GS.TSKH.

ĐÁI DUY BAN - VIỆN CÔNG NGHỆ SINH HỌC

TS. NGUYỄN HỮU NGHĨA - VIỆN Y HỌC PHÓNG XẠ VÀ
u BƯỚU QUAN ĐỘI

CÁC HOẠT CHẤT T ự NHIÊN

PHÒNG CHỮA BỆNH
UNG THƯ

NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC

HÀ N Ộ I- 2 0 0 8
 Chương 1

MỘT SỐ HIỂU BIẾT MỚI NHẤT VẼ UNG THƯ

THÀNH TỰU NOBEL PHÂN TỬCYCLIN VÀ ENZYM
KINASE PHỤ THUỘC CYCLIN

1. GIẢI NOBEL Y HỌC M ỏ RA HƯỚNG CHAN đ o á n sớm và

ĐIỂU TRỊ UNG THƯ TRONG TƯONG LAI

P h á t m inh của ba n h à khoa học được giải thưởng Nobel Y

học năm 2001 thuộc ba phòng th í nghiệm khác n h au đã p h át
hiện ra các gen và các p h ân tử protein kiểm tra chu kỳ phân
chia tế bào và nhữ ng th a y đổi của ung th ư ác tính.
Trước tiên là n h à khoa học người Mỹ, Leland H artw ell,
năm nay 63 tuổi - Giám đốc tru n g tâm nghiên cứu ung th ư ở
bang S eatle - Hoa Kỳ. Ông đã nghiên cứu chu kỳ phân chia tế
bào nhữ ng năm 1960 bằng phương pháp di tru y ền học trên
nấm Saccharom yces cerevisiae. Cho đến năm 1971 ông đã
p h ân lập được ở các tế bào nấm men hơn 100 gen kiểm soát ở
chu kỳ p h ân chia tế bào, đó là các gen CDC, trong đó đặc biệt
gen CDC - 28 kiểm soát ở biên đạo bước sang pha G l - mở đầu
cho sự sinh tổng hợp n h ân đôi các ADN trê n nhiễm sắc thế.
Tiếp theo là n h à khoa học người Anh tên là P au l N urse, 53
tuổi, là tổng G iám đốc Quỹ nghiên cứu ung th ư của Hoàng gia
Anh, ông đã nghiên cứu trong phòng th í nghiệm kiểm tra chu
kỳ tê bào vào những năm 1970 trên loại nấm men
Schizzosaccharomyces pombe và p h á t hiện ra gen CDC - 2,
kiểm soát sự p h ân chia tế bào chuyển từ giai đoạn G2 sang M,

3
tức là giai đoạn p h ân chia tế bào. N ăm 1976 ông p h ân lập được
một gen tương ứng ở t ế bào người, gen này m ã hoá cho các
protein trong đại gia đìn h của các enzym cyclin - dependent -
kinase (CKD) và gọi là enzym CDK - 1. Các enzym này được
hoạt hoá hay ức ch ế bởi việc gắn thêm vào gốic p h o sp h at hay
loại bỏ gốíc này đi.
Cuối cùng là Tim othy H u n t, 58 tuổi, làm việc ở phòng th í
nghiệm kiểm tra chu kỳ tế bào tạ i H oàng gia Anh. Ông đã
nghiên cứu trê n nhím biển và khám phá ra các p h ân tử cyclin
điều hoà hoạt tín h của các enzym CDK vào đầu những
năm l980.
Các p h ân tử này gắn vào CDK và n h ận m ặ t các protein để
phosphorin hoá. Khi các protein tham gia quá trìn h p h ân chia
tế bào được phosphorin hoá th ì đẩy tế bào đi vào chu kỳ p h ân
chia một cách bình thường.
N hư vậy là sau n hiều năm nghiên cứu cả ba n h à Khoa học
đã có công làm sáng tỏ chu kỳ p h ân chia tề bào. M ột khi có lỗi
trong các gen nói trê n th ì sự kiểm soát chu kỳ p h ân chia tế bào
bình thường sẽ không thực hiện được và d ẫn đến rối loạn, sinh
ung thư. N hững p h á t m inh này sẽ giúp chẩn đoán sớm khôi u
trê n người cũng như đề ra những nguyên tắc mới trong tìm
kiếm các thuốc chữa trị bệnh ung thư.
Công trìn h quan trọ n g và tiên phong này đã được Hội đồng
Nobel của H oàng gia Thuỵ Điển tặ n g giải thưởng Nobel Y học
cho cả ba n hà khoa học nói trê n vào th á n g 10 năm 2001 với sô"
tiền gần 1 triệu đô la Mỹ.

2. CYCLIN VÀ ENZYM “KINASE PHỤ THUỘC CYCLIN CDK”

Chính công trìn h được giải Nobel Y học nói trê n mỏ ra một
tra n g mới, hiểu tường tậ n hơn sự tá i sinh tế bào thông qua các
phân tử cyclin và enzym CDK.

4
 Dưới đây là m ột số đặc điểm và cơ chế h o ạt động của các
p h ân tử này tro n g cơ th ể sông.
1. Cyclin bao gồm n hiều các protein được tổng hợp và thoái
hoá trong mỗi chu kỳ p h ân chia tế bào.
2. Sở dĩ gọi là cyclin vì hàm lượng của chúng th a y đổi trong
chu kỳ p h ân chia t ế bào (cyclin - có nghĩa là ch ất h o ạt động
trong một chu kỳ).
3. Cyclin có m ặ t trong tấ t cả các tế bào n h ân chuẩn như
nấm m en, thự c vật, động v ật và người.
4. ở các loại khác n h a u có các p h ân tử cyclin khác nhau.
5. Ở người có tối 10 p h ân tử cyclin khác n h au và chia làm 2
nhóm: Cyclin G l và Cyclin M.
6. Cyclin làm hoạt hoá enzym "Kinase phụ thuộc cyclin
CDK”. Khi làm chức ph ận p h ân tử cyclin gắn với phân tử enzym
CDK, điều hoà hoạt tín h của enzym này ‘để làm nhiệm vụ
phosphorin hoá các protein khác th am gia vào quá trìn h phân
chia tế bào như đưa tế bào đi vào pha G l của chu kỳ để tăng
sinh đôi ADN hay đi vào pha M để tách ra th à n h hai tế bào.
7. Cyclin khác n h au h o ạt hoá các enzym CDK khác n h au
và như vậy làm phosphorin hoá n hiều p rotein khác n h au như:
p rotein dạng histon, protein p. 53; protein chuỗi nhẹ myosin
v.v...
8. S au khi h o ạt hoá xong th ì cyclin thoái hoá. Sự thoái hoá
cyclin là biểu hiện của cơ th ể điều hoà của sự p h ân chia tế bào
hay nói cách khác là biểu hiện sự kiểm tra chu kỳ tá i sinh này
đảm bảo cho sự h o ạt động bình thường của các tế bào.
3. CYCLIN - Sự KIỂM TRA CHU KỲ PHÂN CHIA TẾ BÀO

Chu kỳ p h ân chia của tế bào gồm 4 giai đoạn:

5
 - Giai đoạn G l là thời kỳ sau p h ân chia, thời gian kéo dài
ngắn tuỳ theo từ ng loại t ế bào, tro n g thòi kỳ n ày tế bào sản
x u ấ t các enzym, cần th iế t để tổng hợp ADN.
- Giai đoạn S: giai đoạn n h ân đôi ADN trong các nhiễm sắc
thể.
- G iai đoạn G2: là giai đoạn tổng hợp các ARN và protein.
- G iai đoạn M là giai đoạn p h ân chia tế bào gồm kỳ đầu,
giữa, sau và cuối.
- Giai đoạn GO là giai đoạn t ế bào nghỉ, không p h ân chia.
N hư vậy chu kỳ tế bào gồm 4 giai đoạn (Gl, s, G2, M). T ế
bào im lặng trong giai đoạn GO. M itosis (phân chia nhân) thì
kéo theo động lực tế bào (sự p h ân chia cytoplasm ic) và kéo
theo giai đoạn M, xảy ra 1 - 2 giờ. Giai đoạn không p h ân chia
gọi là gian kỳ. Tê bào n h ân đôi nội dung tro n g gian kỳ. Tổng
hợp ADN xảy ra tro n g giai đoạn s. Trong chu kỳ p h â n chia tế
bào trả i qua nhiều điểm biên đạo, mà ở đó sự tiến triể n giai
đoạn sau có thể p h á t sinh hay bị dập tắ t. N hững điểm biên đạo
đó làm phân chia tế bào, phù hợp với điều kiện bên ngoài như
dinh dưỡng và các yếu tô" lớn. Sự b ắ t đầu p h ân bào (mitotic) chỉ
khi tấ t cả ADN đã được n h ân bản.
Điểm biên đạo quan trọng n h ấ t trong chu kỳ tế bào xảy ra
vào lúc mở đầu n h ân đôi ADN. Nếu không th u ậ n tiện sự p h ân
chia tế bào sẽ dừng ở G l.
- M ột nhóm protein được gọi là cyclin G l, tích tụ ở giai
đoạn G l và tham gia vào con đường mở đầu tổng hợp ADN.
- Nhóm thứ 2 gọi là cyclin M th am gia mở đầu p h ân chia
nhân. Cyclin ở đây là một gia đình p rotein với trọng lượng
phân tử M = 30 - 50 KDa có chức phận h o ạt hoá protein kinase
của chúng.
T ế bào người có ít n h ấ t một tá protein serin, th reonin
kinase - được ho ạt hoá bởi cyclin. Enzym protein kinase phụ

6
thuộc cyclin G l làm xúc tác sự phosphorin hoá các protein để
mở đ ầu giai đoạn s của chu kỳ tế bào và sau khi qua được
điểm biên đạo này th ì các m en p rotease phá huỷ cyclin và h o ạt
động của enzym kinase protein p h ụ thuộc cyclin G l bị giảm
xuống hẳn.
M ột p rotein k in ase khác đó là protein kin ase phụ thuộc
cyclin M thích hợp để đi qua điểm biên đạo G2 - M. Có sự tăn g
tổng hợp cyclin M trưóc giai đoạn M. Cyclin M liên k ết vói
k in a se của nó, như ng sau đó trở th à n h được phosphorin hoá ở
gốc tyrosin và th reo n in bởi p rotein kin ase khác. Q ua được
điểm biên đạo đó, p54 p h o sp h atase xúc tác sự phosphorin hoá
của Thr. và Tyr. và làm h o ạt hoá protein kinase phụ thuộc
cyclin M.
K inase này được h o ạt hoá mở đầu sự phân chia do xúc tác
sự phosphorin hoá các ch ất n h ậ n protein. Rồi sau đó cyclin M
bị thoái hoá bởi proteolysis và kin ase bị ức chê kéo theo sự phá
huỷ cả ch ất h o ạt hoá. Q uá trìn h này lại được nhắc lại trong các
chu kỳ p h ân chia sau.
Cơ c h ấ t của protein kin ase phụ thuộc cyclin M gồm:
H iston H l, làm đậm đặc nhiễm sắc thể.
Các lam inin n h ân gây ra p h ân tá n m àng nhân.
N ucleolin làm dừng tổng hợp ribosom và kinase chuỗi nhẹ
m yosin - p h á t động động lực tế bào.
p. 53 th am gia trong sơ đồ điều hoà chu kỳ tế bào.
p. 53 trự c tiếp sao chép ra p.21 để liên kết với protein
k in ase phụ thuộc cyclin và ức chê chúng.
Sự h o ạt động này làm tạm dừng chu kỳ tế bào trưốc k h i tế
bào tiếp xúc p h ân chia. Sự trì hoãn cho phép tế bào sửa chữa
ADN, trưốc khi phân chia như vậy ngăn cản sự n h ân lên
n hữ ng ADN hư hỏng.

7
 N ếu p.53 không làm chức p h ận , th ì thường xuyên có
những biến dị th â n và n h ư vậy biến dị có th ể p h ân phối nhiều
giai đoạn biến h ìn h u n g thư. Gen áp ch ế ung th ư M T S l
(m ultiple tum or su p p resso r 1) có sản phẩm là p ro tein 16 Kda,
h o ạt động của nó làm ức ch ế kinase p h ụ thuộc cyclin. Sự biến
dị M T S l xảy ra rộng rã i ở các loại ung th ư khác n h au .

4. NHỮNG THAY ĐỔI CỦA UNG THƯ ÁC TÍNH

Ngoài oncogen và nhừ ng biến dị của gen áp chế tro n g ung

thư ở đây chúng tôi m uôn bổ sung thêm nh ữ n g gen làm tăn g
nhạy cảm tới ung thư, những th a y đổi hoá sinh của ung thư ác
tín h và sự di căn của nó.

a. N hững gen làm tăng nhạy cảm tới ung thư

G ần đây nhiều gen làm tă n g n h ạy cảm tới ung thư đã được
tách ra. Đặc biệt 12 gen đã b iết được liên k ế t với loại gia đình
ung thư.
Dưới đây là bảng tóm tắ t của m ột sô' gen làm tă n g tín h
nhạy cảm tối ung th ư (B ả n g 1.1).
b. N hững thay đổi hoá sinh của ung th ư ác tính
Gồm các dâ'u hiệu sau đây:
- T ăng h o ạt động của enzym ribonucleotid reductase.

- Tăng tổng hợp ADN, ARN.

- G iảm thoái hoá n h â n pyrim idin

- Tăng chuyển hoá glycolysis hiếu k h í và yếm khí.

- Thay đổi các isoenzym loại bẩm sinh.

- T ăng tổng hợp protein bẩm sinh (CEA).

8
 - M ất chức p h ận sinh hoá b iệt hoá (m ất tổng hợp các
p rotein đặc biệt).
- T ăng tổng hợp không phù hợp một số yếu tô' lốn và
horm on.

Bảng 1.1. Một sô' gen làm tăng tính nhạy cảm tới ung thư

L oại u n g th ư G en N h iễ m sắc th ể Lâm sàn g

Bệnh tăng sinh APC 5p21 Phát triển sớm dẫn

tuyến polyp có tính đến ung thư trực
gia đình tràng

Ung thư vú và BRCA1 17p21 Ung thư vú và

buồng trứng có tính buồng trứng
gia đình
Hội chứng Li - p. 53 17p13 Phát triển theo tuổi,
praumen hiếm gặp

Bệnh u xơ thần
kinh

Typ1 NF1 17p11 Một vài chén cà

phê phát hiện hàng
nghìn bệnh u xơ
thần kinh

Typ II NF2 22p12 u thần kinh

u nguyên bào võng RB1 13p14 Ung thư võng mạc
mạc

Khối u Wilm WT1 11 p13 Ung thư thận phát

triển ở trẻ sơ sinh

c. Di căn của ung thư

U ng th ư p h á t triể n đến mức di căn đi nơi xa là biểu hiện
ác tín h n h ấ t của nó.
T ế bào ung th ư di căn là do:

9
 - M ất sự ức ch ế giữa các tế bào với n h au - trong đó phải nói
là có vai trò của các enzym protease typ 4 - đó là collagenase,
glycoprotein, glycosphingosin.
- Có sự th a y đổi các protein dính k ế t như: in terg rin ,
cadherin và các ph ân tử dính kết khác.
- Một m ạng m ạch mới sinh cung cấp m áu cho ung th ư do
tă n g tiế t các yếu tô" sinh m ạch như yếu tô" lớn fibroblast a,b
(aFGF, bFGF) yếu tô" kích thích sản sinh tế bào nội mạc v.v...
Khi m ất ức chê" tiếp xúc tế bào người ta th ấ y tê" bào ung
th ư có hàng loạt nhữ ng th ay đổi như:
- Thay đổi tín h thâ'm.
- Thay đổi tín h ch ất vận chuyển.
- Giảm dính kết.
- T ăng dính k ết với lectin.
- Thay đổi hoạt động của nhiều enzym.
- Thay đổi diện tích bề mặt.
- Biểu hiện nhữ ng kh án g nguyên mới.
- M ất một sô" k h án g nguyên nào đó.

- Thay đôi cấu trú c glycoprotein.

- Thay đổi cấu trúc glycolipid.

d. N hững xét nghiệm hoá sinh về ung thư trong phòng th í

nghiệm
Có th ể dựa m ột sô" th ay đổi điển hìn h trong ung th ư để
chẩn đoán, người ta gọi đó là nhữ ng dấu hiệu chỉ điểm hay gọi
là m arker.

10
 Bảng 1.2. Những marker chẩn đoán ung thư

C á c m a rk e r u n g th ư C h ẩ n đ oán lâm s àn g ung thư

CEA Đại tràng

AFP (alpha phetopotein) Gan, tế bào mầm

HCG Trophoblast, tế bào mầm

Calcitonin (CT) Thyroid...

PAP (Prostatic acid Phosphatase) Tiền liệt tuyến

Áp dụng các m ark er này để p h á t hiện, chẩn đoán tiên

lượng, p h ân loại, định vị và cả điều trị ung th ư nữa.

11
 Chương 2

GEN UNG THƯ (ONCOGENE) VÀ

GEN ÁP CHÊ UNG THƯ (ANTIONCOGEN)

I. QUÁ TRÌNH HÌNH THÀNH UNG THƯ

U ng th ư là bệnh tế bào sinh sản không được kiểm tra.

Hiện nay người ta đã tìm ra hơn 100 loại ung th ư khác n h au ,
như: ung th ư phổi, ung th ư vú, ung th ư đại tràn g , ung th ư tuỵ,
ung thư gan v.v...

T ế bào bình thường khi bị biến dị .và trả i qua n hiều giai
đoạn để th à n h tế bào ung thư, người ta gọi đó là lý th u y ế t
nhiều giai đoạn sinh ung thư.

Sự biến dị này sẽ làm h o ạt hoá các oncogen và làm ức chế

các gen áp chế ung th ư (tum or suppressor genes) hay còn gọi là
ức chế các gen kh án g oncogen (an ti - oncogenes).

Q uá tr ìn h h ìn h th à n h u n g th ư có th ể tóm t ắ t th e o sơ
đồ sau:

12
 Các yếu tố môi trường tác động gồm:
- Các tác nhân hoá học.

Sơ đồ quá trình hình thành ung thư

Từ 2 - 7 biến dị thì mở đầu và tiến triên một ung thư ác

tính: t ế bào ung thư ác tín h tă n g bài tiế t yếu tô" sinh mạch
(angiogenesis), kích thích p h á t triể n mạch cho ung thư. Yếu tô"
lớn fibroblast kích thích sản sinh tê" bào nội mạc (endothelial)
là m ột yếu tô" sinh mạch m áu của ung thư. Tê" bào ung thư còn
sản x u ấ t ra các enzym m étallo - proteases và collagénases để
xâm lấn vào các tổ chức chung q u an h được dễ dàng.

Mỗi loại ung th ư th ì di căn vào một cơ quan đặc trưng. Ví

dụ ung thư tiền liệt thì di căn vào xương, làm tăng phosphatase

13
acid khi bệnh còn ỏ tiền liệt tuyến và tăng phosphatase kiềm khi
bệnh di căn vào xương. Ung thư vú và phổi thì di căn vào não.
Hệ m iễn dịch n h ận diện các k h án g nguyên lạ và chống lại
các tế bào ác tính. Ví dụ dạng IL - 2 có tác dụng làm ung th ư
trở về bình thường.

II. CHUYỂN HOÁ CHUNG CỦA CÁC CARCINOGEN

Carcinogen là những th à n h p h ần hoá học gây ung thư. Các

carcinogen như khói thuốc, chứa các ch ất benzo (a) pyren,
nitrosononicotin, dim ethyl n itro sam in v.v... thức ăn nhiễm
nấm mốc sinh ra aílatoxin - đặc biệt aflatoxin B l, và các dung
môi trong công nghiệp và n h à m áy như 2 - nap h ty l am in,
polychlorinated biphenyls.
Các carcinogen này h o ạt động trự c tiếp hoặc gián tiếp,
H oạt động trực tiếp khi p h ản ứng vối nhóm nucleo - philic của
acid nucleic. H oạt động gián tiếp th ì được chuyển hoá tới
carcinogen cuổì cùng. C hẳng h ạn polycyclic arom atic
hydrocarbon, benzo (a) pyren, aflatoxin B l và các n itro sam in
các ch ất này nhò sự oxy hoá được xúc tác bởi hệ thông vận
chuyển điện tử cytochrom P450.
T ất cả carcinogen đểu gây biến dị gen, nhưng không phải
tấ t cả các biến dị đều do carcinogen gây ra.
D im ethylnitrosam in là carcinogen m ột m ình. Còn các châT
khác đòi hỏi có tác n h ân phụ trợ để làm tăn g tín h carcinogen.
Ví dụ: benzo (a) pyren nếu có m ặt ch ất phụ trợ phorbol
m yristoyl accetat (châ't này không có tín h carcinogen) th ì lập
tức làm ung th ư p h á t triển ngay.
N hư vậy benzo (a) pyren gọi là châ't mở đầu còn phorbol
m yristoyl a ce tat là ch ất khởi động sinh u. Vì vậy ung th ư ở
người ta có th ể do nhiều tác n h ân phối hợp gây ra.

14
 C h ất khởi động sinh u làm th a y đổi biểu hiện gen và kích
th ích p h ân chia tế bào. H oạt động của phorbol ester được
tru n g gian bởi hoạt động của protein kinase c Phorbol ester
h ìn h như là tập hợp của diglycerid và làm h o ạt hoá protein
k in ase c. P rotein kinase c có th ế h o ạt hoá thác R af - Nek -
E rk và th ác này lại h o ạt hoá nhữ ng “yếu tô' lớn” - dẫn đến tăng
sinh sản tế bào. Điều đó chứng tỏ phorbol ester như là một
ch ất khởi động sinh ung thư.
III. ONCOGEN
Oncogen đóng vai trò chủ yếu trong sinh ung thư.

1. Oncogen của virus

Oncogen được th ừ a n h ận đầu tiên ở virus ung thư gây ra biến
h ìn h tế bào (viral oncogene).
1.1. Oncogen của virus sarcom rous (VSR)
VSR có 4 gen:
- G en gag: tạo antig en đặc hiệu nhân.
- G en pol: tạo enzym rev ertran scrip tase.
- G en env: tạo protein vỏ
- G en src: gây ra sarcom - đó là oncogen.
Src là gen protein - tyrosin - kin ase - có liên quan đến vinculin
trong dính k ết tế bào và phosphotidyl inositol làm phosphoryl
hoá các kênh trong quá trìn h mitose.

1.2. Protein - tyrosin - kinase trong tế bào bình thường và tế bào

ung thư
- Phosphotyrosin tro n g tế bào bình thường thì th ấp nhưng
trong tế bào ung th ư th ì cao, khoảng 1%.
- Các receptor của tế bào như receptor insulin, receptor yếu

15
tô" lón của da, yếu tô' lổn của tiểu cầu đều liên quan với hoạt
động của enzym này cả bình thường và khi biến dạng ung thư.

1.3. Oncogen của các retrovirus khác

Ngoài oncogen của RSV người ta còn p h á t hiện th ấ y có 20

oncogen khác từ các retrovirus. Đến một nửa sản phẩm của
chúng là protein kinase và h ầu h ế t là loại tyrosin (Bảng 2.1).
Bảng 2.1. Một số oncogen của retrovirus
O ncogen R e tro v iru s Nguồn S ản p hẩm K hu trú
gốc tro n g t ế
bào
Abi Alelson Chuột nhắt Protein tyrosin Màng bào
murin LV Kinase (PTK) tương
erb. B Avian Gà con Receptor của Màng bào
erythroblast EEF (factor tương
osis lớn của da)
tes Félin SV Mèo PTK Màng bào
tương
fos Murin SV Chuột nhắt Transcriptatio Nhân tê' bào
n factor (AD -
1) phối hợp
với jun
jun Avian SV Gà Transcription Nhân tế bào
factor phối
hơp với fos
myc Myclocytom Gà ADN binding Nhân tế bào
a V.29 protein ảnh
hưởng đến
mitose
sis Simian SV Khỉ PDGF (chuỗi Màng bào
B) factor lớn tương
của tiểu cầu
src Rous SV Gà PTK Màng bào
tương
ras Murin SV Chuột Liên kết với Màng bào
GTP có hoạt tương
động GTP ase,
điển hình AC

16
1.4. Proto oncogen

N hững oncogen có m ặt trong tế bào bình thường gọi là

protooncogen và sản phẩm của chúng quan trọng trong biến
hoá và các quá trìn h bình thường khác.

1.5. Proto oncogen được hoạt hoá thành oncogen

Trong tế bào, proto oncogen biến th à n h oncogen được hoạt

hoá bởi các con đường khác nhau:
- Sự gài thêm prom otor vào.
- Gài thêm enh an cer vào.
- C huyển vị Chromosom
- Phóng đại gen.
- Biến dị điểm.

2. Các oncogen tế bào

Ngoài oncogen của v iru s ARN và ADN phù hợp với ung th ư
của người, các n h à ung th ư học còn tậ p tru n g nghiên cứu các
oncogen tế bào.
Các oncogen tế bào có th ể được phóng đại hoặc quá biểu
hiện hoặc biến dị của những gen tế bào bình thường và chúng
không phải là do nhiễm virus.
Các protein th am gia kiểm tr a sự lốn lên của tế bào gồm:
- Các yếu tô" lốn.
- Receptor của protein - tyrosin kinases.
- Non - receptor protein - tyrosin kinases.
- Ras.

