5/4/2021

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1. Trình bày hiện tượng hòa tan.
SỰ HÒA TAN 2. Giải thích phương trình Noyes-Whitney.

VÀ GIẢI PHÓNG THUỐC 3. Trình bày các yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan.

4. Trình bày các phương pháp đánh giá độ hòa tan và giải
phóng thuốc.
VŨ THỊ HỒNG HẠNH
BM VẬT LÝ HOÁ LÝ

Hiện tượng hòa tan

Hiện tượng hòa tan
• Hiện tượng hòa tan

• Độ tan

• Dung dịch bão hòa, dung dịch quá bão hòa, dung dịch chưa

bão hòa

• Độ hoà tan

1
 5/4/2021

Một số khái niệm

Hiện tượng hòa tan
• Dung dịch chưa bão hòa: QT hòa tan> QT kết tủa

• Dung dịch bão hòa: QT hòa tan= QT kết tủa

• Dung dịch quá bão hòa: QT hòa tan<QT kết tủa

Quá trình hòa tan Độ tan Độ hoà tan

• Nồng độ dung dịch bão • Lượng chất tan đã đi vào

hoà trong dung môi dung dịch tại một thời điểm

• Lượng tan tối đa của chất trong điều kiện xác định

đó trong một thể tích dung • Khối lượng chất tan hoặc tỷ

môi trong điều kiện nhiệt lệ dược chất đã hòa tan

độ và áp suất nhất định theo thời gian.

2
 5/4/2021

Độ tan Độ hoà tan Phân loại dược chất theo độ tan (dược điển Mỹ)

Acyclovir: thuốc kháng virus Độ tan Số ml dung môi Độ tan (mg/mL)

hòa tan được 1g chất tan

40
Rất tan Dưới 1 >1000
35

30 Dễ tan Từ 1-10 100-1000

% dissolved drug

25

20 Tan Trên 10 đến 30 33-100

Trên 30 đến 100
15

10
Hơi tan 10-33
5

0
Khó tan Trên 100 đến 1000 1-10
0 5 10 15 20 25 30 35
Rất khó tan Trên 1000 đến 10 000 0,1-1
Độ tan/ Nước tại 25⁰C: 1,6 mg/mL
Time ( mins)

Thực tế không Trên 10 000 <0,1

tan

Độ tan của một số dược chất Phương pháp xác định độ tan
Dược chất Độ tan (mg/mL) Phân loại
• Tạo dung dịch bão hoà
Paracetamol 14 Hơi tan
Amoxicillin 3,4 Khó tan
Ibuprofen 0,021 Rất khó tan
Acyclovir 1,6 Khó tan
Dexamethasone 0,089 Rất khó tan

• Xác định nồng độ dung dịch bão hoà

3
 5/4/2021

Phương pháp xác định độ tan

Xác định độ tan của Ibuprofen
Ibuprofen
• Tạo dung dịch bão hòa:

– Hòa tan Ibuprofen trong ethanol (dung

– Cho Ibuprofen vào dung dịch cần khảo sát độ
dịch gốc 0,2 g/mL; 0,05 g/mL)
tan.
– Nhỏ dung dịch gốc vào dung dịch cần
– Lắc đều 48h (cố định nhiệt độ).
khảo sát độ tan của Ibuprofen.

– Lắc đều.

– Ly tâm hệ, lấy phần dịch ở trên, lọc qua màng 0,45µm.

• Xác định nồng độ dung dịch bão hòa:

– Đo mật độ quang của dung dịch (263nm)

Độ tan của Ibuprofen phụ thuộc vào pH
– Sử dụng đường chuẩn để xác định nồng độ dung dịch bão hòa

Phương pháp xác định độ hoà tan Phương pháp xác định độ hoà tan
• Thiết bị (Apparatus)
• Nhiệt độ: 37±0,5°C
• Tốc độ: 50, 75, 100 rpm
• Môi trường thử: Nước; HCl 0,1 N; đệm pH 4,5-6,8; Có chất diện
hoạt hoặc không có chất diện hoạt.
• Thời gian
• Vị trí lấy mẫu

4
 5/4/2021

Phương pháp xác định độ hoà tan (USP) Thiết bị thử hòa tan thông dụng
• Thiết bị thử hòa tan 8 cốc
– Mẫu trắng: 1
– Dung dịch chuẩn: 1
– Mẫu thử: 6
• Ổn định nhiệt độ bằng nước
• Hút mẫu tự động
• Đo mẫu: kết nối với máy đo quang
hoặc HPLC

Độ hoà tan Độ hoà tan

• Phương trình Noyes-Whitney

• Phương trình Noyes-Whitney
dM D.S .
 (Cs  C )
dt h

dC DS
 (Cs  C )
dt Vh

5
 5/4/2021

Độ hoà tan Một số yếu tố ảnh hưởng tới độ tan

• Kích thước tiểu phân của dược chất
• Phương trình Noyes-Whitney
• Trạng thái kết tinh
dC DS
 K .(Cs  C ) K • Bản chất hoá học của dược chất
dt Vh
• pH môi trường
• Điều kiện sink • Nhiệt độ
• Áp suất
dM D.S .C s
 • Dung môi
dt h

Kích thước tiểu phân dược chất Kích thước tiểu phân dược chất
• KTTP giảm => Tăng S bề mặt giải phóng => Tăng độ tan
Bài tập: Để độ tan của một dược chất A tăng lên 15% thì
cần nghiền nhỏ tiểu phân của A tới kích thước bao nhiêu?
• Không ảnh hưởng đến bản chất hoá học của thuốc Biết =100dyn/cm, V=50cm3, nhiệt độ 250C.
• KTTP 1 μm: tăng độ tan của dược chất
 tăng áp lực giải phóng
 gián đoạn tương tác giữa phân tử dược chất

• KTTP nano được nghiên cứu để tăng độ tan của dược chất.

