Translated from English to Vietnamese - www.onlinedoctranslator.
com
Đánh giá trị liệu
enrofloxacin
Mark A. Mitchell, DVM, MS, Tiến sĩ
e
nrofloxacin là một thành viên của gia đình 6-
fluoro-7-piperazinyl-4-quinolones.1Loại
kháng sinh này rất ưa mỡ, và việc bổ sung
axit cacboxic và amin bậc ba góp phần tạo nên đặc
tính lưỡng tính của enrofloxacin.2Enrofloxacin có
tính diệt khuẩn và có hoạt tính tuyệt vời chống lại
cả mầm bệnh Gram dương và Gram âm.1,3Loại
kháng sinh này cũng đã được sử dụng để kiểm soát
một số mầm bệnh nội bào. Việc biến đổi vòng 4-
quinolone đã tăng cường hoạt tính kháng khuẩn
của hợp chất này. Sinh khả dụng đường uống của
enrofloxacin rất tuyệt vời ở động vật có vú và bê
chưa trưởng thành, với tới 80% liều ăn vào được
hấp thu vào hệ tuần hoàn.2Sự hấp thu enrofloxacin
qua đường uống rất nhanh, với nồng độ đỉnh trong
huyết thanh đạt được sau 1 đến 2 giờ sau khi dùng.
4Enrofloxacin không dễ dàng phức hợp với protein
huyết tương, cho phép các chất chuyển hóa dễ
dàng đi qua màng tế bào. Ở người, khoảng 10%
đến 40% fluoroquinolone liên kết với protein huyết
tương.2Là một nhóm, các fluoroquinolones được
phân bố rộng khắp cơ thể, bao gồm thận, gan,
mật, tuyến tiền liệt, tử cung và ống dẫn trứng,
xương và các mô viêm.5Sự bài tiết của
fluoroquinolon chủ yếu qua thận, với sự bài tiết thứ
cấp qua gan.2,5
Enrofloxacin làm thay đổi hoạt động của DNA
gyrase của vi khuẩn, một topoisomerase loại II.2
Enzyme này tham gia vào quá trình tháo gỡ, cắt và nối
lại DNA. Có hai tiểu đơn vị đối với DNA gyrase: tiểu
đơn vị A và tiểu đơn vị B. Enrofloxacin tác động lên
locus nalA của tiểu đơn vị A. Sự ức chế gyrase dẫn đến
chết tế bào nhanh chóng ở vi khuẩn. Nồng độ của
fluoroquinolones cần thiết để thay đổi DNA của tế bào
động vật có vú cao hơn hai bậc so với nồng độ chống
lại DNA của vi khuẩn.6,7
Sự trao đổi chất của enrofloxacin khác nhau giữa
các loài. Mặc dù enrofloxacin là một loại kháng sinh
hoạt động, sự biến đổi sinh học thành ciprofloxacin có
thể xảy ra ở một số loài. Chuyển hóa sinh học của
enrofloxacin bao gồm N-dealkyl hóa, liên hợp
glucuronide với nitơ ở vị trí para của piperazinyl
66
vòng, oxi hóa ở vị trí ortho thành amin thế, và mở
vòng piperazinyl.2
Thời gian bán thải của enrofloxacin cũng khác
nhau giữa các loài. Gà có thời gian bán hủy kéo dài
(7,3 giờ) so với động vật có vú, bao gồm răng nanh
(2,1 giờ), bê (1,2 giờ) và ngựa (3,3 giờ).2Thời gian
bán thải của enrofloxacin dài hơn nhiều ở các loài
biến nhiệt, chẳng hạn như bò sát.
Enrofloxacin có một đường cong nồng độ-phản
ứng hai pha.số 8Trong giai đoạn đầu, tỷ lệ vi khuẩn
bị tiêu diệt tăng lên khi nồng độ enrofloxacin tăng
lên. Trong giai đoạn thứ hai, vi khuẩn bị tiêu diệt
với tốc độ thấp hơn khi nồng độ enrofloxacin tăng
lên.