17
 - P rotein-serin /th reo n in kinase.
- P rotein n h â n và các yếu tô" sao chép.
- P rotein các ty lạp thể.
Dưới đây là vị tr í h o ạt động của m ột sô” sản phẩm oncogen
tế bào đã được p h á t hiện:

- Ở phía m ặ t ngoài của m àng bào tương có oncogen: ErbB:

- Ở trong m àng bào tương có oncogen: Fes, Fms.

- Ở m ặt trong của m àng bào tương có: RET TrK, Abl, SrC,
Ras.

- Ở bào tương có: GIP, Mos, Raf.

- Ở ty lạp th ể có: B cl2.
- Ở n h ân tê bào có: Fos, Ju n , Myb, Mys, p53, RAR.
Và dưới đây là bảng giới th iệu chức p h ận của các oncogen
và gen áp chê ung thư trong tê bào.
- Oncogen của yếu tô” lớn (hst) liên q u an vối yếu tô” lớn của
fibroblast được phóng đại nhiều lần tro n g ung th ư vú người.
Sự biểu hiện tă n g lên của yếu tô' lớn này có th ể kích thích tê'
bào biến hình th à n h ác tính.
- erbB2 hay neu protooncogen đồng n h ấ t với receptor của
các yếu tô” lớn của biểu bì th ì cũng được phóng đại tro n g ung
th ư vú và buồng trứng.
Oncogen re t và trk cũng theo cơ chê” này gây ra ung th ư
giáp trạ n g (xem bảng 2.2).

18
 Bảng 2.2. Chức phận của các oncogen và gen áp chế ung thư

C hứ c phận Oncogen G en áp chê' ung th ư

Dính kết tế bào DCC

Sự sống sót tế bào bc12

Chất ức chế protein MTS,

kinase phụ thuộc cyclin

Các yếu tố lớn Hst

sis

Các receptor của các erb B2/neu fes, fms

yếu tố lớn ret trk

Sự chuyển các tín hiệu Gip, mos, raf NF1

nội bào

Sự điểu hoà sao chép E2A, fos, jun myb, RB1, P53, WT1
myc

- Src là oncogen đã được mô tả trong virus sarcom Rous là

gen của sản phẩm protein tyrosin kinase.
- Oncogen mos và ra f có protein là protein serine/threonin
kinase. N hững biến dị liên quan đến h o ạt động của các enzym
nói trê n th ì có th ể dẫn đến biến h ìn h ung thư.
- Các receptor hay nonreceptor eủa các protein tyrosin
k in a se xúc tác sự phosphorin hoá của phospholipase c - khiến
enzym này được hoạt hoá để xúc tác quá trìn h chuyên hoá
h ìn h th à n h diglycerid và inositol trip h o sp h at. 0 đây thế hiện
m ột cơ chế hợp lý, vì yếu tô" lớn và các oncogen p h át huy tác
dụng của chúng. P rotein tyrosin k in ase có th ể h o ạt hoá con
đường vận chuyển tín hiệu ra f để tạo ra hiệu quả kích thích sự
lón lên.
- N hững sản phẩm oncogen n h ân là những yếu tô" sao chép
th ịn h hành.

19
 - s ả n phẩm oncogen p rotein G cũng được nghiên cứu
nhiều.
- Oncogen ra s được liên quan tới gen tế bào bìn h thường và
protein ras xảy ra tro n g tế bào có n h ân .
- H - ra s đồng n h ấ t với ras của oncogen virus, N - ras
(neural) và K - ra s (kirsten), ba proto oncogen này m ã hoá các
protein giông h ệt n h au nhưng lại tìm th ấy trê n 3 nhiễm sắc
th ể khác nhau.
U ng th ư đại trà n g ở người th ấy có ra s oncogen xảy ra tới
gần nửa sô" ung th ư này.
- H ầu h ế t các ung th ư ở người có chứa nhiều hơn m ột
oncogen và chúng thường th iếu gen áp ch ế ung thư. N hững đặc
tín h này nói lên lý th u y ế t nhiều giai đoạn của quá trìn h sinh
ung thư. Các thông tin này được cung cấp ỗ các bảng các ung
th ư ở người lớn và trẻ em dưới đây.
- Ras - proto oncogen có th ể biến hoá th à n h ras oncogen
qua một sự biến dị nhỏ. Ras oncogen được p h á t hiện ở ung th ư
bàng quang của người. Sự h o ạt hoá ra s proto oncogen do th ay
th ế valin bằng glycin ở codon 12. Sự biến dị này làm giảm hoạt
động ras G TPase. H oạt động GTP ase bị giảm bởi mỗi protein
mà protein đó duy trì h o ạt động của nó. P rotein ras có nhóm
fasnesyl được buộc vào nhóm carboxyl tậ n và được tìm th ấy ở
phía ngoài của m àng plasm a. Sự ức ch ế fasenylation ras có vai
trò trong hoá trị liệu ung thư. Các ung th ư lành tín h có quá
trìn h proto oncogen ra s được h o ạt hoá. N hư vậy h o ạt động của
ras không đủ gây ra ác tính. Điều đó chứng tỏ tín h nhiều giai
đoạn của sự tạo th à n h ung thư.
- Myc cũng là sản phẩm của oncogen nhân.

20
 Bảng 2.3. Oncogen và gen áp chế ung thư trong các loại ung thư

U n g th ư U ng th ư ở người lớn

Oncogen Gen áp chê'

ung thư

Ung thư vú c - myc, erb B2/neu RB1, p53

Ung thư trực tràng K - ras DCC, MCC, P53

Ung thư phổi K - ras, c - myc

1 - myc, n - myc

U ng th ư ở trẻ em

Bệnh bạch cầu abl, fms, myb, myc,

k - ras, N - ras src

Wilms (thận) myb, myc WT1

u nguyên bào thần kinh myb, myc, N - ras src

u nguyên bào võng mạc myc, src Rb1

Sarcom xương sis, src Rb1

3. Sự thay đổi vị trí proto oncogen và sự phóng đại

Sự th a y đổi vị tr í của gen trong nhiễm sắc th ể

(translocation) có th ể làm th a y đổi sự điều hoà của nó. Sự biểu
h iện tă n g lên của proto oncogen bìn h thường có th ể dẫn đến
biến h ìn h ác tính.
N hiễm sắc th ể ung th ư thường có n hiều và thường có sự
chuyển đổi vị trí. Các nhiễm sắc th ể b ấ t thường có th ể quan
sá t dưới k ín h hiển vi án h sáng.

21
 Sự biến h ìn h ác tín h tạo nên ở tu ỷ xương trong bệnh bạch
cầu m ạn tín h liên quan với sự chuyển vị proto oncogen abl từ
vị tr í bình thường ở nhiễm sắc th ể 22. A bl th ì m ã hoá protein
tyrosin kinase (PTK).

N hiễm sắc th ể P h ilad elp h ia là do sự chuyển vị proto

oncogen từ nhiễm sắc th ể 9 lên nhiễm sắc th ể 22.

Proto oncogen myc trong u lym pho B u rk itt là do chuyển vị

tr í nhiễm sắc th ể 8 lên 14.

Gen RAR của receptor re tin gây bệnh promyelocytic

leukem ia cấp cũng chuyển vị tr í nhiễm sắc th ể 15 lên 17.

Sự phóng đại của đoạn ADN tro n g nhiễm sắc th ể nào đó là

cung cấp m ột cơ chế khác đối vối sự biểu hiện th á i quá. C hẳng
hạn 40% neuroblastom a chứa 200 bản sao gen n - myc.
c - myc th ì được phóng đại tro n g ung th ư phổi.
Neu th ì được phóng đại trong ung thư vú.

4. Các oncogen được liên kết với ung thư ở người

Dưối đây là bảng tóm tắ t các oncogen được liên k ết với ung
th ư ở người.

22
 Bảng 2.4. Sự liên kết của các oncogen với ung thư ở người

Oncogen C hứ c p h ậ n củ a Cơ c h ế h oạt D ạn g u ng thư

oncogen đ ộn g
abl Nonreceptor PTK Chuyến vị trí gen Bệnh bạch cấu
man dòng tuỷ bào
bcl2 Sự sổng sót của Chuyển vị trí gen Ung thư nang
tế bào lympho Biell
erb B2/reu Truncated Phóng đại gen Ung thư vú và
EGF receptor buong trứng
fes Receptor của Bệnh bạch cầu
PTK dống lympho và
dòng tuỷ bào
fms Factor kích thích Ung thư vú và
dòng macrophage thận
receptor của PTK
hst Yếu tố lớn của Ung thư vú
fibroblast
c - myc Protein nhân Phóng đại u lympho Burkitt,
ung thư vú, phổi
Ung thư đại tràng,
1 - myc Protein nhân Phóng đại phoi, tế bào B,
bệnh bạch cầu
dòng tiền tuỷ bào
myb Protein nhân Ung thư đại tràng,
bệnh bạch cầu
dòng tuỷ bào,
bệnh bạch cầu
dòng lympho
raf Protein
serin/threonin
kinase
RAR Retinoic acid Chuyển vị trí Bệnh bạch cầu
receptor cấp dòng tuỷ bào
H - ras Chuyến tín hiệu Biến dị điếm Ung thư giáp
trang
N - ras Chuyến tín hiệu Biến dị điếm Ung thư giáp
trạng, bệnh bạch
cầu dòng tuỷ bào
K - ras Chuyến tín hiệu Biến dị điểm Ung thư đại tràng,
phoi, tuy, giáp
trạng

23
 ret Receptor của yếu Sắp xếp lại ADN Ung thư giáp
tô' lớn trang
src Nonreceptor của Ung thư não,
PTK leucemi, ung thư
xương
trk Receptor của Sắp xếp lại ADN Ung thư đại tràng,
PTK của yếu tô' ung thư giáp
lớn thần kinh trang
sis Receptor của Ung thư tuỷ
Truncated PDGF xương

5. Cơ chế hoạt động của các oncogen

Ba cơ chế sau đây - nhờ chúng mà các sản phẩm của các
oncogen có th ể kích thích sự lổn lên.

5.1. Chúng có thể hoạt động trên những dấu vết chuyển hoá nội
bào tham gia vào kiểm tra sự lớn lên mà không lệ thuộc vào các
yếu tỏ' kích thích bên ngoài, chẳng hạn

- S ản phẩm Src h o ạt động như là protein tyrosin kinase.

- S ản phẩm ra s h o ạt động n h ư là ch ất kích th ích h o ạt hoá
enzym adenylat cyclase.
Mỗi sản phẩm đó đểu có th ể ản h hưởng đến vấn để kiểm soát
sự phân chia mitose - mà 2 sản phẩm đầu tiên liên quan đến sự
phosphorin hoá những protein chính trong sự điều hoà này.

5.2. Các sản phẩm oncogen có thể bắt chước hoạt động của các
yếu tố lớn polipeptid

5.3. Các sản phẩm oncogen có thể bắt chước receptor của mình
được liên kết với những yếu tố lớn nào đấy (xem bảng các yếu tô'
lớn ở dưối).

Sơ đồ dưới đây trìn h bày các cơ chế, bởi đó sản phẩm của

24
 I

oncogen ảnh hưởng đến chuyển hoá và kích thích sự lớn lên
của tê bào.
sis

erb - B ^ Yếu tố
tô tăng
tc trưởng Dịch ngoài tế bào

Màng tế bào

ADN

Nhân
Protein liên kết với ADN

t
myc
Sơ đồ cơ chế hoạt động của oncogen

25
 PI: phosphatidyl inositol; PKC - protein kin ase C: PTK -
protein tyrosin kinase; IP3: inositol trip h o sp h at, DAG =
dialycerol; G: protein G; AC - adenyl cyclase; ER = endoplasm ic
reticulum .

Phospholipase c thì bị kích thích bởi PDGF th u ỷ phân

phosphatidyl inositol 4 - 5 bis (P) th à n h inosito tri(P) (IP3) và
diacylglycerol. Hai thông tin th ứ hai này ản h hưởng đến việc
giải phóng cả nội bào và kích thích h o ạt động protein k in ase c
để ản h hưởng đến một lượng lớn các phản ứng tế bào.

Sự thuỷ phân tiếp théo DAG nhò phospholipase A2 giải

phóng ra acid arachidonic rồi pro stag lan d in và leucotrien
th am gia vào một sô" các h o ạt động sinh học.

6. Các yếu tố lớn và oncogen có tác dụng tương hỗ trong

mitogen

Hiện nay người ta cũng đã chứng m inh được các yếu tô" lớn và
oncogen có tác dụng tương hỗ ở một sô" con đường, chẳng hạn:

Chuỗi B của PDGF có tiểu cầu chứa 109 acid am in có h o ạt

động sinh học là kích thích sự lốn lên của tê bào m esenchim al
và t ế bào glial th ì oncogen V - sis làm m ã hoá 100 acid am in
của chuỗi B này.

- V - erb - B có cấu trú c giông receptor của yếu tô" lốn của tê"
bào da (EGF). Điều đó gợi ý receptor của EG F được m ã hoá
oncogen V - erb - B v.v...

26
 Bảng 2.5. Một số yếu tố lớn nguồn gốc và chức năng

C á c y ế u tố lớn (G F) N g u ồ n gốc C hứ c n ăng

EGF Nước bọt chuột Kích thích sự lớn lên

của tế bào da và biểu
rnò...

Erythropoietin Thận, đường niệu phát triển các tế bào

erythropoietic.

Các yếu tố lớn giống Máu Kích thích phát triển

insulin 1và II (IGF 1, II cartilage. Kích thích
còn gọi là mitogen các tế bào
Somatomedin c và A chondrocytes

Interleukin 1 (IL - 1) Dịch sau nuôi cấy Kích thích sự lớn tế

bào T sản xuất IL - 2

Interleukin 2 (IL - 1) Dịch sau nuôi cấy Kích thích sự lớn tế

bào T

Yếu tố lớn tế bào thần Nước bọt chuột Kích thích sự lớn của
kinh (NGF) các neuron

Yếu tố lớn của tiểu Tiểu cầu Kích thích sự lớn của
cầu máu (PDGF) tể bào glial và
mesentirial

Yếu tố lớn biến hình Tế bào ung thư Giống như EGF
TGFa

Yếu tố lớn biến hình Thận, tiểu cầu Kích thích hoặc kìm
TGFP hãm một số tế bào

IV. GEN ÁP CHẾ UNG THƯ (TUMOR SUPPRESSOR GENES

OR ANTI ONCOGENES)

Gen áp chế ung th ư hay còn gọi là gen áp chế gen ung thư
th ì có th ể gây ra ung thư. Bình thường những sản phẩm của

27
gen này phong b ế sự lớn lên không bình thường và biến hìn h
của các tế bào ác tính.
Gen áp chê ung th ư là gen lặn và cả h ai b ản sao của gen
áp chê ung th ư diploid qua biến dị thì cho phép biến h ìn h ác
tính. Còn đối với oncogen thì đó là gen trội và biến hìn h ác tín h
chỉ cần một biến dị thôi.

1. Một số gen áp chế ung thư đã biết

Dưới đây chúng ta có th ể kể ra m ột sô" gen áp chế ung thư.

1.1. Nguyên bào võng mạc (Retinoblaastoma - RB 1 )

Đây là ung th ư ác tín h hiếm gặp ở trẻ em. Di tru y ền chiếm

tối 40%. Còn lẻ tẻ, ròi rạc chiếm 60%. Locus R B l trê n nhiễm
sắc thê 13q bị biến dị gây ra bệnh điển hìn h là u nguyên bào
võng mạc đó là ung th ư nguyên bào võng mạc - tiền t ế bào của
bộ p h ận n h ận sáng trong võng mạc. Bệnh này còn xảy ra ở
nhiều cơ quan. Bên cạnh võng mạc th ây còn gây ung th ư ở tuỷ
xương, nguyên bào sợi, da, tiền liệt tuyến, phổi, do gen này bị
biến dị, gen này sản x u ất ra protein n h â n 110 KDa - làm
nhiệm vụ phosphorin hoá ADN ở giai đoạn s trong chu kỳ
phân chia tế bào. Khi ở dạng phosphorin nhẹ thì ức ch ế p h ân
chia tế bào, còn ở dạng phosphorin hoá nặng thì không ức chế.
P rotein không bị phosphorin th ì liên kết vối yếu tô" sao chép và
làm th a y đổi biểu hiện gen và được bao gồm trong điều hoà chu
kỳ p h ân chia tế bào. Một sô" đặc trư n g eủa gen này và sản
phẩm của nó có th ể chỉ ra ởbảng 2. 1.

1.2. Gen WT1

Gen gây ung thư th ậ n trẻ con W ilms được liên k ết với sự
m ấ t hay k huyết ADN.

28
 WT1 chứa 4 m otif finger kẽm liên k ết với ADN và điều hoà
sao chép gen đặc hiệu. WT1 có th ể áp ch ế sao chép các yếu tô"
lớn được chọn lọc và h o ạt động này được tín h đến h o ạt động áp
ch ế ung thư.

1.3. Gen NF1

Gen NF1 (neurofibromin) gồm 270 - 390kb mà m ARN eủa

nó là 11 - 13kb, còn protein của nó là 330 kda. Sự biến dị gồm cả
cơ chế chuyển vị, mâ"t hay gài thêm vào. Gen NF1 biểu hiện trong
nhiều cơ quan bình thường nhưng biến dị rấ t phức tạp. s ả n
phẩm gen này làm hoạt hoá sự thuỷ phân GTP phụ thuộc ras.
Sự giảm hoạt động GTP ase tro n g bệnh u xơ th ầ n kinh có
th ế dẫn đến tă n g hoạt động ras và điều này dẫn đến biến hình
ác tín h qua sự giảm con đường chuyển tín hiệu raf.

1.4. Gen p.53

S ản phẩm của gen p.53 có trọng lượng p h ân tử là 53 kda

nên nó có tên như thế.
Gen này nằm trê n cánh tay ngắn của nhiễm sắc th ể 17. Nó
bị ức chế bởi biến dị điểm. P rotein p.53 bình thường có th ể bị
ức ch ế bởi sự hình th à n h phức hợp với protein tê bào hay bởi
sự th u ỷ phân protein. O ncoprotein được sản x u ất bởi virus tạo
u n hú khi k ết hợp th ì làm thoái hoá p.53 - là một ví dụ.
Sự m ất chức p h ận p.53 xảy ra ở 70% ung thư đại tràng,
50% ung th ư phổi và 40% ung th ư vú.
Sự th a y đổi p.53 xảy ra ở gần một nửa số’ ung th ư có ở
người. Đó là dấu hiệu biến đổi hoá sinh quan trọng nhất.

29
 Bảng 2.6. Những đặc trưng chính của gen BR1

1. Đó là antioncogen (hay còn gọi là tumor suppressor gene). Sự ức

chế nó dẫn đến kiểm tra sự lớn lên.
2. Do hai biến dị: một trong tế bào sinh dục và một trong tế bào
retinoblast.
3. Gen khu trú ở Chromosom 13q 14.
4. Sản phẩm eủa gen là protein prb: 110kda.
5. Prb là phosphoprotein nhân - mà sự phosphorin hoá của nó thì điều
hoà chu kỳ phân chia tế bào.
6. Prb liên kết với protein virus nào đó (như antigen T của s v 40) thì
hình thành phức họp không hoạt động, nghĩa là không được
phosphorin hoá ở giai đoạn GO hay G1.
7. Prb điều hoà sự sinh sản bởi liên kết với factor sao chép (E2F) làm
hoạt động ở phase s - như vậy làm chậm chu kỳ phân chia tế bào.

Bảng 2.7. Những đặc trưng chính của gen p.53

1. Gen p.53 khu trú ở cánh tay ngắn của Chromosom 17.
2. Sản phẩm gen p.53 là phosphoprotein nhân có 53kda nên gọi là
p.53.
3. P.53 liên kết với những đặc hiệu trong ds ADN.
4. P.53 có 3 chức năng trong điều hoà gen phân chia tế bào
Chất hoạt hoá sự sao chép trong phân chia tế bào.
Chất hoạt động ở điểm biên đạo G1 của chu kỳ tế bào (nếu có
sự hư hại ADN do u v , hoạt động p.53 tăng, làm ức chế sự phân
chia và kéo theo là tăng sửa chữa.
Tham gia mở đầu hiện tượng appotosis trong hầu hết các mô
trưởng thành, cho nên dùng trong điều trị ung thư.
5. P.53 liên kết với các protein khác nhau của virus hình thành phức
hợp không hoạt động. Do đó virus áp chế p.53 và sinh ung thư.
6. Những biến dị trong gen p.53 dễ thấy trong ung thư ỏ người, đặc biệt
ung thư đại tràng, vú, phổi.

30
 80% biến dị p.53 là biến dị m issense gây ra do một acid
am in bị th a y th ê bởi m ột acid am in khác.
P.53 th ì khu trú trong n h ân và có thê bị phosphorin hoá.
P.53 liên k ết với ADN làm nó có th ể bị gẫy trong sự lớn lên và
p h ân chia tê bào, ngăn cản sự phóng đại không có quy tắc và
sự biến dị ADN - và đưa tê bào vào con đường phá huỷ đã được
chương trìn h hoá - apptosis.
Appotosis - là sự chết tế bào được chương trìn h hoá xảy ra
bình thường khi bào th ai, khi p h át triển và cả khi đời sông
trưởng th àn h . Sự hư hỏng apoptosis eó th ể làm p h á t động sự
sống sót của các tế bào không th ích hợp và p h á t triể n các tế
bào ung thư, áp ch ế sự chết t ế bào được chương trìn h hoá bởi
ch ất làm biến dị p.53 có th ể dẫn đến ung thư.
Từ p.53 cũng có th ế tổng hợp ra p.21 - một protein làm ức
chế phức hợp enzym kin ase protein phụ thuộc cỵclin. Do đó
làm tế bào không qua được điểm biên đạo chuyển giai đoạn
trong chu kỳ phân chia tế bào.
Sự biến hình ác tính đòi hỏi sự biến dị của vài gen và con
đường nhiều giai đoạn được bao gồm trong sản x u ất các oncogen
và loại bỏ các gen áp chế ung thư. Sự m ất cả gen RB1 và p.53 và
sự hoạt hoá proto oncogen th à n h oneogen đã được chứng minh
trong ung thư vú và phổi ở người trưởng thành. Dưới đây có thể
tóm tắ t một sô" đặc trư ng chính của p.53 (bảng 2.7).

1.5. Gen áp chế ung thư FAP

Gen FAP đó là gen fam ilial adenom atöse polyposis, nó
p h á t triể n polyp trong đại tràn g .
Gen FAP k hu trú trê n cánh tay dài của nhiễm sắc th ể 5.
Người ta th ấ y có 2 gen AP và MCC trong bệnh này. Cơ ch ế còn
chưa rõ lắm .

1.6. Gen áp chế ung thư DCC

Gen DCC là gen được p h á t hiện trong ung th ư trực tràn g .

31
s ả n phẩm của gen này là tập hợp những phân tử dính kết.
Gen này bị áp chế thì tế bào ung th ư dễ di căn nh ư tro n g ung
th ư đại tràng.

1.7. Gen áp chế ung thư bc12

Gen này p h át triển trong u lym pho bởi phong b ế chương

trìn h chết, s ả n phẩm của gen này k h u trú ở m àng tro n g ty lạp
thể. Cơ ch ế tê bào gồm trong opoptosis và vai trò của gen b cl2
trong quá trìn h này còn ehư a rõ.
H iện nay người ta còn p h á t hiện một sô gen áp chê ung th ư
khác nữa.

2. Các gen áp chế ung thư biến dị trong mô hỉnh ung thưtrực
tràng

- H ầu h ết ung thư trực trà n g là u tuyến (adenom a). U ng

thư này p h á t triển theo nhiều giai đoạn và phải cần 5 - 6 gen
biến dị để p h át triển th à n h ác tính.
- N hững đặc trư n g chính của p h á t triể n này n h ư b ản g tóm
tắ t sau: (bảng 2.8).
Bảng 2.8. Tóm tắt những đặc trưng chính của
sự phát triển ung thư trực tràng
Trải qua nhiều giai đoạn.
Biến dị 3 gen áp chế ung thư trên nhiễm sắc thể 5, 18 và 17 (ỏ
5 có FAF, ở 18 có DCC và ở 17 có p.53).
Sự biến dị và hoạt hoá tiếp có oncogen ras trên nhiễm sắc thể 12.
ít ra có 4 gen và có khi 5 hay 6 gen bị biến dị hoặc hơn và trong
đó gen áp chê' ung thư b| ảnh hưởng nhiều hơn oncogen.
Cơ chế chính xác của sự thay đổi không quan trọng như là sự
tích tụ của thay đổi.
Những biến dị cộng thêm thì cần thiết để cho phép ung thư
phân tán và di căn.

32
 Có th ể tóm tắ t quá trìn h p h á t triển ung th ư trực tràn g
dưới sự phối hợp oncogen và an ti - oncogen nh ư sơ đồ dưới đây:

5q ADN 12p 18q 17p

Biến dị
biến di
các gen hypome biến d ị mất mất
hoăc
trên các thylation ras DDC p53
mất
nhiễm mất
FAP
sắc thể

_______ y y y

Tế bào ----- > Tăng Adenom a Adenoma Adenoma

biểu mô sinh sớm trung gian cuối cùng
bình sản tế
thường bào
biểu
mô

Biến đổi khác

Di căn Carcinoma < r

Sơ đồ quá trình phát triển ung thư trực tràng

33
 Chương 3

CÂC TÃC NHÂN GÂY UNG THƯ

CÁC PHƯDNG PHÁP CHẨN ĐOÁN,
PHỒNG VÀ ĐIỂU TRỊ UNG THƯ HIỆN NAY

I. NHỮNG TẤC NHÂN GÂY RA UNG THƯ

N hững tác n h ân được coi là ngụyên n h ân gây ra ung th ư

có nhiều loại nhưng hiện nay có th ể p h ân chia th à n h 2 loại lớn
như sau: loại tự nhiên (nature) và loại h ậu th à n h (epigene).

