỏng dễ thấm hơn trạng thái khô
- Tăng tính dính bằng cách thêm TD dính

2. LỰC NÉN CỦA MÁY

- Tối thiểu 800-2000 kg/cm2→ các tiểu phân sát lại với khoảng cách < 1 phần triệu
mm
- Các phân tử sát lại gần nhau → Lực hút giữa các tiểu phân tự động xảy ra (hàn
lạnh)
- Quá trình tiến sát vào nhau làm nóng chảy một số tiểu phân → cầu nối rắn (hàn
nóng)

3. CÁC ĐK KHÁC GIÚP VIÊN ĐẠT ĐỦ TIÊU CHUẨN QUY ĐỊNH:

- Tính đồng nhất của hạt/ bột thuốc (thiếu đồng nhất → thiếu đồng đều hàm lượng)
- Tính trơn chảy của hạt/ bột thuốc:
 o Đảm bảo sự phân liều chính xác, giảm ma sát, chống dính, tính chịu nén,
chống sinh nhiệt
o Bị ảnh hưởng bởi: kích thước, hình dạng, cấu trúc bề mặt, dải phân bố cỡ
hạt
o Cải thiện bằng TD trơn bóng
- Tính xốp, độ hòa tan → giúp viên rã nhanh, hoạt chất hòa tan nhanh
- Độ ẩm
o Ảnh hưởng tới tính trơn chảy, dính, độ cứng khi dập viên
o Ảnh hưởng độ ổn định hoạt chất
o Mỗi hỗn hợp bột thuốc có giá trị độ ẩm tối ưu riêng
- Tính phù hợp khối lượng và độ ổn định cơ lý:
o Bột / hạt thuốc phải có KL và thể tích phù hợp (TD độn)
o Bột/ hạt thuốc phải có tính chất cơ lý ổn định

II. QUÁ TRÌNH HÌNH THÀNH VIÊN NÉN:

- Trạng thái biến dạng: kéo, nén, trượt

- Trạng thái đàn hồi
- Trạng thái định hình
o Trong quá trình nén viên còn có lực ma sát → khắc phục bằng cách thêm TD
trơn bóng
D. ƯU NHƯỢC ĐIỂM THUỐC VIÊN NÉN

E. PHÂN LOẠI THUỐC VIÊN NÉN

I. THEO CÁCH DÙNG, ĐƯỜNG SỬ DỤNG:
- Viên nén thông thường
- Viên nén đặc biệt (viên nhai, viên ngậm, viên phân liều, viên hòa tan, viên đặt,
viên phóng thích kéo dài, viển nổi, viên cấy dưới da, viên tiêm…

II. THEO ĐẶC TÍNH PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT

- Viên nén PTHC tức thời: tan trong dạ dày, đơn liều, tác dụng ngắn (4-8h), dùng
nhiều lần trong ngày
- Viên PTHC trễ: hoạt chất không phóng thích ngay, cần thời gian, đk mới phóng
thích (viên tan trong ruột, tá tràng). Hoạt chất không bền mtrg acid, kích ứng dạ
dày
 - Viên nén phóng thích kéo dài:
o Hoạt chất phóng thích từ từ → tác dụng kéo dài
o Lượng hoạt chất tối thiểu 2 lần so với viên qui ước
o Cấu trúc khung xốp, chứa tiểu phân PTKD
o Cơ chế phóng thích hoạt chất phù hợp, đánh giá độ tan là quan trọng
o Tiện dụng

III. CÁC DẠNG VIÊN NÉN ĐẶC BIỆT

- Viên nén nhiều lớp
- Viên nhai
- Viên đặt trong miệng (đặt trong khoang miệng, dưới lưỡi)
- Viên ngậm (kẹo ngậm, viên nén ngậm)
- Viên nén phân liều: phải qua thử nghiệm Tablet breakability test / splitting test
- Viên đặt âm đạo / viên phụ khoa
- Viên sủi bọt
- Viên phân tán, viên hòa tan: tạo hỗn dịch/ dung dịch khi dùng
- Viên cấy dưới da
- Viên nổi trong dạ dày
- Viên rã nhanh trong miệng
- Viên phóng thích kéo dài
- Viên MUPS: chứa vi tiểu phân hình cầu
- Viêm để tiêm
- Viên đông khô
- Viên để cấp phát như nguyên liệu
- Viên đặt mí mắt
- Thuốc viên không theo quy ước (viên từ tính, viên điều khiển từ xa, viên chíp điện
tử)
F. KIỂM NGHIỆM SẢN XUẤT VIÊN NÉN
I. KIỂM SOÁT QUÁ TRÌNH (KIỂM IPC)
- Giai đoạn trộn
- Giai đoạn tạo hạt: kiểm kích thước, dải phân bố cỡ hạt, góc nghỉ, chỉ số nén, tỷ số
Hausner, hàm ẩm, hàm lượng hoạt chất
- Giai đoạn dập viên: độ đồng đều KL, KL trung bình, độ cứng, độ dày viên, độ mài
mòn
- Giai đoạn ép vỉ, đóng lọ: độ kín (ngâm trong dung dịch xanh methylen, cân bằng
áp suất, đánh giá sự xâm nhập của màu vào trong)

