THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN MÁU

VÀ HỆ TẠO MÁU

TS.  Võ  Thị  Cẩm  Vân  

Bộ  Môn  Hoá  Dược  
1  
Ø Đại  cương  về  Cấu  tạo  máu  và  Hệ  Tạo  Máu  

Ø Thuốc  trị  thiếu  máu  

Ø Thuốc  tác  động  lên  quá  trình  đông  máu  

Ø Thuốc  hạ  lipid  máu  

2  
 Đại cương về Cấu Tạo Máu
HUYẾT TƯƠNG
% theo khối lượng
MÁU
% theo
thể tích

Máu 8%
Nước CHẤT TAN

Ion
HUYẾT Chất dinh dưỡng
TƯƠNG
Chất thải
Chất tan khác
Khí
Mô và các chất Hormon
lỏng khác 92%
Tiểu cầu

BẠCH CẦU
TẾ BÀO
MÁU Bạch cầu

Hồng cầu

KHỐI LƯỢNG CƠ THỂ MẪU MÁU

LY TÂM

TẾ BÀO MÁU
% theo số lượng 3  
tế bào
 Vai trò của Máu
HUYẾT TƯƠNG
% theo khối lượng

Điều  hoà  
• pH  nội  môi  thông  qua  hệ  thống  đệm.  
• Lượng  nước  trong  tế  bào  thông  qua  áp  suất  thẩm  
Nước
thấu  keo  của  máu.   CHẤT TAN

Ion
• Nhiệt  độ  cơ  thể.   Chất dinh dưỡng
Chất thải
Chất tan khác
Khí
Bảo  vệ   Hormon

• chống  lại  vi  sinh  vật  gây  bệnh,  độc  tố.  

Tiểu cầu

BẠCH CẦU
• có  thể  chống  mất  máu  khi  tổn  thương   Bạch cầu
thành.  mạch  nhờ  quá  trình  cầm  máu.  
Hồng cầu

Vận  chuyển  
• khí  O2  và  khí  CO2.  
• chất  dinh  dưỡng,  sản  phẩm  đào  thải.  
• hormon  từ  tuyến  nội  Eết  đến  tế  bào  đích.  
TẾ BÀO MÁU
% theo số lượng 4  
tế bào
Đại cương về Sự Tạo Máu

Ở  người,  tuỷ  xương  tạo  ra:  

§ 100%  hồng  cầu  
§ 60-­‐70%  bạch  cầu  (lymphocyte  −  
30%  được  tạo  ra  ở  hạch  
lympho,  lá  lách  và  tuyến  ức)  
§ 100%  Pểu  cầu  

5  
 Thiếu Máu − Anemia

§ Thiếu  máu  tác  động  lên  một  phần  lớn  của  dân  số  thế  giới  
§ Theo  Tổ  Chức  Y  Tế  Thế  Giới  (WHO),  khoảng  25%  dân  số  thế  giới  (~1,6  tỉ  người  bị  
bệnh  thiếu  máu)  

6  
7  
 Thiếu Máu − Anemia

Ở người bình thường, số lượng hồng cầu trong máu ngoại vi là:
-­‐  Nam: 5.400.000 ± 300.000 /ml.
-­‐  Nữ: 4.700.000 ± 300.000/ml  

Thiếu  máu  được  định  nghĩa  là  sự  giảm  số  lượng    
Theo  WHO,  thiếu  máu  là  khi  lượng  
§ hồng  cầu  hoặc    
hemoglobin  <  13  g/dL  ở  nam  hay  <12  
§ Hemoglobin  của  hồng  cầuhoặc
g/dL  ở  nữ  
§ giảm cả hai  ở  máu  ngoại  vi.  

8  
 Thiếu Máu − Anemia

Ảnh hưởng của việc thiếu máu:

Hb giảm sẽ làm giảm oxy ở các tổ chức nên gây ra

§ Thể tích hô hấp tăng, bệnh nhân thở nhanh và tim đập nhanh dẫn đến

tim xung huyết, viêm cơ tim...

