ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.

HCM
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

TIỂU LUẬN

SỰ TRUYỀN TÍN HIỆU TRONG QUÁ TRÌNH GÂY BỆNH

UNG THƯ

NGÀNH: Hóa sinh học

MÔN HỌC: Sinh hoá của sự điều hoà và truyền tín hiệu tế bào

Giảng viên: PGS. TS. Ngô Đại Nghiệp

Học viên:
1. Đặng Thái Khánh Châu MS: 21C61002
2. Nguyễn Hoàng Sơn MS: 21C61013

TP. Hồ Chí Minh – 2022

1
 MỤC LỤC

1. Tổng quan:
1.1. Tổng quan về ung thư
1.1.1. Giới thiệu chung
1.1.2. Gen sinh ung
1.1.3. Gen đè nén ung bướu
1.1.4. Cơ chế sinh bệnh ung thư
1.1.5. Nguyên nhân gây bệnh ung thư
2. Các con đường truyền tín hiệu gây ung thư
2.1. Tín hiệu tế bào gây ung thư
2.2. Truyền tín hiệu gây thư qua protein gen RAS
2.2.1. Cấu trúc protien RAS
2.2.2. Đường truyền tín hiệu RAS
2.2.3. Đường truyền tín hiệu RAS gây bệnh ung thư vú
2.3. Con đường truyền tín hiệu gây ung thư qua gen PI3,4P2.

ii
 DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1: đường dẫn truyền tín hiệu yếu tố sinh trưởng
Hình 2: Sơ đồ quy trình tế bào bình thường biến đổi thành tế bào ung thư
Hình 3: Cơ chế sinh ung
Hình 4: Protein RAS ở tế bào bình thường và tế bào ung thư
Hình 5: Quy chế liên kết màng RAS
Hình 6: Điều tiết báo hiệu hạ lưu ở RAS
Hình 7: Tần suất thay đổi bộ gen và bản đồ nhiệt biểu hiện gen của các gen RAS ( HRAS,
KRAS, NRAS )

iii
1.1. Tổng quan về ung thư
1.1.1. Giới thiệu chung
Ung thư hiện nay là một căn bệnh rất phổ biến, có mặt hầu hết ở các quốc gia. Ung
thư xảy ra do sự đột biến không sửa chữa trong DNA do sự tác động của các yếu tố sinh
ung (hóa học,bức xạ, virus,…), dẫn đến việc một hoặc một nhóm tế bào thoát ra khỏi sự
kiểm soát, sự biệt hóa sinh lý của tế bào và tiếp tục nhân lên.
Trong quá trình phát triển, các tế bào ung thư có một số thay đổi đặc trưng liên
quan đến các con đường tín hiệu kiểm soát sự phát triển và phân chia tế bào. Chúng bao
gồm khả năng tăng sinh độc lập với các tín hiệu thúc đẩy tăng trưởng hoặc ức chế tăng
trưởng ngoại sinh để xâm nhập vào và phá huỷ các mô xung quanh. Đồng thời chúng
duy căn, cuối cùng ung thư gây tử vong do:
- Các biến chứng cấp tính như: xuất huyết ồ ạt, chèn ép não, ngạt thở.
- Tiến triển nặng dần tiến đến rối loạn chức năng của các cơ quan do khối di căn
như thiểu năng hô hấp, suy chức năng gan – thận.
- Sự suy thoái kéo dài dẫn đến suy kiệt và cuối cùng bệnh nhân tử vong.
Tính chất đặc trưng của tế bào ung thư:
- Tránh được apoptosis (tế bào chết theo chương trình)
- Khả năng phát triển vô hạn.
- Tự cung cấp các yếu tố phát triển.
- Tốc độ phân bào gia tăng.
- Khả năng xâm lấn mô xung quanh.
- Khả năng di căn đến nơi xa.
- Khả năng tăng sinh máu.
- Không nhạy cảm đối với các yếu tố chống tăng sinh.
1.1.2. Gen sinh ung
Gen sinh ung là gen có tiền năng gây ung thư. Trong tế bào khối u những gen này
thường bị đột biến hoặc biểu hiện ở mức độ cao.
Dựa vào vị trí trên đường dẫn truyền tín hiệu tế bào, người ta chia tiền gen sinh
ung làm 5 loại: các yếu tố tăng trưởng (growth factors); các thụ thể của yếu tố tăng

1
trưởng; các tín hiệu dẫn truyền (signal transducres); các yếu tố sao chép nhân tế bào
(transcription factors); Các yếu tố điều hoà tế bào chết theo lập trình.
- Các yếu tố tăng trưởng (growth factors): Là các yếu tố kích thích tế bào tăng
trưởng. Nó có thể là một tín hiệu làm cho tế bào tổng hợp nên một loại thụ thể nào đó
để tăng nhạy cảm và tăn đáp ứng với những yếu tố làm tế bào đẩy mạnh hoạt động phân
bào , tổng hợp DNA (ví dụ làm tế bào tuyến vú tăng nhạy cảm và đáp ứng với estrogen).
- Thụ thể của yếu tố tăng trưởng: Các thụ thể của yếu tố tăng trưởng gồm phần
ngoài màng tế bào, phần trong màng và phần trong bào tương. Phần bên ngoài tạo ra
một vị trí đặc hiệu để chỉ gắn với một yếu tố tăng trưởng tương thích. Phần bên trong
bào tương của thụ thể là một phân tử có chức năng và hoạt động thay đổi khi phần ngoài
màng gắn với yếu tố tăng trưởng. Thông thường phân tử bên trong này là một kinaz (một
loại men). Khi đột biến 1 tiền gen sinh ung, trở thành gen sinh ung, có thể làm chức
năng của kinaz này tăng mạnh, gửi tín hiệu liên tục vào trong bào tương liên tục mọi lúc
ngay cả khi không có yếu tố tăng trưởng gắn vào phần ngoài màng của thụ thể, và nguy
cơ ung thư xuất hiện.
- Các yếu tố dẫn truyền: Là đường dẫn truyền trung gian giữa thụ thể yếu tố tăng
trưởng và nhân tế bào là nơi nhận tín hiệu tăng trưởng. Các gen dẫn truyền tín hiệu cũng
giống như các thụ thể yếu tố tăng trưởng nghĩa là có thể "đóng" hay "mở". Khi có đột
biến của tiền - gen sinh ung, trở thành gen sinh ung, thì các thành phần này chuyển từ
dạng không hoạt động thành dạng hoạt động.