Loại tự n hiên Loại hậu th à n h

(d o lỗi gen từ lúc mới sin h ra)
Ung thư xảy ra ở trẻ nhỏ mang các Hút thuốc lá.
gen bất thường lúc mới sinh ra ví Uống rượu.
dụ như:
Thuốc phiện.
u xơ thần kinh (Neurofibromatosis)
Thức ăn mỡ.
liên quan đến gen NF2.
Thức ăn nhiễm aílatoxin.
Thận phôi (Nephro - blastoma) liên
quan đến gen WTI v.v... Nhiễm vi khuẩn và vlrus.
Thuốc trừ sâu.
Các nội tiết tố.
Các tia phóng xạ tia X và tia V.
Các thuốc men.
Các sợi amian.
Các aldehyd có trong môi trường
v.v...

34
 Người ta còn p h ân biệt th à n h 4 loại nguyên n h ân theo
kiểu khác:
- N guyên n h â n sinh học.
- N guyên n h ân v ậ t lý.
- N guyên n h ân hóa học.
- N guyên n h â n di truyền.
Dưới đây chúng tôi sẽ giới th iệu các loại nguyên n h ân này
và các chương tiếp theo sẽ p h ân tích tỉ mỉ về cơ chế phân tử
gây bệnh của chúng.

1. Nguyên nhân sinh học

1.1. Sự nhiễm ký sinh trùng

Người ta th ấy ở vùng C hâu Á và C hâu Phi các ung thư bàng

quan, ung th ư trực tràng, ung th ư gan và đường m ật thì có liên
quan tới bệnh ký sinh trù n g - như sán m áng và sán lá gan.

1.2. Nhiễm khuẩn helicobacter - pylori

C ng th ư dạ dày có liên quan tới nhiễm k h u ẩn helicobacter
pylori. Sự nhiễm k h u ẩn vùng m àng nhầy dạ dày xảy ra ở tuổi
trẻ và gây ra viêm h an g vị và loét h à n h tá tràn g . Điều đó dẫn
tói viêm dạ dày thiểu dưỡng và loạn sản đường ruột rồi cuối
cùng dẫn đến ung th ư dạ dày. Điều trị k h án g sinh có th ể loại
trừ nhiễm k h u ẩn và dẫn tới làm giảm tỷ lệ ung thư.
Song người ta còn th ấy helicobacter pylori có th ế gây ra u
lym pho dạ dày (gastric lym phom as). N hững th ù y lym phom a
thì râ't đặc trư n g cho hình ản h của viêm dạ dày helicobacter.
Loại trừ sự nhiễm k h u ẩn có th ể làm cho u lympho đó thoái lui
hoặc bị m ất đi.

1.3. Sự nhiễm khuẩn mạn tính

35
 Sự nhiễm k h u ẩ n m ạn tín h gây ung th ư th ì không rõ nhưng
người ta th ấy tro n g ru ộ t có vi k h u ẩn thực v ậ t (bacterial flora)
cũng như trong bàng quang, ở đây sự nhiễm k h u ẩ n m ạn tín h
có th ể được kèm theo bởi sự hìn h th à n h các ch ất n itro sam in
gây ung thư.

1.4. Sự nhiễm virus viêm gan B

Vaccin chống bệnh nhiễm gan B bây giờ được biết là một
loại vaccin chổng ung th ư gan. 0 các nước C hâu Á và C hâu Phi
ung thư gan được biết khởi đầu là do virus viêm gan B nên khi
chủng vaccin này cũng có khả năng làm giảm tỷ lệ ung th ư gan.

1.5. Nhiễm virus papiloma ở người

Khi sử dụng vaccin chông lại cạc tác n h â n ung th ư của
virus tạo u nhú, người ta có th ể loại trừ được ung th ư cổ tử
cung, tử cung và âm đạo, th ậm chí cả ung th ư dương vật, hậu
môn. Khi dùng vaccin người ta cũng th ây giảm cả tỷ lệ ung th ư
miệng, th a n h quản và da. Sự m iễn dịch hóa với nhữ ng đoạn
gen của loại u n h ú đặc hiệu cũng đã được chỉ ra ở động v ật -
cách đây không lâu trưốc khi có vaccin xử tr í cho người.

1.6. Nhiễm virus Epstein Barr (EB)

Ngày nay người ta th ây virus EB có m ặt ở khắp nơi, nhưng
gen của nó có tro n g bệnh u lym pho B u rk itt, ung th ư vòm, hội
chứng ung th ư leucem ia lym phom a tế bào T trưởng th àn h ,
Sarcom a - Kaposi v.v... Người ta cũng đang tìm ra vaccin
chông lại nó và đã th ử trê n khỉ.

1.7. Nhiễm virus loại ARN - gây bệnh viêm gan c

Người ta th ấ y virus này cũng gây ra ung th ư gan và để
loại trừ nó cũng không dễ dàng.

36
2. Nguyên nhân vật lý

N guyên n h â n v ậ t lý gây ra ung th ư bao gồm sự phóng xạ

ion, tia tử ngoại và các trường tầ n sô" th ấ p từ tầ n sô" radio tới
tầ n sô" cực th ấ p được sản sinh ra do dòng điện đi qua.

2.1. Phóng xạ ion

Phóng xạ ion được xác định gây ra khoảng 4% ung thư,
h ầu nh ư do phóng xạ tự n h iên từ những radon trong không
khí, tia vũ tr ụ từ không gian bên ngoài, từ h ạ t phóng xạ, đá,
đất, nguyên v ậ t liệu xây dựng và từ sự phóng xạ bên trong các
nguyên tô" kali, chì, poloni có tro n g thức ăn.
Nồng độ radon trong n h à có th ể th a y đổi h àn g trăm lần và
tia n ày có th ể th a y đổi h àn g tră m lần và tia này có th ể giảm đi
khi được thông gió có q u ạ t và m áy điều hòa n h iệt độ. U ng thư
phổi của quảng đại quần chúng được gây ra bởi radon th ì hãy
còn b àn cãi.

2.2. Tia cực tím

Tia cực tím của án h sàng m ặ t tròi gây ra u hắc sắc tô' và
ung th ư t ế bào nền (basal cell carcinom a) của da. Trưốc đây
ung th ư da th ì người ta còn nghĩ tới th an , nhựa đường, hắc tín.
u hắc sắc tô' được tă n g lên ở quần th ể da trắ n g đặc biệt khi bị
vẩy nến.
H iện nay đã có bằng chứng là tia cực tím cũng liên quan
đến cả bệnh u lym pho - non - hodgkin và leukem ia lym phatic
m ạn tín h và điều đó có th ể giải thích được bằng môi liên quan
giữa tia uv với hệ thông m iễn dịch.

2.3. Sóng có tần số radio và các sóng tần số cực thấp

U ng th ư não có th ể xảy ra khi dùng điện thoại cầm tay.

37
Trong n h à khi có điện th ế cao th ì có k h ả n ăn g sinh ra trường
điện từ ở mức 0.2 tT). Trường điện từ này có th ể tă n g lên gấp
đôi và gây nguy cơ bệnh bạch cầu ở trẻ nhỏ.
H iện nay đã có bằng chứng rằn g bệnh nghề nghiệp có mức
sóng tương tự có th ể tă n g nguy cơ leucem ia và bệnh ung th ư
não ở người lớn.

3. Nguyên nhân hoá học

N guyên n h ân hoá học gây ung th ư thì r ấ t nhiều, trước h ết

có th ể kể ra: các ch ất trong thuốc lá rượu, các ch ất sinh ra
trong thức ăn do nấu nướng, các nội tiết, các thuốc chữa bệnh,
các ch ất có trong môi trường nghề nghiệp, các thuốic trừ sâu,
nước uống bẩn v.v...

3.1. Thuốc lá

Thuốc lá có khoảng ít n h ấ t 50 ch ất đã được b iết là gây ra

ung th ư trê n các động vật thực nghiệm trong đó gồm có châ't
poloni h o ạt động phóng xạ, 1 - benzen, 2 n ap h th y lam in , 4
am inobiphenyl, những polycylic arom atic hydrocarbon và các
nitrosam in.
H út thuốc lá thường gây ra ung th ư phổi, môi, mũi, họng,
thực quản, th a n h quản, dạ dày, tuỵ, bàng quang, th ậ n , gan,
h ậu môn v.v...

3.2. Rượu

Trưóc đây người ta cho là phụ nữ uống rượu dễ bị ung thư

vú có lẽ bởi sự can thiệp của chuyển hoá oestrogen, mà còn cả
ung th ư tai, thực quản, th a n h q u ản và gan. v ề gan th ì đầu
tiên gây xơ gan vì nghiện rượu, sau đó chuyển sang ung th ư
gan. Rượu uống rấ t ít h àn g ngày có th ể làm giảm tỷ lệ bệnh
tim th iếu m áu cục bộ tới 40%.

38
3.3. Thức ăn được bảo quản muối hoặc thức ăn ngấm muối
Thức ăn loại này dễ gây ung thư dạ dày, song người ta
cũng không hiểu do muôi hay do nhiễm bẩn vi khuẩn. Ổ phía
N am T rung Quốc cá muôi có liên quan ch ặt chẽ với ung thư
vòm họng, đặc biệt nếu được ăn chúng từ lúc nhỏ. U ng thư
vòm còn liên quan đến nhiễm virus E psteine B arr.

3.4. Thức ăn có nấm phát triển

N ấm A spergillus n av u s dễ p h á t triển ở lạc, có ch ất
aflatoxin dễ gây ung th ư gan trong sự phôi hợp vói virus viêm
gan B.

3.5. Thức ăn mỡ
Thức ăn mỡ động v ậ t dễ gây ung thư vú, trực tràn g , tiền
liệt tuyến.

3.6. Thức ăn thịt đỏ

Người ta thây ăn nhiều th ịt đỏ dễ bị ung th ư đại trà n g và
ung th ư tiền liệt tuyến.
T h ịt cá nướng n h iều tạo ra nhữ ng chất dễ gây ung thư:
nitrosam in, heterocyclic am ines fu ran và các polycyclic
arom atic hydrocarbon.

3.7. Các chế phẩm nội tiết tố

D ùng nội tiế t tô" trá n h th a i cũng có th ê dẫn đến ung thư
như ung th ư trực tràn g , ung th ư vú, ung th ư bìu, ung thư
buồng trứ n g v.v...

3.8. Các dược phẩm sử dụng điều trị một số bệnh

Các nội tiết tố, các kháng sinh và một số thuốc khác sinh ra
nitrosam in dùng nhiều và lâu dài đểu có khả năng sinh ung thư.

39
3.9. Các chất sinh ra từ nghề nghiệp và nhiễm bẩn

Than, nhự a đường, hắc ín và các am in thơm gây cho công

n h ân cạo ống khói, công n h ân làm đường dễ bị mắc ung th ư
các loại.
Sự đốt cháy ch ất th ả i bỏ sinh ra dioxin và các d ẫn x u ấ t
của nó. Các-chất này dễ gây biến dị và sinh ung thư.

3.10. Các thuốc trừ sâu diệt cỏ

Các châ't trừ sâu diệt cỏ nhiễm bẩn vào đất, thức ăn cũng
đều là ch ất carcino gen.

3.11. Nước uống nhiêm bẩn

Nước nhiễm trih alo m eth an es được gây ra bởi h o ạt động

của ch ất chlorin và ch ất bẩn vô cơ có th ể dễ gây ung th ư bàng
quang.

4. Nguyên nhân do lỗi gen di truyền

M ột loại bệnh ung th ư xảy ra từ lúc mớl sinh là do khiếm

k h u y ết của những gen sửa chữa ADN. B ảng 3.1 dưới đây chỉ ra
các bệnh đó. U ng th ư vú và buồng trứ n g xảy ra m uộn hơn
trong cuộc đời th ì m ang gen BRCA 1 và 2. U ng th ư trực trà n g
liên k ết vối khuyết tậ t của n h ữ ng gen sửa chữa ADN như
hMS2 và hM L l.

40
 Bảng 3.1. Ung thư và sự nhạy cảm di truyền

D ạ n g u n g th ư Vị trí u n g th ư G en

u nguyên bào võng Retin a RB1

mạc

Polyp u tuyến gia đỉnh Trực tràng, đại tràng APC

Các loại ung thư nội Cận giáp tràng
tiết
Tuyến yên MENI
Loại 1
Tuy
Giáp tràng RET
Loại 2
Thượng thận

u xơ thần kinh loại 2 Schwannoma

Meningioma

Li - Fraumeni Vú TP53
Não
Tổ chức mềm

VonHippel - Lindau Thận VHL

CNS angiomas
Thận phôi Thận WTI

N hững người nghiện h ú t có allel của gen CYP ( 1A1 và

2D6). C huyển hoá hydrocarbon thơm và debrisoquine thì dễ bị
ung th ư phổi hơn. Người du lịch tắm n ắn g n h ấ t là người da
trắ n g dễ ung th ư da hơn.
Sự khác n h a u thự c ch ất m ột vài allel gen 5 - a - reductase
giữa người Mỹ da đen, người Mỹ da trắn g , người Đông Nam Á
th ì cũng th ấ y có sự liên quan khác n h au đến tỷ lệ mắc phải
của tuyến tiền liệt, vì 5 - a - red u ctase - 1 enzym tham gia
chuyển hoá testo stero n - ch ất nguyên n h ân gây ra bệnh này.

41
5. Một sô điều về các virus gây ung thư
V irus gây ung th ư có 2 loại: loại virus ADN và loại ARN.
V irus ung th ư m ang đến nhữ ng yếu tô" di tru y ền , được gọi
là oncogen - phù hợp vối tế bào. Oncogen chính là gen dẫn đên
sinh mới ung th ư (neoplasm a). N hưng tại sao v iru s ADN lại
gây ra biến hình tế bào th ì còn ít biết.
H ình như sản phẩm oncogen liên k ết với sản phẩm của
gen áp chế ung th ư - do đó ức chế gen áp chế ung thư, làm m ất
điều hoà âm tín h của sinh sản tê bào dẫn đến p h á t triể n ung
thư. EBV là virus E p stein B arr sinh ra 2 loại ung th ư ở người
là u lympho B u rk itt và n aso p h ary n p al carcinorea (NPC). V irus
h epatid B là virus loại ADN gây ung th ư gan khi gen của nó
s á t nhập vào bộ gen chủ.
Loại virus ARN gây ung th ư thường là loại retrovirus.
Oncongen src của v iru s carcom rous m ã hoá p rotein - tyrosin -
kinase. Insulin và receptor của yếu tô' lớn biểu bì có hoạt động
của enzym này - nên có th ể kích thích sinh sản tê bào.
Src - là gen protein kinase xúc tác sự phosphorin hoá
vinculin - một protein cytoskeletin. V inculin liên k ết vối actin -
m ột protein co của m àng bào tương. Trong tê bào biến hìn h
vinculin được phosphorin hoá làm th ay đổi h ìn h th á i tê bào
đặc trư ng cho ung thư.
Oncogen virus th ì không làm n h ân bản v iru s m à chỉ gây
biến hình ác tính. Oncogen từ retro v iru s được d ẫn ra từ gen tế
bào bình thường hay là proto oncogen gen này th am gia vào
quá trìn h sinh lý. Proto oncogen thì được bảo tồn cao trong quá
trìn h tiến hoá. Từ côn trù n g cho đến người đều có V - src và có
phần bình thường là src proto oncogen. Song trẻ con và người
lớn có tới 90% đoạn nucleotid giông h ệt nhau. Điều đó chứng tỏ
vai trò của nó trong bảo tồn hoá sinh của những dấu hiệu biến
nạp và sinh sản.
Ras proto oncogen ỏ chuột có hai đồng dạng trong nấm men.

42
 Bảng 3.2. Một số virus liên kết với ung thư người

L oại v iru s L oại ung thư

Loại virus ADN

Virus viêm gan B Ung thư gan

Virus tạo u nhú ở người Ung thư cơ

Ung thư tế bào sừng

Virus Estein - Barr Ung thư vòm họng

u lympho Burkitt

Loại retrovirus ARN

Human T cell lymphotropic virus Bệnh bạch cầu dòng T trưởng

(HTV - 1) thành

Human immunodéficience virus Sarcom Kaposi

(HTV - 1 và HIV - 2) u lympho

II. CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN UNG THƯ

Có hai nhóm phương pháp chính:

N hóm 1: Thăm khám lâm sàng.
Cần khai thác tỉ mỉ các triệu chứng khiến bệnh n h ân đến
khám bệnh cũng như k h ai th ác tỉ mỉ và tiền sử gia đình, bản
th â n điều kiện kinh tế, sô" lần sinh nở, sinh h o ạt tìn h dục sóm.
h ú t thuôc, ăn trầ u , nghề cạo ông khói, sơn m ặ t đồng hồ bằng
châ't phóng xạ, nhuộm có anilin, nghề tiếp xúc với am im ăng,
tiền sử chửa trứ ng, hẹp bao quy đầu, các viêm loét m ạn tính.

43
 Song cần chú ý đến các triệ u chứng báo động như: ỉa chảy
kéo dài, nghẹn khó nuốt, đái buck, đái r ắ t n h iều lần, loét
không lành, chảy m áu kéo dài, tiế t dịch b ấ t thường, u nổi hoặc
đám dầy lên, nốt ruồi kích thước ngày một lớn, chảy m áu, ho
khạc dai dẳng, k h ản tiếng kéo dài.
N hóm 2: Thăm khám cận lăm sàng.
Cần chụp X quang, siêu âm, chụp cắt lớp, chụp n h iệt, chụp
nhấp nháy, chụp cộng hưởng từ, chụp hìn h qua k h án g th ể đơn
dòng gắn phóng xạ, sử dụng các ch ất chỉ điểm q u an trọ n g để
p h á t hiện như AFP tro n g ung th ư gan, CEA đốì với đường tiêu
hoá, vú; VCA trong ung th ư vòm, HCG trong th a i trứ n g DOPA
trong ung th ư hắc tô", protein Bence - Jones cho u hạch
lymphô, phosphataza acid trong u tiền liệt tuyến, p h o sp h ataza
kiềm trong u xương di căn, CA - 125 (cancer an tifen - 125) cho
ung th ư buồng trứ n g v.v... phương pháp nội soiị song phương
pháp chẩn đoán tế bào học và mô bệnh học tìm n h â n quái
n h ân chia là quan trọng n h ấ t và là phương pháp quyết định
cuối cùng cho cách điều trị.
G ần đây phương pháp chẩn đoán gen m ột sô" ung th ư đang
được nghiên cứu để áp dụng trê n th ế giới cũng như V iệt N am
như ung th ư gan, ung th ư vòm họng, ung th ư vú v.v... nhằm
chẩn đoán sốm.

III. PHÒNG VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

1. Chế độ ăn uống và ung thư

- Người ta thấy ăn nhiều mỡ dễ gây ung thư vú và đại tràng.

- N hưng ăn n hiều ch ất xơ th ì các ung th ư trê n giảm hẳn.
- Ăn nhiều rau quả chứa n hiều các vitam in (như vitam in
c, E, ß - caroten) và n hiều châ"t oxy hoá, chúng sẽ th â u tóm
các gô"c tự do - do chuyển hoá viêm nhiễm , do phóng xạ, do các
tia v.v... để khỏi hại đến gen tê' bào để sinh ung thư.

44
4.2. Một số phương pháp điều trị ung thư

Có 3 phương pháp chính điều trị ung thư: thuốc hoá chất,
tia xạ và phẫu th u ậ t. Thường thì hiện nay phối hợp cả 3
phương pháp trên.
1. Phương pháp điều trị phẫu th u ật: đấy là phương pháp
lâu đời và có hiệu năng. Gồm nhiều loại như p h ẫu th u ậ t triệ t
căn, phẫu th u ậ t cắt bỏ u tối đa, phẫu th u ậ t di căn phẫu th u ậ t
tạm thời, phẫu th u ậ t tạo hình và phục hồi chức năng. Tuỳ
từ n g loại u và bệnh n h â n m à có lựa chọn phương pháp phẫu
th u ậ t thích hợp.
2. Phương pháp điều trị tia xạ - cũng gồm nhiều loại có
điều trị tia xạ đơn th u ầ n , điều trị tia xạ phối hợp vói phẫu
th u ậ t hay vối thuốc hoá chất, điều trị tia xạ h ậu phẫu. P hải
tu ỳ từ ng trường hợp cụ th ể mà có chỉ định khác nhau.
Người ta p h ân biệt hai loại xạ trị: xạ trị từ ngoài và xạ trị
bên trong. Xạ trị bên ngoài th ì sử dụng các tia X quang tia
gam a của nguồn coban 60, cesi 137, tia b eta của nguồn stro n ti
90, 89 v.v... để chữa u bên ngoài và ung th ư ở sâu. Còn loại xạ
trị bên trong th ì sử dụng các ch ất đồng vị phóng xạ đ ặt vào các
hốc tự nhiên, các mỏ ung th ư như các ch ất Ra 226, Ce 137,
Iridi 192, Coban 60, stro n ti 89, 90 p - 32 Iode 125, 131 v.v...
Tuỳ theo loại ung th ư ở nông hay sâu mà sử dụng liều
lượng thời gian chiếu xạ cho thích hợp.
Biến chứng do chiếu xạ cũng không ít. Có loại biến chứng
câ'p như: đỏ da, viêm tấy niêm mạc rụ n g tóc, nôn, mửa, ỉa
chảy, đái khó, m ệt mỏi, đau đầu... và biến chứng m ạn như
viêm xơ teo và hoại tử khó chữa trị.
3. Phương pháp điều trị hoá ch ất có tín h châ't toàn th ân
Hiện nay có khoảng 250 châ't đã được biết và được sử dụng
trong lâm sàng điều trị khối u. Song có thể chia làm 7 loại sau đây:

45
 Loại 1: Loại alkyl hoá
Các thuốc này liên kết vối ADN hay ARN làm rối loạn tổng
hợp mối trong tế bào ung thư.
Loại 2: Loại chống chuyển hoá
Các thuốc có công thức tương tự như acid nucleic - cạnh
tra n h chuyển hoá trong việc tạo acid nucleic mới tro n g ung
thư, làm ung th ư không p h á t triển được.
Loại 3: Loại kháng sinh
Các thuốic k h án g sinh th am gia vào các giai đoạn sinh tổng
hợp ADN, ARN, protein và ức chế chúng.
Loại 4: Loại thuốc ức chế phân chia tế bào
C húng kết hợp với các thời p h ân bào làm ức chế sự di
chuyển các nhiễm sắc th ể về hai đầu tế bào để p h ân chia.
Loại 5: Các enzym như: asp arag in ase p h ân huỷ asp arag in
ức chế sinh tổng hợp protein trong tô chức u.
Loại 6: Các horm on và k h án g horm on. Loại này sử dụng
trong điều trị các u có liên quan đến các u tuyến nội tiết. Ví dụ
ung th ư vú dùng progesterol, LH - RH và k h án g horm on
tam oxifen ức chê oestrogen, ung th ư tiền liệt tu y ến sử dụng
oestrogen, LH - RH và k h án g horm on ílu tam id đê ức chê
steroid; ung thu nội mạc tử cung dùng progesteron; ung th ư
tuyến giáp dùng các horm on tuyến giáp v.v... M ột số ung thư
không liên quan đến nội tiế t tô" cũng có th ể sử dụng horm on
như bệnh bạch cầu, u lym pho thường dùng corticosteroid.
Loại 7: Loại điều trị bằng các thuốc miễn dịch
- Các loại sau đây để kích thích miễn dịch đã được sử dụng
tế bào và th ể dịch tiêu diệt tế bào ung thư đó là:
- Các horm on tuyến ức, ức chê để làm chín tê bào T.

46
 - In terleu k in .2 (IL - 2) chất kích thích sinh trưởng tê bào T.
- Các interferon làm ức chế sự n h ân đôi của virus ADN,
ARN, ức chế phân chia tế bào ung th ư và điều hoà hệ thông
miễn dịch.
- Các k h án g th ể đơn dòng: khi được gắn bổ th ể hoặc các
thuốc độc chúng tấ n công các tế bào ung thư.
M ột sô" thuôc khác như: BCG tiêm dưới da, kích thích
m iễn dịch. Levamison: thuốc chông giun sán cũng có
tác dụng kích thích miễn dịch.
Một sô" thuốc chính chông ung th ư (xem bảng 3.3).
Các yếu tô" tă n g trưởng hệ tạo máu: như erythropoietin
thúc đẩy quá trìn h tă n g sinh và b iệt hoá các tê bào tiểu hồng
cầu. Nó làm giảm được nhu cầu tru y ền m áu và có th ể phôi hợp
với các yếu tô" khác trong trường hợp suy tuỷ. Yếu tô" kích thích
dòng tê" bào bạch cầu h ạ t (G - CSF) th ì có h o ạt tín h tă n g sinh
các tê" bào tiền tuỷ xương để tạo nhiều bạch cầu h ạt.
In terleu k in - 3 (IL-3) th ì kích thích các tê bào gốc đa năng của
tu ỷ xương. Throm bopoietin th ì có tác dụng ngăn ngừa và điều
trị giảm tiểu cầu. Đặc biệt các ch ất chông tă n g sinh mạch
trong điều trị ung th ư hiện nay đang được sử dụng m ạnh mẽ,
trong đó có cả phương pháp nhịn ăn m ột thời gian để bỏ đói tê’
bào ung th ư h á u ănlàm chúng chóng chết hơn so vói tê' bào
bình thường.

