ĐẠI CƯƠNG VỀ HÒA TAN

PGS.TS. Trần Văn Thành

Đồng thể ( dung dịch) > Khí i lỏngirắn

Cấu trúc
Dị thể → Nhũ tươngi Hỗn dịch

1
 CÁC KHÁI NIỆM CƠ BẢN

?
- CHẤT TAN is !P Tta's +70T vc.it LT , PB vs DM

THE tie?n CHEFS Ptlciim

- DUNG MÔI i
T .
.

Dd thật là dd mà chất tan chia

nhỏ hết mức có thể tạo thành
dd ổn định, bền - DUNG DỊCH (THẬT/GIẢ)
Dd giả : micell, polime vd: gel,
thạch

https://en.wikipedia.org/wiki/File:Lyotropic1.jpg https://www.researchgate.net/figure/a-
Schematic-of-the-structure-of-NaCMC-solutions-
as-a-function-of-polymer-
concentration_fig3_324441547

3
 CÁC KHÁI NIỆM CƠ BẢN

- Nồng độ phần trăm: lượng chất tan có trong 100 phần dung ¥
dịch : kl/tt, kl/kl, tt/tt, tt/kl.
Dung dịch nước muối sinh lý 0,9% (kl/tt).
DD LING

DD
NTIÉT
↑

CEN DONG
kl/kl kl/tt

4
 CÁC KHÁI NIỆM CƠ BẢN

- Nồng độ phân tử (nồng độ mol): số phân tử chất tan trong 1

lít dung dịch (mol/l). Nồng độ phân tử được ký hiệu là M hoặc
CM hoặc mol/l hoặc mol/L.
NaOH + HCl è NaCl + H20

5
 CÁC KHÁI NIỆM CƠ BẢN

ĐỘ TAN (20 C, 1 atm)

NaCl 1: 2,786

Cafein 1:50

Đơn vị khác: %, g/ml.

Độ tan là tan tối đa được bao nhiêu tạo đc dd bão hoà vd:
Đường > muối
Cân bằng động
Tốc độ tan là tan nhanh hay chậm Muối > Đường
Độ hoà tan là độ tan trong 1 đơn bị thời gian.Không xét đến mức
tan tối đa vd: Đường > Muối

DMOT
LUN TIONG TEC CTan + .

TRANG THAT BCÑ

ttoa : LUN BING ,

↳ keñoñ D-Intl .
6
 CÁC KHÁI NIỆM CƠ BẢN

Số ml dung môi hòa ĐỘ TAN (20 C, 1 atm)

ĐỘ TAN 1 gam cần bao nhiêu nước
tan 1 g dược chất
NaCl 1: 2,786
Rất dễ tan Dưới 1
Dễ tan Từ 1 đến 10 Cafein 1:50
Tan Trên 10 đến 30
Đơn vị khác: %, g/ml.
Hơi tan Trên 30 đến 100
Khó tan Trên 100 đến 1.000 HỆ SỐ TAN (100 ml)
Rất khó tan Trên 1.000 đến 10.000 100 ml nước cần bao nhiêu gam
chất tan
Thực tế không tan Trên 10.000

7
 CÁC KHÁI NIỆM CƠ BẢN
Hệ thống sinh dược học tính trên
PLOC.ci :
liều cao nhất

Số ml dung môi hòa Ch

ĐỘ TAN ất
tan 1 g dược chất tan

Rất dễ tan Dưới 1 Tan tốt TAN Tan kém

Dễ tan Từ 1 đến 10 THEM

Tan Trên 10 đến 30 Tan kém

Hơi tan Trên 30 đến 100

Tan tốt
Khó tan Trên 100 đến 1.000
Dung môi
Rất khó tan Trên 1.000 đến 10.000
Thực tế không tan Trên 10.000

8
 CÁC KHÁI NIỆM CƠ BẢN

ĐỘ TAN (20 C, 1 atm)

NaCl 1: 2,786

Cafein 1:50

HỆ SỐ TAN (100 ml)

