DƯỢC LÝ KHÁNG SINH

COTRIMOXAZOL VÀ QUINOLON

Nguyễn Hoàng Anh

- Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi ADR
- Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Dược Hà nội
- Đơn vị Dược lâm sàng - Thông tin thuốc, Khoa Dược, bệnh viện Bạch mai
Kháng sinh tác động lên quá trình tổng hợp và nhân đôi
của ADN
COTRIMOXAZOL
 Cotrimoxazol - ức chế tổng hợp acid tetrahydrofolic

Acid folic
VK: sản phẩm của
quá trình chuyển hóa Cofactor cần thiết để tổng Người: vitamin B9
hợp purin và pyrimidin
Cotrimoxazol - ức chế tổng hợp acid tetrahydrofolic
Tác dụng hiệp đồng giữa SMX và TMP
Hoạt tính kháng khuẩn - chỉ định
Chỉ định lựa chọn
1. Pneumocystis carnii
 Phòng và điều trị nhiễm khuẩn cơ hội ở BN HIV/AIDS
Chỉ định thay thế
1. Gram (-): E.coli, Proteus mirabilis, Klebsiella, Shigella, Salmonella;
Chlamydia trachomatis
 Nhiễm khuẩn tiết niệu không có biến chứng: viêm bàng quang/tuyến
tiền liệt
 Nhiễm khuẩn tiêu hóa: tiêu chảy du lịch, viêm ruột
2. S. pneumoniae, H. influenzae, Legionella pneumoniae, Moraxella
catarrhalis
 Nhiễm khuẩn hô hấp
3. MRSA mắc phải ở cộng đồng: nhiễm khuẩn da-mô mềm
4. Listeria monocytogenes
 Nhiễm khuẩn huyết và viêm màng não
Dược động học
- Phối hợp tỷ lệ 5/1  tỷ lệ trong máu 20/1

- Hấp thu: nhanh, F = 90%

- Phân bố:
• Liên kết mạnh với protein huyết tương (sulphamethoxazol) 
tương tác thuốc
• Thấm tốt vào mô, dịch: dịch não tủy, dịch rỉ tai giữa, dịch tiết phế
quản - phổi, xương, tuyến tiền liệt, dịch âm đạo
- Thải trừ: qua thận
t1/2 tương tự nhau: 10 – 12 h
Tác dụng không mong muốn

- Quá mẫn: do sulfamethazol

- Dị ứng muộn và nặng: hội chứng Stevens-Johnson,

hội chứng Lyelle

Sỏi tiết niệu do kết tinh, lắng đọng

Hội chứng Kernig, chống chỉ định cho trẻ sơ sinh

Tăng kali máu: chú ý tương tác thuốc (ƯCMC,

sartan, lợi tiểu giữ kali)
Tác dụng không mong muốn

- Thiếu máu tan máu – BN thiếu hụt G6PD:

sulphamethoxazol
- Thiếu máu hồng cầu khổng lồ (giảm tổng hợp acid folic):
trimethoprim

Buồn nôn, nôn (10%)

Tương tác thuốc: tăng tác dụng KMM/độc tính của

thuốc chống đông kháng vitamin K, sulfunylurea hạ
đường huyết, methotrexate.
KHÁNG SINH QUINOLON
CƠ CHẾ TÁC DỤNG VÀ ĐỀ KHÁNG
Đích tác dụng: ADN gyrase

Enzym cắt đoạn, nối đoạn,

xoắn vòng
Tác động của quinolon trên vi khuẩn
Gram (+) và Gram (-)
Tương tác quinolon - ADN gyrase
FLUOROQUINOLON: CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG
 LOGIC PHÁT TRIỂN CÁC KHÁNG SINH QUINOLON
NỚI RỘNG PHỔ TÁC DỤNG – LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG
Từ chloroquin đến acid nalidixic

7-Chloroquinolin - dẫn chất trung

gian có hoạt tính kháng khuẩn
 Từ acid nalidixic đến dẫn chất fluoroquinolon đầu tiên

Acid nalidixic - thế hệ 1 Norfloxacin - fluoroquinolon

- Phổ hẹp: Enterobacteriaceae

(E.coli, Shigella, Enterobacter, - Phổ rộng hơn: Gram (-)