47
 Bảng 3.3. Một số thuốc chính chống ung thư
L oại th u ố c C á c u n g th ư được điều trị
1. Loại alkyl hoá
Cisplatin Đầu, cổ, phổi, buồng trứng, tinh hoàn
Chlorambucin Ung thư máu
Cyclophosphamid Leucemi, u lympho, vú, đầu, cổ, phổi, tinh
Melphalan hoàn
2. Loại antimetabolism
Cytosin arabinoisid
Fluouracil Vú, dạ dày, cổ
Hydroxyurea Leucemi
Mercaptopurin Leucemi
Methotrexat Rau, tuỷ, vú, đầu, cổ, phổi
Thioguanin Leucemi
3. Loai antibiotics
Bleiomycin Cổ, đầu, phổi, da, u lympho
Antinornycin D Wilm, rau, tinh hoàn, kaposi
Daunorubicin Leucemi, myeloma
Doxorubicin Leucemi, phổi, vú, dạ dày
4. Loại alkaloid thực vật
Etoposid
Teniposid Kaposi phổi, vú, u lympho
Vinblasten u lympho, vú, tinh hoàn
Vinoristin u lympho, leucemi, Wilms
5. Loai thuốc miễn dich
Interferon a NonHodgkin, Kaposi
IL-2 Bàng quang
6. Loại enzym
A sparaginase Leucemi
7. Loại antagonist hormon
giới tính
Tamoxifen Vú (do oestrogen)
Diethylsibestrol Tiền liệt tuyến
Flutamin (do anchogen)

48
- Cơ c h ê h o ạ t đ ộ n g c ủ a m ộ t s ô t h u ố c đ ó t h e o sơ đ ồ dưối đ â y :

Tổng hợp
ỉ
Tổng hợp purin

pyrimidin

V
Ribonucleotides

Hydroxyurea ức chế men Methotrexat ức chế

->
ribonucleic reductase tổng hợp purin ức chê' dTMP

Fluor uracil ức chế d T M P ----- Deoxyribonucleotides

Cytosin arabinosid Nitrogen mustards

Daunorubicin. Doxorubicin ciplatin (cải tiến ADN)

Etoposid.Teniposid AD N <Í---------------------1
(làm hư hại ADN và
ngăn ngừa sửa chữa) ARNm Asparaginase
(ức chế tổng hop protein)

Microtubules

Vinblastin, vincrstin Proteirv^- -^.E nym , các factor

(ức chế chức phận)

49
3.3. Tình hình sử dụng thuốc điều trị ung thư trên thế giới và trong
nước từ nguyên liệu thảo mộc hiện nay

H iện nay trê n th ế giới thuốc điều trị ung th ư theo con
đường hoá học (gọi là hoá trị liệu) k h á nhiều và thường dùng
với điều trị phóng xạ và p h ẫu th u ậ t. Các thuốc hoá học này có
rấ t nhiều những p h ản ứng phụ vì để diệt được tế bào ung th ư
th ì chúng giết hại cả những tế bào bìn h thường. M ặt khác
thuốc hoá học điều trị ung th ư lại k h á đ ắt và trong nhóm
thuốc bảng3.4cóthể kể ra đây nhữ ng thuốíc dùng trong điều trị
ung th ư ản h hưởng đến một sô" cơ q u an .

Đ iều trị hoá ch ất liều cao có th ể đe doạ cuộc sông. Độc tín h
th a y đổi nhiều ở từ ng phác đồ hoá ch ất điều trị. M ột sô" phác đồ
hoá ch ất có th ể gây viêm m iệng và íhự c quản, gây suy gan và
suy th ậ n trầ m trọng và độc tín h với phổi tới 20 - 30% sô" bệnh
n h ân được điều trị. N hư bảng 3.4 đã chỉ ra dùng
cyclophospham id liều cao điều tr ị ung th ư có th ể gây ra viêm
bàng quang, viêm cơ tim , xơ phổi. C isplatin liều cao độc vối
th ầ n kinh th ậ n , tai. M itomycin liều cao òộc vói gan và gây
viêm tắc tĩn h m ạch v.v...

Cho nên khi điều trị ung th ư hoá c h ấ t liều cao p h ải chú ý
theo dõi bệnh n h ân cẩn th ận .

50
 Bảng 3.4. Ảnh hưởng của thuốc điều trị ung thư

C á c th u ố c đ iều trị u n g th ư Đ ộ c tính Cơ q u an ản h hưỏng

Hầu hết các thuốc ung thư Giảm bạch cầu Tuỷ xựơng
trừ steroid

Bleomycin, asparaginase Giảm tiểu cầu Tuỷ xương

Adriamycin, bleomycin Viêm miệng Niêm mạc tiêu hoá

Methotrexat, 5 - flouruoracil ỉa chảy Niêm mạc tiêu hoá

Vincristin Liệt ruột Niêm mạc tiêu hoá

Bleomycin, busulfan Xạm da Da

Adriamycin, Rụng tóc Da

Cyclophosphamid,
Actinomycin

Vlncristin, vlnblastin, CIS - Di chứng bênh Hệ thần kinh

platinum

Adriamycin, daunomycin Suy tim (lâu dài) Tim

Bleomycin, busulfan, Viêm xơ Phổi

methotrexat,
cyclophosphamid

L - asparaginase Viêm tuy Tuy

Oestrogen Chảy máu tử Tửcung

cung

Cyclophosphamid Viêm bàng Bàng quang

quang

L-asparaginase, Chức năng gan Gan

erythromycin

Methotrexat, Cis - platinum Chức năng thận Thận

51
 Trong ung th ư vòm họng, m iệng - điều trị hoá ch ất như
M ethotrexat, Hydrocis p latin u m và bleomycin thường được sử
dụng đơn loại hoặc phối hợp. N hưng chúng hãy còn là nhữ ng
thuốc điều trị th ăm dò chưa chứng tỏ được hiệu quả tro n g việc
kéo dài tỷ lệ sống và chúng chỉ là nhữ ng thuốc hỗ trợ cho phẫu
th u ậ t và tia xạ trong th ử nghiệm lâm sàn g đối với ung th ư
muộn.
Bằng con đường hoá trị liệu còn n hiều khó k h ăn và luôn
luôn kéo theo những biến chứng n ặn g nề. Tuy cũng có giải
quyết được một sô" r ấ t ít loại ung th ư như: ung th ư rau , ung
th ư buồng trứ ng, ung th ư vú v.v... nhâ't định - như ng h ậu hoạ
cũng không lường được.
Hướng nghiên cứu của th ê giới h iện đại về lĩn h vực thuốc
men để chữa trị ung th ư là đi từ cây cỏ và dùng toàn bộ cây cỏ.
Viện nghiên cứu ung th ư quốc gia Mỹ đã chi 2,5 triệ u đô la
cho chương trìn h kiếm cây thuốc chống ung th ư tro n g vòng 5
năm cho 3 tru n g tâm .

1. T rung tâm nghiên cứu thực vật New York, tìm 1.500
loài mỗi năm từ các k h u rừ ng n h iệ t đới ở N am Mỹ căn cứ theo
kinh nghiệm cổ tru y ền của những thồ dân da đỏ.

2. Viện thực v ậ t M issouri chuyên đi điều tr a các cây cỏ ở

vùng Châu Phi có tác dụng chống ung thư.
3. Nhóm nghiên cứu thuốc Trường Đại học II Liecois
(Chicago) nghiên cứu các cây thuốc phòng chông ung th ư vùng
Đông N am Á.

H iện nay ở nưốc ta và th ế giối cũng đã p h á t hiện được

nhiểu cây cỏ có tác dụng trị bệnh ung th ư và đang tiếp tục
nghiên cứu theo hướng này, Viện Q uân y 103 có Phylam in;

52
Viện Công nghệ sinh học và Viện U ng th ư tru n g ương điều trị
ung th ư vòm và các ung th ư khác sau tia xạ và phẫu th u ậ t
bằng cadef
T rên cơ sở này chúng tôi nghiên cứu tập hợp và viết về một
sô" các hợp châ't th iên nhiên từ các cây cỏ có vai trò trong phòng,
chông ung thư.

53
 Chương 4

TÂC DỤNG CHUNG CỦA NHỮNG CHẤT PHÒNG VÀ

CHỮA BỆNH UNG THƯ CỦA THỰC VẬT

I. TÁC DỤNG CHUNG CỦA NHỮNG CHẤT PHÒNG TRỊ UNG

THƯ CỦA THỰC VẬT

N hững chất phòng chống ung thư thực vật hoạt động như
th ế nào.
Tác dụng bảo vệ của nhữ ng ch ất thực v ậ t chống ung th ư có
thê xác định nhiệm vụ duy n h ấ t như là tác dụng phong phú đa
dạng của loại yếu.

1. Tác dụng phong phú của loại yếu

Nói chung cho đến nay người ta n h ận biết đặc tín h bảo vệ
của các chất thực v ật là tác dụng yếu như ng hiệu quả râ't nhiều.
Có thê so sán h nó như hìn h tương tự trong tự nhiên là
hiện tượng duy trì cấu trúc đại p h ân tử của các ezym hay
protein nhò nhữ ng lực tác dụng tương hỗ hoá học p h ân tử yếu.
Cấu trúc và chức phận của các đại p h ân tử này duy trì chủ yếu
bằng những liên kết kỵ nước không bền và yếu, lực V ander
V aals, cầu hydro. Có th ể coi tác dụng bảo vệ của h àn g loạt các
ch ất chống ung th ư thực vật yếu, ch ất lượng khác n h au , bổ
sung cho n h au có kiểu tương tự như thế.

2. Tác dụng đa dạng

Sự đa dạng, giàu châ't chông ung th ư thực v ật có một ý

54
nghĩa liên quan đến sự có m ặt của h àn g gam các ch ất oxy hoá ,
ch ất biến dị, ch ất gây ung thư , ch ất độc nội và ngoại sinh mà
chúng rìn h rập trong người. C húng ta cho rằn g đó là giả
th u y ế t hấp dẫn, có ý nghĩa cơ bản đốì vối ch ế độ ăn phong phú
khác n h au như các loại rau , quả và thực v ật ăn được.
N hư vậy sự có m ặ t h ằ n g định hoặc ch ế độ ăn n hiều
n h ữ ng ch ất sẽ tru n g hoà m ột cách hoá học có h iệu quả nhữ ng
c h ấ t biến dị, c h ấ t gây ung thư , c h ấ t oxy hoá, các gốíc tự do tấ n
công ADN.
T ính đa dạng hoá học của các ch ất chông ung th ư thực vật
kéo theo trong m ình tín h đa dạng của các loại tế bào. ở đây,
m ột sô' trong nhữ ng loại tác dụng đó sẽ được mô tả trong từng
p h ần riêng.
а. Làm vô hại các chất gây ung thư trực tiếp. N hững gốc tự
do oxy hoá tấ n công vào các gen của chúng ta. N hiều những
ch ất thự c v ật bảo vệ có các đặc tín h chông oxy hoá, n h ận biết
chúng liên k ết bền vững và làm vô hại chúng.
б. Làm giảm thiểu sự hư hại trong tế bào được gây ra bởi
các tác n h ân gây ung thư: chẳng h ạn như h ạn ch ế tín h nguy
hiểm do kết quả của peroxyd hoá các lipid. .Một sô' trong các
ch ất bảo vệ của thực v ật dó có h o ạt tín h enzym chông oxy hoá
như glutathion peroxydase, catalase, chinon reductase.
c. Làm hạn chẽ' những tín hiệu sinh sản chẳng h ạn như
qua sự kìm hãm các enzym tyrosin kinase. Ezym này được biết
làm tă n g hoạt tín h sẽ gây tă n g kích thước khôi u. N hững chất
thực v ật loại ílavonoid genistein hay tyrfostin có th ể kìm hãm
receptor của k in ase và bằng cách này h ạn ch ế sinh sản tê' bào,
h ạn chê' p h ân chia lản g trá n h sự kiểm tra.
d. Buộc làm hư hại tế bào đ ể thanh toán hay k ết hợp với
tìn h trạ n g apoptosis (chết trong trạ n g th á i được chương trìn h

55
hoá sẵn). Sự hư hại các gen được k ết hợp với apoptosis là hiện
tượng k há phổ biến trong các tế bào ung thư. Hơn m ột nử a các
loại tế bào ung th ư người được xác định là liên k ế t vối gen
p.53, cần th iế t đưa ra lệnh tự p h á huỷ tế bào. Người ta b iết có
h àn g loạt nhữ ng ch ất thực v ậ t làm tă n g tín hiệu tự th a n h toán
các tế bào bị biến hình.
đ. Làm kìm hãm sự ph á t triển các th à n h m ạch nuôi dưỡng
khối u tức là làm giảm sự angiogenesin, gần đây người ta th ấy
genistin (một flavonoid đậu tương) hay com brebastain A4 có
đặc tín h này.
e. Làm giảm thiểu sự h ư hại A D N th ô n g q u a sự làm yếu
h o ạ t động của enzym h ay làm m ấ t tín h ác của các c h ấ t gây
u n g th ư tấ n công vào các gen của ch ú n g ta (ở giai đ o ạn I),
cũng có th ể th ô n g q u a sự đẩy n h a n h h o ạ t động enzym để
th a n h to á n các tác n h â n gây u n g th ư (ở g iai đ o ạn II). T rong
n h ữ n g trư ờ n g hợp đó, các c h ấ t th ự c v ậ t h o ạ t động bảo vệ
q u a sự kìm hãm h o ạ t tín h các enzym Cytochrom ỏ g iai đoạn
giải độc I hoặc làm tă n g h o ạ t tín h enzyrp ở g iai đ o ạn giải
độc II của cơ th ể .
g. Vai trò enzym giải độc r ấ t quan trọng ở người h ú t thuốc
lá trong các trư ờ ng hợp cuối có tới vài chục lần kh ác n h au
nguy hiểm ung th ư phổi. M ột sô" q u ần th ể có biến dị gen
m onooxygenase, Cytochrom, C Y P lA l. Từ n h ữ n g ng h iên cứu
qua cư dân ở H aw ai r ú t ra k ế t lu ậ n rằ n g ở n h ữ n g người bị
biến dị M spl cytocthrom C Y P lA l được xác định trê n 2 lần
nguy cơ ung th ư phổi loại squam ous cell carin o m a được gây
ra bởi PAH (carbon đa vòng thơm ) có m ặ t tro n g n h ự a thuốc
lá. N ếu k ế t hợp với biến dị gen th ì ung th ư phổi có k h ả n ăn g
tă n g gấp 6 lần.
Enzym cytocthrom CYP2E1 th ì h o ạt hoá n itro sam in của
thuốc lá. ở người có sự giảm h o ạt tín h của enzym do k ết quả
biến dị Rsa I và D ra I người ta xác định tới sự giảm h àn g chục
lần nguy cơ bị ung th ư phổi (adenocarcinom a).

56
II. MỘT SỐ CHẤT THÔNG THƯỜNG CÓ TRONG THỰC VẬT
PHÒNG CHỐNG UNG THƯ

Trong bảng danh sách các thuốc chống ung th ư và chông

viêm từ năm 1984 - 1995 trong tạp chí báo cáo h àn g năm của
khoa Y học (A nnual reports of M edicinal C hem istry) có trê n
60% thuốc có nguồn gốíc tự nhiên sinh học (Coagg etal. 1997).
Trong sô" 119 thuốc đặc trị thì 90 là nguồn gốc thực vật; 77%
các thuốc đặc trị sử dụng trong y học cổ truyền.
Dưới đây chúng tôi sẽ trìn h bày một sô" chất thông thường
có trong thực vật và phòng chống ung th ư ở người.
Trong cuộc sông h àn g ngày, loại ăn kiêng có th ể gấp h àn g
chục lần. Mới đây người ta biết rằ n g có đến 1 đến 1/2 số ung
th ư biến m ất. Cơ sở khoa học để giải thích hiện tượng này là do
có sử dụng thuốc hoặc các ch ất tự n hiên chông lại ung thư.
Các nghiên cứu nhữ ng đặc tín h làn h m ạnh của các hợp
ch ất ílavonoid, poliphenol; sự tìm tòi và p h ân loại thực v ật
chứa nhữ ng hợp ch ất quý có đặc tín h chông biến dị và chống
ung th ư được th ử nghiệm trong nh ữ n g mô hìn h ung th ư thực
nghiệm được gây ra bởi những châT hoá học.
C húng ta hiểu như th ế nào về các hợp ch ất th iên nhiên
chông ung thư? T h ế giới thực v ật r ấ t phong phú, tín h đến
250.000 loài và có tối h àn g gam các hợp ch ất hoá học tự nhiên
có tác dụng đa dạng. D anh từ "tự nhiên" không có ý nghĩa là
dửng dưng đốì với sức khoẻ. C hẳng h ạn cocain chiết từ
Erythroxylon coca hay sorychnin từ thực v ậ t chứa alcaloid độc
đều là ch ất tự nhiên sử dụng trong y học. M ột sô" chất thực v ật
nói ở đây là thuộc về những thuốc hoá trị liệu m ạnh. Do vậy
một m ặt người ta tìm th ây nhữ ng ch ất thực vật độc m ạnh như
alcaloid colchicin, vincristin v inblastin, podiíìlotoxin chông lại
p h ân chia tế bào hay phong b ế tổng hợp ADN mà sự sử dụng
chúng thì liên quan ch ặt chẽ với sự kiểm tra y học. M ặt khác

57
người ta tìm th ấ y những châ't an toàn chông lại ung th ư có lợi
cho sức khoẻ, hoàn toàn không được tách ra từ dịch hoa quả và
rau cỏ, như: tỏi, dịch chanh. N hững ch ất khác được tách ra từ
thực v ật ăn được có khả năng phong toả sự biến dị hay phong
toả sự gây u và không có hại cho cơ thể. Cũng có m ột sô" ch ất
tách ra từ thực v ật ăn được chóng gây ung th ư như ng cũng còn
có tác dụng phụ không mong muôn.
Rau và quả có r ấ t nhiều những ch ất giải độc trực tiếp hoặc
gián tiếp cho cơ thể. G ần đây chúng ta biết ch ất giải độc quan
trọng n h ấ t đó là trip ep titg lu tath io n , chứa th à n h p h ần cystein
có trong các rau vối số lượng rấ t khác n h au . Ăn ra u quả sông
th ì rấ t tốt vì khi n ấu th à n h p h ần g lu tath io n thoái hoá m ất
m át đi m ột ít. Người ta phân tích củ cải chứa trên 60 lần
glutathion và cystein hơn là cà rốt. N hưng cà rố t lại giầu
carotenoid, do đó để khoẻ và ăn ngon m iệng không cho phép
chúng ta chỉ sử dụng cà rốt mà loại trừ sử dụng củ cải.
G lutathion là ch ất chổng oxy hoá m ạnh, tham gia giải độc
cơ thể. Nó là ch ất nội sinh có nghĩa là xảy ra tổng hợp trong cơ
thể. Để tổng hợp nó, cơ th ể cần được cung cấp ch ất acid am in
cystein. Ó mức độ cao trong các mô th ì duy trì lâu dài sức khoẻ.
0 đây chúng ta tập tru n g nói vê những hợp ch ất th iên nhiên
trong thực phẩm có tác dụng chông biến dị, chống ung thư và
hoàn toàn không có hại đôi với sức khoẻ con người.
Một sô" giá trị g lu tathion và cystein có trong rau quả được
trìn h bày ỏ bảng dưói đây.

58
 Bảng 4.1. Hầm lượng glutathion và cystein có trong rau quả

T ê n c á c rau H àm lượng g lu ta th io n và c y s te in (M g /1 0 0 g tươi)

Củ cải 672

Xúp lơ 156

Cải trắng (rễ) 150

Hoa củ cải 134

Măng tây 103

ớ t xanh 76

Củ cải đỏ 75

Ngô non 58

Rau dền 55

Khoai tây 39

Mía đường 27

Lá cải trắng 26

Cà chua 26

Đậu xanh 20

Hành 13

Cà rốt 11

Dưa chuột 7

G lutathion là ch ất chông oxy hoá nội sinh, số lượng của nó

được kiểm tra trong cơ th ể chúng ta. C hẳng h ạn h ú t thuốc lá
gây ra tă n g trưởng rấ t lớn lượng glu tath io n trong phổi hình
nh ư do bảo vệ stress oxy hoá. Tác dụng phụ của glu tath io n ở

59
người nghiện là nó k ết hợp vối c h ấ t n h ự a thuốc lá là acrolein
làm th à n h glutathion acrolein.
Sự oxy hoá ở dạng oxyd cao, các gốc tự do, được tạo ra dưới
ảnh hưởng của các tia ion hoá, m ặt tròi và ozon trong p h ản
ứng h o ạt hoá quang nhự a đường và th iêu cháy những ch ất oxy
hoá học. Tác dụng oxy hoá không chỉ ở các mô sông mà còn ở
tấ t cả các phân tử sinh học: protein, lipid, acid nucleic,
vitam in. Sự k ết hợp một số yếu tố tạ i chỗ có th ể góp p h ần làm
tă n g stress oxy hoá trong cơ thể, nh ư người ta đã chỉ ra tă n g
ăn mỡ khi thiếu chất xơ tro n g thực phẩm th ì tă n g gấp 13 lần
sản x u ất oxyd cao ở đại trà n g và do đó tă n g nguy cơ sinh ra
ung th ư vùng này.
N hững chất chống oxy hoá thực v ậ t có tro n g ch ế độ ăn của
chúng ta không có nghi ngờ gì về việc bảo vệ trước nhữ ng
stress oxy hoá.

Bảng 4.2. Chỉ số của tính chất chống oxy hoá của một số đồ gia vị

C â y gia vị có đặc tín h ch ô n g C h ỉ sô củ a đặc tín h c h ố n g

o x y hoá o x y hoá

Xạ hương 5,7
Gừng 2,4
Hoa cẩm chướng 2,3
Nghệ 1,8
Lá cây nguyệt quế 1,5
Hạt tiêu 1,2

Tác dụng chông oxy hoá của n h ữ ng châ't thự c v ậ t như:

polyphenol, flavonoid là một tro n g n h ữ ng cơ chê bảo vệcó th ê
chống ung thư. C húng chông biến dị, chông ung th ư có m ặ t
trong rau , quả, gia vị, thự c phẩm ăn được, chè thuốc cô
tru y ền . Dưới đây sẽ kể m ột số cây có vai trò tro n g phòng
chông ung thư.

60
 Nói chung, nhữ ng ch ất từ thực v ật chông ung th ư đóng vai
trò nâng cao sức khoẻ h àn g ngày cho con người chúng chống
lại những ch ất hoá học p h á t sinh ung thư. H iện nay trong thực
phẩm h àn g ngày nhữ ng ch ất tự n hiên bảo vệ trưốc ung th ư thì
trước đây đã không có trong khoa học như là th à n h phần
không dinh dưỡng của rau quả. C hẳng h ạ n một trong chúng là
ch ất ta n in còn được gọi là th à n h p h ần chống dinh dưỡng.
Sự p h ân loại các ch ất thực v ậ t chông ung th ư th ì râ't phức
tạp có nhiều nguồn gốc hoá học khác n h au . N hưng đại bộ p h ận
trong chúng có th ể kể nhóm ch ất polyphenol. Nhóm này gồm
tối 8.000 hợp ch ất khác n h au và chia th à n h 10 loại.
H àm lượng polyphenol trong ra u và quả không nhiều để
nói lên ch ất lượng và giá trị chông ung th ư nhưng nó lại chỉ ra
số lượng r ấ t khác n h au trong các loại rau phổ biến thông
thường.

Bảng 4.3. Hàm lượng polyphenol trong một số các rau quả

C á c rau quả H àm lượng p o ly p h e n o l

(m ic ro m o l/l h ay m ic ro b l/k g trọ n g tươi)

Đậu 30100
Trà đen 21060

Trà xanh 13751

Nho 6700

Táo 6400
Rượu vang đỏ 6192
Hành 3180
Cam 1400
Khoai tây 1100
Dịch cam 768

Rượu vang trắng 602

61
 M ột cốc trà đen chứa 150 - 210mg polyphenol m ột cốc cà
phê chứa 260 - 730 polyphenol
Flavonoid là loại polyphenol có vai trò q u an trọng trong
chông ung thư.
Flavonoid có trê n 5.000 ch ất chia th à n h 13 loại nhỏ.
DI nhiên là không p h ải tấ t cả flavonoid đều có đặc tín h
chông ung thư. Cũng có những trường hợp ch ất không thuộc về
polyphenol nhưng có tiềm năng bảo vệ cơ thê.

Bảng 4.4. Những chất chống ung thư được xác định trong thực vật

N h ó m c á c hợp c h ấ t hoá học V í dụ

Polyphenol (tên chung gồm Acid elagovic tanin

flavonoid)

Các flavonoid chalcon, flavon, Chalcon alatoric, chalcon lofirovic,

flavonon, flavanon, flavanol galangin, ivercetin, naryngenin,
(catechin), isoflavon naryngin, tangeretin, nobiletyn,
genistein, daidzein.

Izotiocyjanian Benzylo- ifenyloetylo- izotiocyjanian.

Indol lndolo-3-carbinol

Isoprenoid/terpen (mono, di, Y - tocotrienol, geranion. alcohol-

triterpenoid) perilovic d-limonen, sobrerol,
tubeimozyd.