- Các yếu tố sao chép: Là các phân tử cuối cùng trong đường dẫn truyền tế bào.
Kết quả của quá trình dẫn truyền tế bào là tác động lên DNA trong nhân tế bào, và việc
này do các yếu tố sao chép này đảm nhiệm. Chúng sẽ đến và gắn lên DNA và kích thích
DNA sao chép, tế bào phân chia. Tiền gen sinh ung myc là một ví dụ. Bình thường lượng
protein myc cân bằng đối nghịch với các protein khác - ví dụ như p53 vốn có vai trò làm
chậm lại sự phân bào. Khi myc bị đột biến thành gen sinh ung sẽ gia tăng biểu hiện và
kích thích tế bào phân chia. Đột biến này hay gặp ở các ung thư trẻ em như bướu nguyên
bào thần kinh.

- Các yếu tố điều hoà tế bào chết theo lập trình: Không phải tất cả các gen sinh ung
đều có liên hệ đến đường dẫn truyền tín hiệu tế bào. Có một nhóm gen mã hóa cho các
protein tác động đến chu trình tế bào và làm tế bào hoặc ngừng chu trình tế bào hoặc

2
chết theo lập trình nếu phát hiện thấy tế bào đó bất thường. Khi bị đột biến gene, các
protein này mất chức năng, và các tế bào bất thường có cơ hội để phát triển quá mức trở
thành ung thư.

Hầu hết các tế bào bình thường, các yếu tố tăng trưởng đến gắn vào các thụ thể
đăc hiệu trên bề mặt tế bào. Sự gắn kết này làm thay đổi dạng của thụ thể và gây tác
động vào phần thụ thể trong bào trương, do đó tín hiệu được hoạt hoá xuyên qua mang
tế bào. Tín hiệu này lan truyền qua tế bào chất đến nhân và gắn vào điểm sao chép đặc
biệt của DNA nhờ các phân tử trung gian. Tín hiệu này làm tế bào thay đổi tình trạng
tăng sinh của nó, có thể chuyển từ tình trạng phân chia sang nghỉ ngơi hay chết qua cơ
chế gây chết tế bào theo lập trình. Tuy nhiên, gen sinh ung hoạt hoá có thể khiến những
tế bào bị chỉ định apoptosis (chết theo lập trình) sống sót và sinh sôi.

Hình 1: Đường dẫn truyền tín hiệu yếu tố sinh trưởng

1.1.3. Gen đè nén bướu
Gen đè nén bướu có vai trò làm chậm lại sự phân chia tế bào, nó hoạt động cùng
với hệ thống sửa chữa DNA cần thiết cho việc duy trì tính ổn định của di truyền. Gen ở
thể lặn, các hai bản sao của gen phải bị đột biến mới không ngăn cản được sự tăng trưởng
tế bào bị tổn thương.
Khi gen đè nén bướu bị đột biến, khiếm khuyết DNA có thể được di truyền qua tế
bào mầm và là nguyên nhân của các hội chứng di truyền dễ bị ung thư.

3
 Ví dụ: Một số đột biến ở gen BRCA1 và BRCA2 liên quan đến tăng nguy cơ ung
thư vú và ung thư buồng trứng; Bệnh polyp tuyến gia đình là một đột biến di truyền
trong gen APC dẫn đến phát triển sớm ung thư đại tràng.
1.1.4. Cơ chế sinh bệnh ung thư
Khởi đầu của cơ chế sinh ung là sự hoạt hóa gen sinh ung và sự đột biến mất dị
hợp tử của gen đè nén bướu. Những thay đổi này thường thúc đẩy sự phát triển từ một
nhóm tế bào tăng sinh tương đối lành tính thành một khối tế nào có hình thái tế bào và
tố chức bất thường.

Hình 2: Sơ đồ quy trình tế bào bình thường biến đối thành tế bào ung thư.
Sau khi khối u mở rộng, lõi của khối u mất khả năng tiếp cận với oxy và chất din
dưỡng, dẫn đến sự phát triển của các mạch máu mới (tạo mạch) giúp khôi phục khả năng
tiếp cận các chất dinh dưỡng và oxy. Tiếp đến, các tế bào ung thư có thể phát triển khả
năng xâm lấn mô vượt ra ngoài ranh giới bình thường của chúng, xâm nhập vào hệ tuần
hoàn và gieo mầm các khối u mới tại các ví trị khác (di căn).

4
 Hình 4: Cơ chế sinh ung
1.1.5. Nguyên nhân gây ung thư
Nguyên nhân sinh ung thư rất đa dạng, ngoài một số tác nhân được biết rõ gây ung
thư như thuốc lá, amian… vẫn còn nhiều nguyên nhân gây ung thư đang được nghiên
cứu.
Ngày nay nhờ những tiến bộ vượt bậc của khoa học, đặc biệt trong lĩnh vực sinh
học phân tử người ta biết rõ ung thư do nhiều nguyên nhân sinh ra. Một tác nhân sinh
ung thư có thể gây ra một số ung thư và ngược lại một loại ung thư có thể do nhiều
nguyên nhân khác nhau.
Nguyên nhân sinh ung thư gồm 2 nhóm chính là các yếu tố môi trường và tác nhân
di truyền.
- Yếu tố môi trường: Tác nhân của các yếu tố sinh ung thư ở người có trong môi
trường đã được biết đến cách đây hơn 200 năm nhờ các phát hiện của một bác sĩ người
Anh tên là Percival Pott về sự gia tăng ung thư da bìu ở những người thợ nạo ống khói
vào những năm 1775. Kể từ đó, các bằng chứng vế yếu tố môi trường gây ung thư được