Sự lựa chọn để kháng enrofloxacin xảy ra do đột
biến nhiễm sắc thể, tạo ra các sửa đổi gyrase hoặc
thay đổi tính thấm.9,10Không có kháng plasmid đã
được chứng minh. Các thể đột biến có thể phát
triển đề kháng với các fluoroquinolones và thuốc
chống vi trùng khác, bao gồm cephalosporin,
chloramphenicol và tetracycline.11,12
Các tác dụng phụ liên quan đến
fluoroquinolones chủ yếu liên quan đến sự phát
triển bất thường của sụn chưa trưởng thành,
đường tiết niệu và đường tiêu hóa và hệ thần kinh
trung ương. Bệnh khớp đã được báo cáo ở chuột
chưa trưởng thành, chó săn, lợn guinea và ngựa
con.13-16Các bề mặt sụn của xương đùi, xương cánh
tay và xương chày là những vị trí chính xảy ra bệnh
khớp do fluoroquinolone gây ra ở chó con beagle.14
Các phát hiện mô học phổ biến nhất trong quinolone-
Từ Trường Thú y, Khoa Khoa học Lâm sàng Thú y, Đại
học Bang Louisiana, Baton Rouge, LA 70803 Hoa Kỳ
Địa chỉ gửi thư tới: Tiến sĩ Mark A. Mitchell, Trường Thú
y, Khoa Khoa học Lâm sàng Thú y, Đại học Bang
Louisiana, Skip Bertram Drive, Baton Rouge, LA 70803. E-
mail: Mitchell@vetmed.lsu.edu
© 2006 Elsevier Inc. Bảo lưu mọi quyền.
1557-5063/06/1501-$30,00
doi:10.1053/j.jepm.2005.11.011
Tạp chí Thú y Ngoại lai, Tập 15, Số 1 (Tháng 1), 2006: trang 66-69
enrofloxacin
bệnh khớp gây ra là sự xói mòn của sụn khớp.13-15
Tổn thương mô học có thể được phát hiện sau 2
ngày điều trị. Fluoroquinolones có thể đạt được
nồng độ cao trong nước tiểu, bởi vì thận là đường
bài tiết chính của các loại thuốc này. Bởi vì
fluoroquinolones có độ hòa tan thấp trong nước,
chúng có thể kết tinh trong nước tiểu có tính axit.2
Crystalluria có thể là một vấn đề ở động vật ăn thịt
được cho ăn chế độ giàu protein. Các tác dụng phụ
trên đường tiêu hóa liên quan đến fluoroquinolones
bao gồm buồn nôn, nôn và đau quặn bụng.17
Các mô tả về tác dụng phụ liên quan đến hệ thần
kinh trung ương đã được ghi nhận ở bệnh nhân
người.18Những thay đổi về hành vi, bao gồm rối
loạn tâm thần, đau đầu, ảo giác và co giật đã được
báo cáo sau khi điều trị bằng 250 đến 500 mg
ciprofloxacin.
Fluoroquinolones là hợp chất diệt khuẩn hiệu quả
cao với nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) tương đối thấp.
lâm sàngvi khuẩn SalmonellaCác chủng phân lập
Arizonae được đánh giá tại Đại học California cho thấy
giá trị MIC ở 90% các chủng phân lập, dao động trong
khoảng 0,128-g/mL và 1,0-g/mL.2
Băng sơn16báo cáo rằng MIC được thể hiện bằng 96% vi
khuẩn Salmonellaphân lập từ các mẫu lâm sàng nhỏ hơn
0,125-g/mL.vi khuẩn Salmonellacác chủng phân lập từ
nhiễm trùng đường tiết niệu cũng cho nồng độ MIC thấp
đối với ciprofloxacin (0,06-g/mL).2Sự phân bố toàn thân
của enrofloxacin và ciprofloxacin, kết hợp với mức MIC
thấp cần thiết để diệt trừ vi khuẩn Salmonellavà nồng độ
enrofloxacin đạt được trong huyết thanh và mô, gợi ý
rằng các hợp chất này sẽ có lợi cho việc điều trị bệnh
nhân tương lai mắc bệnhvi khuẩn Salmonellasự nhiễm
trùng.