Glucozynolan (tioglicozyd) Glucobrasycin gluconasturtyn

glucorafanin.

Saponin Ginsenozyd Rh1, Rh2, formozanin c

Chất ức chế protease Chất ức chế Bowman - Brika

Cholrofil Cholorofln

62
 Chương 5

ca CHẾ HOẠT ĐỘNG CỦA CÁC HOẠT CHẤT Tự NHIÊN

TRONG PHÒNG VÀ CHỮA BỆNH UNG THƯ

1. Tổng quan cơ chế chống ung thư của những chất thực vật
tự nhiên

C d c h ế tá c d ụ n g c h ô n g u ng th ư của V í dụ các c h ấ t
nhữ n g c h ấ t thực v ậ t tự n hiên

Kìm hãm hoạt động của các enzym giải EGCG (eplgallo catechin - 3
độc giai đ oạ nl, tham gia mở đầu tạo ung gallate) acid elagic,
thư (hoạt hoá các chất gây ung thư) diosmetyn.

Xúc tiến khử độc qua kích thích hoạt tính Acid elagic, glucorafanin,
enzym khử độc pha II như s - transferase aurapten.
glutathion (liên kết với các chất gây ung
thư)

Đặc tính thu dọn những chất gây ung thư Acid elagic, aurapten,
trong phản ứng liên kết đồng hoá trị(chống cantasantin.
oxy hoá)

Bảo vệ những đoạn ADN mà những đoạn Acid elagic, curcunrin

này dễ tâng sinh - Chúng hình thành phức catechin.
hợp các chất gây ung thư

Kích thích các enzym chống oxy hoá, ví
dụ glutathion, peroxydase, catalase,
reductase, quinon
Bảo vệ chức phận bình thường của sự kết
hợp giữa các tế bào loại "gapjunction" với
conectin bị hư hại bởi nhữnq tác nhân gây
ung thư không gây trực tiếp ADN.
Curcumin, acid elagic: kim
hãm peoxydase của lipid bị
gây ra của các gốc tự do.
Genistein - chất chống oxy
hoá và ức chế enzym kinase
tyrosin.

Kìm hãm enzym kinase tyrosin Genistein, daidzein.

63
 Cơ c h ê tá c d ụ n g c h ô n g ung thư củ a V í dụ c á c châ't
nhữ ng c h ấ t thực v ậ t tự n h iên

Cảm ứng apoptosis tức sự chết được Một số isotiocyjan curcumin

chương trình hoá hoặc các tế bào bị biến fenyloetyl - este, acid felic
dạng epicatechin EGCG, EGC.

Kìm hãm sự sinh mạch hay phát triển Genistein.

thành mạch máu "ăn" u

Kìm hãm cảm ứng hay lạm dụng ở mức Geniste in tlavonoid của đậu
cao, ví dụ shock protein tương.

Kìm hãm enzym reductase 3 - hydroxy - 3 Geraniollimonen.

metyloglutarylo - CoA

Kìm hãm phản ứng farnezyl hoá Etylic peryl isoprenoid.

Làm thay đổi chức năng của oncogen Ras

Tác động qua receptor Ah Diosmin, Diosmetin, Indolo -

3 - carbinol.

Tác động yếu trên sự polyme microtubal Quercetin.

loại vinblastin

B ảng trê n cho chúng ta th ấ y nh ữ n g n é t tổng q u an về cơ

chê phòng chông ung thư , bảo vệ cơ th ê của n h ữ n g c h ấ t thực
vật. Song chúng ta không quên rằn g chính quá trìn h biến
h ìn h ung th ư th ì có n h iều giai đoạn và râ't phức tạp xảy ra
tro n g tê bào.

2. Sự điểu biến các hoạt động của enzym giải độc

Người ta đã và đang nghiên cứu tới h àn g trăm nh ữ n g chất

chông biến dị, chông ung th ư của thực v ật và công thức hoá
học khác nhau. N hiều ch ất trong sô đó có đặc tín h điểu biến
enzym giải độc. C húng ta có th ể p h ân ra 4 nhóm đặc tín h điểu
biến hoạt động của các enzym đó là:

64
 Nhóm 1: ch ất kích thích đơn chức p h ận - đó là các chất
kích thích duy n h ấ t enzym p h a II (liên k ết với tác n h â n gây
ung thư).
Nhóm 2: C hất kích thích 2 chức phận - đó là những chất
kích thích các enzym cả pha I (hoạt hoá chuyển hoá các ch ất gây
ung th ư và các enzym pha II kết hợp các chất gây ung thư).
N hóm 3: Các hợp ch ất có tác dụng khác n h au nh ư vừa kìm
hãm h o ạt tín h các enzym pha I đồng thòi vừa kích thich các
enzym pha II giải độc.
Nhóm 4: Các hoạt châ't không h o ạt động. C húng chỉ ra tác
dụng ngăn cản phòng ngừa hoá học khác hơn là qua sự biến
điệu của các enzym giải độc.
Châ't chuyển hoá isothiocyanata được tách từ cây họ thập
tự B rassica oleraceavas. B otrytis italica cảm ứng tông hợp các
enzym th am gia giải độc: red u ctase quinon và s - tran sferase
g lu tath io n hay các enzym pha II của giải độc thuộc về
thioflycoside và gluocoraphanin (hay còn gọi là sulfosafran, là
ch ất cảm ứng chủ yếu của các enzym pha II trong các mô
chuột. P henylethyl isothiocyanate, indole - 3 - carbinol là
n h ữ ng ch ất gây cảm ứng m ạnh mẽ các enzym hai chức p h ận cả
ở p ha I và P ha II. Khi cho indole - 3- carbinol th ì có sự tăn g
h o ạt tín h m onooxygenase lệ thuộc cytochrom p.450 và enzym
S- tra n sferase glu tath io n như vậy là ản h hưởng đến các enzym
cả hai pha của sự giải độc.
Thuộc nhqm th ứ ba ng h ĩa là các hợp chất có tác dụng khác
có th ể kể alpha tocopherol nó gây cảm ứng vài enzym pha II,
đồng thời kìm hãm h o ạt động của enzym pha I. M ột sô" chất
flavonoid đã chỉ ra sự kìm hãm chọn lọc loại Cytochrom.
Người ta cũng đã chứng minh ganlangin là chất kìm hãm
Cytochrom CYP1A2 gâ"p 5 lần so vói C Y P lA l.

65
 R eductase quinone được tín h là ch ất đ án h dấu sinh học.
Sự cảm ứng của nó đã chứng tỏ các chất tách chiết ra có vai trò
chông ung thư. Người ta đã nghiên cứu 145 ch ất tách ra từ các
rau, quả, lá chè và gia vị thực phẩm phổ biến trong các bếp
C hâu Âu th ấy p h ần lớn là nó gây ra h o ạt hoá enzym nói trên .
Đó chính là các ra u thuộc họ th ậ p tự (bắp cải, xúp lơ), salate,
ớt đỏ gia vị bazyl v.v...
Flavonoid kìm hãm p h ản ứng gây ung th ư của các ch ất
sulíb hoá. Ví dụ sự kết hợp giữa châT acetam inophen
monooxyd ức chê enzym gan p h en y lp h o tran sferase ở người.
Tác dụng đó gồm có các qu ersetin , fisetin, galangin,
m yricetin, kaem pferol, chrysin, apigenin, curcum in, genistein,
và acid elagic.
Isoprenoid của các quả, rau , dầu ăn thuộc nhóm các ch ất
thực vật, chúng không có đặc tín h bổ , được tín h là những ch ất
kích thích các enzym pha II.
Isoprenoid, gam m a tocotrienol, perillyl alcohol, geram iol
và d - lim onen kìm hãm h o ạt tín h red uctase coenzym A của
gan m à enzym này liên kết vói h o ạt tín h chông ung thư.

3. Tác dụng chống ung thư oxy hoá và thanh toán các gốc
tự do

Sự bảo vệ nguyên liệu di tru y ền của tê bào qua những ch ất

thực v ậ t phòng ngừa hoá học có th ể dựa trê n tác dụng chông
oxy hoá của những ch ất gây ung thư, m à những ch ất này có
nhiều tiềm năng sinh ra Gấc gốc tự do vì trong p h ản ứng benzo
(a) pyren -chất này gây ung th ư khi mở vòng epoxyd. Acid
elagic làm giảm sự tạo k ết hợp benzo pyren với ADN. Invitro
người ta nghiên cứu th ấ y rằn g acid ellagic, chlorophin,
genisterin, izotiocyam in benzen với nồng độ 150 pM đã kìm
hãm 70% sự tạo ra ad duct ADN của dibenzo (a) pyren - m ột

66
ch ất được biết hiện nay h àn g đầu gây ra ung th ư tuyến vú.
Người ta cũng chứng m inh p h ản ứng nitrozam in hoá và khử
an m in các bazơ nucleotid của ADN và ngăn ngừa nitrozo hoá
tyrosin của protein. N hững đặc tín h chông oxy hoá đã được chỉ
ra ở h àn g loạt các v itam in và nh ữ n g ch ất tách ra từ các gia vị.
Nói chung người ta th ừ a n h ậ n rằn g nhữ ng đặc tín h chông
oxy hoá của nhữ ng ch ất thực v ậ t có một ý nghĩa thực tê bảo vệ
đối với nhữ ng ch ất gây ung th ư hoá học. Tương tự sự cảm ứng
bởi nhữ n g ch ất thực v ậ t đối với các enzym có đặc tín h chông
oxy hoá làm tă n g sự bảo vệ trưóc tác dụng oxy hoá và biến dị
của m ột số ch ất gây ung thư.

4. Bảo vệ sự kết hợp giữa các tế bào

C húng ta có th ể p h ân chia những chất hoá học gây ra ung
th ư th à n h 2 loại:
- Loại gây ung th ư làm độc gen (genotoxic carcinogens)'
tức là những châ't gây hư hại ADN.
- Loại gây ung th ự không làm hư hại bộ m áy di tru y ền tế
bào (non - gentoxic carcinogens).
N hững chất gây ung th ư độc h ại gen th ì đã được mô tả
rộng rã i và đã được xác định. Ngược lại nhóm gây ung thư
không độc hại gen và cơ chế tác dụng hư h ại của chúng còn
chưa biết rõ.
Ngay các ch ất ung th ư không độc hại gen người ta cũng
chia làm 2 nhóm nhỏ:
Các ch ất phân bào (mitogen) không độc m ạnh gây ra quá
sản các mô, sinh sản quá n hiều peroxysom, sản x u ất nhiều
oxyd mà dẫn đến choáng oxy và làm hư hại ADN.
Các ch ât độc tế bào gây ra phá huỷ mô, m à mô đó thích
hợp cho sự tá i sinh của cơ thể. P h en o b arb itan e là ch ất mitogen
không gây độc h ại như n g gây ung th ư gan.

67
 N hững ch ất hoá học độc tế bào cần đưa vào m ột lượng lốn
và duy trì lâu dài quá trìn h sinh sản tái sinh gây ra u n g thư
gan (chloroform, fu ran , Cumarin), ung th ư p h ế quản
(Saccharin, O - fenyloenol), tấ n công th ậ n (d - lim om en; 1-4
dichlorobenzen).
Thêm vào thực phẩm ch ất b u ty late hydroxy anisone (BHA)
là châV gây ung th ư không độc h ại gen - nó kích thích
peroxysom và gây tă n g các oxyd và H 20 2.
Khi đưa vào cơ th ể m ột lượng lốn gây ra quá sản đường
tiêu hoá. Song người ta chú ý sản phẩm chuyển hoá của BHA
th ì lại liên kết được với ADN và tạo ra th ế năng oxy hoá khử.
N hiều chất gây ung th ư không gây độc h ại gen kìm hãm
chức phận của protein conectin và sự gắn kết giữa các tác dụng
loại "gap - junction". C hẳng h ạn trong ung th ư gan của người,
người ta xác nhận sự tồn tại bệnh lý của protein conectin cũng
như sự gắn kết giữa các tế bào m à không có sự biến dị gen cx
32 mã hoá conectin. Một số những chất tự nhiên chống ung thư,
ví dụ genistein đậu tương có th ể bảo vệ sự gắn k ế t giữa các tế
bào m à nó có th ể n h ận biết được cơ chế tác dụng chông ung thư.
Người ta biết rõ ràn g sự tă n g biến hình các tế bào th ì bị kìm
hãm qua sự tham gia gắn k ết giữa các tế bào cạnh nhau.

5. Tyrfostin thực vật

Tên "Tyrfostin" xác định đặc tín h kìm hãm enzym kinase
fosforan. Enzym kinase ty rosineprotein (PTK) là yếu tô" tồn tạ i
trong bậc th a n g tín hiệu dẫn đến sinh sản tế bào. tro n g các tế
bào bị biến hình người ta xác định mức độ tã n g cao của các
receptor của tyrosin kin ase và tă n g cao sự sinh sản tê bào. Bởi
vậy về m ặ t lý th u y ết sự ức ch ế enzym kin ase fosforan có th ể
kìm hãm sự sinh sản tế bào ung th ư không có tác dụng phụ đôi
vối các tế bào đã được biệt hoá của cơ thể.

68
 N hững tyrfostin thực v ậ t n h ư genistein, daidzein,
erb sta tin , em odin là nh ữ n g ch ất ức ch ế tự n hiên của kinase.
H iệu quả tố t nhâ't của kìm hãm t ế bào ung th ư là sự k ết hợp
genistein với k h án g th ể chông CD - 19 hay với yếu tô" tă n g
trưởng bào th a i EGF để chông lại các tế bào ung th ư bạch cầu
và ung th ư vú. Mười lăm các flavonoid khác n h au đã được mô
tả như là ch ất ức chế kin ase protein c trong sô" đó có fisertin,
quercetin, luteolin, h esp eritin , tasiíb lin và ru tin .

6. Sự cảm ứng về cái chết chương trình hoá của các tê' bào
biến hình

Cơ chế tự huỷ trong các tế bào biến h ìn h tức là sự chết

được chương trìn h hoá (apoptosis) đã được th ừ a n h ận là cơ chế
tự nhiên và cơ b ản để loại trừ nhữ ng t ế bào không mong muôn.
T h ậ t đáng tiếc trê n 50% ung th ư của người có gen p.53
không h o ạt động m à gen này gắn liền với việc th a n h toán các
tế bào ung thư.
G ần đây người ta p h á t h iện ra các đặc tín h kích thích sự
chết apotosis của tê bào ung th ư khi có m ặ t những châ't thực
v ậ t chông u ng thư, trong sô' đó có isotiocyjan, curcum in cofein
và các c h ấ t trong chè EGCG, EGC. Chỉ sô' apoptosis cao n h ấ t
tiêu diệt các tê' bào biến hình là các catechin (EGCG, EGC) và
flavin từ chè. Rồi đến sự tiêu diệt tê' bào biến hìn h H ela và tế
bào ung th ư ru ộ t già invivo do cơ chê' apoptosis của ch ất
izocyjam in fenyl, như ng theo một sô' n h à khoa học thì đó có
một cơ ch ế bảo vệ riêng dựa trê n sự biến điệu chương trìn h
chết tê' bào.

7. Kìm hãm sự tăng sinh mạch máu

G en istein của flavonoid đậu tương kìm hãm sự tạo th à n h

m ạch ở mô hình ung th ư bàng quang ở chuột. 0 người ta cũng
th ấ y có mức độ cao của các yếu tô' tă n g trưởng sinh mạch ở

69
nước tiểu khi có ung th ư bàng quang. Sự q u an s á t h iện tượng
giảm sinh m ạch ở ung th ư bàng qu an g thực nghiệm trê n động
v ậ t dưới ảnh hưởng của các sản phẩm đậu tương là q u an sá t
r ấ t quý giá.

8. Bảo vệ chống lại sự bài tiết quá nhiều các protein gây sốc

Người ta th ấy rằn g trong các tổ chức ung th ư có tồn tạ i

nhiều protein được cảm ứng trong trong trường hợp shock. Dưối
khái niệm shock đối vối tế bào chúng ta hiểu một cách rộng rãi
đó là do ảnh hưởng của những yếu tô" âm tín h bên ngoài, sự
nhiễm virus, các yếu tô" viêm nhiễm sự lệch lạc cân bằng ion và
những châ"t chuyển hoá khác, sự th iếu oxy và th à n h p h ần khác
từ thực phẩm . Sự p h át triển sinh tê" bào ung thư, sự trả lòi
stress là sự cảm ứng tăn g sinh các protein đã được biết dưới tên
gọi là protein shock n h iệt (heat shock proteins = HSP) và
protein điều hoà glucose (glucose - reg u later proteins = GRPs).
Thuộc loại này có H SP 70 và GRP 94.
Có nhiều tà i liệu đã chỉ ra rằn g duy trì nồng độ cao các
protẹin HSP, GRP có th ể phong bê" apoptosis trong các tê" bào
biến hình do đó mức cao của chúng làm th u ậ n lợi cho việc sinh
ung thư. Ngược lại giảm sự sinh ra các p rotein shock n h iệ t th ì
th u ậ n lợi để loại trừ các tê" bào ung thư. G ần đây người ta đã
p h á t hiện genistein flavonoid có đặc tín h tr ả lòi cơ th ể trê n
stress có nghĩa là gây ra kìm hãm sự cảm ứng sinh ra protein
loại H SP và GRP. Q uercetin của ílavonoid cũng có đặc tín h
tương tự. Theo các tác giả sử dụng nhữ ng châ"t chỉ ra làm giảm
các protein shock như vậy có th ể là một hướng mới tro n g điều
trị ung thư.

9. Oncogen Ras
T rên 30% các loại ung th ư ở người, ta p h á t hiện có sự biến
dị ở oncogen ra chủ yếu là ung th ư tu ỵ (90%), ru ộ t già (50%) và
phổi (40%). P rotein điều hoà th am gia vào quá trìn h tăn g
trư ởng và biệt hoá tế bào và trong apoptosis là sản phẩm của
các gen ras. Có giả th iế t rằng: ít ra m ột sô" loại ung thư, sự
biến dị ra s chịu trác h nhiệm về nhữ ng tín hiệu bị biến đổi của
n hữ ng yếu tô" điều hoà bên ngoài dẫn tới biến h ìn h ung thư.
M ột phương pháp h ứ a hẹn sửa chữa tín hiệu tê" bào hướng
vê nhữ ng protein ra s biến dị là sử dụng nhữ ng ch ất ức chê
enzym tra n sfe ra se farnezyl hoá ras và n h ữ ng protein khác vối
các lipid izoprenol d ẫn đến tín hiệu hoá tê bào.
C h ất ức ch ế enzym red u ctaza 3 - hydroxy - 3
m etyloglutarylo CoA và ch ất ức chê" izoprenyl hoá và farnesyl
hoá làm kìm hãm nh ữ n g tín hiệu trong tê" bào với các oncogen
ra s bị biến dị, điều đó d ẫn đến chông ung thư. N hững chất ức
chê" p h ản ứng farnezyl hoá không độc và không gây ra tác dụng
phụ. N hững ch ất izoprenoid thực v ậ t thì thuộc về ch ất ức chê"
này như geraniol, b eta - ionon, lim onen, alcohol perylol. Chẳng
h ạ n m onoterpen acohol perylol là ch ất ức chê" enzym
tra n sfe ra se farnezylo - protein và enzym tran sferase -
geranylo - protein trong tê" bào.
N hìn chung, izoprenoid thực v ật có đặc tín h kìm hãm ung
thư, ngược lạ i hợp ch ất gần kề loại b eta - caroten hay alpha -
tocoferol th ì lại không chỉ ra nh ữ n g đặc tín h này.

10. Hoạt hoá các chất gây ung thư với sự tham gia của
receptor Ah
C h at polycyclic arom atic hydrocarbons (PAH) hay
polychlorinated biphenyls (PCB) dioxin có nhữ ng đặc tín h hoạt
hoá đặc hiệu receptor cytoplazm atic Ah.
S au k h i k ế t hợp với các c h ấ t gây u n g th ư , recep to r Ah
k ế t hợp với p ro te in th ứ h a i vào n h â n h o ạ t hoá h à n g lo ạ t gen,
tro n g sô" đó làm tă n g tổ n g hợp cytochrom - d ẫn tối h o ạt hoá
enzym các c h ấ t gây u n g th ư . Người ta p h á t h iệ n ra các
flavonoid thự c v ậ t n h ư diosm in, d io sn etin có n h ữ n g đặc tín h
k h i k ế t hợp vỏi recep to r Ah th ì d ẫn đến h o ạ t hoá C Y P lA l.

71
Sự tă n g h o ạ t động CYP1A1 d ẫn đến h o ạ t hoá c h ấ t gây u n g
th ư loại c arb u a vòng thơm h ay dioxin và ch ín h lúc n ày làm
tă n g nhiễm độc gen.
Người ta đã xác định rằng, duy n h ấ t diosetin trực tiếp kìm
hãm hoạt tín h cytochrom CYP1A1 tác dụng phòng ngừa hoá
học của diosmin, các tác giả đã giải thích:
a. Kích thích các enzym pha II của sự giải độc.
b. Biến đổi diosm in th à n h diosm etin - m à châ't n ày có đặc
tín h kìm hãm C Y P lA l.

Cơ chế tương tự của sự k ết hợp với receptor Ah người ta đã

mô tả đối với châ't chuyển hoá ch ất indolo - 3 - carbinol tìm
th ấ y trong đường tiêu hoá có nghĩa diindolylm etan. H oạt châ't
này có tác dụng chông oestrogen được k ế t hợp vối receptor
n h ân Ah và h o ạt hoá h àn g loạt enzym k in ase Cytochrom pha I
của sự giải độc.
R esveratrol là hợp ch ất phổ biến có tro n g thự c v ật chống
ung th ư nó kìm hãm sự liên kết ch ất gây u n g th ư với sự h o ạt
hoá receptor Ah. R esveratrol kìm hãm sự tạo ra Cytochrom
C Y P lA l được gây ra b ằn g dioxin TCDD.
R esveratrol không có k h ả n ăn g kìm h ãm sự k ế t hợp dioxin
và receptor đó và gắn k ế t nó vào trong n h ân tế bào. Bởi vậy sự
phòng ngừa hoá học dựa trê n sự ngăn cản h o ạt hoá các gen
qua resveratrol.
11. Tác dụng phân chia tế bào yếu
Kiểu vin b lastin người ta chỉ ra đối vối flavon quercetin.
N ghiên cửu hoá học tổ chửc của tế bào ung th ư tiề n liệ t tu y ến
sau xủ trí qu ercetin đã chỉ ra sự giảm polim e hoá của
m icrotubul trong p h â n chia tê bào, điều đó làm nhố lại tác
dụng chống p h ân chia tế bào của v in b lastin thực vật. Tác dụng

72
nh ư th ế không chỉ ra genistein - có th ể là tác dụng trực tiếp
của quercetin lên protein m icrotubul th ì yếu hơn vinblastin.

12. Tác dụng độc tế bào

Người ta th â y có tối vài chục ílavonoid có tác dụng độc tế
bào trong điều tr ị ung th ư bạch cầu tro n g đó có tricym,
glucopyranosid từ cây cỏ dược liệu T ru n g Quốc.

13. Tác dụng chống viêm gián tiếp

Đó là tác dụng qua lại vói hệ thổhg m iễn dịch và sự kìm

h ãm nhữ ng yếu tô" viêm. Người ta đã th ừ a n h ận vai trò quan
trọng của nhiều ílavonoid chứa nhữ ng đặc tín h chống ung thư.
C húng ta còn chưa biết nhiều tỷ lệ sô" lượng bảo vệ tôi đa của
chúng. Sự phối hợp giữa nhữ ng ch ất biến dị hoá học của thực
phẩm typ trp - 2 và IQ và các ílovonid thực v ậ t nh ư sylim arin,
m yristein, quercetin kem ferol, ru tin và 3 - rutin o sid -
Kem íerol chỉ ra tác dụng h o ạt động của chúng ở mức độ phân
tử theo tỷ lệ 1:1. Người ta chứng m inh sự lệ thuộc này bằng
n h ữ ng th ử nghiệm p h ân tích ADN lym phocyt, tin h trù n g người
đồng thời xử lý các ch ất biến dị và ílavonoid.

Đã từ lâu người ta chỉ biết rằn g "viên thuốc chông ung

thư" chứa hỗn hợp các ch ất ílavonoid, izopronoid, ligan,
terpenoid và toàn bộ nhữ ng gốíc hợp châ"t đó có đặc tín h ngăn
ngừa hoá học. N hưng chúng ta không biết liều điều trị riêng
b iệt của nhữ ng châ't đó. Đại bộ p h ận nhữ ng châ't này thiếu cơ
sở nghiên cứu độc tính , c ả động dược tín h của những chất thực
v ậ t chống ung th ư đó người ta cũng không biết rõ nếu tru n g
bình dùng khoảng lOOg quả và ra u cho một k h ẩu phần ăn.