§ Não bị thiếu oxy làm rối loạn tâm tính, nhức đầu...

§ Hệ tiêu hóa: viêm lưỡi, teo lưỡi, loét lưỡi

§ Hệ thống da: da xanh, niêm mạc nhợt nhạt, móng tay móng chân dễ

gãy...

9  
 Thiếu Máu − Anemia
HỒNG  CẦU  

• được tạo ra từ tuỷ xương

• sống từ 100 – 120 ngày
• bị tiêu hủy do thực bào ở lách.
• vai trò:
ü vận chuyển O2 từ phổi đến các tế bào
ü vận chuyển CO2 từ các tế bào đến phổi

Hemoglobin
§ Protein cấu trúc bậc 4 phức tạp,
gồm 4 đơn vị con.
§ Mỗi đơn vị liên kết với một heme

10  
 Thiếu Máu − Anemia
HỒNG  CẦU  

Tuỷ xương
khối lượng hồng cầu
sự phân huỷ
hồng cầu
thể tích
huyết tương
nồng độ Hb

lượng oxygen
tiêu thụ
Tim § Sự  tổng  hợp  hồng  cầu  được  

mạch máu
Phổi điều  hoà  bởi  hormon  
lượng oxy trong không khí
erythropoieEn.  
§ Cấu  tạo  là  glycoprotein  
Tạo thành từ:
§ Do  thận  Eết  ra  khi  áp  lực  từng  
ü sự nhân lên nhiều lần của tế bào gốc
ü tổng hợp Hb phần  của  oxy  ở  các  mô  giảm  để  
ü nhân tế bào gốc tống hồng cầu ra ngoài. làm  tăng  lượng  Hb.  
12  
 Thiếu Máu − Anemia

Nguyên  nhân  Thiếu  Máu  

Ức  chế  tổng  hợp  ADN  

Ức  chế  tổng  hợp  Hemoglobin  
(ức  chế  sự  phân  chia  tế  bào)  

Thiếu  vitamin  B12   Thiếu  Sắt  

Thiếu  acid  folic  

Thiếu  máu  hồng  cầu  to   Thiếu  máu  hồng  cầu  nhỏ  
(chứa  nhiều  Hb)   (chứa  ít  Hb)  

13  
 Sắt
Sắt trong
thức ăn
§ Khả  năng  hấp  thu:  Heme  >  Fe2+  >  Fe3+  
§ Sắt  trong  các  chế  phẩm  bổ  sung  (Fe2+)  
dễ  bị  oxy  hoá  tại  dạ  dày  thành  Fe3+.  
§ Acid  trong  dịch  vị  hay  vitamin  C,  
citrate  ngăn  cản  sự  oxy  hoá  và  sự  kết  
Tá tràng
Sắt dự trữ tủa  của  Fe3+  
trong Ferritin
Ức  chế  bơm  proton  H+  !  giảm  acid  dịch  
vị  !  giảm  hấp  thu  sắt.  
Máu
 

§ Nguyên  nhân  thiếu  sắt:  

ü Mất  máu  mạn  ‰nh  (loét  dạ  dày,  tá  tràng,  ung  bướu)  
ü Cung  cấp  không  đủ  sắt  từ  thực  phẩm.  
ü Cản  trở  hấp  thu  sắt.  
14  
 Sắt • Thực  phẩm  
Thiếu  sắt  !  Thiếu  máu  hồng  cầu  nhỏ   • Chế  phẩm  bổ  sung  chứa  sắt  

Thực phẩm giàu Sắt Rau lá sậm màu Lòng đỏ trứng

giúp cơ thể hấp thu

Thịt đỏ sắt hiệu quả
Hạt Quinoa
Bông cải
xanh

Hạt Đậu
Thịt gia cầm
Trái cây
khô
Hào

§ Sắt  có  nguồn  gốc  động  vật  (heme)  dễ  hấp  thu  hơn  từ  nguồn  gốc  thực  vật.  
§ Vitamin  C  giúp  cơ  thể  hấp  thu  sắt  tốt  hơn.  
§ Trà,  café  (alkaloids)  làm  cơ  thể  giảm  hấp  thu  sắt.  
15  
§ Sắt  bổ  sung  bằng  đường  uống  ở  dạng  Fe2+  
 Các chế phẩm chứa Sắt

