Báo cáo:

THỰC TẬP BÀO CHẾ 1

Buổi thực tập: Sáng thứ 2

Nhóm thực tập: 14
Tiểu nhóm: 3
Thành viên nhóm:
Nguyễn Cát Trâm
Vũ Ngọc Bảo Trân
Trần Hà Quỳnh Anh
Đặng Bá Bảo
 Bài 1: HỖN DỊCH IBUPROFEN 200 mg/ 5 mL

1. Mục tiêu
- Tính toán công thức và điều chế được một hỗn dịch uống chứa hoạt chất sợ nước
- Phân tích và trình bày được vai trò của từng tá dược trong công thức
- Nêu và thực hiện được các chỉ tiêu đánh giá giá chất lượng hỗn dịch

2. Công thức

STT Nguyên liệu Tỷ lệ (%) Khối lượng (g)

CT1 CT2 CT1 CT2
1 Ibuprofen 4.04 4.04
2 Na CMC 0.3 0.3 0.3 0.3
3 Saccarose 20 20 20 20
4 Sorbitol 6 6 6 6
5 Acid citric 0.2 0.2 0.2 0.2
6 Natri benzoat 0.1 0.1 0.1 0.1
7 Dinatri edetat 0.1 0.1 0.1 0.1
8 Vanillin 0.01 0.01 0.1 0.1
9 Tween 80 0 0.2 0.2 0.2
10 Nước tinh khiết vừa đủ --- --- 100 ml 100 ml

Công thức điều chế 1 đơn vị phân liều 5mL chứa 200 mg ibuprofen

Điều chế 1 đơn vị hỗn dịch ibuprofen chứa 20 liều theo hai công thức trên:

- Lượng nước tinh khiết cần cho 20 liều:

V = 5 x 20 = 100 ml
- Hàm lượng ibuprofen trong nguyên liệu là 99%
100
m= 0.2 × 20 × 99
= 4.04 (g)
- Do vanillin khối lượng ít, cần dùng bột mẹ 10% nên cần tính lại:
100
m= 0.01 × 10
= 0.1 (g)

3. Kiến thức tự chuẩn bị

a. Kiến thức về dạng bào chế, các sản phẩm tương tự trên thị trường

Hỗn dịch là dạng thuốc lỏng để uống, tiêm hoặc dùng ngoài, chứa ít nhất một dược chất rắn không hòa tan được
phân tán đều dưới dạng tiểu phân mịn hoặc cực mịn trong chất dẫn là nước hoặc dầu.
Các sản phẩm dạng hỗn dịch trên thị trường có thể kể đến Motilium, Zitromax, AllhiCal...

b. Thông tin về cảm quan, độ tan, tương kỵ và vai trò từng chất trong công thức

Ibuprofen

Tính chất: bột kết tinh trắng hay tinh thể không màu. Thực tế không tan trong nước , dễ tan trong aceton,
dicloromethan, methanol 96% và trong ether. Tan trong dung dịch hydroxyd kiềm loãng và carbonat kiềm.

Vai trò: là hoạt chất chính, có tác dụng hạ sốt, giảm đau, kháng viêm thuộc nhóm NSAIDs

Na CMC

Tính chất: bột trắng hoặc gần trắng, không mùi, không vị, dạng bột thô. Có khả năng hút ẩmkhi được làm khô.
Thực tế không tan trong aceton, ethanol (95%), ether và toluene. Dễ phân tán trong nước ở moi nhiệt độ tạo dung
dịch keo.

Tương kị với Acid mạnh, muối sắt và một số kim loại.

Tăng độ nhớt, tăng độ ổn định, chống kết tinh.

Saccarose

Tính chất: bột kết tinh trắng hay tinh thể trắng hoặc không màu, không mùi và có vị ngọt. Rất dễ tan trong nước
(độ tan 1:0,5 ở 20oC), khó tan trong ethanol 96%.

Là chất gây treo, tăng độ nhớt và tạo độ ngọt cho chế phẩm.

Dung dịch acid làm thủy phân saccharose.

Sorbitol

Tính chất: bột kết tinh trắng hay gần như không màu, hút ẩm mạnh, có vị dễ chịu, mát, ngọt bằng 0,5-0,6 độ ngọt
của saccarose. Rất dễ tan trong nước (độ tan 1:0,5 ở 20oC), thực tế không tan trong ethanol 96%.

Sorbitol là tá dược có tác dụng ngăn sự kết tinh đường trên nắp chai (nồng độ 15-30%), tăng độ nhớt, tạo vị ngọt
cho chế phẩm.

Tạo phức chelat với kim loại đa hóa trị. Tạo sáp hoặc gel khi khuấy trộn mạnh với PEG. Làm mất màu oxid sắt.

Acid citric

Tính chất: bột kết tinh trắng hay tinh thể hay dạng hạt không màu, không mùi, không vị, vị chua, rất dễ tan trong
nước, dễ tan trong ethanol 96%.

