Đại Học Y Dược TP.

HCM
Khoa Dược

Thuốc Trị Sốt Rét

PGS. TS. Thái Khắc Minh

thaikhacminh@gmail.com
Ken Thai (thaikminh)

Bộ Môn Hoá Dược

 VOLUME 10 | DECEMBER 2011 | 887

GSK: RTS,S
Malaria:
killing 1–3 M people and causing disease in 300–500 M people / 1 year

Bệnh Truyền Nhiễm

The global distribution of malaria, showing areas where Plasmodium

falciparum resistance to the most commonly used antimalarial drugs,
chloroquine and sulphadoxine-pyrimethamine
(Nature 2002)
Chu trình phát triển của Plasmodium spp
 Thuốc Muỗi
Chu trình bào tử sinh
Thuốc làm ung giao bào
Thoa trùng Giao tử

Thuốc diệt thể giao bào

Thuốc diệt tế bào Muỗi Đốt

Giao bào
Thể phân liệt
trong tế bào gan
Thể tư dưỡng non
(Thể nhẫn)
Thuốc diệt thể ngủ
Thuốc diệt thể trong máu
Thể phân liệt tự do 3i
Thể ngủ (được phóng thích) Thể tư dưỡng
(hypnozoite) trưởng thành

Chu trình Chu trình Thể phân liệt

ngoại hồng cầu hồng cầu trong hồng cầu
 Thuốc diệt tế bào

-Tác dụng lên thể ngoài hồng cầu của

Plasmodium spp, chống tái phát, điều trị
tiệt căn: primaquin Thuốc diệt thể ngủ

- Tác dụng lên thể tiền hồng cầu (P.

falciparum), dùng dự phòng căn nguyên:
proguanil
Thuốc diệt thể trong máu

Tác dụng lên giai đoạn hồng cầu

(thường là lúc lên cơn sốt), cắt cơn sốt

- Các alcaloid quinquina: Quinin,

- Các dẫn chất 4- amino quinolin: cloroquin
- Artemisinin và dẫn chất
- Các dẫn chất acridin: mepacrin
- Dẫn chất sulfon: dapson
- Dẫn chất sulfonamid
- Các dẫn chất aryl-amino-alcol:
4 –quinoleinyl methanol: mefloquin
9-phenanthren methanol: halofantrin
- Kháng sinh trị sốt rét: tetracyclin, clindamycin,
Thuốc diệt thể giao bào
-Diệt giao bào của P.vivax, P.malariae, không diệt
giao bào của P.falciparum : quinin, cloroquin,
mepacrin, sulfon, sulfamid, tetracyclin, clindamycin,
mefloquin
- Diệt giao bào của P.falciparum: primaquin

Thuốc làm ung giao bào

Ngăn cản hoặc ức chế sự hình thành

nang trứng và thoa trùng, do đó ngăn
bệnh lan truyền: primaquin, proguanil
 Proguanil

Proguanil: Không dùng trong điều trị

Sốt Rét. Chỉ dùng khi không thể sử dụng
thuốc khác.
Thuốc dự phòng
phụ nữ có thai,
trẻ em,
người chưa miễn dịch (du khách) đến vùng
sốt rét kháng cloroquin (Malaria CQR)

Phối hợp atovaquon – proguanil: Malarone® - GSK

 Primaquin
Primaquin: Không dùng trong điều trị sốt rét vì
tác động kém lên thể phân liệt.
Diệt thể giao tử (gamet) của các loài Plasmodium, đặc
biệt là P.falciparum trong máu người bệnh và làm ung
giao tử ở muỗi Anopheles. Dùng phòng sốt rét, chống
lây lan.
Thuốc phòng chống lây lan

Primaquin: Tác dụng lên thể ngoài hồng cầu (thể

ngủ) và thể phân liệt của P.vivax, P.ovale và
P.malariae
 Chống tái phát, điều trị tiệt căn
 Phân loại theo tác dụng trị liệu
Thuốc điều trị cắt cơn sốt:
Diệt thể vô tính trong hồng cầu