Klebsiella, Proteus) - t1/2 dài hơn (3-4 h)
- t1/2 ngắn (1,5 h) - Ít liên kết với protein (50%)
- Liên kết mạnh với protein (90%)
 Fluroquinolon (FQ) thế hệ II
Chủ yếu trên VK Gram (-)

Norfloxacin FQ thế hệ III

Pefloxacin Tốt hơn trên Gram (+)
Ciprofloxacin
FQ phân nhóm III
Ofloxacin Temafloxacin
Grepafloxacin Chủ yếu trên Gram (+)
- Cầu khuẩn và trực khuẩn Gram (-) Sparfloxacin Tốt hơn trên VK kỵ khí
Pseudomonas: cipro Gatifloxacin
Moxifloxacin
- Gram (+): Streptococci, enterococci, Levofloxacin Clinafloxacin
staphylococci (trừ MRSA) - Gram (-) kém hơn Trovarfloxacin
- VK nội bào: Chlamydia, Mycoplasma, Cipro Gemifloxacin
Legionella, Mycobacterium, Rickettsia - Tác dụng tốt trên
Garenoxacin
- Kỵ khí: ít nhạy cảm Streptococci (cả PRSP)
- Tác dụng tốt trên
Streptococci (cả PRSP)
- Tác dụng trên kỵ khí
 TÓM TẮT SỰ KHÁC BIỆT VỀ HOẠT PHỔ
KHÁNG KHUẨN CỦA CÁC THẾ HỆ FLUOROQUINOLON
DƯỢC LỰC HỌC
- Kháng sinh diệt khuẩn, phụ thuộc nồng độ, có PAE

- Dễ phát sinh đột biến đề kháng

AUC/MIC > 125

và Cmax/MIC > 10

- Lựa chọn kháng sinh

- Thiết kế chế độ liều

 PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU FLUOROQUINOLON

TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU: LIÊN QUAN VỚI MIC

 PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU FLUOROQUINOLON

TĂNG LIỀU?
 PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN

TĂNG LIỀU?

Tăng liều giúp tăng Cmax và AUC của

levofloxacin (dữ liệu trên người tình
nguyện khỏe mạnh)

Graninger W, Zeitlinger M, Chemotherapy 2004; 50 (Suppl 1): 16-21

Chien SC et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1998; 42: 885-888
 PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN

Hiệu quả tương đương giữa 2

nhóm bệnh nhân CAP nhẹ đến
trung bình dùng LVX 750 mg od x 5
ngày và 500 mg od x 10 ngày
▪ Khỏi lâm sàng: 92,4% vs 91,1%
▪ Khỏi vi sinh: 93,2% vs 92,4%

Dunbar LM et al. Clin. Infect. Dis. 2003; 37: 752-760

Liều dùng của fluoroquinolon trong điều trị ngoại trú VPCĐ ở bệnh
nhân có bệnh đồng mắc
SỬ DỤNG HỢP LÝ QUINOLON - CHỈ ĐỊNH ĐÚNG
Quinolon thế hệ 1 - acid nalidixic

- Nhiễm trùng tiết niệu không biến chứng do E.coli, Enterobacter,

Klebsiella, Proteus
Dễ kháng
- Điều trị lỵ trực khuẩn (hội chứng tiêu chảy có đờm máu) do Shigella
Đã kháng nhiều

Fluoroquinolon

- Nhiễm khuẩn tiết niệu biến chứng và không biến chứng, viêm tuyến tiền
liệt: cipro, levo
- Các bệnh lây truyền qua đường tình dục: viêm nội mạc, viêm cổ tử cung,
niệu đạo do lậu cầu hoặc Chlamydia: cipro, levo
- Nhiễm trùng tiêu hóa: E.coli, Salmonella, Shigella, Vibrio, Campylobacter:
cipro
Fluoroquinolon (tiếp)

- Nhiễm khuẩn hô hấp: quinolon hô hấp

Viêm phổi không điển hình: M. catarrhalis, L. pneumophilla: levo, moxi
Viêm phổi mắc phải ở cộng đồng (Streptococcus kháng peni, H. influenzae):
levo, moxi

- Nhiễm khuẩn do Pseudomonas: cipro, levo

- Nhiễm khuẩn xương-khớp: cipro

- Dự phòng và điều trị nhiễm khuẩn ở bệnh nhân giảm cầu trung tính: cipro,
levo
- Mycobacterium (M. tuberculosis và M. avium) kháng thuốc: moxi, levo
- Dự phòng bệnh than do nhiễm B. anthracis: cipro
Cân nhắc đến tình hình đề kháng kháng sinh tại Việt nam:
nghiên cứu EACRI 2018 (phế cầu)