Có vai trò điều vị (nồng độ 0,2-3%) hoặc đệm pH (nồng độ 0,1-2%).

Tương kị với Kali tartrat, muối kiềm của carbonat, bicarbonat, acetat, sulfat, chất oxi hóa, khử hóa, chất có tính
kiềm, muối nitrat.

Natri benzoate

Tính chất: bột kết tinh hay hạt màu trắng, hơi hút ẩm, không mùi hoặc hơi có mùi của benzoin, vị mặn ngọt khó
chịu, dễ tan trong nước, hơi tan trong ethanol 90%.

Có tính kháng khuẩn được sử dụng làm chất bảo quản kháng khuẩn với nồng độ 0,02-0,5%.

Tương kị với gelatin, muối sắt, muối calci, muối kim loại nặng, kaolin.

Dinatri edetat

Tính chất: bột kết tinh trắng, không màu, vị hơi chua. Tan trong nước với tỉ lệ 1 phần dinatriedetat tan trong 11
phần nước, tan nhẹ trong ethanol 95%.

Được sử dụng làm chất bảo quản kháng khuẩn với nồng độ 0,01-0,1%.

Tương kị với chất oxi hóa mạnh, base manh, ion kim loại, hợp kim.

Vanilin

Tính chất: bột tinh thể hay tinh thể hình kim màu trắng hoặc vàng nhạt, vị ngọt, mùi vani. Khó tan trong nước (ở
20oC dộ tan 1:100), dễ tan trong ethanol 96%, tan trong dung dịch kiềm loãng, tan trong glycerol (1:20).

Là tá dược tạo mùi vị dễ chịu, che dấu mùi vị khó chịu của tá dược hay hoạt chất, giúp dễ uống.

Tương kị aceton.
Tween 80

Tính chất: mùi đặc trưng, vị hơi đắng, ở 25oC, Tween 80 là chất lỏng như dầu màu vàng, tan được trong nước và
ethanol, không tan trong dầu khoáng và dầu thực vật. Thuộc nhóm chất diện hoạt không ion hóa, HLB 15.0.

Vai trò là chất nhũ hóa nhũ tương D/N, là chất gây thấm trong hỗn dịch (nồng độ thấp từ 0,05-0,5%).

Mất màu hoặc kết tủa với một số chất như phenol, nhựa, tannin

Nước tinh khiết

Tính chất: Chất lỏng trong suốt, không màu không mùi, không vị.

Là chất dẫn giúp phân tánđều dược chất

c. Các tiêu chuẩn kiểm nghiệm

Theo chuyên luận Hỗn dịch thuốc (DDVN V):

- Yêu cầu chung: Hỗn dịch khi để yên thì dược chất rắn phân tán có thể tách riêng nhưng phải trở lại
trạng thái phân tán đồng nhất trong chất dẫn khi lắc nhẹ trong 1 phút đến 2 phút và giữ nguyên trạng
thái đó trong vài phút.
- Yêu cầu về cảm quan, pH, định tính, định lượng, sai số, thể tích và các yêu cầu kỹ thuật khác: Phải
đạt yêu cầu kỹ thuật chung của từng loại thuốc và theo quy định trong chuyên luận riêng.

Các tiêu chuẩn kiểm nghiệm ibuprofen theo dược điển Mỹ:

- Độ phân rã: độ hòa tan trong 60 phút không được dưới 80 % so với hàm lượng ghi trên nhãn.
- Thể tích thực: đạt yêu cầu theo quy định.
- pH: trong khoảng 3,6-4,6.
- Giới hạn tạp liên quan: không vượt quá 0,25%.
- Định tính: SKLM, UV hoặc IR.
- Định lượng: hàm lượng hoạt chất đạt trong khoảng 90-110% hàm lượng ghi trên nhãn.

4. Phương pháp điều chế và đánh giá chất lượng

a. Phương pháp điều chế
- Cân toàn bộ dược chất và tá dược theo bảng sau

Ibuprofen Na Saccharose Sorbitol Acid Natri Dinatri Vanillin Tween 80

CMC citric benzoat Edetat
CT1 (g) 4.04 0.3 20 6 0.2 0.1 0.1 0.1 0
CT2 (g) 4.04 0.3 20 6 0.2 0.1 0.1 0.1 0.2
- Cân Tween 80 trên mặt kính đồng hồ
- Nguyên tắc dùng phương pháp phân tán cơ học

Nghiền khô

Nghiền ướt

Phân tán vào chất dẫn

Đóng chai

b. Các bước tiến hành

- Cân toàn bộ dược chất và tá dược theo bảng trên.