Thuốc điều trị tiệt căn: Primaquin

Chống tái phát xa do diệt thể vô tính ngoài hồng cầu (tại mô
gan) của P.vivax, P.malariae và P.ovale

Thuốc dự phòng: Proguanil

Dự phòng cho cá thể khi vào vùng sốt rét do diệt thể vô tính
tiền hồng cầu, ngăn cản sự phát triển của KST ở giai đoạn
hồng cầu, ngăn cản sự phát triển của thoa trùng ở gan.

Thuốc chống lây lan cho cộng đồng: Primaquin

Diệt giao bào hoặc làm ung giao bào nên ngăn cản sự hình
thành nang trứng và thoa trùng ở muỗi.
Phân loại theo cấu trúc hóa học

-Artemisinin và dẫn chất:

Dihydroartemisinin (DHA), Artemether, Arteether, Natri
artesunat (AS) (a. artesunic/ NaHCO3), Acid artelinic

-Dẫn chất 4-amino quinolin:

cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin,
ferroquin, pyronaridin, naphthoquin
Dạng dimer: piperaquin

-Dẫn chất 8-amino quinolin :

primaquin, pamaquin, plasmocid, quinocid, Tafenoquin.

-Dẫn chất acridin: mepacrin

 Phân loại theo cấu trúc hóa học
- Dẫn chất aryl-amino-alcol
Quinin và dẫn chất
4 –quinoleinyl methanol: mefloquin
9-phenanthren methanol: halofantrin, Lumefantrin (benflumetol)

- Dẫn chất biguanidic: proguanil, cycloguanil

- Dẫn chất diaminopyrimidinic: pyrimethamin, trimethoprim
- Dẫn chất sulfonamid: sulfadoxin, sulfadimethoxin
- Dẫn chất sulfon: dapson
- Dẫn chất 2-Hydroxynaphthoquinon: atovaquon
- Dẫn chất diamidine: Furamidin

- Kháng sinh trị sốt rét: các cyclin (tetracyclin, doxycyclin,

TIGECYCLIN), các macrolid và đồng loại (erythromycin, azithromycin,
lincomycin), các fluoroquinolon (ofloxacin, norfloxacin), Rifampicin
Thuốc thiên nhiên Thuốc tổng hợp
Quinin Nhóm I: tác động nhanh
Artemisinin  Amino 4-quinolein
- Cloroquin
- Amodiaquin
 Amino-alcol :
- Mefloquin
- Halofantrin
Nhóm II: tác động chậm
 Thuốc kháng acid folinic
- Proguanil
- Pyrimethamin
 Thuốc kháng acid folic
- Sulfon
- Sulfamid
 Quinin và các muối

Quinin-Quinidin và Cinchonin-Cinchonidin
(8α, 9R)-6’-methoxycinchonan-9-ol Quinin và cinchonidin là đồng phân tả truyền
 Quinin và các muối

N trong nhân
quinuclidin có tính
kiềm trung bình

N trong nhân quinolon

có tính kiềm yếu
(8α, 9R)-6’-methoxycinchonan-9-ol

Cả hai N đều có thể cho muối với các acid

2 loại muối basic
Quinin hydroclorid dihydrat
Quinin sulfat dihydrat
Muối trung tính
Quinin dihydroclorid
 Quinin và các muối

Nhóm vinyl
Chöùc alcol nhì: -CH=CH2 :
Ester hoùa taïo daãn chaát khoâng ñaéng: Khử hoá tạo thành
carbonat quinin. (Aristoquin) hay -CH2-CH3
ethyl carbonat quinin (Euquinin)