THT too D- ii.0C Bao ntlieil Game

ĐỘ HÒA TAN
Bao lâu tan được bao nhiêu

VIÊN NÉN GLIBENCLAMID 9

 PHÂN LOẠI
DUNG MÔI – CHẤT TAN

10
 SỰ TƯƠNG TÁC CHẤT TAN DUNG MÔI
QUÁ TRÌNH HÒA TAN

QTRinHsulvaTHoa@FLknFiTa.i② ③
* 9 DRAT HOG

Tương tác

%
Dung môi – Dung môi
Phân loại dung môi/
① Chất tan – Chất tan chất tan?
Chất tan – Dung môi

a' Rakhi
✗ 4
: ③ > ④②

11
?⃝
 SỰ TƯƠNG TÁC CHẤT TAN DUNG MÔI
BẢN CHẤT DUNG MÔI
Liên kết cộng hóa trị

Liên kết qua cầu hydro

Hỗn hoà:
Lực tĩnh điện tan vô hạn

TOT D- & 1-loci Tan

55 Life +

Lực Vander Waals

D- ten > +12 > TR! > L.lk

Lực liên kết 12

 SỰ TƯƠNG TÁC CHẤT TAN DUNG MÔI
BẢN CHẤT DUNG MÔI
Liên kết cộng hóa trị
Dung môi bán phân cực

Liên kết qua cầu hydro

Dung môi phân cực

Mạnh mẽ

Lực tĩnh điện

DM không PC

Lực Vander Waals

13
 SỰ TƯƠNG TÁC CHẤT TAN DUNG MÔI
QUÁ TRÌNH HÒA TAN

Chất tan không phân cực + Dung môi phân cực

⇐
X
Không nhét
ct vào đc

Chất tan phân cực + Dung môi không phân cực

X X
Không phân cực là lk yếu Dung dịch phân cực sẽ bền hơn tránh bị tác động hơn so với
Phân cực là lk mạnh dung dịch không phân cực

14
 SỰ TƯƠNG TÁC CHẤT TAN DUNG MÔI
DUNG MÔI PHÂN CỰC –
CHẤT TAN ION HÓA Tương tác tĩnh điện
Dung dịch mạnh mẽ nhất

Lực Coulomb giữa hai điện Hằng số điện môi

tích đặt trong điện môi nhỏ càng lớn thì chất
càng dễ tan
hơn lực tác dụng trong chân
không ε lần.

Đây là một hằng số phụ thuộc

vào tính chất của điện môi,
được gọi là hằng số điện môi
của môi trường, là đại lượng
không có thứ nguyên.

15
 SỰ TƯƠNG TÁC CHẤT TAN DUNG MÔI
DUNG MÔI PHÂN CỰC –
CHẤT TAN KHÔNG ION HÓA
Liên kết qua cầu Hydro

Do liên kết hydro, các hợp chất có nhóm hydroxyl càng nhiều khả
năng tan trong nước càng cao. Ví dụ: các hợp chất đường, gôm,
các glycozid, các poly ethylen glycol tan nhiều trong nước.
PEG
Lưu ý nhìn vào vị trí
hướng của nhóm
OH

16
 SỰ TƯƠNG TÁC CHẤT TAN DUNG MÔI
DUNG MÔI PHÂN CỰC –
CHẤT TAN KHÔNG ION HÓA

Tan được hoặc khó tan hơn so vơi PEG

Sự hòa tan của các ether, aldehyd, ceton, anhydrid trong nước và
các dung môi phân cực khác cũng do sự hình thành của các phức
hợp qua cầu hydro.

17
MỘT SỐ QUY TẮC CHUNG

18
 SỰ TƯƠNG TÁC CHẤT TAN DUNG MÔI
MỘT SỐ QUY TẮC CHUNG

- Các chất có tính chất tương tự thì tan vào nhau :

- Các chất có cấu trúc tương tự sự hòa tan càng lớn:

Saccarose có nhiều nhóm -OH dễ tan trong nước (H-OH)
Phenol rất tan trong glycerol (C6H5-OH và CH2OH-
CHOH-CH2OH).
19
 SỰ TƯƠNG TÁC CHẤT TAN DUNG MÔI
MỘT SỐ QUY TẮC CHUNG

- Sự hiện diện các nhóm chức khác nhau trong công thức cấu tạo
một chất sẽ làm thay đổi đáng kể độ tan của chất đó.

20
 SỰ TƯƠNG TÁC CHẤT TAN DUNG MÔI
MỘT SỐ QUY TẮC CHUNG

- Sự hiện diện các nhóm chức khác nhau trong công thức cấu tạo
một chất sẽ làm thay đổi đáng kể độ tan của chất đó.

0 21
 SỰ TƯƠNG TÁC CHẤT TAN DUNG MÔI
MỘT SỐ QUY TẮC CHUNG

- Hợp chất cao phân tử thường không tan hoặc chỉ tan rất ít.