73
 Chương 6

CÁC HOẠT CHẤT Tự NHIÊN PHÒNG VÀ CHỮẠ BỆNH

UNG THƯ TỪ MỘT s ô LƯƠNG THỰC CHỨA
CÁC CHẤT FLAVONOID, HỢP CHẤT SULFUR,
ACID ASCORBIC VÀ CELLULOSE

1. Các flavonoid - loại diosmin và hesperidin

Ung th ư đại trà n g là loại ung th ư thứ 3 trê n th ế giới, ở Mỹ

nó gây ra chết đứng h àn g th ứ 2, tă n g ăn mỡ, giảm ăn
carbohydrat th ì làm tă n g tỷ lệ ung th ư đại tràn g .
Tỷ lệ ung th ư đại trà n g th ấy ít n h ấ t ở q u ần th ể những
người ăn nhiều hoa quả. Điều đó có th ể giải thích n h ư sau:
- Ăn nhiều ra u quả th ì có k h ả n ăn g loại trừ carcinogen
trong th ịt mỡ.
- R au quả chứa n hiều ch ất anticarcinogen, phong b ế sự
p h á t triển ung th ư đại tràn g . Thực tế trong các th í nghiệm ở
động vật người ta th ấ y các th à n h p h ần trong ra u quả ngăn cản
sự p h á t sinh ung thư.
H iện nay người ta b iết trong rau quả là n h iều flavonoid,
chính chất này làm giảm ung th ư đại tràng.
M ột công trìn h nghiên cứu năm 1997 của N h ật có liên
quan đến flavonoid trong ung th ư đại trà n g là sử dụng 2 chất:
diosm in và hesp etid in từ quả thuộc họ cam ch an h để theo dõi
hiệu quả phòng ung th ư của chúng (hình 6.1).

74
 D iosm in và hesperid in là hai châ't thuộc flavonoid, người
ta biết r ấ t rõ chúng có b ản ch ất antioxydant, tác dụng chông
viêm và tác dụng ức ch ế sinh tổng hợp prostaglandin. Sự thay
đổi sinh tổng hợp pro stag lan d in có th ể làm biến điệu sự sinh
ra ung th ư đại trà n g ở cả người và động vật. c ả hai dùng riêng
rẽ hoặc phối hợp đều làm giảm tỷ lệ ung th ư đại trà n g ở chuột.
M ặt khác người ta còn th â y diosm in và hesperidin có tác
dụng chông biến dị, làm biến điệu các enzym chuyển hoá thuốc
và tác dụng chông khởi p h á t ung th ư giống như các tác n h ân
n găn cản hoá học chống ung th ư đại trà n g khác.

Hình 6.1. Cấu trúc hoá học của diosmin và hesperidin.

75
 Trong m ột công trìn h n g h iên cứu gần đây, người ta p h á t
hiện ăn diosm in h ay h esp e rid in hoặc phối hợp cả 2 th ì
phong toả sự cảm ứ ng enzym o rn ith in decarb o x y lase (ODC)
tro n g m àng n h ầy ru ộ t già. Enzym này là m ột enzym làm
h ạ n chế tốíc độ sin h tổ n g hợp các polyam in (như diam in ,
sp erm id in và sperm in ) và n h ữ n g c h ấ t có liên q u an c h ặ t chẽ
với tốc độ tă n g sin h sản tro n g m ột sô" mô, sự tă n g nồng độ
ODC được th ấ y sau sự biểu h iện của các tác n h â n
carcinogen. Vậy có th ể làm giảm u n g th ư đ ại trà n g của các
cha't flavonoid nói tr ê n n g h ĩa là qua sự ức ch ế ODC d ẫn đến
tổng hợp các polyam in cũng giảm tro n g m áu và sự sả n sinh
biểu mô đại trà n g từ đó bị giảm .

2. Flavonoid - loại dẫn xuất quercetin

Như chúng ta biết flavonoid có nhiều trong rau quả, ngoài

vai trò làm giảm tỷ lệ bệnh tim mạch, chúng còn đóng vai trò
làm giảm tỷ lệ ung thư.
Người ta th ấy m ột trong các flavonoid là các dẫn x u ấ t của
quercetin, có m ặ t ở m ột nồng độ cao trong cây h àn h , táo, cải
hoa vàng và chè, đã làm giảm rõ rệ t ung th ư dạ dày.
N hiều nghiên cứu đã th ử nghiệm h o ạt tín h sinh học của
quercetin aglycone và quercetin glucosid, đối vói vai trò
anticarcinogen.
H ành có trê n 85% ílavonoid là quercetin glucosid và
quercetin diglucosid.
Người ta chứng m inh các dẫn x u ất quercetin này có các vai
trò chông ung thư theo các cơ chế phân tử sau đây:
Chúng làm cảm ứng các enzym phase II - là nhữ ng enzym
chỉ sự hoạt động chông các carcinogen.
Kích thích h o ạt động chông oxy hoá phase lỏng qua sự th u
dọn các gốíc tự do.

76
 Gây h o ạt động chông oxy hoá p hase lipid th ể hiện làm ức
ch ế NADPH/Fe hoặc ascorbat, peroxyd hoá được cảm ứng bởi
Fe - ở các microsom gan người.

Hình 6.2. Apigennin và genistein.

3. Flavonoid - loại apigenin

A pigenin là ílavonoid tự nhiên thực v ật có m ặt trong lá

th â n và quả của những cây sinh mạch kể cả hoa quả và rau cỏ.
Nó không độc và không gây biến dị khi so sánh với flavonoid
khác như quercetin.
A pigenin là châ't an tio x y d an t m ạnh. Nó có khả năng thu
dọn các gốc tự do mà các gốíc này gây hư hại tế bào và kích
thích sự h ìn h th à n h ung thư.

77
 A pigenin có m ặ t tro n g thức ăn làm giảm tỷ lệ ung thư. Cơ
th ể ung th ư th ì ngoài vai trò an tio x y d an t cổ điển ra ngày nay
người ta đã chứng m inh cả flavonoid nói ch u n g và apigenin
nói riêng có liên q u an tối h iện tượng apoptosis và vòng sông
t ế bào.
A pigenin gây dừng G2/M và cảm ứng sự biệt hoá ở các tế
bào th ầ n kinh chuột.
G enistein - một đồng p h ân của apigenin (H ình 6.2), đã
được chỉ ra là gây dừng G2/M ở m ột vài dòng tế bào của người.
Q uercetin cũng đã được chứng m inh là ức ch ế sự tiến triển
vòng tế bào ở xung q u an h phase GI - s trong ung thư dạ dày
người. Flavon tổng hợp cũng chỉ ra phong b ế sự tiến triể n vòng
tế bào bởi flavonoid và các tác n h ân làm hại ADN th ì còn đòi
hỏi nghiên cứu thêm , song biểu hiện bao gồm trong nhiều
protein điều hoà ở vòng tê bào.
Phức hợp enzym kinase phụ thuộc cyclin - cyclin (cdk),
điều hoà sự đi qua biên giới vòng tế bào bằng sự mở đầu dòng
thác phosphorin hoá am in n h ân làm gãy rời m àng n h ân và
phosphorin hoá histo n để làm đậm đặc nhiễm sắc thể. Sự tiến
triển từ phase G2 đến M thì được hướng dẫn bởi phức hợp
cyclin B - p34. Cyclin B được biểu hiện tro n g phase s và G2
m uộn và lập tức liên k ết vối p.34.
P.34 được h o ạt hoá một phần do liên k ết với cycìin V làm
phosphorin hoá p. 34 ở vị trí 161 nhờ men k in ase cdk.
Phức hợp cyclin B - p.34 được điều hoà âm tín h cho đến khi
phase M được phosphorin hoá gốc T h r 14 và Tyr 15 nhờ men
kinase trong m àng liên kết ATR và tiếp tục để duy trì sự
mitose tế bào.
Năm 1996 vừa qua một số tác giả người Mỹ đã nghiên cứu
lượng th ấp apigenin gây ra dừng G2/M và đặc h iệu h o ạt động
ngăn cản hoá học của nó đã làm chậm sự p h á t triển của ung
thư da được gầy ra từ tia tử ngoại m ặt tròi. T rên cơ sở đó các
tác giả còn đề nghị apigenin có th ể coi như một tác n h ân sàng
lọc tia tử ngoại của án h sáng m ặ t trời cho người. N hư vậy
ílavonoid có th ể bôi da dùng các kem chống án h n ắn g m ặt trời
phục vụ cho nhữ ng người lao động, công n h ân làm đường,
người đi du lịch và tắm biển m ùa hè.

4. Các phenolic từ một số rau quả

H ú t thuốc lá gây ra p h ần lớn ung thư bàng quang ở người.

N hững nghiên cứu trước đây ám chỉ những am in dị vòng và
am in thơm như là nhữ ng carcinogen của bàng quang - mà
chúng có m ặt trong thuốc lá. M ột số’ tác giả người Mỹ, người ý
và Đức đã chỉ ra nưóc tiểu của người h ú t thuốc và không đều
chứa nhữ ng ch ất - m à nhữ ng ch ất đó ức chế m ạnh ch ất biến dị
vi k h u ẩ n am in dị vòng và am in thơm io vitro.
N hững ch ất chông biến dị có m ặt trong nưốc tiểu bảo vệ
các tế bào m àng nhầy bàng quang (và còn có lẽ cả các tế bào
khác) để khỏi sự h ư h ại ADN. N hững ch ất chính là phenolic
trong thức ăn và (hay là) các ch ất chuyển hoá của chúng (Hình
6.3).
- Các ch ất chông biến dị của dịch chiết nước tiểu th ì tỷ lệ
th u ậ n với nồng độ phenolic từ thức ăn vào.
- Dãy nồng độ của các ch ất đó trong dịch chiết nước tiểu
giống nồng độ các phenol thực v ật khác n h au quercetin,
isorham n etin và narin g en in - mà ở các nồng độ đó giống hiệu
quả ức chế trê n sự biến dị gen bởi ch ất 2 - anino - 1- m ethyl - G
phenylim idazo 4 - 5b pyridine P h lP đã th u được.
- Xử lý nưốc tiểu với 2 enzym: B eta glucuronidase và
ary lsu fatase đã làm tă n g tác dụng các chất chông biến dị trong
dịch chiết nước tiểu ở mức độ phenolic.
- Dịch chiết nưốc tiểu đã ức chế không cạnh tra n h sự gây
biến dị bởi P h lP giông như quercetin ở mô hìn h phenolic.

79
 H ành, ra u diếp, táo và vang đỏ là nh ữ n g nguồn ílavonoid
quan trọng - trong thức ăn nước uống chúng phù hợp vối việc
chông biến dị tê bào.
Dựa trê n những nghiên cứu này m à người ta cho nhữ ng
người h ú t thuốc ăn uống nh ữ n g thức ăn giàu phenolic - và có lẽ
flavonoid thì được bảo vệ m ột p h ần chông lại tác h ạ i của ch ất
carcinogen từ thuốc lá đôì với các t ế bào niêm mạc b àn g quang.
N hư vậy tác dụng bảo vệ của các phenolic thức ăn chông lại
ung thư bàng quang và có lẽ các ung thư khác, sẽ được sử dụng
như một phần của chiến lược phòng chông hoá học ung thư.

L oai hoá c h ất Sự th a y th ế vị trí

T ên 3 5 7 3' 4'

- Flavone
luteolin - OH OH OH OH
diosmetin - OH OH OH OH
- Flavonol
quercetin OH OH OH OH OH
ilsorhamnetin OH OH OH och3 OH
kaempierol OH OH OH - OH
quercetin Orham OH OH OH OH
isotlavone
qenistein - OH OH - OH
daidzein -- - OH - OH
- Flavanone
naringenin - OH OH - OH
naringin - OH Orham - OH
hespertidin - OH OH OH och3

80
 o o

Flavonol 3 Flavon
if'V
u 7f i ^ f / ° X
o>

fV
. f

o 1
o
Flavanon Isoflavon

Hinh 6.3. Cac phenolic co trong mot so rau qua

81
5. Genistein từ isoflavon đậu tương trong phòng ngừa và
điều trị ung thư

- G enistein: R = OH
- Biochanin: AR = OCH
N hững nghiên cứu về dịch tễ học đã chỉ ra rằn g khi ăn một
lượng đậu tương cao thì tỉ lệ ung th ư giảm. M ột trong những
giả th u y ế t đậu chông ung th ư là ch ất genistein tức là một loại
isoílavon phong phú n h ấ t có trong đậu tương. Cấu trú c của nó
là biochanin A.
Trong nhữ ng năm gần đây genistein được th ừ a n h ận rộng
rãi, bởi vì có bản ch ất chông ung th ư của nó.
G enistein là ch ất ức ch ế có tiềm n ăn g sự h o ạt động của
enzym protein tyrosin kinase và làm biến điệu sự sinh sản
cũng như sự biến dạng tê bào.
Thêm vào đó, genistein ức chế enzym topoisom erase II và
ribosom S6 kinase, sau đó d ẫn đến làm gẫy chuỗi ADN được
liên k ết với protein và làm dừng sự lốn lên của tế bào ung thư.
G enistein cũng đã được chỉ ra làm bền phức hợp
topoisom erase ADN - ADN tạm thời và gây ra làm gẫy chuỗi
ADN khi n h â n lên.
Hơn nữ a vừa qua genistein đã được chỉ ra phá huỷ trê n tê
bào B của bệnh m áu trắ n g bởi đích tấ n công của nó vào enzym
kinase tyrosin được k ết hợp với CD 19.
G enistein biểu h iện bản ch ất antioxydan do ngăn ngừa sự
ta n hu y ết của các hồng cầu bởi acid dialuric hay H 2 0 2 và do
bảo vệ chống lại sự peroxy hoá lipid microsom được gây ra bởi
phức hợp Fe2 - ADP.
G enistein áp chế tetradecanoyl phorbol acetate (TPA) - mà
châ't này p h á t động sự gây ra ung th ư da.

82
 N hững stress oxy hoá tă n g lên gầy ra sự hư h ại ADN. Một
trong những base ADN bị oxy hoá là 8 - hydroxy - 2 deoxy
guanosyl (8 - OHdG). Sự tă n g 8 - OHdG đã được tìm thấy
trong các tổ chức ung th ư và phù hợp sự biến dị base ADN,
h o ạt hoá các oncogen nào đó như H - ras, K - ras.
Sự h ìn h th à n h của 8 - OHdG có th ể được gây ra bởi những
yếu tô" môi trường khác n h au như sự biến đổi hoá học, sự
phóng xạ các tia ion và sự phóng các tia uv vối án h sáng m ặt
tròi. Dùng genistein và biochanin A có th ể làm giảm sự hình
th à n h 8 - OHdG.
N hững vấn đề liên q u an đó hiện nay được thảo lu ận như
sau:
- N hững m ẩu oxygen p h ản ứng (ROSS) th ì làm hư hại
n hiều đại p h ân tử sinh học, trong đó có ADN. Sự hư hại ADN
th ì được coi là m ark er sinh học tốt n h ấ t liên quan tói ch ất sinh
ung thư và sinh già nua. M ột trong những base của ADN bị
oxy hoá là 8 - OHdG - m à nó thì liên quan tới sự ung thư da,
th ậ n , gan. N hững nghiên cứu khác đã chỉ ra rằn g 8 - OHdG có
th ể được cảm ứng bởi p h ản ứng Fenton, sự bức xạ ion, tia uv,
m ethylen, trong ánh sáng nh ìn thấy, điều đó ám chỉ rằng: 8-
OHdG có th ể dược tạo ra bởi hoặc OHO hoặc là 102.
OHO là ROS độc h ại n h ấ t và r ấ t p h ản ứng trong việc tấ n
công các đại phân tử. N hư vậy trong phản ứng Fenton và bức
xạ ion, 8 - OHdG được tạo ra qua sự sinh những gốc OH. Còn
trong các hệ thông nhậy cảm án h sáng như xanh m ethylen hay
ribòlavin 8 - OHdG được h ìn h th à n h qua sự sản x u ất gốc 102.
Khi so sánh vổi hệ thống p h ản ứng fenton, tia uv có tác
dụng m ạnh hơn trong hìn h th à n h 8 - OHdG.
G enistein ức chế sự hìn h th à n h 8 - OHdG của uv rõ hơn là
của p h ản ứng fenton, nh ư vậy gợi ý cơ ch ế h ìn h th à n h 8 -
OHdG của 2 hệ thong có khác nhau.

83
 1% dim ethyl sulffoxyd (DMSSO) làm ức chế sự h ìn h th à n h
8 - OHdG bởi ph ản ứng fenton và bức xạ ion hoá như ng không
bởi tia uv. Chúng ta biết p h ản ứng fenton th ì sinh ra OH còn
uv th ì không sinh ra OH.
Tia uv sinh ra oxygen đơn trị. G enistein có hiệu quả ức
chế m ạnh sự sinh ra 8 - OHdG do tia uv hơn là các ch ất
antioxydant cổ điển n h ư v itam in c , g lu tathion, acid V5
am inosalicylic. Điều đó gợi ý sự ức ch ế 8 - OHdG của genistein
chưa h ẳn đã phụ thuộc vào h o ạt động antioxydant.
Khi so sánh giữa genistein và biochanin A n h ữ ng ch ất có
cấu trú c lõi isoflavine với n h a u th ì th ấ y genistein dập tắ t 8 -
OHdG m ạnh hơn biochanin A.
- Tiếp tục những th í nghiệm người ta th â y rằn g genistein
ức chế hư hại ADN bị oxy hoá bởi tia u v qua con đường th u
dọn các gốc 0 đơn trị hay liên k ết tới vị trí đặc hiệu để ngăn
cản ADN khỏi sự hư h ại vì oxy hoá.
Y am am oti và cộng sự đã báo cáo rằng, tia sáng n h ìn th ấy
đã làm tă n g sự h ìn h th à n h 8 - OHdG trong tế bào lym phom a
chuột lên 2.5 đến 400 lần. Sự tă n g 8 - OHdG liên q u an dương
tín h vối nồng độ riboflavin trong môi trường ủ.
- Có người cho rằn g genistein có liên quan đến vai trò lọc
tia uv.
- G enistein của isoflavon đậu tương th ể hiện sự khác n h au
của tín h ch ất antioxydant và được ám chỉ trong phòng ngừa và
điều trị ung thư.

6. Polyphenol của chè xanh chống ung thư

Chè là một thức uống phổ biến nhâ't trê n th ế giới.

Polyphenol (GTP) (green tea polyphenol) chiết s u ấ t từ chè và
th à n h phần phổ biến của nó là (-) epigallo - catech in g g allat đã
được chứng m inh là ức ch ế sinh ung thư bởi các ch ất

84
carcinogen khác n h a u của da, phổi, dạ dày, thực quản của loại
gặm nhấm . C hẳng hạn, uống GTP áp chế sự sinh ung th ư da
được gây ra bởi polycyclic arom atic hydrocarbon cũng như
photocarcinogen được gây ra bởi th iếu tia cực tím B ở chuột.
Xử lý đường m iệng được gây ức ch ế m ạnh ung th ư phổi do
n itro sam in thuốc lá ở chuột. Hơn nữ a GTP cũng đã được tìm
th ấ y bảo vệ chống lại sự khởi động ung th ư do 0 -
tetradecanoyl - phorbol acetal trong da chuột được mở đầu
b ằng dim ethyl - benz(a)anthracen.
Tác dụng bảo vệ của GTP có liên q u an đến sự ức ch ế cạnh
tra n h của các enzym - như cytochrom p.450 trong h o ạt hoá các
carcinogen khác n h au liên quan đến b ản ch ất antio x y d an t như
th u dọn n h ữ ng m ẩu oxygen p h ản ứng (ROS).
Vừa qua m ột vài nghiên cứu invivo đã chỉ ra rằn g GPT gây
ra tă n g h o ạt động các enzym khử độc p h a II như: enzym
g lu tath io n s - tra n sfe ra se s GSTs, NAD (P)h - quinon
reductase, epoxyd hydrolase và VDP - glucaronosyl -
tran sferase. Đ iều này gợi ý rằn g sự cảm ứng các enzym phase
II có th ể th a m gia góp p h ần xác định bản tín h chông ung thư
của GTP và được coi n h ư cùng vối nhữ ng tác n h â n ngăn cản
hoá học có tiềm n ăn g khác trong mô hìn h thực nghiệm chông
ung thư.
Người ta biết rằ n g vùng cạnh 5 của gen p hase II chứa một
vài yếu tô" điều hoà h o ạt động ví như:
- Yếu tô"dễ nhạy cảm an tio x y d an t (ARE).
- Yếu tô" ái điện tử.
- Yếu tô" dễ nhạy cảm với ch ất lạ (XRE).
- Yếu tô" dễ n h ạy cảm vối h y d ro carb u u ra thơm.
M à n h ữ ng yếu tô" này được nghĩ làm tru n g gian để cảm
ứng các enzym phase II bằng nhiều thuốc.

85
 Các tác giả Mỹ - 1997 nghiên cứu th ấ y vai rò của GTP
trong hoạt hóa gen tạo ra yếu tố dễ n h ạy cảm antioxydant.
Điều đó nói lên cơ ch ế p h ân tử của polyphenol chè xanh (GTP)
là tác n h ân phòng vệ hoá học có tiềm n ăn g tro n g chông ung
th ư ở người và động vật.

7. Caffeic acid phenethyl ester (cafe) trong sản phẩm ong

mật phòng chống ung thư

Propolis của đ àn ong m ật của m ật ong đã được dùng trong

y học dân tộc như là nhữ ng tác n h ân chống viêm và dược
phỏng đoán h o ạt động chống ung thư. Cách đây vài năm có
công trìn h nghiên cứu đã p h á t h iện rằn g m ật ong tác dụng
kháng u và chông di căn trê n một sô" ung th ư ỏ chuột n h ắ t và
chuột cống và đồng thời m ật ong cũng đem lại tiềm n ăn g chông
ung th ư của 5 íluorouracil và cyclophospham id.
Mặc dầu propolis của đàn ong m ật là m ột hỗn hợp hoá học
phức tạp như ng caffeic acid esters là th à n h p h ần trội n h ấ t của
chúng, chiếm gần khoảng 20%, (hình 6.4).
N hững nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằ n g ung th ư dạ dày
của chuột carcinogen bezo pyren sẽ bị ức ch ế p h á t triể n bởi sử
dụng acid caffeic và m ột vài th à n h p h ần liên q u an như acid
ferulic, acid chlorogenic, curcum in. U ng th ư da cũng bị kìm
hãm bởi các ch ất nói trên . H iện nay, được b iết CAPE (caffeic
acid phenethyl ester) là m ột ch ất ức chế m ạnh h o ạt động của
lipooxygenase và x an th in oxydase invitro. CAPE cũng làm ức
chế chọn lọc sự lớn lên của vài dòng tế bào bình thường và nó
ức chế cả fibroblas bị biến dạng bởi adenovirus. Các tác giả Mỹ
năm 1996 vừa qua đã chứng m inh hiệu quả ức ch ế m ạnh của
CAPE trê n ung th ư được cảm ứng bơi chất
tetradecanoyphorbol a ce tat (TPA) ở da chuột n h ắ t cũng như
hiệu quả ức chê của CAPE trê n sinh tổng hợp ADN, ARN và
protein ở các tê bào H ela nuôi cấy.

86
Hình 6.4. Cấu trúc hoá học của acid caffeic phenethyl ester (CAPE).

8. Chlorophyllin (CHL) phòng chống ung thư

M ột hướng nghiên cứu ch ất ngăn cản ung th ư là tìm kiếm

th à n h p h ần thức ăn tự n h iên hoặc tổng hợp hoặc th à n h phần
không phải thức ăn đích để ngăn cản các giai đoạn sinh ra ung
th ư bởi các carcinogen. Một sô" những tác n h ân ngăn cản có
k h ả n ăn g làm th a y đổi nhữ ng enzym này đóng ai trò quan
trọng trong h o ạt hoá, liên k ế t va sau đó bài tiế t ch ất lạ kể cả
carcinogen.
Vai trò có ý nghĩa của chlorophyllin - tức là muối sodium
đồng của chlorophyll - nh ư m ột ch ất phụ thêm thức ăn trong
điều trị bệnh n h ân già th ì đã được th ừ a n h ận invivo.
CHL có hoạt động anticlasto g en và bảo vệ phóng xạ trong
hệ thông m iễn dịch. Trong điều kiện invitro CHL h o ạt hoá như
là ch ất làm thay đổi sự biến dị. Sự ức chế các enzym h o ạt hoá
chuyển hoá. Sự th u dọn các gốc tự do, sự hìn h th à n h phức tạp
với các th à n h phần ph ản ứng các ch ất tiền biến dị th ì đã được
gợi ý như một kiểu hoạt động của CHL.
Khi điều trị CHL ở giai đoạn ung th ư papilom th ì thấy
tă n g enzym glutathion - s - tra n sfe ra se (CST) và nồng độ SH ở
gan và da cũng như không th ấ y x u ất hiện papilom da ỏ chuột.

87
9. Polyphenolic ellagic acid trong một số quả cây phòng
chống ung thư

T hành phần polyphenolic được dẫn ra từ thực v ật th ì nói

chung không phải là th à n h p h ần dinh dưỡng của thứ c ăn
người. E llag itan n in là ester glucose được dựa trê n
hexahydroxydiphenoyl mà nó th ì tìm th ấ y chủ yếu trong dâu
rừng, dâu tây, bồ đào và nó h ìn h th à n h ellagic acid (EA) sau
khi th u ỷ phân.
EA đã chỉ ra h o ạt động anticarcinogenic chống lại ung thư
phổi do cảm ứng n itro sam in ỏ chuột và ung thư thực quản ở
chuột cống. EA cũng chỉ ra ức ch ế chuyển hoá polycylic
arom atic hydrocarbon, sự liên k ế t với ADN và ức chế sinh ung
thư da bởi benzo (a) pyrene (BaP) ở chuột n h ắ t và ung thư vú
bởi ch ất flim ethylbenzo(a) a n th ra cen e ở chuột công.