5
ghi nhận ngày càng nhiều. Ngày nay, người ta đã biết loại ung thư gây ra do yếu tố môi
trường bao gồm các tác nhân vật lý (bức xạ ion hóa, tia cực tím), hóa học (thuốc lá, các
chất gây ô nhiễm thực phẩm,…), sinh học (virus, ký sinh trùng, vi trùng). Chúng tác
động từ ngoài vào gây nên những đột biến của tế bào và sinh ung thư.
- Yếu tố di truyền: Những năm trở lại đây nhờ những nghiên cứu về gen, người ta
đã phân lập được các gen sinh ung thư (Oncogen) thực chất là các gen tiền sinh ung thư.
Dưới tác động của một vài tác nhân nào đó tiền gen sinh ung thư hoạt hoá và biền thành
gen sinh ưng thư. Từ đó, gen sinh ung thư mã hoá để sản xuất các protein và men liên
quan đến quá trình phân chia và biệt hoá tế bào theo xu hướng ác tính, ví dụ trong bệnh
ung thư bạch cầu mạn thể tuỷ, 90% tế bào mầm tạo huyết có sự chuyển đoạn 9/22 (nhiễm
sắc thể số 22 của người bị đột biến thêm một đoạn từ nhiễm sắc thể số 9 chuyển vào).
Một số bệnh ung thư di truyền khác: hội chứng Gardner là hội chứng biểu hiện đa polip
có tính gia đình, các ung thư tuyến nội tiết gồm các loại ung đa tuyến nội tiếp typ1 và
2,…
Từ đó, nguyên nhân của các khối u hầu hết phát sinh do hậu quả của sự thay đổi
di truyền đối với các gen tế bào, có thể di truyền hoặc phát sinh một cách tự phát, ví dụ
do tổn thương của DNA gây ra bởi các chất ung thư trong môi trường hoặc đột biến phát
sinh từ lõi sao chép. Tuy nhiên, sự phát triển của ung thư có liên quan đến sự tác động
lẫn nhau giữa các tế bào ung thư và các tế bào bình thường xung quanh và chất nền
ngoại bào. (ECM - extracellular matrix).
Ngoài việc tăng sinh tế bào, những yếu tố bao gồm việc chống lại quá trình
apoptosis và các dạng chết của tế bào, thay đổi trao đổi chất, di truyền không ổn định…
Sự suy giảm điều hoà của các con đường dẫn truyền tín hiệu tế bào là cơ sở của hầu hết
các đặc điểm này.
2. Các con đường truyền tín hiệu gây ung thư
2.1. Tín hiệu tế bào gây ung thư
Trong quá trình phát triển của khối u, các tế bào ung thư có một số thay đổi đặc
trưng. Chúng bao gồm khả năng tăng sinh độc lập với các tín hiệu thúc đẩy tăng trưởng
hoặc ức chế tăng trưởng ngoại sinh, để xâm nhập vào các mô xung quanh và di căn đến
các vị trí xa, để tạo ra phản ứng tạo mạch và né tránh các cơ chế hạn chế sự tăng sinh tế
bào, chẳng hạn như quá trình chết theo chu kỳ và sự lão hóa tái tạo. Những đặc tính này

6
phản ánh những thay đổi trong các con đường tín hiệu tế bào mà ở các tế bào bình
thường kiểm soát sự tăng sinh, khả năng vận động và sự sống còn của tế bào. Nhiều
protein hiện đang được nghiên cứu như là mục tiêu có thể cho liệu pháp điều trị ung thư
là các protein báo hiệu là thành phần của các con đường này.
Chúng ta có thể kết nối những thay đổi di truyền trong tế bào ung thư với các con
đường tín hiệu kiểm soát các quá trình liên quan đến sự hình thành khối u và đặt chúng
trong bối cảnh biến dạng của các mạng lưới tín hiệu rộng lớn hơn thúc đẩy sự tiến triển
của ung thư. Trong mỗi trường hợp, kết quả là tín hiệu bị rối loạn điều chỉnh không tuân
theo các cơ chế kiểm soát bình thường.
Đột biến gây ung thư có thể khiến các gen bị ảnh hưởng bị biểu hiện quá mức (ví
dụ: khuếch đại gen) hoặc tạo ra các protein đột biến có hoạt động bị rối loạn điều hòa
(ví dụ: đột biến điểm, cắt ngắn và hợp nhất). Ví dụ bao gồm các protein liên quan đến
các con đường tín hiệu thường được kích hoạt trong nhiều phản ứng sinh lý, chẳng hạn
như tyrosine kinase thụ thể yếu tố tăng trưởng (RTKs; ví dụ: thụ thể yếu tố tăng trưởng
biểu bì, EGFR), GTPases nhỏ (ví dụ, Ras), serine / threonine kinase ( ví dụ, Raf và Akt),
kinase tyrosine trong tế bào chất (ví dụ, Src và Abl), kinase lipid (ví dụ, phosphoinositide
3-kinase, PI3K), cũng như các thụ thể nhân (ví dụ, thụ thể estrogen, ER). Các thành
phần của con đường tín hiệu phát triển, chẳng hạn như Wnt, Hedgehog (Hh), Hippo và
Notch cũng có thể bị ảnh hưởng, cũng như các mục tiêu hạt nhân hạ lưu của các con
đường tín hiệu — ví dụ, yếu tố phiên mã (ví dụ: Myc và NF-kB), bộ tái tạo nhiễm sắc
(ví dụ: EZH2) và các hiệu ứng chu kỳ tế bào (ví dụ: cyclin).
2.2. Truyền tín hiệu gây ung thư qua protein gen RAS
Các protein Ras hoạt động như các công tắc phân tử kiểm soát sự kích hoạt và điều
chỉnh các con đường, chịu trách nhiệm cho nhiều hành vi của tế bào.
Ras đã được xác định trong quá trình nghiên cứu mở rộng các tế bào sinh ung thư
retrovirus được phân lập từ bộ gen của virus sarcoma chuột Harvey và Kirsten. Từ
những năm 1980, việc phát hiện ra các gen Ras đột biến trong các dòng tế bào khối u
của người đã dẫn đến các nghiên cứu chuyên sâu về cấu trúc và hóa sinh của Ras. Các
protein Ras là những GTPase nhỏ đóng vai trò là bộ điều chỉnh chính của vô số các tầng
tín hiệu liên quan đến các quá trình tế bào đặc biệt đa dạng. Các đột biến gây ung thư
trong gen Ras có liên quan đến một đột biến đơn lẻ, điển hình là ở các codon 12, 13 hoặc