Không tan trong nước

- Chất có điểm chảy cao thường có độ tan thấp.

22
KỸ THUẬT HÒA TAN

23
 KỸ THUẬT HÒA TAN

Lựa chọn hoạt chất

- dẫn chất

24
 KỸ THUẬT HÒA TAN

Lựa chọn hoạt chất

- dẫn chất

- kích thước

Nguyen T. N., Tran V. T.; Improvement of Gliclazide Dissolution Rate Using In Situ Micronization Technique, 2015, Springerlink.

Tốc độ tan tăng

Độ hoà tan tăng

O
Độ tan không tăng
25
 KỸ THUẬT HÒA TAN

Lựa chọn hoạt chất

- dẫn chất

- kích thước

- dạng thù hình

26
 KỸ THUẬT HÒA TAN

Lựa chọn hoạt chất

- dẫn chất

- kích thước

- dạng thù hình

- kết tinh/vô định hình

Kết tinh thì bền vững hơn
nên tan khó hơn
Vô định hình thì sắp xếp
ko trật tự nên dễ lôi kéo,
dễ tan hơn

27
 KỸ THUẬT HÒA TAN

Sự hiện diện của chất khác

- hiện tượng muối hóa (salting out, salting in)

28
 BCÑCTÉ
kg-ftu.at KỸ THUẬT HÒA TAN

Nhiệt độ hòa tan

Calcium
glycerophosphate

Calcium citrat

Độ tan ko Methylcellulose
đổi theo
nhiệt độ
Kolliphor P407
(poloxamer)

29
 KỸ THUẬT HÒA TAN

Sự khuấy trộn – nhiệt độ - độ nhớt

Noyes và Whitney

Nghiền mịn => tăng S

V: tốc độ hòa tan
Khuấy mạnh thì tạo bọt khí
S: diện tích tiếp xúc giữa chất lỏng và chất rắn bám lên bề mặt chất rắn làm
giảm S
CS: nồng độ bão hòa của chất tan
Ct: nồng độ của dung dịch ở thời gian t
K: hằng số tốc độ hòa tan phụ thuộc các yếu tố như: hệ số khuếch tán của
chất tan trong dung môi (D), độ nhớt của dung dịch, bề dày lớp khuếch
tán (d)...
30
 KỸ THUẬT HÒA TAN

Chuẩn bị
• Làm mịn dược chất
• Dùng hỗn hợp dung môi hay dung môi trung gian

Thứ tự hòa tan

• Hòa tan chất ít tan trước, chất dễ tan sau.
• Hòa tan chất trung gian hòa tan, chất diện hoạt, chất chống oxy hóa, hệ
đệm, chất bảo quản…

Thông số quá trình

• Nhiệt độ: độ tan, bền nhiệt của dược chất
• Khuấy trộn
31
 KỸ THUẬT HÒA TAN

Ví dụ
+ Dung dịch acid boric 2% : tính chất acid boric
2.52 g/100 mL (0 C)
4.72 g/100 mL (20 C)
5.7 g/100 mL (25 C)
19.10 g/100 mL (80 C)
27.53 g/100 mL (100 C)

32
 KỸ THUẬT HÒA TAN

Ví dụ
+ Dung dịch PVP 10%: polymer

33
 KỸ THUẬT HÒA TAN

Ví dụ

+ Tinh dầu, cồn, siro đơn, nước cất.

34
KỸ THUẬT HÒA TAN ĐẶT BIỆT

35
 CÁC PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN ĐẶC BIỆT

Tạo dẫn chất dễ tan

Dùng các chất có khả năng tạo phức dễ tan trong dung môi
với điều kiện phức chất tạo thành vẫn duy trì nguyên vẹn tác
dụng sinh học của dược chất ban đầu.

Iod khó tan trong nước (1: 3500)

Cho KI vào nước
trước rồi mới cho I2
I2 + vào KI ® KI3
Lượng dung môi ít
khó tan dễ tan

Dung dịch Lugol

Iod 1g
Nếu thay nước cất bằng cồn:
Kali iodid 2g I2 tan tốt trong cồn nên KI sẽ đóng vai trò ngăn
Nước cất vđ 100ml cản sự thăng hoa của I2
Lượng dung môi có thể loãng

36
 H20
Chất tên thuốc
chất trung gian
CÁC PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN ĐẶC BIỆT

Dùng chất trung gian thân nước Không xảy ra phản ứng hoá học, không
tạo ra chất mới , chỉ cần có mặt là tan :))