10. Chất allyl sulfur trong tỏi

N hững nghiên cứu về dịch tễ học đã cung cấp bằng chứng

m ạnh mẽ rằn g các yếu tô" môi trường làm th a y đổi sự xảy ra
m ột số ung th ư người. N hững nghiên cứu dịch tễ học hiện nay
th ấ y tỏi và nhữ ng thức ăn allium liên quan với cơ th ể bảo vệ
chống m ột vài loại ung thư. N hững nghiên cứu thực nghiệm
trong phòng th í nghiệm cũng cung cấp nhữ ng bằng chứng rằn g
tỏi và nhữ ng th à n h p h ần su lfu r được liên k ết đã làm giảm các
ung th ư đại tràn g , thực quản, phổi, da, dạ dày và vú. N hư vậy
sự bảo vệ của tỏi và các th à n h p h ần liên quan không bị giới
h ạ n ở m ột mô nào đó h ay m ột carcinogen nào. T h àn h p h ần
allyl sulfur có m ặt trong tỏi là có hiệu quả chông ung th ư
nhiều nhâ't cả ở giai đoạn mở đ ầu và giai đoạn p h á t động của
quá trìn h ung thư.
N hững nghiên cứu trước đầy đã p h á t hiện rằng, disulfid
dially - th à n h phần sulful allyl hoà ta n dầu th ì có hiệu quả
như là tác n h ân chống sinh sản còn cystein sallyl th à n h p h ần

88
su llfu r allyl hoà ta n nưóc th ì cũng chông sinh sản trong nuôi
cấy tế bào ung th ư vú, đại tràn g , da và phổi. Thêm diallyl
disulfid (DADS) ở nồng độ lOOpM thì gây ra áp ch ế sự lớn. Sự
tă n g calci nội bào và sự m ấ t h o ạt tín h của enzym Ca2 + -
A TPase đã đi kèm với k h ả n ăn g DADS gây ức chế sự lớn lên và
sự chết tế bào.
Calci nội bào tă n g đã được chỉ ra gắn liền với vài quá trìn h
chết apoptosis. Khi dùng inonophore calci, vai trò của những
enzym thoái hoá phụ thuộc calci đã được xác định trong gây ra
chết tế bào.
Sự quá thừ a calci nội bào thì thường được liên kết với sự hoạt
hoá của các endonuclease phụ thuộc calci. Sự hoạt hoá của các
enzym ấy thì được biết dẫn đến apoptosis trong một vài mô hình
invitro. N hững tác n h ân chống ung thư khác như ciplatin,
thapsigargin, VP - 16 và etoposid thì được công n h ận là gây ra
làm gẫy ADN phụ thuộc calci mà điều đó được coi như là đúng để
xác n h ận tiêu chuẩn của sự chết apptosis tê bào.
Tóm lại, diallyl disulfid trong tỏi gây ra tă n g calci nội bào,
do đó h o ạt hoá m ột loại các endonuclase phụ thuộc calci và
tă n g cường đánh gãy ADN - gây ra chết apoptosis của các tế
bào ung thư.

11. Acid ascorbic

Sự nhiễm helicobacter pylori thì đã được xác định là yếu tô"

nguy cơ đôi vớí ung th ư dạ dày và được p h ân loại là nhóm
carcinogen.
Cơ chê mở đường cho ung th ư dạ dày có th ể bao gồm phản
ứng những m ẩu oxy h o ạt động (reactive oxygen species = ROS)
được sinh ra trong trả lời viêm nhiễm và sau đó làm hư hại gen.
ROS p h á t động sự sinh ra ung thư có th ể do cảm ứng sự
biểu hiện tiền oncogen.

89
 - H ay sinh ra nhữ ng sản phẩm độc gen như 8 - hydroxy -
nonenal, m alondialdehyd.
- H ay làm biến hoá procarcinogen th à n h carcinogen.
Sự tạo ra ROS tă n g khi được liên k ết với H. pylory cả
invitro và invivo và ROS được biết là có khả n ăn g gây ra sự
th a y đổi tổn thương ADN cũng nh ư sự biến dị và sự biến hình
ác tín h của các dòng tế bào nuôi cây.
N hững nghiên cứu gần đây 1996, 1997 đã chứng m inh acid
ascorbic biểu hiện bảo vệ chông lại ung thư dạ dày và được gợi
ý rằn g - nó làm nhiệm vụ th u dọn nhữ ng gốc oxy h o ạt động
(ROS).
Vai trò của acid ascorbic như là một an tio x y d an t th ì còn là
vấn đề phức tạp, vì dưới m ột sô" điều kiện nào đó nó có th ể h o ạt
động như là một pro - oxydant. Đó là trường hợp khi n h ữ ng ion
ferric có m ặt vì acid ascorbic có th ể khử Fe (III) th à n h Fe
(II)m à nó có thể trở lại p h á t động sự oxy hoá qua p h ản ứng
fenton. Có công trìn h đã chỉ ra rằng, invitro acid ascorbic và
các acid béo no chuỗi dài.
ROS là những gốc tự do, khi acid ascorbic th u dọn những
th à n h phần như th ế thì gọi ascorbyl được sản x u ấ t ra.
Có những th í nghiệm đã đo lượng gốc ascorbic này bằng
quang phổ cộng hưởng từ điện tử ở những bệnh n h ân viêm dạ
dày do H. pylori để tìm hiểu vai trò th u dọn gốc tự do của acid
ascorbic khi được thêm vào.
Các th í nghiệm đó đã cung cấp một bằng chứng để giả
th u y ế t rằng: acid ascorbic bảo vệ chống lại ung th ư dạ dày bởi
th u dọn các gốc tự do p h ản ứng - mà những gổc đó thường
phản ứng với ADN gây ra hư hại gen.
Về cơ chế phân tử người ta còn chứng m inh thêm rằn g khi
bổ sung acid ascorbic th ì có sự giảm hư hại th ê nhiễm sắc giảm

90
sự biến dị hoá học tro n g tế bào người đồng thòi còn th ấ y giảm
cả hàm lượng 8 - hydroxydeoxyguanosin - một sản phẩm chỉ có
m ặ t khi có ADN gây ra.

12. Cellulose

Bằng chứng dịch tễ học ủng hộ quan niệm và giả th u y ết

rằn g thức ăn giàu cellulose hay còn gọi là châ't một th à n h phần
có nguồn gốc thự c v ậ t liên quan đến thức ăn có th ế bảo vệ
chông ung th ư vú. Hơn nữa một sô' nghiên cứu thực nghiệm
trê n ung th ư vú chuột công được gây ra bởi hoá ch ất đã bị áp
ch ế p h á t triển khi cho chuột ăn bổ sung cám lúa mì. Do đó
người ta đã dưa ra một vài cơ chế về thức ăn cellulose có hiệu
quả bảo vệ chông ung thư.
- Đ ầu tiên m ột trong sô' đó là: ch ất cellulose có cùng tác
dụng làm th a y đổi tu ầ n hoàn trong gan của estrogen gây ra
giảm estrogen trong tuyến vú. M ột sô' nghiên cứu đã chỉ ra
rằn g - nhữ ng phụ nữ tiêu th ụ nhiều ch ất xơ thì biểu hiện:
- Bài tiế t estrogen liên kết nước tiểu giảm.
- Bài tiế t estrogen không liên k ết ra p h ân tăng.
- T uần hoàn estrogen trong m áu - kể cả dạng estron - 3 -
su lfat - giảm.
- M ột cơ chê' khác cho rằn g sự p h ân phôi estrogen thay đổi
là do hiệu quả áp chê' sự lớn lên của các ch ất xơ trong khử kết
nôi của vi k h u ẩn ru ộ t già do sản xuâ't các enzym beta -
glucuronidase, su lfatase...
Do áp chê' th u ỷ ph ân estrogen đường m ậ t liên kết vi k h u ẩn
đại trà n g - giai đoạn cần th iế t cho sự tái hấp th ụ 80% estrogen
ru ộ t vào lại tu ầ n hoàn, vậy ăn nhiều xơ sẽ làm giảm estrogen
cần th iế t để trá n h p h á t triể n ung thư vú.

91
 Cũng dựa trê n các nghiên cứu điều tr a dịch tễ học liên
quan đến sử dụng ch ất xơ th ấ p mà người ta th â y ung th ư đại
trà n g tă n g vì vậy có chính phủ của m ột số nước khuyến cáo sự
tă n g cường ăn ch ất xơ 10 - 12g/2000 calo/ngày và có th ể tă n g
tối 25g hoặc hơn nữa.

Năm 1996 vừa qua các n h à nghiên cứu người Mỹ lại thực
nghiệm thêm liều ch ất xơ ở mức nào có th ể n g ăn cản được ung
th ư vú. Họ tìm th ấ y rằn g sự ức ch ế có ý ng h ĩa ung th ư vú ở
chuột công do N - n itrosom enthy lu rea chỉ ở 9% cám lúa mì
mềm, còn liều 12% hoặc cao hơn không có ý nghĩa ức chế. Động
v ật th u ầ n tuý ăn cellulose không thôi th ì biểu h iện sinh ung
th ư cao hơn. Tại sao đối với cám lúa mì mềm ở liều th ấ p lại có
tác dụng ức chế sinh ung th ư - đó là vấn đề cần đ ặ t ra cho
nghiên cứu tiếp tục - như ng vai trò này có lẽ liên quan đến
hàng loạt những cấu p h ần nhỏ khác n h au trong cám như các
phytat, các ch ất ức ch ế protease và phytoetrogen trong đó mà
cellulose sạch không có cũng như ản h hưởng của cám trên
estrogen liên k ết hoặc không liên kết, trê n sự trự c tiếp chuyển
hoá oxy hoá của estrogen qua các con đường 20 HE1 hay
160H E1 v.v... ^

92
 Chương 7

CÁC HOẠT CHẤT Tự NHIÊN PHỒNG VÀ CHỮA BỆNH

ŨNG t h ư Từ M ột S ô Lư ơ n g th ự c
THỰC PHẨM GIÀU CÁC VITAMIN

1. CAROTENOID

N hững nghiên cứu dịch tễ học p h á t hiện ra rằn g sự tiêu

th ụ nhiều hoa quả và ra u cỏ th ì được liên hệ với sự giảm nguy
cơ p h á t triể n một vài loại ung ung thư. Sự liên quan này cũng
đã được mô tả ở mức b eta caroten h u y ết tương tăng làm ung
th ự phổi và dạ dày giảm. Một sô" nghiên cứu đã chứng m inh
rằng: carotenoid không phải provitam in A như lycopen hay
c a n th a n x a tin cũng biểu hiện những h o ạt tín h sinh học - như
ngăn cản ung thư.
N hững cơ chê sinh hoá khác n h au đã được thảo lu ận để
hiểu b ản châ’t bảo vệ của nhữ ng th à n h p h ần đó. H oạt tính
chống oxy hoá của cartenoid đã được gợi ý trong phòng ngừa
ung th ư là sự ngăn chặn của nó đôi với các m ẫu oxygen p h ản
ứng m à các m ẫu này có khả năng làm hư h ại ADN.
C arotenoid là nhữ ng ch ất dập tắ t có tiềm năng đôi với
oxygen phân tử đơn vị và những gốc peroxyl - như vậy chúng
là nhữ ng ch ất khử ho ạt hoá của các p h ân tử bị kích thích hay
là của nhữ ng tác n h ân làm gẫy chuỗi.
M ột cơ chế bảo vệ có hiệu quả khác của các carotenoid đối
với sự p h á t triển ung th ư là k h ả năng của chúng gây ra sự
thông thương nối k ết lỗ.

93
 N hững liên kết lỗ là những đường rã n h thôngthư ơng giữa
các tế bào - m à chúng cho phép các p h ần tử nhỏ qua lại dễ
dàng. Sự cảm ứng của thông thương liên kết lỗ th ì được liên
quan vối sự ức chế lớn lên của các tế bào biến dạng do hoá ch ất
- đó là các retinoid hay các carotenoid.
B eta caroten (BC) có trong ra u xanh và đậu quả m àu vàng
bảo vệ tê bào chông lại độc tế bào và độc gen. c ả trê n mô hìn h
invitro và invivo, BC ức chế sự biến hình tế bào invitro và ức
chế sinh ra ung th ư được gây ra bởi các tác n h ân v ật lý và hoá
học trong các mô hìn h thực nghiệm.
Hơn nữa nhữ ng nghiên cứu vê dịch tễ học đã gợi ý có sự
liên quan giữa sự tă n g nhập carotenoid và sự giảm ung thư.
G ần đây cũng lại có những k ết quả xử lý lâm sàn g chỉ ra rằng:
bô sung BC th ì không bảo vệ chông ung th ư mà còn làm tăn g
nguy cơ ung th ư phổi ở những người h ú t thuốc.
Mặc dù m ột vài cơ chế chông ung thư cúa carotenoid đã
được đề nghị song hãy còn nhữ ng ý kiến tra n h cãi và h ãy còn ít
biết vê cơ chế ở mức độ tế bào và p h ân tử.
Sự bảo vệ do carotenoid có th ể một p h ần bởi sự dập tắ t
oxygen đơn trị mà còn lọc sạch các gốc tự do. Song BC được coi
là chất antioxy d an t không thông dụng bởi vì h o ạt động của nó
phụ thuộc vào hệ thông hoá học vào áp lực riêng p h ần của
oxygen vào hệ thông tế bào và vào nồng độ của nó.
Mặc dù, những quan sá t đó tín h đến m ột sô" hiệu quả sinh
học của BC như ng không đủ để giải thích tín h ch ất chống ung
thư của nó. N hư th ể những cơ chê thêm vào có th ế được gợi ý
như sự biến hoá th à n h vitam in A - mà ch ất đó là chất biến hoá
đã có tiềm n ăn g đổi với sự biệt hoá và sinh sản tế bào, đối vối
sự tăn g trả lời m iễn dịch, tăn g tổng hợp protein của bộ xương
tế bào tă n g thông thường liên k ết lỗ và giảm sự biểu hiện
protooncogen. H ai cơ chế sau thì liên q u an với hiệu quả chông
sinh sản của BC đã được quan s á t tro n g các dòng tê bào ung

94
th ư và không có bằng chứng liên q u an tới sự ức ch ế của sinh
sản các tế bào bình thường.
BC có th ể được chuyển th à n h các retinoid mà chúng đã
được biết là ức chế m ạnh sự sinh sản t ế bào. Song trong các tổ
chức bình thường, enzym 15, 15' - dioxygenase có trách nhiệm
biến hoá th à n h retinoid thì bấy giò chỉ được p h át hiện trong
ru ộ t non, gan, th ể vàng. Vậy khả năng BC tự ức chế sự lớn lên
còn chưa được giải thích.
G ần đây m ột số nghiên cứu đã p h á t hiện BC đã gây ra làm
chậm chu ky t ế bào ở phage G I - mà hiệu quả này thì không
phụ thuộc vào sự biến hoá th à n h retinoid.
T rên cơ sở những sô liệu th u được từ nghiên cứu dịch tễ
học và thực nghiệm người ta th ấy BC ức chê sự sinh sản tế bào
mới và sau đó là ức chế sự hìn h th à n h ung thư.
Người ta tìm th ấ y BC áp chế sự sinh sản của các dòng tế
bào ung th ư như ung th ư tuỷ, glioblastom a, ung th ư dạ dày,
m elanom , ung th ư biểu mô sừng, ung thư miệng, vú, phổi v.v...
Trong tấ t cả các trường hợp nghiên cứu đó, hiệu quả trê n sinh
sản t ế bào được xác định bởi tô hợp [3H] thym idin hoặc định
lượng BC không ảnh hưởng đến tốc độ tổng hợp ADN mà là
mức k h án g nguyên n h ân tế bào sinh sản liên kết với vị tr í tái
b ản ADN trê n mỗi tế bào. N hư vậy giảm số lượng tế bào trong
p ha s là k ết quả của sự tích tụ tế bào trong pha Gl. Vì vậy
người ta bảo BC đã gây ra sự chậm trễ lớn lên ở pha G l. R ất
thích th ú là sự chậm trễ này có tín h th u ậ n nghịch tu ỳ theo BC
có hay không có môi trường.
Tác dụng chông ung th ư của retinoid thì quá rõ ràng,
n h ư ng có tra n h lu ận liệu BC có h o ạt động thực ch ất hay đòi hỏi
p hải biến hoá th à n h vitam in A. Trong một vài công trìn h thì
chứng tỏ sự biến th à n h retin al, retinol, acid retinoic hay ester
retin y l rấ t chậm . Thậm chí tới sau 6 ngày xử lý. Điều đó chứng

95
tỏ chính tác dụng làm chậm sụ tiến triển của chu kỳ tế bào là
do bản th â n nhưng cơ ch ế p h ân tử của tác dụng này như th ế
nào người ta chưa rõ. Có lẽ điều này phải đợi nghiên cứu ở mức
tế bào và hoạt động của enzym k in ase phụ thuộc cyclin.
Cấu trú c của các carotenoid (H ình 7.1).
Hệ thông có vòng 6 cạnh: B etacaroten
Echinenon
C a n th ax an th in
4 - OH - betacaro ten
C ryptoxanthin
3 - OH - b etacaroten
Hệ thông có vòng 5 cạnh: C apsorubin
D inor - can th ax an th in
V iolerythrin
Chuỗi polyen: c - 20 - D ialdehyd
c - 30 - D ialdehyd
c - 40 - D ialdehyd
Chuỗi polyen: c - 20 - D iadehyd
c - 20 - D iadehyd
c - 20 - D iadehyd

96
 Q ua nghiên cứu người ta th â y vitam in A có tác dụng ức
chế r ấ t hiệu quả với sự p h ân chia tô chức biếu mô. Nó có thê
làm cho tế bào biểu mô không hoá sừng. N hưng th iếu vitam in
A th ì tế bào biểu mô bì dễ hoá sừng (tế bào vảy) p h á t triển
th à n h ung thư. N hiều nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằn g động
v ật thực nghiệm thiếu vitam in A dễ sinh ung th ư - như ung
th ư da, ung th ư đường hô hấp, ung th ư bàng quang và ung thư
trự c tràn g . Chỉ cần cho vitam in A vào trong thức ăn, cho động
vật ăn th ì có th ể loại bỏ nguy cơ nguy hiếm này. Các nhà
nghiên cứu còn th ấ y rằng: ăn uống có m ột lượng vitam in A
thích hợp sẽ có th ể ngăn ngừa được một sô" ung th ư như ung
th ư k h í quản, p h ế quản, vú, thực quản, dạ dày, ru ộ t phổi.
Người ta th ấ y đa sô" ung th ư thường gặp là ung th ư biểu mô,
vậy nó liên quan ch ặt chẽ với việc th iếu vitam in A. Có thê kê
ra như biểu mô da, khoang m iệng hạ họng, th a n h quản, yết
hầu, khí quản, phê" quản, phổi, cổ từ cung đó là những biểu mô
tiếp xúc trự c tiếp.
- Biểu mô ruột, trự c tràn g , tú i m ật, th ận , bàng quang.
- Biểu mô tuyến tuỵ, tuyến vú, tuyến tiền liệt, tin h hoàn,
tử cung, buồng trứ ng, tuyến giáp tràn g , dạ dày, ru ộ t non đó là
những biểu mô nội tiết.
V itam in A phòng chông được ung thư, có th ể tóm tắ t theo
m ấy cơ chế sau:

(1) ứ c chê" p h ân chia tê" bào biểu mô.

(2) C aroten là ch ất chông oxy hoá loại bỏ các yếu tô" tự do -
nguyên nhân h àn g đầu gây biến dị gen.
(3) V itam in A tă n g cường miễn dịch cơ thể, tăn g cường khả
n ăng chông tác n h â n virus, vi k h u ẩn và ch ất độc.
(4) V itam in tạo sự kết hợp giữa ch ât gây ung thư với ADN.

97
 P - Caroten

Hinh 7.1. Cau true hoa hoc cua carotenoid

98
 OH

Vilerythin

C - 40 - Dialdehyd

Hinh 7.1. Cau true hoa hoc cua carotenoid

99
 (5) V itam in AJ t ế bào khối u tiền liệt tuyến do ức ch ế hìn h
th à n h ch ất prostag lan d in E2 (P6E2) là ch ất có nồng độ cao ở
khối u.

2. DẦU CÁ TRONG PHÒNG CHÕNG UNG THƯ

U ng th ư đại trà n g là m ột trong nhữ ng nguyên n h â n gây

chết nhiều trong sô" bệnh ung th ư ở Mỹ gần 133.000 người
trong mỗi năm , chiếm 11% trong sô" ung th ư được chẩn đoán và
chiếm 10% chết do ung thư. Sự p h á t triển ung th ư đại trà n g do
nhiều nguyên n h ân th ay đổi nhiều sự tru y ền như h o ạt hoá trội
lên của protoncogen và sự ức chê’ gen áp chê" ung thư. Các biến
dị tế bào dẫn đến điều hoà sự lớn sai lạc. M ặt khác ung th ư đại
trà n g cũng còn có nhiều yếu tô" môi trường chi phôi, đặc biệt
thức ăn là một trong n h ữ ng tác n h ân th ay đổi quan trọng.
Thức ăn nhiều mỡ, ít xơ sợi dễ dẫn đến ung th ư đại tràn g ,
song cơ chê" th ì chưa rõ. H iện nay có bằng chứng mở rộng rằn g
những tín hiệu được tru n g gian qua protein k in ase c (PKC)
liên quan tới sự p h á t triể n ung th ư vì mọi tác động qua các yếu
tô" lớn và các oncogen, khác nhau. Các isozym PKC gồm một
gia đình ít n h ấ t có 11 kin ase hoặc serin hoặc th reo n in khác
n h au - mà chúng th am gia trong sự biến điệu sinh sản và biệt
hoá tê" bào của đại tràn g .
Gia đình PKC có th ể p h ân th à n h 3 nhóm lớn.
Nhóm 1: cPKC, và trong cPKC còn có I và II đòi hỏi
Phosphatidylserin (PS) calcium và diacil glycerol cho sự hoạt hoá.
Nhóm 2: nPKC (s, E, 0 , và M) cái đó đòi hỏi calcium và biểu
hiện hoạt động enzym tro n g sự có m ặt của PS và DAG.
Nhóm 3: không điển h ìn h (aPKC) I và T chúng đòi hỏi
chang phải calcium cũng không phải là nguồn thông thương
của phospholipid cho h o ạt hoá mà là phorobol estes không
nhạy cảm. Trong khi các isozym PKC riêng lẻ chứng m inh chỉ

100
m ột sự khác n h au nh ư b ản c h â t enzym thì sự liên k ế t ligand
và tín h đặc hiệu cơ ch ất th a y đổi invitro. Đồng thời các isozym
cũng biểu hiện mô và tế bào khác n h au . N hững điểu đó gợi ý
chức p h ận sinh họe đặc b iệt đối vối mỗi isozym PKC là ở mức
tế bào. Thêm vào đó, tín h không đồng n h ấ t của gia đình PKC
có th ể là phương tiện cho phép tế bào làm th a y đổi và điểu
chỉnh tin h vi nhữ ng th ô n g điệp từ bên ngoài vào.
N hững nghiên cứu trước đã chỉ ra rằn g mỡ trong thức ăn
có th ể làm thay đổi cân b ằn g giữa p h ân chia tế bào, sự trưởng
th à n h và sự chết của tế bào đại tràn g . Song cơ ch ế để mở gây
ra nhữ ng th a y đổi đó th ì còn không rõ. N hững thông tin về
tín h đa dạng của các isozym PKC và bằng chứng về các isozym
đó khác n h au trong chức p h ận đã được chứng m inh. M ột số tác
giả người Mỹ năm 1996 đã nghiên cứu sự biến điệu các protein
PKC và cũng như sự biểu hiện mARN - m à các isozym đó được
biểu hiện trong đại trà n g do thức ăn mỡ trong mô h ìn h gây
ung th ư đại trà n g ở chuột công. D ầu lúa mạch chứa (n - 6) acid
béo và dầu cá chứa (n - 3) acid béo, cung cấp cho chuột được
kiểm ch ất gây u azoxym ethan và được giết ngay lập tức sau 15
tu ầ n tiêm và ở giai đoạn m uộn 37 tu ầ n ung th ư đại trà n g p h á t
triển .
Sự th ậ t về nhữ n g cơ ch ế bởi chính nhữ ng yếu tố thức ăn
làm biến điệu sự p h á t triể n ung th ư đại trà n g người cũng như
n h ữ ng tác n h â n hoá học gây ung th ư đại trà n g trong các mô
h ìn h động v ật thì còn tra n h cãi và là đối tượng để tập tru n g
n ghiên cứu. N hững cơ ch ế giả th iế t từ trưóc giải thích áp dụng
thức ăn trong đại trà n g gồm có:
- Sự th a y đổi tổng hợp pro stag lan d in qua sự biểu hiện
th à n h p h ần lipid m àng tế bào.
- Sự th a y đổi sinh sản t ế bào.
- Sự biến điệu của sản xuâ't acid m ật và nhữ ng th ay đổi
tro n g điều hoà các biến cô" ehuyển dịch tín hiệu nội bào.

101
 Trong số đó con đường tín hiệu PKC đóng vai trò quan
trọng trong sinh sản biệt hoá và biểu h iện gen trong tế bào.
Q ua các công trìn h nghiên cứu hiện nay người ta gợi ý
rằng, dầu cá chứa n - 3 chuỗi dài acid béo chưa rõ có th ể bảo vệ
chông sự p h á t triể n của ung th ư đại trà n g qua th a y đổi sự biểu
hiện các isozym PKC.