Phạm Hùng Vân và các cộng sự (Hội Phổi Việt nam). Nghiên cứu EACRI 2018 (dữ liệu
chưa công bố)
Cân nhắc đến tình hình đề kháng kháng sinh tại Việt nam:
nghiên cứu EACRI 2018 (H. influenzae)

Phạm Hùng Vân và các cộng sự (Hội Phổi Việt nam). Nghiên cứu EACRI 2018 (dữ liệu
chưa công bố)
 Giới hạn không sử dụng quinolon cho các NK không phức tạp

Hướng dẫn sửa đổi tờ HDSD kháng sinh quinolon của Cục quản lý Dược Việt nam, 4/2017
Phác đồ kháng sinh
điều trị CAP ngoại
trú: vai trò của
quinolon (uptodate
2020)

Quinolon hô hấp được dự trữ cho các trường hợp nguy cơ kháng
thuốc, hay cho bệnh nhân có tiền sử dị ứng beta-lactam
DƯỢC ĐỘNG HỌC
Hấp thu
- SKD đường uống tốt: ngoại trừ norfloxacin (50%)
 cân nhắc chuyển dạng IV/PO
 Tương tác với thức ăn, antacid

Ảnh hưởng của antacid lên sinh khả dụng của ciprofloxacin
Nguồn: Frost et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1992; 36: 830 - 832
Phân bố
Phân bố tốt vào mô và dịch cơ thể
> Chuyết tương: nước tiểu, thận, tuyến tiền liệt, phổi, mật, nội bào
< Chuyết tương: dịch não tủy, xương
 chỉ định, tác dụng không mong muốn

Thải trừ
- Thận  chỉ định
- Gan: trovarfloxacin, pefloxacin, moxifloxacin
- Thận + phân: sparfloxacin
- t1/2: thay đổi tùy thuốc  số lần dùng/ngày
- ngắn ( 3 h): norfloxacin, ciprofloxacin
- dài (> 8 h): pefloxacin, levofloxacin, moxifloxacin
- rất dài (> 20 h): sparfloxacin, gatifloxacin
 DƯỢC ĐỘNG HỌC SO SÁNH 3 KHÁNG SINH QUINOLON

Ciprofloxacin Levofloxacin Moxifloxacin

F (%) 70-80 99 90
LK protein HT (%) 30-40 30-40 50

% thải qua thận 30 95 15

dạng nguyên vẹn
t1/2 (h) 3 8 12

Ức chế CYP450 Có Không Không

Khác biệt về - Số lần dùng/ngày

- Hiệu chỉnh liều
- Tương tác thuốc
TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN
TƯƠNG TÁC THUÔC
Cơ - xương - khớp
- Gắn vào sụn tiếp hợp  trẻ em
- Viêm gân, đứt gân Archille 
chơi thể thao, dùng corticoid

Tăng nhạy cảm với ánh sáng

Tiêu hóa: buồn nôn, tiêu chảy

Thần kinh/tâm thần: đau đầu, chóng mặt, co giật,

rối loạn tâm thần, bệnh lý thần kinh ngoại vi
Kéo dài đoạn QT
 xoắn đỉnh: sparfloxacin, gatifloxacin, levofloxacin, moxifloxacin

Và các tác dụng không mong muốn mới phát hiện khác…
Gatifloxacin: rối loạn đường huyết
Moxifloxacin: viêm gan

Tương tác thuốc

- Hấp thu: antacid
- Xoắn đỉnh: các thuốc có thể gây
kéo dài đoạn QT
- Ức chế CYP450

Quinolon ức chế chuyển hóa làm tăng

độc tính của một số thuốc
FDA yêu cầu bổ sung thông tin cảnh báo trên nhãn thuốc
của kháng sinh fluoroquinolon

Levofloxacin

Moxifloxacin
Cục quản lý Dược Việt nam yêu cầu bổ sung thông tin
trong tờ HDSD thuốc của kháng sinh fluoroquinolon
Tăng cường giám sát ADR để đảm bảo an toàn trong sử dụng
kháng sinh quinolon