Thuốc tiêm Cafein 7% >>>>> Nồng độ bão hoà của cafein 2%

Cafein 7g
Natri benzoat 10g
Giúp caffein dễ tan hơn
Nước cất pha tiêm vđ 100ml

Thuốc tiêm Quinin

Quinin clorhidrat 30g
Chất trung gian thân nước
Uretan của quinin 30g
Nước cất pha tiêm vđ 100ml

Chất trung gian thân nước có tính đặc hiệu rất cao

37
 CÁC PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN ĐẶC BIỆT

Dùng chất diện hoạt

Vị
Tác dụng dược lý
Độc tính

Tinh dầu, tween 80, nước cất.

Chất trung gian thân nước không có cấu trúc thân nước thân dầu
Chất trung gian thân nước chỉ phù hợp với một cơ chất nhất định mà thôi
38
 CÁC PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN ĐẶC BIỆT

Dùng hỗn hợp dung môi

phenobarbital (%)

A: glycerol – nước
B: cồn – nước
C: cồn – glycerol

phần trăm hỗn hợp

39
 CÁC PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN ĐẶC BIỆT

Dùng hỗn hợp dung môi phài có glycerol + cồn

Dung dịch Bromoform 10%

Rút ra từ thực nghiệm
Bromoform 10g
Glycerol 30g
Ethanol 90% 60g

Dung dịch Digitalin 0,1%

Digitalin Mười centigam
Cồn 90% 46g
Glycerol 40g
Nước cất vđ 100ml

40
 CÁC PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN ĐẶC BIỆT
Ngoài giúp tăng độ
Tạo hệ phân tán rắn với dẫn chất cyclodextrin tan còn bảo vệ
dược chất, mùi vị

Ưa nước

Kị nước

41
pH của môi trường KỸ THUẬT HÒA TAN

pH ion hóa độ tan của dược chất.

pH của môi trường – chất tan acid yếu

AH ↔ H+ + A-
Ka = [H+] [A-]/ [HA]
logKa = log [H+] + log [A-] – log [HA]
-logKa = -log [H+] - log [A-] + log [HA]
pKa = pH + log [HA] - log [A-]
pKa = pH + log [HA]/[A-]
pH = pKa + log [A-]/[HA]
pH = pKa + log (S-So)/So
So: Độ tan của chất tan dạng không ion hóa [HA].
S: Độ tan bão hòa tổng cộng của chất tan.
42
 KỸ THUẬT HÒA TAN

pH của môi trường – chất tan acid yếu

AH ↔ H+ + A-
pH = pKa + log (S-So)/So

Cho biết khả năng phân ly của một chất khi pH = pKa + 1?
pH = pKa + 2 ?

43
 KỸ THUẬT HÒA TAN

pH của môi trường – chất tan acid yếu

Aspirin 3.5
AH ↔ H+ + A- Furosemide 3.9
Phân ly/ không phân ly Paracetamol 9.5
pH = pKa + log (S-So)/So Wafarin 5
Nếu pH càng nhỏ hơn pKa thì độ tan càng kém
Nếu pH càng lớn hơn pKa thì độ tan càng lớn

Cho biết khả năng phân ly của một chất khi pH = pKa + 1?
pH = pKa + 2 ?

44
 KỸ THUẬT HÒA TAN

pH của môi trường – chất tan acid yếu

Cho biết pH nào thì sulfadiazin (pKa = 6,48) bắt đầu tủa trong dung
dịch biết rằng nồng độ ban đầu của natri sulfadiazin là 0,04 mol/l và
độ tan của sulfadiazin dạng không phân ly là 0,000307 mol/l?

45
 KỸ THUẬT HÒA TAN

pH của môi trường – chất tan acid yếu

Cho biết pH nào thì sulfadiazin (pKa = 6,48) bắt đầu tủa trong dung
dịch biết rằng nồng độ ban đầu của natri sulfadiazin là 0,04 mol/l và
độ tan của sulfadiazin dạng không phân ly là 0,000307 mol/l?

46
 KỸ THUẬT HÒA TAN

pH của môi trường – chất tan base yếu

pH càng tăng thù độ tan càng giảm

Ngược lại với acid

47
 KỸ THUẬT HÒA TAN

pH của môi trường – chất tan base yếu

Một chất có độ tan bão hòa ở nhiệt độ phòng theo pH như sau.
Hãy cho biết đây là chất có tính gì? Và pKa của chất này là bao
nhiêu?