7
61. Đột biến K-Ras xảy ra thường xuyên trong ung thư tuyến tụy, nội mạc tử cung, đại
trực tràng, đường mật, cổ tử cung và ung thư phổi. Đột biến N-Ras và H-Ras lần lượt
chiếm ưu thế trong ung thư hắc tố và ung thư bàng quang.
Các dạng đồng dạng khác nhau của Ras (H-, K- và N-Ras) có thể điều chỉnh một
loại quá trình tế bào, bao gồm tăng sinh, biệt hóa và apoptosis. Những nỗ lực chuyên
sâu nhằm vào các protein chủ chốt H-, K- và N-Ras này đã được tiến hành, nhưng không
có chất ức chế dược lý hiệu quả nào đối với các protein Ras được áp dụng thành công
trong các cơ sở lâm sàng. Các protein Ras rất giống nhau về trình tự và cấu trúc, đặc
biệt là trong lĩnh vực xúc tác, mặc dù vẫn tồn tại những khác biệt quan trọng. Nguyên
nhân chính gây ra hầu hết các bệnh ung thư đột biến Ras là K-Ras, nhưng dữ liệu cấu
trúc, sinh hóa và đột biến chủ yếu bắt nguồn từ các nghiên cứu được thực hiện bằng H-
Ras.
2.2.1. Cấu trúc protein RAS
Ras là siêu họ protein liên quan đến Ras gồm các protein liên kết GTP nhỏ với cấu
trúc tương đồng. Các gen liên quan đến Ras mã hóa các protein liên kết GTP mini được
chia thành một số phân họ được phân loại theo trình tự axit amin của các protein được
mã hóa và chức năng sinh học của chúng, Ras, Rho, Rap và Ral. Siêu họ protein liên
quan đến Ras của các protein nhỏ liên kết với GTP được mô tả bằng “miền G”, là vùng
khác biệt với siêu họ này và hầu hết đóng các chức năng điều hòa trong nhiều quá trình
tế bào. Miền này, còn được gọi là vùng chuyển đổi I (axit amin 32–40 trong Ras), trải
qua những thay đổi về cấu trúc trong quá trình chuyển đổi trạng thái liên kết Guanosine
diphosphate (GDP) thành trạng thái liên kết Guanosine triphosphate (GTP). Ras tạo
thành một lớp protein vòng liên kết photphat (P-loop) hoạt động như chuyển mạch phân
tử giữa trạng thái không hoạt động liên kết GDP và trạng thái hoạt động liên kết GTP.
Γ-phosphate tương tác với các gốc chính (Tyr32 và Thr35) giữ vùng chuyển mạch
I. Gly60 được bảo tồn của vùng chuyển đổi II (aa 59–77) tạo các tiếp xúc quan trọng
với γ-photphat. Vùng chuyển mạch II nằm giữa tấm β trung tâm của Ras và chuỗi xoắn
α2.

8
 Hình 4: Protein RAS ở tế bào bình thường và tế bào ung thư “Trong các tế bào
bình thường, RAS nhận tín hiệu và tuân theo các tín hiệu đó để chuyển đổi nhanh chóng
giữa trạng thái hoạt động (GTP) và trạng thái không hoạt động (dạng GDP). RAS đột
biến * bị mắc kẹt ở trạng thái hoạt động, bỏ qua các tín hiệu ngược lại và khiến các tế
bào trở thành ung thư.”
Các gen Ras, là proto-oncogenes bị đột biến trong bệnh ung thư ở người, được mã
hóa bởi ba gen biểu hiện: H-, K- và N-Ras. Ba gen Ras mã hóa 188–89 protein dư thừa
có khoảng 82–90% tổng số trình tự nhận dạng. Các protein Ras được xử lý trong một
loạt các phản ứng bắt đầu bằng quá trình farnesyl hóa Ras. Mặc dù có một số khác biệt
nổi bật trong cấu trúc cơ bản của chúng, đặc biệt là ở vùng đầu cuối carboxy biến đổi,
nhưng enzyme Farnesyltransferase nhận ra trình tự đầu cuối C của gen Ras được gọi là
mô típ Cys-AAX, trong đó A là isoleucine, leucine hoặc valine , và X là serine hoặc
methionine. Các protein mô típ CAAX đóng những vai trò thiết yếu trong nhiều con
đường truyền tín hiệu, kiểm soát các quá trình khác nhau. Những phản ứng này liên
quan đến sự tiền mã hóa của cysteine, phân tách ở trình tự -AAX và sự metyl hóa của
phần dư cysteine đã được tiền mã hóa cacboxyl. Trình tự -AAX bị loại bỏ bởi Ras
Converting CAAX Endopeptidase 1 (Rce1) và cysteine đầu cuối C được nông hóa hiện
nay được carboxyl methyl hóa bởi isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase (Icmt).