Nhoùm methoxy
Deã bò oxy hoùa taïo orto-
diquinon vaø daãn chaát diimin
(coù maøu xanh)
Nhân quinolin:
hấp thu bức xạ tử ngoại,
 ứng dụng định tính, định lượng quinin
 Quinin và các muối
Định tính
- Sắc ký lớp mỏng, so sánh với chất đối chiếu chuẩn

- Phản ứng tạo tủa với thuốc thử chung của alkaloid
(acid picric, tanin, acid phosphomolybdic, …)

-Phản ứng tạo huỳnh quang xanh da trời:

Quinin/acid có oxy (như H2SO4)  dung dịch
nước quinin cho huỳnh quang xanh da trời.
Huỳnh quang mất đi khi thêm HCl
(halogen cản trở phản ứng).
 Quinin và các muối
Định tính
-Phản ứng Thaleoquinin:
phản ứng chung của các alcaloid Cinchona và
các muối Quinin mang nhóm methoxy
dd loãng muối quinin + Br2/NH4OH thừa 
màu đỏ  chuyển màu xanh lục

màu đỏ nhạt
(ortho diquinon) màu xanh lục
(d/c quinodiimin)
- Gốc acid: clorid (AgNO3/HNO3), sulfat (BaCl2), formiat
(phản ứng tráng gương)
Quinin và các muối
Định lượng
- Chuẩn độ acid/base trong môi trường khan:
thường dùng nhất
chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 N
với chỉ thị màu xanh Malachit, tím tinh thể
hoặc đo điện thế.
Tại sao?

- Ngoài ra còn có thể dùng phương pháp đo huỳnh

quang hoặc chuẩn độ qua trao đổi ion, UV.
 Quinin và các muối
Cơ chế tác động
Chưa rõ ràng

Quinin và cloroquin, mefloquin gắn kết với

ferriprotoporphyrin IX, được tạo ra trong quá trình
giáng hoá haemoglobin, gây độc cho ký sinh trùng.

Các chất này còn làm ngưng kết haemozoin, một sắc tố
được tạo từ hemoglobin gây thiếu nguồn thức ăn cần
cho ký sinh trùng sốt rét.
 Quinin và các muối

Cơ chế đề kháng
Gia tăng số lượng gen pfmdr1 mã hóa protein vận
chuyển xuyên màng (ABC membrane transporter -
PfMDR1) làm giảm nồng độ thuốc ở tế bào chất của ký
sinh trùng sốt rét.
Đây cũng là cơ chế chủ yếu mà KST SR đề kháng với
mefloquin, halofantrin, lumefantrin, và các artemisinin
 Quinin và các muối
Chỉ định điều trị
Diệt thể phân liệt trong máu của tất cả các loại Plasmodium,
kể cả KST đã kháng cloroquin,
do đó có tác dụng điều trị cắt cơn sốt.

Chống chỉ định:

Tiền sử mẫn cảm với quinin, huyết cầu tố niệu, viêm thần kinh
thị giác

Tác dụng phụ và độc tính

Trên thần kinh, tim, hemoglobin niệu.
Hội chứng “Cinchonisme” (ù tai, điếc, buồn ngủ, rối loạn giác
quan, chóng mặt).
Quinin và các muối

Quinidin hiệu quả trên KST sốt rét và mạnh hơn

Quinin 2-3 lần nhưng tác dụng phụ loạn nhịp tim.

Ở Hoa kỳ và một số quốc gia khác (nơi không sử dụng

dạng quinin tiêm), quinidin được sử dụng điều trị sốt
rét dạng nặng.
 ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT

Artemisinin là hoạt là hoạt chất chính của

cây Thanh cao hoa vàng hay Thanh hao
(Artemisia annua L.), Họ Cúc (Asteraceae)
Chứa nhóm peroxyd nội rất ít gặp trong thiên nhiên
Thực tế không tan trong nước và trong dầu.
Tan và khá bền trong dung môi không phân cực.
Bền vững với nhiệt  không bị phá huỷ ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ nóng
chảy tinh chế = thăng hoa
Có thể bị phân hủy trong dung môi phân cực.
 ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT
Bản chất hoá học của artemisinin:
là một sesquiterpenlacton có chứa nhóm peroxyd nội
trong cấu trúc 1,2,4-trioxan, quyết định tác dụng diệt
KST sốt rét của hoạt chất.