48
 KỸ THUẬT HÒA TAN

pH của môi trường – chất tan lưỡng cực

pH dưới giá trị điểm đẳng điện

pH lớn hơn giá trị điểm đẳng điện

49
 KỸ THUẬT HÒA TAN

pH của môi trường – chất tan lưỡng cực

50
LỌC

51
 LỌC

Lọc là một thao tác cơ học để tách riêng các

pha trong một hệ dị thể.

Mục đích của quá trình lọc là làm trong hoặc

vô khuẩn dung môi, dung dịch, khí.

52
 Tốc độ lọc LỌC

Hagen-Poiseuille
r: Bán kính trung bình lỗ xốp.
S: Diện tích bề mặt lọc.
l: Độ dài các mao quản.
P-p: Hiệu số áp suất giữa hai mặt của lọc.
h: Độ nhớt dịch lọc.

53

D- & nhot
Dish pH
dot That cékln Oxihoa
Vật liệu lọc

chất dẻo tổng hợp

giấy lọc – túi vải phễu thủy tinh xốp
3-7 um – bán tổng hợp

54
Vật liệu lọc

55
Vật liệu lọc

56
Vật liệu lọc

Molecular Weight Cut Off (MWCO)

Màng thẩm tắc

57
ỔN ĐỊNH DƯỢC CHẤT TRONG DUNG DỊCH THUỐC
ỔN ĐỊNH DƯỢC CHẤT TRONG DUNG DỊCH THUỐC
SỰ THỦY PHÂN

59
 ỔN ĐỊNH DƯỢC CHẤT TRONG DUNG DỊCH THUỐC
SỰ THỦY PHÂN

Aspirin

Procaine

60
 ỔN ĐỊNH DƯỢC CHẤT TRONG DUNG DỊCH THUỐC
SỰ THỦY PHÂN

Giải pháp
Tốc độ thuỷ phân thấp nhất ở pH 6
Hạn chế nước, dùng chất hút nước
để hạn chế sự thuỷ phân

61
 ỔN ĐỊNH DƯỢC CHẤT TRONG DUNG DỊCH THUỐC
SỰ THỦY PHÂN

Giải pháp
Lựa chọn pH tối ưu

Thay đổi dung môi (alcol, glycerol, propylen glycol...)

Thêm các chất làm giảm độ tan (citrat, sorbitol, gluconate...)

Tạo phức hợp bền vững (caffein + benzocaine, procaine...)

62
 ỔN ĐỊNH DƯỢC CHẤT TRONG DUNG DỊCH THUỐC
SỰ THỦY PHÂN

•Lidocain hydrochloride.................................2 g
•Water........................................................56 g
•Propylene glycol Pharma [1] .......................20 g
•Lutrol F 127 [1] ..........................................22 g

63
ỔN ĐỊNH DƯỢC CHẤT TRONG DUNG DỊCH THUỐC
OXY HÓA

64
 ỔN ĐỊNH DƯỢC CHẤT TRONG DUNG DỊCH THUỐC
OXY HÓA

Giải pháp
Loại bỏ oxy (môi trường khí trơ)

Hạn chế tiếp xúc kim loại khi pha chế (sắt, cobalt, nikel) Sử dụng chất bắt giữ kL nặng

Hạn chế tác nhân có thể gây oxy hóa trong tá dược (hệ đệm, PEGs)

Nhiệt độ thấp

Chất chống oxy hóa

65
 ỔN ĐỊNH DƯỢC CHẤT TRONG DUNG DỊCH THUỐC
OXY HÓA
Dùng chất chống oxh trong môi trường:

Giải pháp

Dain
{
NuÉc{ 66
 ỔN ĐỊNH DƯỢC CHẤT TRONG DUNG DỊCH THUỐC
ÁNH SÁNG

carbonyl

nitroaromatic

N-oxide

aryl halides

alkenes

polyenes

sulfides
67
 ỔN ĐỊNH DƯỢC CHẤT TRONG DUNG DỊCH THUỐC
ÁNH SÁNG

carbonyl

nitroaromatic

N-oxide

aryl halides

alkenes

polyenes

sulfides
68
 ỔN ĐỊNH DƯỢC CHẤT TRONG DUNG DỊCH THUỐC
ÁNH SÁNG

69
Màu nâu
THẮC MẮC, GÓP Ý

Email: thanhpharm@gmail.com

70