Enrofloxacin đã được đánh giá là một phương pháp để
loại bỏvi khuẩn Salmonellabệnh truyền nhiễm trên gia
súc, gia cầm. Enrofloxacin dùng cho gia súc ở mức 5 mg/
kg/ngày trong 10 ngày loại bỏvi khuẩn Salmonellatrong
hơn một nửa số môn học.19Cácvi khuẩn Salmonellacác
chủng phân lập từ gia súc vẫn bị nhiễm bệnh sau khi điều
trị vẫn nhạy cảm với enrofloxacin. Bê gây nhiễm thực
nghiệm vớivi khuẩn SalmonellaTyphimurium đã hết
nhiễm trùng sau khi được điều trị bằng enrofloxacin với
liều 5 mg/kg/ngày trong 6 ngày.20Enrofloxacin dùng cho
gia cầm trong nước uống ở 50 ppm trong 5 đến 10 ngày
có hiệu quả chống lại thực nghiệmvi khuẩn Salmonella
Nhiễm typhimurium ở gà thịt và gà tây.20Gà thịt tái nhiễm
vi khuẩn SalmonellaTyphimurium 14 ngày sau khi ngừng
điều trị 100 đến 200 ppm enrofloxacin đã bị tái nhiễm với
tỷ lệ tương tự.20Enrofloxacin, khi được sử dụng trong các
điều kiện được kiểm soát, có hiệu quả trong việc loại bỏvi
khuẩn Salmonellatừ gia súc, gia cầm trong nước.
67
Enrofloxacin đã được sử dụng để điều trị nhiễm
trùng do vi khuẩn ở bò sát, vì nó có hoạt tính chống lại
hầu hết các mầm bệnh vi khuẩn Gram dương và Gram
âm được phân lập từ những loài này. Các nghiên cứu
dược động học để phát hiện tỷ lệ hấp thụ, chuyển
hóa, phân phối và bài tiết enrofloxacin ở loài bò sát
còn hạn chế. Enrofloxacin dùng hoặc tiêm bắp (IM)
hoặcmỗi hệ điều hành(PO) với liều 10 mg/kg IM hoặc
PO với liều 5 mg/kg ở máy theo dõi Savannah (kỳ đà
ngoại ban) dẫn đến chuyển đổi tối thiểu thành
ciprofloxacin.21Thời gian bán thải cuối cùng là 40 giờ
đối với đường tiêm bắp và đường uống với liều 5 mg/
kg, và 36 và 24 giờ đối với đường tiêm bắp và đường
uống với liều 10 mg/kg. Nồng độ đỉnh trong huyết
tương đối với đường tiêm bắp và đường uống ở liều
10 mg/kg là 10,5-g/mL và 3,6-g/mL tương ứng. Nồng
độ đỉnh trong huyết thanh được ghi lại ở thằn lằn theo
dõi sẽ đủ để điều trị vi khuẩn có giá trị MIC cao.
Enrofloxacin tiêm bắp với liều 5 mg/kg cho trăn
Miến Điện (Trăn molurus bivittatus) dẫn đến sự
chuyển đổi đáng kể thành ciprofloxacin.22Nồng độ
đỉnh trong huyết thanh của enrofloxacin ở trăn là
1,66-g/mL. Thời gian bán thải cuối cùng trung bình
là 6,37 giờ. Liều 5 mg/kg sẽ có hiệu quả chống lại vi
khuẩn có giá trị MIC là 0,2-g/mL.
Ở cá sấu Mỹ (Alligator mississipiensis), 5 mg/kg
tiêm tĩnh mạch theo mô hình 2 ngăn.23Giá trị trung
bình ngoại suy của enrofloxacin ở cá sấu là 4,19-g/
mL, và nồng độ thuốc trong huyết tương duy trì
trên 1,0-g/mL trong khoảng 36 giờ. Mức đo được ở
những động vật này cao hơn MIC (0,5-g/mL) cần
thiết cho các sinh vật nhạy cảm, với thời gian bán
hủy thải trừ hơn 21 giờ một chút. Liều tiêm tĩnh
mạch 5 mg/kg cứ sau 36 giờ là phù hợp để điều trị
các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn nhạy cảm ở cá
sấu Mỹ. Liều uống 5 mg/kg không tạo ra mức MIC
hiệu quả. Ciprofloxacin đã được phát hiện ở cá sấu
sau khi dùng cả liều uống và tiêm tĩnh mạch,
nhưng mức độ dưới MIC đối với hầu hết các vi
khuẩn.