Nhóm peroxyd nội,

bền vững trong môi
trường trung tính,
bị phân hủy trong
môi trường kiềm
hoặc acid
Nhóm C=O trong chức
lacton có thể khử hóa
tạo nhóm alcol bậc 2.
Nhóm lacton, dễ bị
Các sản phẩm tạo
thuỷ phân trong môi
thành phụ thuộc các
trường kiềm hoặc
tác nhân khử hoá.
acid và cho phản
ứng tạo oxim
 ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT
Với tác nhân khử là NaBH4 sẽ thu được dihydro-
artemisinin (DHA)

Các dẫn chất ether hoá hoặc ester

hoá của DHA có hoạt tính trị sốt rét
tốt hơn artemisinin.
 ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT
Các dẫn chất của artemisinin được sử dụng làm thuốc trị sốt rét

Dihydroartemisinin
H
(DHA)

CH3 (β-) (ether) Artemether

C2H5 (β -) (ether) Arteether

Natri artesunat (AS)

(a. artesunic/
(α-),(ester) NaHCO3)

Acid artelinic
(Ether)

Na dihydroartemisinin hemisuccinat (Artesunat) tan/H2O nhưng

kém bền trong dung dịch nước (do nối ester)  đóng gói dưới dạng
bột, chỉ pha khi dùng.
 acid artelinic (ether và chứa –COOH) bền hơn trong nước
ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT

Artemison đang nghiên cứu lâm sàng

 ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT
Định tính
- Sắc ký lớp mỏng: so với artemisinin chuẩn

- Phổ IR: có đỉnh hấp thu của lacton và nhóm peroxyd giống
phổ của artemisinin chuẩn

- Phản ứng với kali iodid trong môi trường acid, giải phóng iod
cho màu xanh tím với hồ tinh bột. Hoặc với kali dicromat /
H2SO4, tạo màu xanh của acid percromic (phản ứng của nhóm
peroxyd).

- Phản ứng với hydroxylamin hydroclorid trong kiềm và sắt

(III) clorid, tạo hydroxamat sắt có màu tím đậm (phản ứng
của chức lacton)
 ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT
Định lượng
Quang phổ tử ngoại (UV)
Artemisinin và dẫn chất hấp thu yếu ở UV sóng ngắn (< 210 nm),
không thể định lượng trực tiếp bằng UV.

Phản ứng phân hủy trước cột trong môi trường kiềm để chuyển
artemisinin thành dẫn chất Q292 (hấp thu UV mạnh ở 292 nm,
phương pháp của DĐVN II-1994), hoặc trong môi trường acid thành
d/c Q260 (hấp thu UV mạnh ở 260 nm)

Phương pháp khác:

- so màu sau khi phản ứng với vanilin /H2SO4 đđ,
- sắc ký lỏng hiệu năng cao với detector điện hóa (HPLC-EC )
ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT
Tác dụng lên thể phân liệt trong hồng cầu. Có hiệu
lực cao với P. falciparum đã kháng cloroquin và các
thuốc sốt rét khác (đa kháng).

Kết quả rõ rệt nhất với SR thể não ở cả người lớn và

trẻ em.

Không kháng chéo với cloroquin và „ĐÃ!?“ xuất hiện

kháng thuốc.

Artemisinin và dẫn chất cũng có tác dụng với

P.vivax và P.malariae, nhưng không nên dùng nếu
không cần thiết, để tránh tạo chủng đề kháng.