9
 Do đó, mô-típ CAAX bao gồm sự neo giữ màng sinh chất và vận chuyển Ras đã
tổng quát gần đây từ bề mặt tế bào chất của lưới nội chất (ER) đến bề mặt bên trong của
màng sinh chất. Màng huyết tương neo và vận chuyển các protein Ras luân chuyển giữa
trạng thái liên kết GTP hoạt động và trạng thái liên kết GDP không hoạt động. Những
trao đổi này dẫn đến những thay đổi lớn về cấu trúc của các vùng chuyển mạch I và II
trong thùy tác động của Ras. Các protein tác động của chúng bao gồm miền liên kết Ras
(RA) hoặc miền liên kết Ras (RBD), liên kết đặc biệt với trạng thái liên kết GTP. Ras
liên kết với nhiều hiệu ứng, điều chỉnh tín hiệu qua các con đường tế bào khác nhau.

Hình 5: Quy chế liên kết màng RAS

2.2.2. Đường truyền tín hiệu RAS
Các protein Ras cố định hoạt động như các công tắc phân tử, trong các tế bào nghỉ
ở trạng thái không hoạt động liên kết với GDP. Các protein Ras này được kích hoạt để
đáp ứng với các thụ thể ngoại bào bằng cách liên kết GTP, được xúc tác bởi các yếu tố
trao đổi nucleotide guanin (GEFs) con của bảy không 1 và 2 (SOS1 và SOS2). Ở trạng
thái hoạt động liên kết với GTP, Ras tương tác hiệu quả với một loạt các protein đích tế
bào chất hoặc “tác nhân”. Dòng thác Raf-MEK-ERK là con đường tạo hiệu ứng Ras nổi
bật nhất, giúp ức chế sự phát triển của tế bào, ức chế tế bào chết, xâm lấn và cảm ứng
hình thành mạch. Tác nhân gây hiệu ứng động vật có vú ban đầu của Ras được nêu ra là
Sarcoma sợi tăng tốc nhanh (Raf). Ras được kích hoạt có chức năng như một bộ điều
hợp liên kết với serine / threonine-protein kinase với ái lực lớn và tạo ra sự chuyển vị
vào màng tế bào, nơi diễn ra quá trình kích hoạt Raf. Sau đó, Raf phosphoryl hóa được
kích hoạt và kích hoạt các kinase 1 và 2 của protein hoạt hóa mitogen (MEK1 và MEK2),
cả hai đều có thể kích hoạt các kinase protein được kích hoạt mitogen (MAPKs) kinase
điều hòa tín hiệu ngoại bào 1 và 2 (ERK1 và ERK2). Chúng kích thích ERK1 và ERK2
thông qua quá trình phosphoryl hóa vị trí a-Thr-Glu-Tyr-motif trong vòng kích
10
hoạt. Đáng chú ý, ERK1/2 là các yếu tố phiên mã có vai trò trực tiếp trong việc biểu
hiện gen thay đổi tế bào để tăng cường sự phát triển tế bào, biệt hóa tế bào và phân chia
tế bào. Ngoài ra, ERK có thể di chuyển đến nhân và kích hoạt các yếu tố phiên mã họ
ETS, tức là yếu tố phức hợp bậc ba (TCF) Elk-1, Ets1, protein phụ của yếu tố đáp ứng
huyết thanh Sap-1a, c-Myc, Tal, v.v. Một trong những Ras- các phản ứng tế bào gây ra
kiểm soát sự biểu hiện của các gen khác nhau, chẳng hạn như gen c-fos sớm nhanh
chóng, cho phép tiến triển tế bào thông qua các tín hiệu phân bào G0 / G1 của chu kỳ tế
bào. Kết quả là, kích hoạt tầng Raf-MEK-ERK có thể tạo ra sự tiến triển của chu kỳ tế
bào.