Ở rùa sao Ấn Độ (Geochelone thanh lịch), 5 mg/
kg IM enrofloxacin tạo ra nồng độ tối đa trung bình
trong huyết tương là 3,59-g/mL, với thời gian bán
hủy là 5,1 giờ.24Sau một lần tiêm IM, không thể
phát hiện enrofloxacin sau 72 giờ. Kết quả nghiên
cứu cho thấy cần dùng liều 5 mg/kg IM mỗi 12 giờ
để duy trì mức MIC thích hợp đối với các bệnh
nhiễm trùng nhạy cảm. Ciprofloxacin được chuyển
hóa từ enrofloxacin ở rùa sao Ấn Độ.
Phần lớn các nghiên cứu dược động học đánh
giá enrofloxacin ở các loài gia cầm được giới hạn ở
68
gia cầm, chỉ có một vài nghiên cứu đánh giá hiệu quả
của thuốc này ở các loài không phải gia cầm. Ở vẹt
xám châu Phi (Psittacus erithacus), enrofloxacin có thể
được dùng qua nước uống. Khi vẹt xám châu Phi được
cung cấp nhiều liều lượng trong nước uống của chúng
(0,09-3,0 mg/mL), chúng có xu hướng không tiêu thụ
nhiều nước có liều lượng cao hơn.25
Từ nghiên cứu, các tác giả kết luận rằng 0,19 đến 0,75
mg/mL enrofloxacin trong nước uống sẽ cung cấp
mức MIC thích hợp cho các bệnh nhiễm trùng nhạy
cảm.25Vẹt xám châu Phi tổng hợp ciprofloxacin từ quá
trình chuyển hóa enrofloxacin.25
Dược động học của enrofloxacin đã được đánh giá ở
hai loài chim ăn thịt khác nhau: diều hâu đuôi đỏ (Buteo
jamaicensis) và cú sừng lớn (Bubo virginianus).26Trong
một nghiên cứu chéo, mỗi con chim (diều hâu và cú)
được cho uống enrofloxacin (15 mg/kg) bằng đường
uống, tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch. Nồng độ đỉnh trong
huyết tương đạt được trong khoảng từ 4 đến 8 giờ đối
với enrofloxacin dùng đường uống và 0,5 đến 2 giờ đối
với liều IM. Liều tiêm tĩnh mạch ở loài cú sừng lớn có liên
quan đến các tác dụng phụ, bao gồm nhịp tim chậm, suy
nhược và co mạch ngoại vi. Mặc dù những dấu hiệu này
không được quan sát thấy ở diều hâu, nhưng nên thực
hiện các biện pháp phòng ngừa đặc biệt, chẳng hạn như
sử dụng các chất chống viêm, nếu tiêm tĩnh mạch
enrofloxacin cho chim ăn thịt. Nồng độ enrofloxacin
trong huyết tương vẫn ở trên mức MIC chấp nhận được
(1-g/mL) trong ít nhất 15 giờ đối với cả ba chế độ dùng
thuốc khác nhau. Các tác giả kết luận rằng enrofloxacin
có thể được dùng cùng với thức ăn (ví dụ: con mồi) hoặc
IM, và các chế độ dùng thuốc này sẽ cung cấp mức MIC
thích hợp cho vi khuẩn nhạy cảm.
Enrofloxacin được sử dụng để quản lý nhiều
bệnh do vi khuẩn khác nhau ở lagomorphs, từ
Pasteurella multocidaĐẾNMycoplasmaspp. Liều
uống enrofloxacin dường như không dẫn đến sự
phát triển của chứng loạn khuẩn do kháng sinh,
thường xảy ra với penicillin và cephalosporin.
Enrofloxacin tuân theo mô hình 2 ngăn cho liều
uống và tiêm tĩnh mạch, trong khi nó tuân theo mô
hình 1 ngăn cho liều tiêm dưới da (SC).27Thời gian
bán hủy của enrofloxacin ở thỏ là ngắn nhất đối với
liều SC (1,7 giờ), tiếp theo là đường uống (2,41 giờ)
và liều tiêm tĩnh mạch (2,5 giờ). Nồng độ tối đa
trong huyết thanh đạt được nhanh hơn nhiều sau
khi dùng liều SC (0,9 giờ) so với liều uống (2,3 giờ).
Sinh khả dụng của enrofloxacin sau khi dùng thuốc
dưới da cao hơn (77%) so với khi dùng bằng đường
uống (61%). Enrofloxacin phân bố tốt qua các mô,
kể cả sữa, và nên thận trọng khi sử dụng cho thỏ
đang cho con bú.27,28Cho thỏ uống 5 mg/kg enro-
Mitchell
floxacin PO hoặc IM sẽ đạt được mức MIC phù hợp
với hầu hết các vi khuẩn gây bệnh.