Khá an toàn
 ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT
Cơ chế tác động
Chưa rõ ràng

Dihydroartemisinin  gây ra những thay đổi về hình

thái của màng KST  do tác dụng của gốc tự do.
Thuốc tập trung tác dụng vào các tế bào nhiễm KST và
phản ứng với hemin (hemozoin) trong KST  sinh ra các
gốc hữu cơ tự do độc hại, có thể phá hủy các màng của
KST SR

Fe (II) khử các liên kết peroxyd tạo nên các gốc tự do độc
 ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT

The “iron-triggered cluster bomb”: According to the former theory about the mechanism of
action of artemisinins, FeIIFPIX catalyzes the formation of carbon-based radicals in the
digestive vacuole, deactivating proteins more or less indiscriminately.
 ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT

Recent results suggest that FeII-mediated radical formation takes place in

the cytosol; these radicals specifically inhibit a sarcoplasmic/endoplasmic
reticulum Ca2+ ATPase (SERCA) called PfATP6.
Dẫn chất 4-amino quinolin:
cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin,
ferroquin, pyronaridin, naphthoquin
Dạng dimer: piperaquin

Daãn chaát 4-aminoquinolin: dieät theå

phaân lieät trong maùu, do ñoù duøng ñieàu
trò soát reùt caét côn soát (cloroquin)

R = (CH2)n-N <
n = 3-5 (tối ưu)
- N< (bậc 3, 2, nhất hoặc dị vòng)
Dẫn chất 4-amino quinolin:
cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin,
ferroquin, pyronaridin, naphthoquin
Dạng dimer: piperaquin

Cơ chế tác dụng chống SR của cloroquin và các d/c

4-aminoquinolin còn chưa rõ, nhưng có thể do:

-Thuốc tác động lên quá trình tiêu hoá haemoglobin

bằng cách tăng pH trong nang của tế bào ký sinh
trùng sốt rét

-Cản trở sự tổng hợp nucleoprotein của ký sinh

trùng sốt rét

-Ức chế một số enzym chính của ADN và ARN (Hem

polymerase, protease, ornitrin decarboxylase), do
hậu quả tác động qua lại với ADN
Dẫn chất 4-amino quinolin:
cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin,
ferroquin, pyronaridin, naphthoquin
Dạng dimer: piperaquin
Cloroquin, quinin và mefloquin gắn kết với ferriprotoporphyrin IX,
được tạo ra trong quá trình giáng hoá haemoglobin, gây độc cho KST

Các chất này còn làm ngưng kết haemozoin, một sắc tố được tạo từ
hemoglobin gây thiếu nguồn thức ăn cần cho ký sinh trùng sốt rét.

4-Aminoquinolin tạo phức với

FPIX  độc với KST SR.
Thể kháng CQ: thuốc được
chuyển ra khỏi nang tiêu hóa
của KST SR bởi bơm xuyên màng
có tên là bơm kháng cloroquin
CRT (chloroquine resistance
transporter).
Dẫn chất 4-amino quinolin:
cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin,
ferroquin, pyronaridin, naphthoquin
Dạng dimer: piperaquin

Một số chất
Điện tích dương có thể tạo
của dạng tự Đột biến tại 1 điểm điện tích
nhiên K76 của K76T làm mất điện tích dương của
PfCRT giữ dạng dương PfCRT và mang dạng PfCRT
dication CQ ở lại CQ dication ra ngoài
điểm tác động nội sinh chất của KST
 Acid amin
Nhoùm R khoâng phaân cöïc vaø no Nhoùm R voøng thôm
O O O O O
O O C OH H N CHC OH
2 H2N CHC OH H2N CHC OH H2N CHC OH
H2N CHC OH H2N CHC OH
CHCH3 CH2 CH2 CH2
H CH3 HN
CH3