Hình 6: Điều tiết báo hiệu hạ lưu ở RAS

Ras đã được xác định là tương tác và kích thích các con đường tín hiệu khác mà
phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) -phosphoinositide phụ thuộc vào serine / threonine
protein kinase (Akt) -mục tiêu của động vật có vú của rapamycin (mTOR). Con đường
tín hiệu PI3K-Akt-mTOR rất quan trọng trong việc truyền tín hiệu xuống Ras vì nó điều
chỉnh sự tồn tại của tế bào. Ras-PI3K kiểm soát hoạt động của protein kinase-1 (PDK1)
phụ thuộc 3-phosphoinositide. PDK1 là một kinase serine / threonine thuộc kinase
protein của siêu họ AGC kinase, bao gồm APK / PKB PKA, PKG và PKC . Akt / PBK
điều chỉnh các phản ứng khác nhau của tế bào, bao gồm trao đổi chất, hình thành mạch,
tăng trưởng tế bào, tăng sinh, tồn tại, chết tế bào theo chương trình, tổng hợp protein và
phiên mã bởi Ras-PI3K-PDK1. Ngoài ra, sự hoạt hóa phụ thuộc PI3K của cơ chất độc
tố C3 botulinum liên quan đến Ras (RAC) điều chỉnh một loạt các phản ứng hạ nguồn
thường quan trọng, ví dụ như tế bào actin, sự tồn tại của tế bào, tiếp xúc tế bào / tế bào
11
và kết dính, phiên mã và dịch mã, v.v. RAC được kích hoạt cũng tạo ra tín hiệu ERK và
cải thiện độ nhạy của tế bào về các yếu tố tăng trưởng.
Ras được kích hoạt cũng đã được chứng minh là có khả năng kích thích các yếu tố
trao đổi guanine-nucleotide cụ thể của Ral (Ral-GEF). Các yếu tố trao đổi nucleotide
Ral (RalGDS) thuộc họ các yếu tố trao đổi nucleotide guanine (GEFs) thúc đẩy sự hoạt
hóa của thành viên họ Ras Ral, gây ra sự hoạt hóa của phospholipase D1 (PLD1), một
loại enzyme điều chỉnh quá trình vận chuyển túi. Ngoài ra, kích thích Ral dẫn đến kích
hoạt RALBP1 (còn được gọi là RLIP1 và RIP1). RALBP1 là một protein kích hoạt
GTPase (GAP) cho CDC42 và Rac GTPases. Một đặc điểm đáng chú ý được xác định
cho RalBP1 là hoạt động GAP đối với GTPases họ Rho, Tac1 và Cdc42, do đó làm cho
RALBP1 có khả năng ảnh hưởng đến động lực actin và sự hình thành sợi tơ và xù lông
màng.
Phospholipase Cɛ (PLCɛ) là một protein mô-đun kết hợp các miền liên kết GEF,
PKC và Ras. Hơn nữa, phospholipase Cɛ có thể liên kết Ras với sự huy động canxi (Ca
2+ ), được biết là có ảnh hưởng đến sự tăng sinh và biệt hóa tế bào.
RAS G-protein làm trung gian truyền tín hiệu qua các thụ thể xuyên màng. Ở
người, có bốn dạng đồng dạng RAS tương đồng cao là HRAS, được mã hóa bởi đồng
gen sinh ung thư do virut Harvey sarcoma chuột (HRAS) , NRAS, được mã hóa bởi
nguyên bào thần kinh RAS virus (v-ras) tương đồng gen (NRAS) , và KRAS4A và
KRAS4B. Các protein RAS hoạt động như các công tắc nhị phân xoay vòng giữa trạng
thái liên kết GDP đang hoạt động được chuyển sang trạng thái liên kết GTP không hoạt
động tùy thuộc vào trạng thái kích hoạt của các thụ thể ngược dòng. Việc chuyển đổi
giữa 2 trạng thái này được điều chỉnh bởi hoạt động bổ sung của các enzym thúc đẩy
trao đổi GDP thành GTP (yếu tố trao đổi guanin, GEF) hoặc chuyển đổi trở lại dạng liên
kết với GDP (protein kích hoạt GTPase, GAP ). Sự đa dạng của GTPases và GAP cho
phép chức năng của RAS được điều chỉnh tinh vi tùy thuộc vào nhiều loại đầu vào tín
hiệu ngoại bào và nội bào. Các protein RAS kích hoạt một chuỗi phân cấp gồm các con
đường giao nhau điều chỉnh các chức năng sinh học như tăng sinh tế bào, quá trình chết
theo chu kỳ, khả năng vận động, chuyển hóa, né tránh miễn dịch. Rối loạn điều hòa chức
năng RAS phần lớn liên quan đến sự hình thành khối u.

12
 Các gen RAS là gen đột biến đầu tiên được xác định trong bệnh ung thư ở người.
Cho đến nay, hàng trăm gen đã được xác định chứa các đột biến gây ung thư, nhưng các
gen RAS vẫn nằm trong số các họ gen gây ung thư thường xuyên bị đột biến nhất trong
bệnh ung thư. Sự kích hoạt gây ung thư của các gen RAS thường do một đột biến điểm
duy nhất gây ra làm giảm khả năng đáp ứng của RAS đối với điều chế qua trung gian
GAP và khóa RAS và các đường dẫn xuống của chúng ở trạng thái hoạt động liên tục.
Các nghiên cứu truyền thống (lần đầu tiên được thực hiện đối với alen gây ung thư
HRAS) đã chỉ ra rằng một gen RAS gây ung thư duy nhất có thể biến đổi tế bào trong
ống nghiệm và có thể cung cấp cho chúng khả năng tạo ra khối u ở chuột. 25% trường
hợp ung thư ở người hiển thị các đột biến tăng chức năng sai sót ở ít nhất một trong các
gen RAS và trong 98% trường hợp, các đột biến được tìm thấy tại một trong các điểm
nóng đột biến G12, G1 3 và Q61 (COSMIC v75). Không phải tất cả các dạng
đồng dạng RAS đều biến đổi như nhau, với KRAS hiển thị tần số cao nhất. Ngoài ra,
các đột biến của các dạng đồng dạng RAS cụ thể thể hiện các ưu tiên rõ rệt đối với các
loại khối u khác nhau và tác động khác nhau đến kết quả lâm sàng.

Hình 7: Tần suất thay đổi bộ gen và bản đồ nhiệt biểu hiện gen của các gen RAS
( HRAS, KRAS, NRAS )

13
2.2.3. Đường truyền tính hiệu RAS gây bệnh Ung thư vú
Các dòng tế bào tuyến vú đã đóng vai trò là mô hình khối u cho nhiều nghiên cứu
tinh thể chứng minh khả năng gây khối u của ung thư ung thư RAS. Các nghiên cứu này
đã chỉ ra rằng các đột biến RAS gây ung thư cấu thành tăng cường sự tương tác của tế
bào vú với màng đáy, thay đổi sự phát triển ba chiều trong gel collagen, tạo ra kiểu hình
không phụ thuộc vào mỏ neo, khả năng xâm lấn, khả năng sinh khối u, tiết TGF-β và
IGF-1, kích hoạt EGFR, protein kinase kích hoạt mitogen (MAPK), và nhạy cảm với
estrogen. Sự biểu hiện có điều kiện của Ki-RasG12V trong tế bào tuyến vú gây ra ung
thư biểu mô tuyến dương tính với thụ thể estrogen alpha (ERα) ở chuột, trong khi HRAS
Q61 thúc đẩy u tuyến vú.
Người ta đã xác định được một số con đường và yếu tố tác động hạ lưu làm trung
gian cho kiểu hình khối u gây ra bởi đột biến RAS gây ung thư trong tế bào tuyến
vú. Gen sinh ung thư NRAS được kích hoạt và gen sinh ung thư NRAS tương đồng của
nó hoạt động thông qua cùng một con đường tạo khối u in vivo. Các đột biến RAS gây
ung thư hỗ trợ sự tiến triển của ung thư và sự lây lan di căn thông qua việc điều chế
ΔNp63, một dạng đồng dạng bị cắt ngắn ở đầu cuối amin của p63, một thành viên của
họ các yếu tố phiên mã p53. Đột biến RAS gây ung thư thúc đẩy quá trình chuyển đổi
biểu mô-trung mô do TFG-β gây ra thông qua việc kích hoạt dòng thác liên kết với thụ
thể leukotriene B4. HRAS được kích hoạt tạo ra kiểu hình xâm lấn trong các dòng tế
bào biểu mô vú thông qua việc tuyển chọn p38. Sự xâm lấn của các tế bào ung thư biểu
mô vú cũng dựa vào sự kích thích E2F qua trung gian Ras được kích hoạt và kết quả là
sự điều biến qua trung gian E2F của tích phân α6β4. Đột biến RAS gây ung thư điều
chỉnh hoạt động của CXCL10 và biến thể mối nối thụ thể của nó CXCR-B. Id1 và RAS
được kích hoạt hợp tác để ngăn chặn phản ứng lão hóa tế bào và gây ra sự phổ biến di
căn trong ung thư biểu mô tuyến vú. Tín hiệu kinase kết dính tiêu điểm là cần thiết cho
sự hình thành khối u vú phụ thuộc RAS và PI3K ở chuột và người. Ras âm chiếm ưu
thế kích hoạt con đường dẫn truyền tín hiệu Raf-Mek-Erk và gây ra sự biệt hóa do
hormone lactogenic. RAS được kích hoạt phát tín hiệu khuếch đại centrosome thông
qua cyclin D1 / Cdk4 và Nek2.