II. KIỂM NGHIỆM BÁN THÀNH PHẨM:

- KLR hạt
- Lưu tính hạt (góc nghỉ, tốc độ chảy, chỉ số nén…)
- Hình dang kích thước, dải phân bố cỡ hạt
- Tính chịu nén
- Độ ẩm

III. KIỂM NGHIỆM THÀNH PHẨM

- Cảm quan
- KL viên – độ đồng đều KL viên:
➢ Cân riêng biệt 20 đơn vị lấy ngẫu nhiên, tính KL trung bình. Không được có
quá 2 đơn vị có KL nằm ngoài giới hạn chênh lệch so với KLTB và không có
đơn vị nào vượt gấp đôi giới hạn đó
- Hàm lượng và độ đồng đều hàm lượng
- Độ đồng đều đơn vị liều
- Độ rã
- Độ cứng, độ mài mòn: là 2 thông số quan trọng đánh giá độ bền cơ học
- Độ hòa tan (độ giải phóng hoạt chất)
IV. MỘT SỐ NGUYÊN NHÂN ẢNH HƯỞNG CHẤT LƯỢNG VIÊN
- KHẮC PHỤC
- Chênh lệch khối lượng:
o Phân bố kích thước hạt rộng, tỷ lệ hạt lớn cao
o Độ chảy kém, không đồng đều
o Tốc độ máy quá nhanh
o Cháy dưới không bằng nhau
- Đứt chỏm, bong mặt, tách lớp
o Bẫy không khí
o Cốm khô
o Thiếu TD dính
o Cốm quá mịn
o Cối mòn
o Chày dưới thấp
o Mặt khum chày
- Độ dày viên không đều
o KL viên không đều
o Trục nén không ổn định
o Chiều cao chày/ mặt khum chày không bằng nhau
- Viên mẻ cạnh
o KL và độ dày không đồng nhất
o Hàm ẩm thấp
o Chày cối bị mòn
o Thanh gạt viên chưa phù hợp
o Cối mòn
o Chày dưới thấp
G. BAO BÌ CHO VIÊN NÉN
- Loại đóng từng viên: gói, vỉ
- Loại đóng nhiều viên: lọ, hộp, gói, ống
- Yêu cầu chung:
o Độ kín: phải kín (hàn, dán, rãnh vặn, bao sáp, parafin)
o Tránh viên bị va chạm, thể tích không quá lớn
o Chống thấm khí, thấm ẩm, ánh sáng (bao bì kín, kháng ẩm)
- Vật liệu chế tạo bao bì: thủy tinh, chất dẻo (PET, PP, PVC), kim loại, hợp kim,
cellulose

H. SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN

- Dược chất phải phóng thích ra khỏi dạng BC, ở dạng hòa tan sẵn sàng hấp thu
- Yếu tố ảnh hưởng SKD:
o Dược chất
o Thành phần công thức, kỹ thuật BC
o Yếu tố sinh học
o Cách dùng, vị trí hấp thu, tác động
 VIÊN NÉN BAO
I. KHÁI NIỆM
- Thuốc rắn phân liều, hình dàng nhất định
- Gồm viên nén và lớp bao
- Bào chế: bao TD lên bề mặt viên nhân bằng pp thích hợp
- Dùng đường uống chủ yếu

II. PHÂN LOẠI

1. THEO CHỨC NĂNG LỚP BAO
- Viên bao tan trong dạ dày
- Viên bao tan trong ruột
- Viên bao tan trong tá tràng
- Viên bao phóng thích kéo dài (lớp bao không tan trong đường tiêu hóa, kiểm soát
phóng thích từ từ và kéo dài hoạt chất)