Glycin (Gly - G) Alanin (Ala - A) Prolin (Pro -P) Valin (Val -V) HN
O O O
OH
H2N CHC OH H2N CHC OH H2N CHC OH
CH2 CHCH3 CH2 Phenylalanin (Phe - F) Tyrosin (Tyr - Y) Tryptophan (Trp -W)
CHCH3 CH2 CH2
CH3 CH3 S
CH3 Nhoùm R tích ñieän döông
Leucin (Leu - L) Isoleucin (Ile - I) Methionin (Met - M) O O O
H2N CHC OH H2N CHC OH H2N CHC OH
CH2 CH2 CH2
Nhoùm R phaân cöïc vaø khoâng tích ñieän CH2 CH2
CH2 CH2 N
O O O CH2 NH NH
H2N CHC OH H2N CHC OH H2N CHC OH NH3 C NH2
CH2 CHOH CH2 NH2
OH CH3 SH
Lysin (Lys - K) Arginin (Arg -R) Histidin (His -H)
Serin (Ser -S) Threonin (Thr - T) Cystein (Cys -C)
Nhoùm R tích ñieän aâm
O O O O
H2N CHC OH H2N CHC OH H2N CHC OH H2N CHC OH
CH2 CH2 CH2 CH2
C O CH2 C O CH2
NH2 C O O C O
NH2 O
Asparagin (Asn - N) Glutamin (Gln - Q) Aspartat (Asp - D) Glutamat (Glu -E)
Dẫn chất 4-amino quinolin:
cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin,
ferroquin, pyronaridin, naphthoquin
Dạng dimer: piperaquin Một số chất có thể
phục hồi điện tích
dương của dạng PfCRT

Cải thiện hiệu quả của CQ trên

dòng đề kháng CQ khi sử dụng
phối hợp
Đa đề kháng: N86Y (Asparagin  Tyrosin) trên gen pfmdr1 (multidrug resistance)
biểu hiện ra bơm xuyên màng (PfMDR1) tương ứng với đột biến pfcrt K76T
Dẫn chất 4-amino quinolin:
cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin,
ferroquin, pyronaridin, naphthoquin
Dạng dimer: piperaquin

R = (CH2)n-N <
n = 3-5 (tối ưu)
- N< (bậc 3, 2, nhất hoặc dị vòng)
Dẫn chất 4-amino quinolin:
cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin,
ferroquin, pyronaridin, naphthoquin
Dạng dimer: piperaquin

Chloroquine analogues with aromatic moieties in the side chain

Amodiaquin: oxy hóa nhóm

p-aminophenol tạo ra
Quinonimin  tác nhân ái
nhân  phá hủy protein

Phối hợp đang sử dụng:

Amodiaquin + sulfadoxin +
pyrimethamin

Terbuquin không sử dụng

trong lâm sàng vì độc tính
trên bạch cầu

Quinonimin
Dẫn chất 4-amino quinolin:
cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin,
ferroquin, pyronaridin, naphthoquin
Dạng dimer: piperaquin

Nhóm chức thân dầu ferrocenyl

ferroquin không gắn được vào bơm
kháng cloroquin CRT
 không thể vận chuyển ra ngoài
nang tiêu hóa
 hiện đang thử nghiệm lâm sàng

Dimer: Piperaquin
hiệu quả chủng kháng
CQ
Phối hợp
dihydroartemisinin-
piperaquin
Dẫn chất 8-amino quinolin :
primaquin, pamaquin, plasmocid, quinocid, tafenoquin.

Dẫn chất 8-aminoquinolin:

diệt giao bào cuả các chủng

Plasmodium, dùng phòng
bệnh  1 liều

diệt thể tiềm ẩn của P.vivax,

P.malariae, dùng điều trị
tiệt căn, chống tái phát
 T1/2 ngắn = 4–6 h, dùng
mỗi ngày trong 14 ngày.
Dẫn chất 8-amino quinolin :
primaquin, pamaquin, plasmocid, quinocid, tafenoquin.