14
 Quá trình sinh ung thư RAS được đẩy nhanh bởi sự suy giảm p21WAF1 / CIP1
trong ung thư tuyến vú. Gadd45a gây ra quá trình chết rụng và lão hóa ở ung thư tuyến
vú do Ras thông qua việc kích hoạt c-jun NH2-terminal kinase và tín hiệu căng thẳng
p38. HMGA1a quy định các gen liên quan đến con đường tín hiệu phân bào RAS / ERK,
bao gồm phối tử KIT và caveolin 1 và 2. Các đột biến RAS gây ung thư gây ra sự sắp
xếp lại trao đổi chất trong ung thư vú như một phần của chương trình tạo khối u của
chúng. C-ha-Ras được kích hoạt làm mất khả năng khử thấm axit béo delta trong các tế
bào biểu mô tuyến vú của việc hạn chế vừa phải năng lượng sẽ cản trở sự hình thành
khối u ở tuyến vú do v-Ha-ras. PI3K và KRAS hợp tác để kích thích tổng hợp lipid de
novo thông qua mTORC1 và SREBP.
2.3. Con đường truyền tín hiệu gây ung thư qua gen PI3,4P2
Phosphoinositides được tổng hợp trong lưới nội chất bằng phosphatidylinositol
synthase (PIS) và bao gồm một xương sống glycerol, một vòng inositol và hai chuỗi axit
béo. Ở người, chúng thường được làm giàu bằng axit stearic và axit arachidonic ở vị trí
sn - 1 và sn-2 của xương sống glycerol của chúng, tương ứng. Các phosphatidylinositol
kinase khác nhau có thể xúc tác sự liên kết của các nhóm photphat ở vị trí 3, 4 hoặc 5
của vòng inositol, trong khi một số photphataza có thể loại bỏ các nhóm photphat một
cách cụ thể. Sự kết hợp khác nhau của quá trình phosphoryl hóa tạo ra bảy PI khác nhau
(phosphoinositide). Sự đa dạng của các tín hiệu màng này dẫn đến việc tuyển dụng được
tinh chỉnh của các tác nhân hiệu ứng khác nhau tại các thời điểm khác nhau, góp phần
duy trì sự đồng nhất của màng và kiểm soát các con đường tín hiệu cũng như động lực
học của tế bào và màng. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy phosphatidylinositol
3,4-bisphosphat [PI (3,4) P2] là chất truyền tin thứ hai quan trọng trong bệnh ung thư.

Sự hình thành PI (3,4) P2 có những ảnh hưởng khác nhau trong sinh học của tế bào: nó
là một con đường thay thế để loại bỏ PI (3,4,5) P3, một nguồn để sản xuất PI(3)P , và
nguồn gốc của sứ giả thứ hai. Sự tích tụ không thích hợp của PI (3,4) P2 do sản xuất dư
thừa hoặc khiếm khuyết trong quá trình thoái hóa góp phần gây ra một số rối loạn do
đột biến ở kinase và phosphatase, tương ứng. Nguồn chính của PI (3,4) P2 bắt nguồn từ
quá trình khử phosphoryl hóa PI (3,4,5) P3 qua trung gian SHIP. Trong khi rõ ràng rằng
chức năng ức chế khối u của PTEN là do loại bỏ PI (3,4,5) P3 và PI (3,4) P2, ảnh hưởng