6
 5/4/2021

Bản chất hoá học của dược chất

Trạng thái kết tinh
• Độ tan của dược chất ở dạng tinh thể khác nhau thì có thể khác • Nhóm phân cực (ví dụ -OH) có khả năng tạo liên kết
nhau hydro với phân tử H2O => tăng độ tan.
• Dược chất ở dạng kết tinh có độ tan thấp hơn ở dạng vô định hình Acid citric: 1809g/L ở 30⁰C

Độ tan
DC Tinh thể Vô định hình
Amentoflavone 40 μg/mL 678 μg/mL

Bản chất hoá học của dược chất Bản chất hoá học của dược chất

• Nhóm không phân cực (ví dụ -CH3, -Cl) => giảm độ tan • Khả năng ion hoá của nhóm chức => tăng độ tan

ví dụ: -COOH, -NH2 thân dầu, -COO- và –NH3+ thân nước

Acid salicylic 2,48 mg/mL

Methyl salicylate 0,63 mg/mL

Codein 1mg/mL Codein sulfate 33mg/mL

7
 5/4/2021

pH môi trường pH môi trường

• Acid yếu : chống viêm không steroid

• Base yếu: Atropin

• Amphoteric drugs:

tetracyclines sulfonamides

pH môi trường Dung môi

Bài tập: - Dược chất phân cực dễ tan trong dung môi phân cực
Phenolbarbital là acid yếu với pKa=7.41 và độ tan S0= 0.12
g/100ml. Tính độ tan của Phenolbarbital ở pH 8 và 8,5. - Dược chất dễ tan trong một hỗn hợp dung môi

VD: hỗn hợp Nước – Ethanol

8
 5/4/2021

Nhiệt độ Sự hoà tan và giải phóng thuốc

• Hòa tan là quá trình chuyển một chất ở pha rắn sang
dạng dung dịch

Sự hoà tan và giải phóng thuốc Sự hoà tan và giải phóng thuốc

• Chênh lệch nồng độ của chất tan trên bề mặt pha rắn so
với nồng độ của chất tan trong dung dịch

• Hoà tan thuốc thành phân tử=> hấp thu cơ thể

9
 5/4/2021

Thuốc giải phóng ngay

Một số mô hình giải phóng thuốc
• Giỏ quay (USP apparatus 1)
• Thuốc giải phóng ngay
– Tốc độ khuấy: 100 RPM
– HCl 0,1N
• Thuốc giải phóng chậm
– Không có chất diện hoạt

• Thuốc giải phóng kéo dài – Nhiệt độ: 37±0.5°C

• Thuốc giải phóng theo nhịp • Cánh khuấy (USP apparatus 2)

– Tốc độ khuấy: 50 RPM
– HCl 0,1N
– Không có chất diện hoạt
– Nhiệt độ: 37±0.5°C

Thuốc giải phóng chậm Thuốc giải phóng kéo dài

• HCl 0,1 N trong 2h
• HCl 0,1N
• Đệm pH 4,5-7,5
• Tốc độ khuấy • Đệm pH 4,5 và 6,8
– 50, 100, and 150 rpm (giỏ quay- USP
apparatus 1)
• Thời gian: 1h, 2h, 4h….
– 50, 75, and 100 rpm (cánh khuấy- USP
• Tới khi 80% thuốc giải
apparatus 2)

• Thời gian: đến khi 80% thuốc giải phóng đạt

phóng

10
 5/4/2021

Những yếu tố ảnh hưởng đến quá trình giải

Thuốc giải phóng theo nhịp
phóng và hấp thu thuốc
• Thời gian (Lag time) • Độ tan
• Giải phóng nhanh
Dược chất độ tan cao: Paracetamol
• Apparatus 1, 2
• Dung môi
• Tốc độ khuấy
• Nhiệt độ Lag time
Dược chất độ tan thấp: Ibuprofen

Những yếu tố ảnh hưởng đến quá trình giải

Tài liệu tham khảo
phóng và hấp thu thuốc
• Độ hòa tan • Khả năng thấm • Bộ môn Vật lý-Hóa lý (2014), Hóa lý dược, Đại học Dược
Hà Nội
• Florence A.T, Attwood D. (2008), Physical Pharmacy, First
Edition, Pharmaceutical Press, London.
• Patrick J.Sinko. (2011), Martin’s Physical Pharmacy and
Pharmaceutical Sciences, Sixth Edition, Lippincott William
& Wilkins, Philadelphia.
Cilostazol

11