Cơ chế tác dụng: chưa biết rõ ràng

Nhưng cơ chế gây độc: liên quan đến chất trung
gian của primaquin là dẫn chất quinolin-quinon
chất oxyhoá khử chuyển vận điện tử, có khả
năng tác động như chất oxy hóa làm giảm nồng
độ glutathion dự trữ trong gan  cơ chế tái sinh
NADPH bị tổn hại (NADPH cần cho sự khử
glutathion đã bị oxy hóa), hồng cầu bị tan huyết
gây methemoglobin.

 Những người thiếu glucose 6-phosphat

dehydrogenase (G6PD rất cần để tái tạo NADPH)
rất nhạy cảm với primaquin, Tafenoquin  Chống
chỉ định
Dẫn chất aryl-amino-alcol
4 –quinoleinyl methanol: mefloquin

8-amino quinolin 4-amino quinolin

Mefloquin

Nhóm carbinol thay bằng amino, mạch

ngang mang Nitơ làm tăng tác dụng

Dẫn chất 4-carbinol quinolin có gắn

thêm F: tăng cường tác dụng, diệt thể
phân liệt trong máu tốt  Mefloquin

Quinin
Dẫn chất aryl-amino-alcol
4 –quinoleinyl methanol: mefloquin
Diệt thể phân liệt trong máu của cả
4 loài Plasmodium, đặc biệt đối với
P.falciparum đã kháng cloroquin và
kháng nhiều thuốc SR khác.

Dùng điều trị SR với liều duy nhất.

Mefloquin
Nên dùng phối hợp với thuốc khác
để tránh bị kháng
Fansimef: Mefloquin + Fansidar

Hiện nay đã xuất hiện một số chủng

P. falciparum kháng mefloquin và có
sự kháng chéo với halofantrin và
cloroquin.
Cơ chế đề kháng aryl-amino-alcol

Gia tăng số lượng gen pfmdr1 mã hóa protein vận

chuyển xuyên màng (ABC membrane transporter -
PfMDR1) làm giảm nồng độ thuốc ở tế bào chất của ký
sinh trùng sốt rét.
Đây cũng là cơ chế chủ yếu mà KST SR đề kháng với
Quinin, mefloquin, halofantrin, lumefantrin, và các
artemisinin
Dẫn chất aryl-amino-alcol
9-phenanthren methanol: halofantrin, Lumefantrin (benflumetol)

Mefloquin
Nhóm carbinol thay bằng amino,
mạch ngang mang Nitơ làm tăng tác
dụng

Diệt thể phân liệt trong máu

của KSTSR, đặc biệt đối với
P.falciparum.
 Chất kháng chuyển hoá (antimetabolites)

Cơ chế tác dụng của các chất

kháng folic (antifolic)
Sulfamid và sulfon ức chế cạnh
tranh sự tổng hợp acid folic của
Plasmodium
PABA + acid glutamic +
acid folic pteridin dưới tác động của men
dihydropteroat synthetase (DHPS)
Người không tự tổng hợp được
acid folinic acid folic
Cơ chế tác dụng của các chất kháng folinic (antifolinic)
Pyrimethamin và proguanil ức chế đặc hiệu men dihydrofolat
reductase (DHFR) của Plasmodium
 Ngăn chặn sự tạo thành acid tetrahydrofolic
 Ức chế tổng hợp ARN và ADN
Chất kháng chuyển hoá (antimetabolites)
Chất kháng folic (antifolic) = kháng DHPS

Dẫn chất sulfonamid: sulfadoxin, sulfadimethoxin

Tác động chậm

T1/2 lớn

Dẫn chất sulfon: dapson

Chất kháng chuyển hoá (antimetabolites)
Chất kháng folinic (antifolinic) = kháng DHFR
Dẫn chất biguanidic: proguanil, cycloguanil

Prodrug
Chất kháng chuyển hoá (antimetabolites)
Chất kháng folinic (antifolinic) = kháng DHFR
Dẫn chất diaminopyrimidinic: pyrimethamin, trimethoprim