15
của SHIP đối với sự biến đổi khối u đã được tranh luận. Vai trò ức chế khối u của 5-
phosphatase có thể liên quan đến việc loại bỏ PI (3,4). Ngược lại, rõ ràng là, trong một
bối cảnh nhất định, SHIP có thể tạo điều kiện thuận lợi cho sự tồn tại của tế bào khối u,
trái ngược với PTEN, do tác động khác lên AKT. Đặc biệt, việc loại bỏ PI (3,4,5) P3 có
tác dụng chống khối u nếu theo sau là sản xuất PI (4,5) P2 qua trung gian PTEN, trong
khi đó là loại bỏ khối u nếu nó dẫn đến tích tụ PI qua trung gian SHIP (3,4) P2. Theo
đó, sự gia tăng mức PI (3,4) P2, do mất chức năng ức chế khối u của 4-phosphat. Sự gia
tăng PI (3,4) P2 qua trung gian SHIP làm tăng số lượng vị trí gắn vào màng sinh chất để
thu nhận và kích hoạt các kinase chứa PH như AKT. Do đó, SHIP, được biểu hiện chủ
yếu trong các tế bào máu, thúc đẩy sự biến đổi tế bào MM và bệnh bạch cầu. Yêu cầu
của cả PI (3,4,5) P3 và PI (3,4) P2 để duy trì sự biến đổi ác tính được gọi là “giả thuyết
hai PIP”. Phù hợp với khái niệm này, cả hợp chất đối kháng và đối kháng của SHIP đều
có hiệu quả trong việc tiêu diệt nhiều tế bào u tủy. Sự ức chế SHIP sử dụng 3AC làm
giảm sự phát triển của MM
Trong khi việc mất INPP4 [với sự tích tụ PI (3,4) P2] hoặc SHIP [với sự tăng PI
(3,4,5) P3] không đủ để thúc đẩy sự hình thành khối u, thì sự thiếu hụt PTEN đơn thuần
(ảnh hưởng đến cả hai lipid) có liên quan với tỷ lệ mắc bệnh ung thư cao. Những dữ liệu
này cho thấy rằng sự sản xuất không kiểm soát của cả hai lipid là cần thiết để tạo ra sự
biến đổi tế bào qua trung gian của rối loạn điều hòa PI3K. Ngoài ra, một số phosphatase
có thể có các vai trò dư thừa một phần; do đó, các đột biến đơn lẻ không đủ để tác động
vào sự khởi phát của khối u.
Một cách khác của PI (3,4) P2 dẫn xuất từ lớp II PI3K. Tuy nhiên, cho đến nay,
không có bằng chứng trực tiếp về PI (3,4) P2 có nguồn gốc PI3K nhóm II trong khối
u. Trên thực tế, nghiên cứu duy nhất dựa trên mô hình chuột bị ung thư và một nhóm
thuần tập bệnh nhân đã chứng minh ý nghĩa của PI3K-C2α trong sự tiến triển của ung
thư vú do giá đỡ hơn là do chức năng xúc tác của nó.
Rõ ràng là PI (3,4) P2 không chỉ là một thành phần lipid đặc trưng cho sự đồng
nhất của màng mà nó còn hoạt động như một phân tử tín hiệu. Các bệnh lý liên quan
đến sự tích tụ PI (3,4) P2 được đặc trưng không chỉ bởi đột biến trong kinaza hoặc
phosphatase mà còn bởi những thay đổi trong con đường tín hiệu phụ thuộc PI (3,4)
P2. Các hiệu ứng PI (3,4) P2 chứa các miền liên kết 3-phoshoinositide, bao gồm PH,

16
PX, FYVE, ANTH, ENTH và FERM. Mặc dù một số protein liên kết chọn lọc với PI
(3,4,5) P3, hầu hết các protein, chẳng hạn như AKT và PDK, có đặc tính kép đối với cả
PI (3,4,5) P3 và PI (3,4) P2, làm cho nó khó phân biệt giữa các đóng góp chức năng của
hai lipid trong các bối cảnh tín hiệu khác nhau. Tuy nhiên, PI (3,4,5) P3 chủ yếu điều
hòa AKT1 ở màng sinh chất, trong khi PI (3, 4) P2 điều chỉnh một nhóm AKT2 hạn chế
về mặt không gian trong các ống nội tạng. Quá trình phosphoryl hóa qua trung gian
AKT của chất tương đồng kép phút 2 của chuột, một chất điều hòa âm tính của p53, gây
ra sự hoạt hóa của các isozyme pyruvate kinase, có liên quan đến bước cuối cùng của
quá trình đường phân, ngăn chặn sự tổng hợp serine và thúc đẩy quá trình đường
phân. Cho đến nay, tác động cụ thể thuyết phục duy nhất do PI (3,4) P2 làm trung gian
là sự ức chế phản hồi gây ra bởi Tapp1 / 2 của PI3K lớp I.
Ngược lại, một PI3K nhóm II khác, PI3K-C2γ, kiểm soát nhóm PI (3,4) P2 trong
ống nội tạng, nơi nó điều chỉnh sự lắng đọng glycogen trong gan. Chuột Ko có biểu hiện
kháng insulin và rối loạn lipid máu theo tuổi. Với ý nghĩa của nó trong quá trình trao
đổi chất và mô hình biểu hiện cụ thể của nó, PI3K-C2γ có thể liên quan đến các khối u
phụ thuộc nhiều vào sự trao đổi chất, chẳng hạn như ung thư tuyến tụy.
PI3K-C2β cũng tham gia vào việc sản xuất PI (3,4) P2 ở endomembranes, đặc biệt
là trên lysosome. Sau khi thiếu chất dinh dưỡng, phospholipid có nguồn gốc từ PI3K-
C2β ức chế mTOR, cho thấy tác động chuyển hóa của kinase này. Đặc biệt, kích hoạt
mTORC1 duy trì quá trình đường phân và nhánh oxy hóa PPP, thúc đẩy sự biểu hiện
của glucose-6-phosphate dehydrogenase. Ngoài ra, mTOR chịu trách nhiệm tổng hợp de
novo purine để sản xuất axit nucleic và tạo sinh học ty thể để thúc đẩy sản xuất ATP.
Gần đây, người ta đã chứng minh rằng cả PI3K-C2α và PI3K-C2β điều chỉnh quá trình
pinocytosis qua trung gian clathrin, một loại tế bào nội bào chất lỏng liên quan đến việc
thu nhận các chất dinh dưỡng từ môi trường ngoại bào.

17
 TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Cell signaling and cancer – G.Steven Martin
2. RAS in Cancer and Developmental Diseases - Eugenio Santos, pulished on
03/2011
3. RAS as supporting actor in Breast Canca - Micro Galie, pulished on 12/11/2019
4. PI(3,4)P2 Signaling in Cancer and Metabolism - Luca Gozzelino,† Maria Chiara
De Santis,† Federico Gulluni,† Emilio Hirsch, and Miriam Martini, published ôn
31/03/2020.
5. Signal Transduction in Cancer - Richard Sever1 and Joan S. Brugge.
6. Bệnh học Ung thư – Lê Đình Sáng, Bách khoa Y học 2010

18