- Ngâm Na CMC với 25 ml nước trong becher 100ml trong 60 phút đến khi trương nở hoàn toàn (becher
1), đun cách thủy.
- Tiệt trùng cối chày bằng bông tẩm cồn 90 độ.
- Nghiền mịn ibuprofen trong cối
CT1: thêm một ít nước khoảng 2 ml, nghiền trộn kỹ để tạo thành khối nhão.
CT2: cho vào Tween 80, sử dụng 1 – 2 ml nước cất để tráng mặt kính đồng hồ, nghiền trộn kỹ để tạo
thành khối nhão.

Nghiền Ibuprofen theo CT2 (Có Tween 80) Nghiền Ibuprofen theo CT1 (Không có Tween 80)
- Hoà tan lần lượt dinatri edetat, acid citric, sorbitol, trong 30 ml nước, thêm tiếp saccarose vào, đun cách
thủy tiếp tới khi hỗn hợp tan hoàn toàn. (becher 2)

EDTA là chất có lực tĩnh điện sẽ tan nhanh trong dung môi phân cực là nước, saccharose cần hình thành
lực liên kết qua cầu nối hydro nên thời gian tan sẽ chậm. Đồng thời các liên kết qua cầu nối hydro sẽ tạo
thành một cấu trúc khung tạo độ nhớt nên nếu cho saccharose vào trước thì các chất khác cho vào sau sẽ
khó tan hết.

Trong quá trình hòa tan becher 2 cần đun cách thủy vì saccarose có delta H>0 là chất thu nhiệt nên trong
quá trình hòa tan. Nên khi ta cung cấp nhiệt độ thì tốc độ hòa tan của saccarose sẽ nhanh và tốt hơn.

- Khi NaCMC trong becher 1 đã trương nở hoàn toàn, phối hợp becher 1 và 2, khuấy đều rồi thêm dần
vào cối, khuấy đều, tráng becher 1 với 5 ml nước, tráng becher 2 với 5 ml nước

Tách riêng natri benzoat và vanilin vào becher riêng vì các chất này khó tan trong nước nên cần hòa tan
riêng.

- Hòa tan natri benzoat và vanillin trong 10 ml nước trong becher 50 ml, rồi thêm vào cối, khuấy đều,
tráng với 5 ml nước.

Không nên cho natri benzoat và acid citric vào cùng một becher vì natri benzoat khi phản ứng với acid
citric sẽ tạo ra benzene là một chất có khả năng gây ung thư. Do đó, ta phai tách thành 2 becher và cho
acid citric phản ứng với Natri Edetat trước tạo ra sản phẩm là EDTA (có tác dụng chống tạo phức chelat)
và Natri citrate (dùng làm hệ đệm). Sau đó mới có thể cho sorbitol, saccarose và các chất khác (vì acid
citric cũng có thể phân hủy saccarose)

- Đánh dấu vạch 100 ml, chuyển hỗn hợp trong cối vào chai, tráng cối 3 lần, mỗi lần 5 ml nước. Thêm
nước tới vạch đã đánh dấu, dán nhãn.

b. Đánh giá chất lượng

CT2 CT1
 CT1 CT2
Màu sắc Trắng Trắng
Độ đục Trong mờ Đục
Vị Ngọt Ngọt
Mùi Vanillin Vanillin
Kích thước tiểu phân To, vón Nhỏ
Vị trí tiểu phân Nằm nửa trên của hỗn dịch Phân tán đều trong hỗn dịch

Kết luận:

CT1 và CT2 có mùi vị giống nhau. Tuy nhiên ở CT2, các tiểu phân chất rắn phân tán đều trong chất dẫn và giữ
được trạng thái đó trong một thời gian dài. Ở CT1, vì không có chất gây thấm nên các tiểu phân sẽ tách lớp rất
nhanh, hỗn dịch không bền.

5. Tính chất chế phẩm và bảo quản

- Hỗn dịch màu trắng đục, vị ngọt và có mùi vanillin
- Bảo quản trong chai nhựa, để nơi thoáng mát, tránh ánh sáng
- Nhãn có ghi ‘Lắc đều trước khi sử dụng’
6. Câu hỏi lượng giá
1. Từ kết quả đánh giá hai công thức, xác định vai trò của Tween 80

Chất gây thấm

2. Có thể sử dụng chất bảo quản nipagin M được không?

- Chọn chất bảo quản là Natri benzoat. Vì natri benzoat tan tốt trong nước (1:8) hơn so với Nipagin (1:400).
Nipagin giảm hoạt lực khi có mặt của chất diện hoạt không ion hóa như tween 80 do hình thành dạng micell.

3. Hỗn dịch điều chế của tiểu nhóm đã đáp ứng các tiêu chuẩn quy định bởi dược điển ?giải thích?

Hỗn dịch của nhóm đã đáp ứng tiêu chuẩn về Hỗn dịch Thuốc của Dược điển Việt Nam V, vì ở hỗn dịch điều chế
theo CT2 của nhóm, các tiểu phân phân tán đều vào chất dẫn và giữ được trạng thái đó trong thời gian dài.