Phối hợp chất ức chế chuyển hóa (DHPS và DHFR)

Fansidar® = sulfadoxin + pyrimethamin
Chất kháng chuyển hoá (antimetabolites)
Chất kháng folinic (antifolinic) = kháng DHFR
Gắn kết giữa pyrimethamin và PfDHFR

Bình thường Biến thể đề kháng

Đột biến điểm tại vị trí gắn kết của PfDHFR với
pyrimethamin: Serin  Asparagin (S108N)
 Cản trở không gian tại nhánh bên của arginin và nhóm
thế cloro
Chất ức chế hô hấp Plasmodium
Dẫn chất 2-Hydroxynaphthoquinon: atovaquon

Malarone (GSK):
Atovaquon + Proguanil

Atovaquon là một quinon thân lipid đã được đưa vào sử dụng.

Do có cấu trúc giống coenzym Q nên ức chế hoạt động của các
ubiquinon của KST
P. Falciparum
Pneumocystis carinii (ký sinh trùng gây bệnh viêm phổi)
Toxoplasma gondii ở những bệnh nhân suy giảm miễn
dịch (HIV/AIDS, ghép cơ quan, hoá trị liệu ung thư) .

Atovaquon còn có hoạt tính ức chế dihydrofolat reductase

(DHFR) của ký sinh trùng, đặc biệt là P. falciparum.
Chất ức chế hô hấp Plasmodium
Dẫn chất 2-Hydroxynaphthoquinon: atovaquon

Atovaquon tạo liên các kết

hydro với phần gắn kết của
Sắt-Sulfur và cytochrome b
 ức chế sự chuyển động của
phần gắn kết Fe-S

Atovaquon cho tác động đồng vận với proguanil, chlorproguanil

nhưng không với cycloguanil và pyrimethamin
 cơ chế chưa rõ
 Sử dụng thuốc

Artesunat, là thuốc chủ yếu sử dụng trong phát đồ

phối hợp điều trị sốt rét của WHO.
Mang lại hiệu quả và nhanh.
Sốt rét ác tính
Vấn đề bào chế dạng IV dùng cho điều trị sốt rét nặng
(kết hợp với doxycyclin or clindamycin).
Cạn kiệt nguồn nguyên liệu
Xuất hiện dòng đề kháng Artemisinin.

Phối hợp dihydroartemisinin-piperaquin

Quinin: vẫn còn tác dụng tốt điều trị sốt rét nặng
(sử dụng dạng tiêm tĩnh mạch kết hợp với
doxycyclin or clindamycin)
 Sử dụng thuốc
Amodiaquin, dẫn chất của 4-aminoquinolin, vẫn còn
hiệu quả kháng lại dạng đề kháng CQ nhưng nhiều
tác dụng phụ.

Mefloquin, arylamino alcohol, sử dụng riêng lẻ

không còn hiệu quả ở vùng Đông Nam Á và cần thiết
phải phối hợp với artesunate

Sự phối hợp giữa lumefantrin (arylamino alcohol)

với artemether: có hiệu quả tốt nhưng đã có vài
case cảnh báo không còn hiệu quả ở Đông Nam Á

Kết hợp giữa chất ức chế chuỗi hô hấp atovaquon và

proguanil cho ra hiệu quả trong điều trị cũng như
dự phòng nhưng đắc.
 Sử dụng thuốc

Primaquin, 8-aminoquinolin, là thuốc chống tái

phát duy nhất thể ngủ P. vivax và P. ovale.
Cũng sử dụng trong phòng bệnh nhưng cần
chú ý đến tác dụng phụ nghiêm trọng ở bệnh nhân
thiếu enzym glucose-6-phosphate-dehydrogenase

Phối hợp dapson và chlorproguanil gần đây được

sử dụng hiệu quả ở Châu Phi nhưng không hiệu
quả ở châu Á