§ Dạng uống: Fe2+ascorbat, fumarat, sulfat, succinat,

gluconat
§ Dạng tiêm: phức hợp hydroxyd ferric polymaltose 1,79
mmol.
§ U.S.: iron dextran, sodium ferric gluconat, iron sucrose và
ferumoxytol

Tác dụng phụ

§ Phân đen (thường gặp)
§ Kích ứng đường tiêu hoá (đau bụng, táo bón, tiêu chảy)

Sắt dạng tiêm có thể phóng thích quá nhanh và vượt quá khả năng gắn kết của transferrin !
có nhiều ion sắt tự do trong máu gây cản trở hoạt động của neutrophil.

Sắt dạng tiêm có thể được sử dụng trong những trường hợp không tương thích với sắt
đường uống.
16  
 Thiếu máu hồng cầu to
Thiếu  vitamin  B12  và  acid  folic  

§ Acid  folic  và  vitamin  B12  cần  thiết  cho  quá  trình  trưởng  thành  của  hồng  cầu  
§ Chúng  tham  gia  vào  quá  trình  sinh  tổng  hợp  ADN  
§ Thiếu  vit  B12  và  acid  folic  à  tốc  độ  tổng  hợp  tế  bào  chất  và  ARN  vượt  quá  tốc  độ  tổng  
hợp  ADN   ADN

à Hồng  cầu  không  trưởng  thành  và  to  

Dihydrofolate
à Thiếu  máu  hồng  cầu  to  

ase
(DHF)

uct
red
F
DH
Thymidylase
Tetrahydrofolate synthetase

Vit B12 Vit B12 5,10-methyl-

trong thức ăn hoạt tính tetrahydrofolate

Tiền chất
Acid folic hấp thu
5-methyl acid nucleic
trong thức ăn chuyển đổi tetrahydrofolate 17  
 VITAMIN B12
VITAMIN B12

O NH2
O NH2 Tan trong nước, có màu đỏ sậm đặc trưng do
O phức chất của cobalt.
H 2N
NH2
R
O N N
Co+
O H
N N
R = OH hydroxocobalamin
H 2N CN cyanocobalamin
NH2

O O § Định tính theo BP 2013, DDVN IV:

N
NH ü Phổ UV,
N
H
HO H ü Sắc ký lớp mỏng
O
-O
O
P
O
O H H § Định lượng  theo  BP  2013,  DDVN  IV:  
OH
ü Phổ UV   ở 361 nm

18  
 Vitamin B12
Nguyên nhân thiếu Vitamin B12

§ phần lớn do bất thường trong sự hấp thu do thiếu “yếu tố nội
tại” (thiếu máu Biermer).
“Yếu tố nội tại”
- do các tế bào thành dạ dày sinh ra
- là glycoprotein tạo phức được với vitamin B12 để vận chuyển
vitamin này từ ruột non vào máu, sau đó gắn với một protein chuyên chở
là transcobalamin để đến cơ quan dự trữ (gan, các tế bào).
§ Suy dinh dưỡng

ü Thực  phẩm  
ü Chế  phẩm  chứa  vitamin  B12  

19  
Chế phẩm
ü Dạng ống uống: mỗi ống có 100 µg; 1000 µg cyanocobalamin.
ü Dạng tiêm (tiêm bắp): mỗi ống có 1000 µg hydroxocobalamin
Chỉ định
ü trị thiếu máu Biermer
ü hydroxocobalamin được dùng để giải độc cyanid
Chống chỉ định
ü mẫn cảm với vitamin B12
ü u ác tính.
 Acid folic

O
O OH § Acid  folic  không  bền  với  nhiệt,  dễ  bị  phân  

O N
OH huỷ  khi  bảo  quản.  
H
N O § Quá  trình  oxy  hoá  dẫn  đến  sự  tạo  thành  các  
HN N
H L-acid glutamic
H 2N N N sản  phẩm  bất  hoạt  à  hiện  diện  của  các  
acid p-amino-
6-methylpterin benzoic chất  bảo  quản  có  ‰nh  khử  như  ascorbate.  