3. Cơ CHẾ VITAMIN D CHỒNG UNG THƯ

Châ't chuyển hoá có h o ạt động sinh lý của v itam in D, 1 -

alpha - 25 dihydroxy v itam in D (calcitriol), m ột horm on loại
steroid có vai trò điều hoà nội mô calcium , cũng n h ư điều hoà
sự lớn lên và biệt hoá tế bào.
Trong tế bào đích, calcitriol liên k ết với receptor v itam in D
(VDR) một factor sao chép h o ạt động n h ân , nó trở lên h o ạt hoá
khi liên kết với ligand của nó, rồi sau đó phosphorin hoá.
Receptor h o ạt động này liên k ết như hom odim er h ay nh ư
heterodim er với receptor acid retio n il X (RXP) tối các yếu tô"
ADN đặc hiệu được gọi là VDRE - để điều hoà sự sao chép.
N hư chúng ta biết rằn g n hiều sự trả lòi tế bào tới horm on
cũng được giải n h an h chóng bởi biểu hiện nhữ ng gen th a y đổi
với sự trả lòi loại receptor m àng
Trong vòng 15 năm qua, tín h đa dạng của các q u an s á t tập
tru n g vào calcitriol và sự liên q u an của nó tới ung thư. Nó có
k h ả n ăn g làm cảm ứng sự b iệt hoá tế bào làm điều hoà sự biểu
hiện của oncogen điều hoà nội mô cá muối khoáng, điều hoà
chuyển hoá vitam in D và điều hoà bộ bản sao liên k ết gen.
N hững k ết quả lâm sàng và thự c nghiệm của hoá tr ị liệu
ung th ư năm 1996, 1997 đã chỉ rằng: nhữ ng ch ất như vitam in
D hoặc một m ình hoặc đặc b iệt liên k ết với các retinoid có tác
dụng chống ung th ư bởi cảm ứng sự biệt hoá tế bào, ức ch ế sự
sinh sản và ức chế sự sinh mạch. N hững dòng tế bào ung th ư

102
đã làm giảm sự thông thương giữa các tê bào qua các kênh liên
k ế t lỗ dẫn tối sự gợi ý rằng: sự thông thương bị giảm là đặc
tín h chung của các tế bào ung thư.
Sự thông thương này được điều hoà bởi nhiều yếu tô như
sự th a y đổi của pH nội bào, điện thế, calci tự do, sự phosphorin
hoá và sự tác dụng tương hỗ với những protein khác như
calm odulin và protein dính k ế t tế bào.
Người ta cũng chỉ ra rằng: sự thông thương giữa các tế bào
liên k ết lỗ có thể bị ản h hưởng bởi retinoid và carotenoid. Hơn
n ữ a k hả năng của acid retinoid làm ức chê sự biến dạng ở nồng
độ sinh lý th ì được liên q u an vối khả n ăn g của nó tăn g thông
thương liên k ết lỗ ở fibroblast. Trong các tế bào đó, sự tă n g này
đã được chỉ ra từ sự tă n g phụ thuộc chu kỳ tế bào trong mARN
đôi với connexin 43.
Liên quan vối v ấn đề này, m ột sô" tác giả đã dùng calcitriol
với nồng độ 10 (-7)M trê n tế bào fibroblast da người th ì th ấy
tă n g song song cả sự thông thương giữa các tế bào lẫn tă n g
p h ụ thuộc VDK trong p rotein connexin 43 và mARN connexin
43. N hư vậy rõ ràn g calcitriol làm thay đổi sự biểu h iện gen
bên trong của tế bào.được xử lý.

4. Cơ CHẾ VITAMIN E PHÒNG VÀ CHÔNG UNG THƯ

D - alpha tocopherol (vitam in E) là vitam in hoà ta n trong

mỡ. Nó là th à n h phần hợp n h ấ t với m àng tê bào và quan trọng
tối chức p h ận bình thường của hệ cơ xương hệ sinh sản, hệ
th ầ n kinh và hệ mạch. Bên cạnh tác dụng tín h lỏng của màng,
v itam in E còn ngăn cản sự tổn thương oxy hoá các acid béo
chưa no của màng. N hư chúng ta biết rằng: Peroxyd lipid là
m ột trong nhữ ng yếu tô" quan trọng th am gia vào quá trìn h
làm hư hại gen và từ gen bị hư hại dẫn đến một trong những
nguyên n h ân gây ra ung th ư và sự già. Do đó, bổ sung vitam in
E không chỉ chông oxy hoá của lipid mà còn làm giảm sự biến

103
dị nhiễm sắc th ể của t ế bào. v ề b ằn g chứng dịch tễ học đốì với
vai trò bảo vệ vitam in E nhữ ng nghiên cứu hiện nay 1996,
1997 đã chỉ ra vitam in E làm giảm một cách có ý nghĩa nguy
cơ bệnh tim mạch - đặc biệt là bệnh m ạch vành và các ung th ư
đại tràng.

. 5. Cơ CHẾ PHÂN TỬ CỦA SELEN TRONG PHÒNG VÀ CHỐNG

UNG THƯ

Selen vô cơ (Na2Se03) và n h ừ ng selenoam ino acid tự n h iên

như selenocystein, selnom ethionin là nhữ ng tác n h ân ngăn
phòng hoá hoặc có hiệu quả chống lại n h iều ung th ư gây ra do
virus và hoá ch ất nh ư ung th ư gan, vú, đại trà n g tu ỵ và da ở
loài gậm nhấm .
N hừng th à n h p h ần seien hữ u cơ n h ân tạo n h ư benxyl
selenocyanat (BSC) hay 1,4 phenylenbis (m ethylen)
selenocyanat (pXSC) đã chỉ ra có h iệu quả hơn và kém độc hơn
so với các seien khác (Hình 7.2).
pXSC ức chê sự hình th à n h ung thư , pXSC đã được chỉ ra
là ch ất ức chế có tiềm n ăn g h o ạt động p rotein k in ase ở người
và tế bào ung th ư vú chuột nuôi cấy, đồng thời nó cũng ức chế
h o ạt động của cả protein kinase A và p rotein k in ase c.
pXSC cũng là chất ức chê có tiềm n ăn g của sự lớn tế bào,
gây apoptosis trong tê bào ung th ư vú loại gậm nhấm và ức chê
h o ạt động các m itochondria.
M ột công trìn h khác mới đây năm 1996 nói lên cơ chế p h ân
tử của pXSC là ức chế sự hìn h th à n h finehylguanin (7 - mGua)
được gây ra bởi nitro sam in từ thuốc lá.

104
M ột sô' cơ c h ế chông u n g th ư của seien có th ể tóm tắ t n h ư
sau:
CH 2 SCN CH 2 SeCN

l i
BTC BSC

CHoSCN CH2' SeCN

CH 2 SCN c h 2x c n

P’XTC p XTC
N a^eC b NaV03
Se sv
Hình 7.2. Cấu trúc hoá học của một số seien hữu cơ

- Selen kích thích p h ản ứng m iễn dịch có th ể chông ung

th ư hữu hiệu.
- Selen là ch ất dinh dưỡng oxy hoá có khả năng giải phóng
các gốc tự do trong cơ th ể - mà các sản phẩm này là những
n h ân tô' gây ung thư.
- Selen có tác dụng bảo vệ sự k ết cấu của các p h ân tử
protein, ADN trá n h sự phá hoại của các gô'c tự do.
- Selen bảo vệ nguyên vẹn tê bào mô, tức là giữ cho kết câ'u
tế bào mô không bị các gốc tự do xâm phạm .

105
6. CÁC CHẤT VI KHOÁNG KHÁC

Đối với M agiê (Mg2+) người ta th ấy ỏ những vùng đ ấ t đai

có Mg2+ cao th ì ít bị ung thư. C hẳng h ạn ở Ai Cập là nước bị
ung th ư th ấ p n h ất, chỉ b ằn g 1/10 châu Âu Khi đi sâu nghiên
cứu thì th ấy người Ai Cập mỗi ngày hấp th ụ m ột lượng Mg2+
cao gấp 5 - 6 lần so với người châu Âu có người cho rằ n g th iếu
Mg2+ làm cho nhiễm sắc th ể biến đổi dẫn đến ung thư.
- Kẽm và ung th ư cũng th ấ y có mối liên quan. N hiều
nghiên cứu cho biết kẽm có khả n ăn g ức chế ung th ư p h át
triển , nhưng cũng có nghiên cứu nói kẽm eó k h ả n ăn g gây
bệnh ung thư . Vì vậy sử dụng kẽm phải th ậ n trọ n g tố t n h ấ t
không dùng kẽm dưới dạng vô cơ - mà dùng ở dạng hữu cơ có
trong động thực v ật như sò, cá.
- Canxi: người ta th ấ y thực phâm có lượng canxi nhiều
như: sữa, cá, rau hoặc bô sung viên canxi thì ung th ư trực
trà n g giảm hắn. Canxi có k h ả n ăn g k ết hợp acid béo và acid
m ật th à n h chất khêng hoà ta n bài tiế t ra ngoài từ đó nó có tác
dụng kháng ch ất béo và acid m ật.
- M angan tham gia trong quá trìn h khử các gốc tự do, do
đó có k hả năng chông ung thư.
- M olipden có liên q u an đến sự gây ung th ư thực q u ản nếu
thiếu. Nó xúc tác phân huỷ nitrosam in.
- S ắt liên quan tới ung th ư dạ dày và ung th ư thực quản.
Thiếu s ắ t các vi k h u ẩn tă n g chuyển hoá n itr a t th à n h
nitrosam in - ch ất gây ung thư. N hưng dùng th ừ a sắ t cũng dễ
làm tă n g các gốic tự do.

106
 Chương 8

CẮC HOẠT CHẤT Tự NHIÊN PHÓNG VÀ CHỮA UNG

THƯ Từ MỘT SÔ RAU QUẢ, CHẤT x ơ VÀ ÁN CHAY

H iện nay người ta chú ý đến chế độ ăn uống, vì đó là thực

ch ất trong việc bảo vệ cơ th ể chông ung thư. Viện ung th ư Mỹ
đã công bô' gần 1/3 trường hợp ung thư có liên quan tới chế độ
ăn uống. M ột chuyên gia Anh - R ichard Doll đánh giá sự liên
quan này còn có khoảng trê n 60%.
Bệnh ung th ư với biểu hiện đầy đủ triệu chứng không xảy
ra ngay m à p h á t triể n một cách chậm chạp. Trong những năm
th á n g của cuộc đời, lúc th iếu ăn hoặc lúc đói ung thư dễ p h át
triể n . Từ một sự sai lệch di tru y ền của một tế bào riêng lẻ dẫn
đến p h á t triển . Từ một sự sai lệch di tru y ền của một tế bào
riêng lẻ dẫn đến khối u có toàn vẹn triệu chứng, thường xảy ra
trong vòng 10 - 20 năm và nhiều khi tối 40 - 50 năm .
Thức ăn có th ể ản h hưởng đến n h iều giai đoạn của ung th ư
từ lúc tạo ra đến khi lổn lên và p h á t triể n di căn. C hang hạn
nhiều ch ất hoá học cần được h o ạt hoá để có th ể khỏi xướng sự
p h á t triể n ung thư, các th à n h p h ần của thực phẩm có thê
phong b ế p h ản ửng này. C húng cũng có th ê ảnh hưởng trên các
virus hay các horm on gây ra ung thư. N hững châ't chông oxy
hoá có trong thức ăn như các vitam in có th ê phòng vệ sự mở
đầu của các yếu tô' gây u; sửa chữa các hư hại của tế bào. Có
khi u lành tín h trở lên ác tính thì các th à n h phần trong chế độ
ăn uống có k h ả năng kìm hãm quá trìn h này.
ở giai đoạn m uộn hơn của sự p h á t triển ung thư, chế độ ăn
uông tuy ảnh hưởng có yếu hơn, song cũng có thâ'y chúng làm

107
cho sự di căn ung th ư chậm hơn và trê n cơ sở đó kéo dài hơn
đòi sống của người bị bệnh.

1. RAU ĐẬU VÀ HOA QUẢ GIÀU KHOÁNG VÀ VITAMIN

T rên vài chục năm nghiên cứu mối q u an hệ giữa chê độ ăn

uống và các bệnh ung thư. D r.P eter G reenw ald Giám đốc cơ sở
phòng bệnh và kiểm tra của Viện Ung th ư Mỹ đã p h á t biểu
"những người ăn n hiều rau quả thì ít bị ung th ư so với những
người ăn ít rau quả".
Điều đó dựa trê n nhiều bằng chứng. D r.G ladys Bock ở
Trường tổng hợp C alifornia ở Becreeley đã d ẫn ra p h ân tích
170 công trìn h nghiên cứu ở 17 nước và th ấ y rằng: nguy cơ ung
th ư giảm gần 50% ở những người ăn n hiều ra u quả. Đó là
những ung thư phổi, ru ộ t già, tử cung, cố tử cung, thực quản,
dạ dày, miệng, bàng quang, tuỵ và buồng trứng.
Một sô" n h à nghiên cứu còn lưu ý rằ n g ă n hoa quả' mỗi
ngày 2 lần ít ra làm giảm ung thư phổi tối 75% so với một tu ầ n
chỉ ăn 3 lần. Điểu này cũng liên quan tới nh ữ n g người h ú t
thuốc. Vì vậy, Dr.Bock đề nghị là cần p h ải tu y ên tru y ền rộng
rã i việc ăn rau qua h àn g ngày. Điều đó cũng có hiệu qua ngang
như làm sạch nưốc trong đấu tra n h chông bệnh dịch tả.
N hững thức ăn thực v ật có nhữ ng đặc tín h mong đợi chông
ung th ư đã được nghiên cứu ở Viện U ng th ư Mỹ là: tỏi, bắp cải,
đậu tương, gừng, cà rốt, rau cần tây, h àn h , chè xanh, cam,
chanh, lúa mì, cà chua, h ạ t tiêu bắc, lú a kiều mạch, cây bạc
hà, dưa chuột, khoai tây, cây xạ hương, cây hẹ, dưa bở, lúa đại
m ạch, quả móc v.v...
Người ta đã dẫn ra công trìn h nghiên cứu ở T huỵ Sĩ trong
vòng 12 năm ở 3000 người nam giới thấy: v itam in A và caroten
th ấ p trong m áu vì ít ăn ra u đậu và hoa quả nên chết nhiều vì
ung th ư - đặc biệt ung th ư phổi.

108
 C ũng như vậy, khi vitam in c th ấ p trong m áu người ta
th ấ y p h ần lốn chết vì ung th ư dạ dày và ruột.
G ần đây người ta đã dẫn ra m ột sô" công trìn h nghiên cứu
khác ở A nh và th ấ y rằn g có sự giảm ung th ư ở những người có
b eta caroten giảm trong m áu tới 40%. Một nghiên cứu khác
cũng đã chỉ ra nhữ ng người có mức cao acid folic (chứa trong
các loại rau xanh) và licopen (trong cà chua) thì cũng ít bị ung
th ư các loại n h ấ t là ung th ư phổi, cổ tử cung và tuyến tuỵ.
'C ó th ể kể ra các rau đậu và hoa quả có tác dụng phòng
chông các loại ung th ư nh ư sau:
- U ng th ư phổi: cà rốt và rau xanh các loại.
- U ng th ư đại tràng: bắp cải, xu hào, cà rốt.
- U ng th ư thực quản, miệng, họng: tấ t cả các hoa quả.
- U ng th ư th a n h quản: hoa quả và rau quả xanh.
- Ung thư dạ dày: hoa quả rau diếp, hành, cà chua, râu cần tây.
- U ng th ư tuỵ: hoa quả và rau xanh.
- U ng th ư bàng quang: rau , đặc b iệt cà rốt, hoa quả.
- U ng th ư giáp tràng: bắp cải, xu hào.

1.1. Tỏi và hành có các thành phần chứa sulfur phòng ung
thư tích cực

Mỗi ngày chúng ta cần ăn một ít tỏi hay h àn h vì chúng có

trê n 30 ch ất chông ung th ư trong đó có những ch ất disulfur
allil, vercetin, ajoen...
N hững nghiên cứu trên động v ật có tỏi ngăn cản tạo ung
thư. Các n h à khoa học ở H aw ard đã làm miễn dịch một giống
chuột lớn trê n một vài loài ung th ư khi cho chúng ăn h àn h Dr.
M ichael W argovich ỏ tru n g tâm nghiên cứu ung thư Houston

109
cho chuột ăn tỏi và so sán h với chuột ăn nhữ ng ch ất th u ậ n lợi
cho sự tạo th à n h khối u.
75% chuột ăn tỏi không bị ung thư đại trà n g đặc biệt là
những chuột đó lại cho ăn thêm nhữ ng ch ất th u ậ n lợi gầy ung
th u thực quan th ì vẫn không th ấ y ung thư nào xảy ra.
Trong nghiên cứu khác ở trường tổng hợp quốc gia Penn,
Dr. Jo h n M iler đã xác định rằn g chuột ăn tỏi và h àn h cũng r ấ t
hiếm ung th ư nào xảy ra. Dr. Tim B yers ở tru n g tâm kiềm tra
và phòng bệnh Mỹ thấy tỏi có đặc tín h giết vi k h u ẩn . Có th ể
như vậy mà nó có tác dụng chông ung th ư dạ dày và ru ộ t già
do vi k h u ẩn Helicobacter pylori. Các n h à khoa học Đức th ấy
cáe th à n h p h ần của tỏi làm độc các tế bào ác tín h gấp 3 lần tê
bào bình thường. De. Bejam in Lau khoa Y Trường Tổng hợp
Lom L inda còn p h á t hiện th ấ y các th à n h p h ần chứa sulfur của
tỏi làm tăng kích thích h o ạt động của đại thực bào và
lym phocyt trong cuộc chiến chông ung thư.

1.2. Những thức ăn có thể làm chậm sự phân tán tế bào ung thư
Người ta đã xác định rằn g một sô" th à n h p h ần thức ăn
không chỉ giúp ngăn cản hình th à n h ung th ư m à cũng còn làm
giảm khuynh hướng tạo di căn, đó là:
- D ầu các voi (tran) đốì với ung th ư dạ con.
- Bắp cải và những rau thuộc cùng họ.
- Tỏi.
- B eta caroten trong ra u quả có m àu xanh và vàng.
G ần đây, người ta th ấy ăn cà chua th ì giảm được ung thư.
Trong th à n h p h ần của nó, có licopen ch ất m àu của cà chua.
D r.H elm ut Sise Đức xác định rằn g licopen có tác dụng chông
ung th ư hoá gấp 2 lần b eta caroten. Cà chua là nguồn licopen
chủ yếu của chế độ ăn uống, Licopen cũng có trong dưa đỏ và
một ít trong quả mơ.

110
 Viện ung th ư Mỹ giới th iệu h àn g ngày ăn 5 bữa chứa hoa
quả, ra u đậu. Bữa ăn cần 100 - Ỉi5g hoa quả hay rau đậu nấu
hoặc sông, 70 - 85g lá ra u xanh, một m ẩu quả hay 170ml dịch
hoa quả h ay rau . Song chỉ có 10% người dân Mỹ thực hiện chế
độ ra u quả này hàng ngày.

1.3. Rau quả giàu beta caroten và chất antioxydant

N hững nghiên cứu được d ẫn ra ở ý th ấ y rằng: ra u dền, xà

lách xanh chứa nhiều nhữ ng ch ất chông oxy hoá trong đó có
b eta caroten, acid folic và lutein. B eta caroten là th à n h phần
chủ yếu của rau xanh và hoa quả nó chẳng những phòng mà
còn đấu tra n h chông tế bào ung thư , tỏi đặc biệt có ảnh hưởng
qua hệ m iễn dịch. D r.F rerick K hachik ở khoa nông nghiệp đã
p h á t biểu rằn g lá ra u càng xanh càng tốt thì chứa càng nhiều
carotenoid không bị phá huỷ khi n ấu nướng hoặc để lạnh. T h ật
ra n h iệ t độ cao cản trở quá trìn h antioxydant như vitam in c
và gutathion. Các loại rau cải chứa nhiều indole phá huỷ
m ạnh các tác n h ân gây ung th ư ở đại tràng. Beta caroten làm
giảm 7 lần sự tă n g trưởng khôl u hơn là không cho ăn beta
caroten.
Dr. X iang Dong W ang ở Trường Tổng hợp T uths cho rằn g
sự biến đổi beta caroten th à n h acid retinic, acid này chông ung
th ư được sử dụng ở nhiều nước. Người ta sử dụng trong điều trị
ung th ư m áu và bàng quang. B eta caroten được biến dôi trong
đường tiêu hoá rồi đi đến phổi, gan, th ận , mô mỡ và ỏ đây
chúng biến th à n h acid retinoic cần cho sự chiến đấu chông các
tế bào ác tính.
N hiều công trìn h nghiên cứu liên quan đến h o ạt động
chống ung th ư là ăn rau tươi, song không phải tấ t cả các rau
đều chứa nhiều b eta caroten. Đe giữ được nó cần đun nhẹ làm
th a y đổi b eta caroten th à n h dạng dễ tiêu hoá. Cho nên Dr.
Jo h n E rdm an ở Trường Tổng hợp Illinois - U rban khuyên chỉ.
nên ăn rau đun nâu nhẹ.

111
 Theo nhữ ng nghiên cứu mối n h ấ t ở Đức licopen từ cà chua
hấp th ụ tố t cà chua được đun nấu. Song nhữ ng ch ất chông oxy
hoá khác như lu tein hay vitam in c thì bị m ất trong khi đun
nâu, bởi vậy phải ăn nhiều rau còn tươi như rau diếp, bắp cải,
còn nhữ ng ra u khác thì đun mâ'u nhẹ n h ư ra u dền, cà chua để
p h á t huy được toàn bộ tác dụng của chúng.
D r.H ebert Pierson. Viện ung th ư Mỹ giới th iệu nên ăn
hàn g ngày các hoa quả như chanh, cam. Ông gọi cam, ch an h là
những “tên lửa chông ung thư" bởi vì nó chứa tấ t cả ch ất như
carotenoid, flavonoid, terp en , limonoid, cum arin. Một trong
những nghiên cứu đó đã chỉ ra trong cam, chanh có 58 th à n h
phần hoá học chông ung thư.
Ngoài ra P ierson còn nói rằng: sụ tu y ệ t diệu của cam,
chanh dựa trê n m ột sô" chất của thực vật, chúng cùng n h au
hoạt động m ạnh gâ'p nhiều lân so với mỗi ch ất riêng lẻ. Một
trong chúng có tác dụng chông oxy hoá m ạnh là g lu tathion,
g u tath io n có m ặt một lượng lớn trong tấ t cả các cam, anh.
Trong dịch uống cũng có một ít glutathion. Cam chứa nhiều
g lu carat một yê"u tô" khác có k h ả n ăn g ngăn ngừa ung thư.
M ột sô" n h à nghiên cứu th ây tỷ lệ ung th ư dạ dày giảm h ẳn
khi sử dụng phố biến hoa quả cam, chanh vì chúng gồm
vitam in c tă n g cường chông oxy hoá n itro sam in ch ất gây ung
th ư m ạnh.

1.4. Đậu nành - phitosterol

Đ ậu cũng như các chê’ phẩm của nó có đặc tín h chông ung
thư. Nó chứa ít n h á t 5 th à n h p h ần đã được biết.
- Nó có hoạt động chông estrogen nên có ảnh hương kìm
hãm sự p h á t triển của ung th ư phụ thuộc nội tiế t tô" như ung
th ư dạ con.

112
 - Đ ậu là nguồn giàu ch ất các ch ất ức ch ế các enzym
protease mà chúng phong bê hoàn toàn sự p h á t triển của các
ung th ư ru ộ t già, m iệng, phổi, gan, tu ỵ và thực quản khi
nghiên cứu trê n động vật.
- F itosterol trong đậu kìm hãm sự p h ân chia và tăn g
trưởng của các tế bào ung th ư ruột già ở động vật.
- Trong đậu còn có saponin. Saponin kích thích m iễn dịch
và trự c tiếp phá huỷ m ột sô' tế bào ung thư trong đó có ung thư
cổ tử cung và ung thư da.
Người N h ật sử dụng đậu n àn h gấp 5 lần người Mỹ nên tỷ
lệ u ng th ư cũng giảm h ẳ n (800mg và 8mg íĩtosterol hàng ngày
giữa người N h ật và người Mỹ).
Các th à n h p h ần của đậu hơn cả vitam in c cũng phong bế
nitro sam in m ột yếu tô" gây ung thư gan m ạnh n h ất. Vì vậy
người ta cho đậu vào th ịt xông khói và đồ hộp để ngăn cản hiệu
lực của nitrosam in.

1.5. Chè - catechin

Chè có p h á t hiện mới chông ung thư. Dr. Jo h n N eisburger

ở cơ sở sức khoẻ của Mỹ nói cả chè đen và chè xanh đều có tác
dụng như vậy. N hững nghiên cứu được dẫn ra gần đây ở Trung
Quốc, N h ật B ản và Mỹ th ấ y rằn g chè phong bê h ìn h th à n h các
ung th ư khác n h au ở động v ật thực nghiệm.
Dr. A llan Conney ở Trường Tổng hợp R utger đã xác định
rằn g cho chuột uống nưốc chè, giảm nguy cơ ung th ư da tới
87% ung th ư dạ dày tối 58% và ung th ư phổi tới 56%. Các
nghiên cứu khác chỉ ra chè xanh có h o ạt động m ạnh n h ất, nó
chứa ch ất catechin.
Các n hà khoa học N h ật Bản tách từ catechin ra một châ't
gọi là EGCG. N hà hoá học Chi Tang ở Trường Tổng hợp R utger
đã phân tích th ấ y EGCG có nhiều trong chè xanh, ít chè đen.

113