2. THEO VẬT LIỆU VÀ KỸ THUẬT BAO (THƯỜNG DÙNG, PHỔ

BIẾN)
- Viên bao đường
- Viên bao film
- Viên bao bằng cách nén (bao dập)
- Lớp bao bằng gelatin

Phổ biến hiện nay là viên bao đường, bao film, bao dap76

III. MỤC ĐÍCH BAO VIÊN

- Bảo vệ dược chất
- Che dấu mùi vị dược chất
- Bệnh nhân dễ nuốt viên hơn
- Tăng cảm quan, giử thương hiệu, chống nhái
- Tăng độ bền cơ học
 - Tránh nhiễm chéo trong sản xuất (do viên mài mòn, bay bụi)
- Cách ly các dược chất tương kỵ
- Cải thiện SKD
➢ Bao film giúp đạt hầu hết các chỉ tiêu trên.

IV. KỸ THUẬT BAO VIÊN

1. BAO BẰNG CÁCH NÉN (BAO DẬP, BAO KHÔ, VIÊN NÉN
KÉP)
- Viên được bao 1 lớp bột theo pp nén trên thiết bị nén. Lớp bột chứa TD bao (hoặc
có thể có chứa dược chất tạo liều khởi đầu điều trị)
- Thành phần: viên nén, lớp bột bao
- Thiết bị bao bằng cách nén: Máy dập viên có 2 phễu tiếp liệu (tương tự máy dập
viên 2 lớp), có bộ phận đặc biệt cho nhân vào trong quá trình nén
- Quy trình bao:
o Cho 1 nửa bột/ cốm bao vào cối, nén nhẹ
o Cho viên nhân vào, nén nhẹ
o Cho tiếp lượng bột/ cốm → nén thảnh viên → đẩy viên ra
- Ưu:
o Thích hợp cho viên nhân bị ảnh hưởng bởi DM khi bao bằng các pp bao
ướt
o Vỏ bao đẹp, màu sắc, hình dạng phong phú
o Cải thiện SKD, tạo liều đầu trị liệu
- Nhược: phải có thiết bị chuyên dùng, tốc độ chậm.

2. BAO ĐƯỜNG
- Viên bao bởi nhiều thành phần trong đó có thành phần kết dính vật liệu bao với
nhau có đường (thường là saccarose) trên thiết bị bao đường
- Gồm: viên nén + vật liệu bao (phức tạp)
- Thiết bị bao:
o Nồi bao đường kinh điển và nồi bao đường cải tiến
o Nồi bao đục lỗ - nồi bao film
 - Quy trình bao:
o Viên nhân chuyển động tốt trong nồi
o Cấp dịch vừa đủ
o Viên chuyển động 1 thời gian để dịch bám đều lên bề mặt
o Cấp lượng bột bao vừa đủ
o Viên chuyển động 1 thời gian để bột bao bám đều lên bề mặt
o Sấy khô viên
o Tiếp tục chu trình cho đến khi hoàn thành mỗi công đoạn

Bao bảo vệ → Bao lót → Bao nhẵn → Bao màu → Bao bóng

- Bao bảo vệ: bao bằng lớp bao sơ nước bảo vệ viên nhân khỏi bị rã, có thể tận dụng
bao tan trong ruột, tá tràng (shellac, Zein, HPMC…)
- Bao lót: làm tròn các góc cạnh để viên nhân đạt khối lượng cần thiết
o Dịch bao: siro phối hợp Gelatin, gôm, PVP
o Chất bao: Talc, CaCO3, kaolin, Calci sulfat…
o Có thể phối hợp dịch bao và chất bao → hỗn dịch để bao lót
- Bao nhẵn: làm cho bề mặt láng trước khi bao màu (nếu bao lót tốt thì không cần
bao nhẵn). Dịch bao: siro, hỗn dịch siro chứa TiO2 nồng độ khác nhau
- Bao màu:
o Dùng màu tan hay không tan (bao đường thường là màu tan)
o Dịch bao: màu hòa tan / phân tán trong siro ở các nồng độ khác nhau
- Bao bóng:
o Thực hiện trên nồi bao riêng
o Chất bao bóng: sáp ong, sáp carnauba, PEG... (dạng bột mịn, phân tán trong
cồn, dung môi hữu cơ…)
o Với nồi bao đục lỗ, quy trình sẽ rút ngắn hơn, nhớ hệ thống thổi gió, sấy
liên tục. Các công đoạn bao (trừ bao bóng) được gộp lại.