Cho đến nay, chưa có bất kỳ nghiên cứu dược động học
nào về enrofloxacin được thực hiện trên loài gặm nhấm hoặc
chồn sương. Một danh mục thuốc động vật kỳ lạ phổ biến đề
xuất một loạt liều từ 5 đến 20 mg/kg PO, SC hoặc IM cho
những động vật có vú phi truyền thống này.29Mặc dù đó là
kinh nghiệm, tác giả sử dụng liều cho loài gặm nhấm và
chồn sương ở mức 5 đến 10 mg/kg IM một lần, sau đó là
uống. Liều cao hơn được dành riêng cho động vật trẻ hơn và
bệnh nhân nhỏ hơn, hoạt động trao đổi chất nhiều hơn.
Enrofloxacin vẫn là một loại kháng sinh quan trọng
để điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn. Bác sĩ thú y sử
dụng thuốc này nên dành riêng cho những trường
hợp cần một hợp chất diệt khuẩn mạnh. Cần thận
trọng khi sử dụng kháng sinh này cho các loài chim,
bò sát và động vật có vú chưa trưởng thành, nơi có rất
ít thông tin liên quan đến các tác động tiêu cực tiềm
tàng trên bề mặt khớp đang phát triển. Nghiên cứu
trong tương lai là cần thiết để xác định dược động học
của thuốc ở những loài thiếu dữ liệu và để xác định
khả năng xảy ra tác dụng phụ.
Người giới thiệu
1. Hooper D, Wolfson J: Các fluoroquinolone: cấu trúc,
cơ chế hoạt động và tính kháng và phổ hoạt động
trong ống nghiệm. Đại lý Antimicrob Hóa trị
28:581-586, 1985
2. Vancutsem PM, Babish JG, Schwark WS: Thuốc kháng sinh
fluoroquinolone: cấu trúc, hoạt tính kháng khuẩn,
dược động học, sử dụng lâm sàng ở vật nuôi và độc
tính. Bác sĩ thú y Cornell 80:173-186, 1990
3. Scheer M: Các nghiên cứu về hoạt tính kháng khuẩn của
Baytril®. Đánh giá Vet Med 2:90-98, 1987
4. Parpia S, Nix D, Hejmanowski H, et al: Sucralfate làm
giảm hấp thu norfloxacin ở đường tiêu hóa. Đại lý
Antimicrob Hóa trị 33:99-102, 1989
5. Montay G, Goueffon Y, Roquet F: Hấp thu, phân phối,
quá trình trao đổi chất và loại bỏ mesylate
pefloxacin ở chuột nhắt, chuột cống, chó, khỉ và
người. Đại lý Antimicrob Hóa chất 25:463-472, 1984
6. Oomori Y, Yasue T, Aoyama H, et al: Ảnh hưởng của
fleroxacin lên chức năng tế bào HeLa và topoisomerase
II. J Antimicrob Hóa trị 22:91-97, 1988 (phụ
Đ)
7. Hussy P, Maass G, Tummler B, et al: Tác dụng của 4-
quinolones và novobiocin đối với phức hợp DNA
polymerase alpha primase của tuyến ức bê, topoisomerase
I và II, và sự phát triển của nguyên bào lympho ở động vật
có vú. Đại lý Antimicrob Hóa trị 29:1073-1078, 1986
8. Thợ lặn JM, Wise R: Những thay đổi về hình thái và
sinh hóa trongEscherichia colisau khi tiếp xúc với
ciprofloxacin. J Antimicrob Hóa trị 18:31-41, 1986
(bổ sung D)
9. Easom CSF, Crane JP: Hấp thu ciprofloxacin bởi
enrofloxacin
bạch cầu trung tính của con người. J Antimicrob Hóa trị
23:284-288, 1983
10. Piddock L, Wise R: Cơ chế kháng quinolone và quan
điểm lâm sàng. J Antimicrob Therap 23:475-481,
1989
11. Neu HC: Vi khuẩn kháng fluoroquinolones. Rev Infect
Dis 10:57-63, 1988 (bổ sung D)
12. Bellido F, Pechere JC: Khảo sát hoạt tính fluoroquinolone
trong phòng thí nghiệm. Rev Infect Dis 11:917-924, 1989