Sinh  tổng  hợp  

§ Định tính theo BP 2013
-­‐  Tổng  hợp  từ  vi  sinh  vật  đường  ruột   ü Năng suất quay cực, sắc ký lỏng
(Bacillus  subPlis)  và  thực  vật  từ:   ü Năng suất quay cực, sắc ký lớp mỏng
O
O
OH
N NH § Định lượng theo BP 2013
H2N
N
O O O
N NH2 p-aminobenzoic acid ü Sắc ký lỏng
O
P P P OH
HO O O O
OH OH OH
OH O OH
Guanosin triphosphat
OH
NH2
O

L-glutamic acid
21  
Sinh  tổng  hợp  acid  folic  

22  
Weimann,  B.-­‐J.,  Hengartner,  U.,  de  Saizieu,  A.  and  Wehrli,  C.  2011.  Vitamins,  10.  Folic  Acid.  Ullmann's  Encyclopedia  of  Industrial  Chemistry.    
Điều  chế  acid  folic  

Phản  ứng  ngưng  tụ  

O O OH Cl
O Cl
NH2 Br O
HN O + OH
+ N
H Cl
H2N N NH2 Br O
H 2N

O
Cl
Na2SO3 Cl Cl

O OH
O
OH
O N
H
N O
HN N
H
H 2N N N

R.  B.  Angier  et  al.,  Science  (Washington  D.C.  1883)  103  (1946)  667–669    
C.  W.  Waller  et  al.,  J.  Am.  Chem.  Soc.  70  (1948)  19–22.    
S.  Uyeo,  S.  Mizukami,  T.  Kubota,  S.  Takagi,  J.  Am.  Chem.  Soc.  72  (1950)  5339–5340     23  
 Acid folic

Nguyên  nhân  thiếu  acid  folic  

1. Tăng  nhu  cầu  acid  folic  (mang  thai,  cho  con  bú)  
2. Giảm  hấp  thu  do  bệnh  lý  dường  ruột  
3. Nghiện  rượu  
4. Điều  trị  với  các  thuốc  ức  chế  enzym  dihydrofolate  reductase  (methotrexat,  
pyrimethamin,  trimethoprim)  

24  
 Acid folic

Chế phẩm chứa acid folic

§ Acid folic được hấp thu tốt ở ruột (trừ khi có bệnh lý liên quan)
§ Acid folic dùng đường uống không độc. Lượng dư được thải trừ qua phân và
nước tiểu.
§ dạng viên nén 5 ; 0,75 mg. Thành phần trong viên multivitamin, viên dưỡng thai

25  
 Erythropoietin

• Được sử dụng cho các bệnh nhân thiếu máu không thiếu sắt trong
khi
đang hóa trị liệu ung thư với các thuốc alkylant nhóm platin
• thiếu máu vừa phải do suy thận mãn.

* Chú ý khi sử dụng cho các vận động viên vì ngày nay người ta
xem thuốc này như là một kích thích tố thuộc loại doping.

26  
 Tổng kết

1. Máu    bao  gồm  huyết  tương  và  tế  bào  máu.  Các  thành  phần  này  góp  phần  tạo  

nên  vai  trò  quan  trọng  của  máu.  

2. Các  rối  loạn  về  thành  phần  máu  và  quá  trình  hình  thành  tế  bào  máu  sẽ  dẫn  

đến  bệnh  lý.  

3. Thiếu  máu  (định  nghĩa,  phân  loại)  

4. Các  thuốc  điều  trị  thiếu  máu  

ü     Sắt  

ü     Vitamin  B12  

ü     Acid  folic  

ü     Erythropoiexn     27