3. BAO PHIM
- Bao màng mỏng polymer (film) trên thiết bị bao film
- Gồm: viên nén + vật liệu bao (phức tạp, quan trọng nhất là polymer)
- Thiết bị bao:
o Nồi bao đường cải tiến (ít dùng)
o Nồi bao đục lỗ: rút ngắn thời gian bao, bao gồm:
▪ Nồi bao đục lỗ
▪ Hệ thống cấp khí vào: không khí nóng để sấy viên
▪ Hệ thống hút khí ra
▪ Hệ thống cấp dịch bao (gồm thùng chứa dịch bao phim, bơm chuyển
dịch từ thùng chứa tới súng phun, hệ thống cấp khí nén, súng phun)
o Thiết bị bao tầng sôi: thời gian ngắn, nhiệt độ sấy thấp
- Dịch bao phim
o Thành phần rắn: thành phần còn lại trên màng bao sau khi sấy
▪ Các polymer: dựa vào tính chất polymer và mục đích bao phim, chia
thành:
▪ Bao chống ẩm, tan trong dạ dày: HPMC, Eudragit E
▪ Polymer có độ tan phụ thuộc pH: CAP – pH 6.5, HPMCP – pH 5,0/5,5;
CAT – pH4,5
▪ Polymer phóng thích kéo dài
▪ Nhóm dẫn chất cellulose: EC, cellulose acetat
▪ Dẫn chất acrylate chứa nhóm amoni bậc 4: Eudragit RS100
▪ Các chất hóa dẻo: hạ nhiệt độ chuyển dịch kính của polymer
Vd Cồn đa chức (PG, glycerol), Ester acetat, ester phtalat, glycerid, dầu
béo
▪ Các chất màu: màu không tan (muối nhôm lake, oxid sắt)
▪ Chất làm mờ, tạo độ đục, cản sáng: TiO2
▪ Chất chống dính: Talc, glycerin monostearat, aerosil
▪ Các chất khác: lactose, tinh bột…
o Dung môi:
▪ Hòa tan, phân tán polymer đều lên bề mặt viên
▪ Yêu cầu: Có khả năng hòa tan, phân tán tốt polymer; cho dd có độ nhớt
thấp; có nhiệt hóa hơi thấp
▪ Thường dùng:
 ➢ Nước, ethanol, hỗn hợp nước- ethanol
➢ CH2Cl2, Isopropanol alcol, aceton, ethylacetat (độc, cháy nổ)
- Pha chế dịch bao: công thức tính toán pha chế
M= (P x W x S)/ A
o M (g), P (g): khối lượng khô của TD bao film và khối lượng khô của 1 viên
o W (g/cm2): khối lượng khô của màng film tính trên 1cm2 diện tích bề mặt
sản phẩm (thực nghiệm)
o A (g): khối lượng trung bình 1 viên nhân
o S (cm2) diện tích về mặt viên nhân (tính theo hình dạng hình học)

CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ

Câu 1. Ý nào KHÔNG phải đặc điểm của máy tâm sai:

A. Phễu tiếp liệu chuyển động tới lui

B. Cối cố định

C. Áp suất nén lớn và phân bố đều trên 2 mặt viên

D. Khi vận hành, máy gây rung, ồn

Câu 2. Bao tan trong ruột nhằm các mục đích dưới đây, ngoại trừ:

A. Tránh tác động của pH acid dịch vị

B. Tránh tác động kích ứng dạ dày của 1 số thuốc

C. Tránh tác dụng gây nôn của 1 số thuốc

D. Trì hoãn tác dụng của thuốc

Câu 3. Tá dược nào dưới đây được cho là tá dược đa năng

A. Natri crosscarmellose

B. Cellulose vi tinh thể

 C. Natri starch glycolat

D. Crospovidon

Câu 4. Trong điều chế viên nén, tá dược rã ngoại được thêm vào

A. ngay trước lúc dập viên.

B. trước lúc làm ẩm.

C. trước khi xát cốm.

D. lúc nào cũng được.

Câu 5. Nhược điểm chính của viên nén là:

A. Sự thay đổi trạng thái vật lý của hoạt chất trong quá trình dập viên

B. Quá trình vận chuyển viên nén gặp nhiều khó khăn

C. Quá trình phóng thích hoạt chất không thể được kiểm soát

D. Rất khó để sản xuất viên nén 1 cách ổn định

Câu 6. Viên sủi bọt rã theo cơ chế:

A. Hóa học

B. Vật lý

C. Tạo bọt

D. Các câu trên đều đúng

ĐÁP ÁN LƯỢNG GIÁ

1. C 4. A

2. D 5. C

3. B 6. A