(phụ lục 5)
13. Kato M, Onodera T: Khảo sát hình thái học tạo hốc ở
sụn khớp do ofloxacin gây ra ở chuột cống. Quỹ ứng
dụng chất độc 11:110-119, 1988
14. Burkhardt J, Hill MA, Carlton WW, et al: Những thay đổi mô
học và mô hóa học ở sụn khớp của chó beagle chưa
trưởng thành được cho dùng difloxacin, một loại
fluoroquinolone. Bác sĩ thú y Pathol 27:162-170, 1990
15. Bendele AM, Hulman JF, Harvey AK, et al: Vai trò thụ động
của tế bào sụn khớp trong bệnh khớp do quinolone
gây ra ở chuột lang. Chất độc Pathol 18:304- 312, 1990
16. Berg J: Các chỉ định lâm sàng đối với enrofloxacin ở
vật nuôi và gia cầm, trong Quinolones: A
Symposium: Một nhóm chất chống vi trùng mới
dùng trong thú y. Shawnee, KS, Tổng công ty
Mobay, 1988, trang 25-34
17. Schluter G: Ciprofloxacin: xem xét các tác động độc tính
tiềm tàng. Am J Med 82:91-93, 1987 (bổ sung 4A)
18. Bóng P: Ciprofloxacin: Tổng quan về các thí nghiệm
bất lợi. J Antimicrob Hóa trị 18:197-193, 1986 (bổ
sung D)
19. Spiecker R: Untersuchungen zur Wirksamkeit des
Chinoloncarbonsaure dẫn xuất. Bay Vp 2674 bei der
Behandlung der der Salmonellen Infektion des
Rindes tiềm ẩn. luận án. Hannover, Tây Đức:
Tierartzliche Hochschule. 1986
20. Bauditz R: Kết quả nghiên cứu lâm sàng với Baytril trên
bê và lợn. Đánh giá Vet Med 2:122-129, 1987
69
21. Hungerford C, Spelman L, Papich MG: Dược động học
của enrofloxacin sau khi uống và tiêm bắp ở máy
theo dõi Savannah (kỳ đà ngoại ban). Kỷ yếu của
Hiệp hội bác sĩ thú y sở thú Hoa Kỳ, ngày 28-30
tháng 10 năm 1997, Houston, TX, AAZV, 1997, trang
89-92
22. Young LA, Schumacher J, Jacobson E, et al: Thải bỏ
enrofloxacin và chất chuyển hóa của nó
ciprofloxacin sau khi tiêm IM ở trăn Miến Điện (Trăn
molurus bivittatus). J Zoo Wildl Med 28:71-79, 1997
23. Helmick KE, Papich MG, Vliet KA, et al: Dược động học
của enrofloxacin sau khi tiêm tĩnh mạch và uống
một con nai ở cá sấu Mỹ (Alligator mississipiensis) J
Zoo Wildl Med 35:333-340, 2004
24. Raphael BL, Papich M, Cook RA: Dược động học của
enrofloxacin sau một lần tiêm bắp ở rùa sao Ấn Độ (
Geochelone thanh lịch). J Zoo Wildl Med 25:88-94,
1994
25. Flammer K, Aucoin DP, Whitt DA, et al: Nồng độ
enrofloxacin trong huyết tương ở vẹt xám châu Phi
được xử lý bằng nước thuốc. Avian Dis 34:1017-
1022, 1990
26. Harrenstein LA, Tell LA, Vulliet R, et al: Thải bỏ
enrofloxacin ở diều hâu đuôi đỏ (Buteo jamaicensis)
và cú sừng lớn (Bubo virginianus) sau một liều
uống, tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch. J Avian Med
Surg 14:228-236, 2000
27. Broome RL, Brooks DL, Babish JG, et al: Đặc tính dược
động học của enrofloxacin ở thỏ. là J
Vet Res 52:1835-1841, 1991
28. Aramayona JJ, Mora J, Fraile LJ, et al: Sự xâm nhập của
enrofloxacin và ciprofloxacin vào sữa mẹ, và dược
động học của thuốc ở thỏ đang cho con bú và trẻ sơ
sinh. Am J Vet Res 57:547-553, 1996
29. Thợ mộc JW: Công thức động vật kỳ lạ (ed 3). Louis,
MO, Elsevier Saunders, 2005