THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN

QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU

TS.  Võ  Thị  Cẩm  Vân  

Bộ  Môn  Hoá  Dược  
1  
 RỐI LOẠN ĐÔNG MÁU
QUÁ  TRÌNH  ĐÔNG  MÁU  

§ Ngăn  cản  sự  chảy  máu  do  tổn  thương  mạch  máu.  
§ Do  sự  hình  thành  nút  chặn  >ểu  cầu  (cầm  máu  ban  đầu)  và  sợi  huyết  (cầm  máu  thứ  phát)  

§ 3  cơ  chế  chính  của  quá  trình  đông  máu:  

ü Co  mạch   Sự Đông Máu

ü Hình  thành  nút  chặn   Tổn thương
mạch máu
>ểu  cầu  –  Kết  tập  >ểu  
yếu tố

cầu  (cầm  máu  ban   mô

Co mạch
đầu)   Kích hoạt phản ứng
tiểu cầu đông máu
ü Hình  thành  sợi  huyết  
(cầm  máu  thứ  phát)  
tan fibrin
  nút cục máu
đông
cục máu
tiểu cầu đông

Sự đông máu ban đầu Sự đông máu thức cấp

2  
 RỐI LOẠN ĐÔNG MÁU
§ Bất  thường  trong  quá  trình  đông  máu  à  chảy  máu  hoặc  sự  hình  thành  các  cục  máu  đông  
không  cần  thiết.  
§ Sự  tạo  thành  cục  máu  đông  không  cần  thiết  là  rối  loạn  phổ  biến  hơn.  
§ Phòng  ngừa  và  điều  trị  chứng  huyết  khối  bằng  các  thuốc  làm  giảm  sự  đông  máu  hay  gia  
tăng  sự  ly  giải  huyết  khối.  

Huyết  khối  (HK)  

HK  động  mạch  
§ Hình  thành  trên  nền  của  mảng  xơ  vữa  động  mạch  
ü Động  mạch  cung  cấp  máu  cho  >m  à  nhồi  máu  cơ  >m  
ü Động  mạch  cung  cấp  máu  cho  não  à  tai  biến  

HK  =nh  mạch  
§ Hình  thành  trong  knh  mạch  sâu.  Xảy  ra  ở  các  bệnh  nhân  nằm  liệt  giường,  sau  phẫu  thuật.  
§ HK  di  chuyển  đến  phổi,  có  thể  gây  tắc  nghẽn  động  mạch  phổi  à  thuyên  tắc  mạch  phổi.  
3  
 Thuốc phòng và điều trị chứng huyết khối

1.  Thuốc  chống  kết  tập  Hểu  cầu   3.  Thuốc  ly  giải  huyết  khối  
• Aspirin   • Streptokinase  
• Ticlopidin,  Clopidogrel   • alteplase  
• Dipyridamol   • anistreplase  
• Flurbiprofen   • Reteplase  
  • Urokinase  
2.  Thuốc  chống  đông    
• Heparin  và  các  heparin  phân  tử  lượng   4.  Thuốc  cầm  máu  
thấp   • Tại  chỗ  
• Coumarin  và  dẫn  chất   • Toàn  thân  
 
 
4  
 Thuốc chống kết tập tiểu cầu
Sự Đông Máu
Tổn thương
mạch máu

yếu tố
mô

Co mạch Kích hoạt phản ứng

tiểu cầu đông máu

tan fibrin
nút cục máu
cục máu
tiểu cầu đông
đông

Sự đông máu ban đầu Sự đông máu thức cấp

Kích  hoạt  @ểu  cầu  thứ  cấp  

Tiểu  cầu  kết  tập  >ết  ra  các  chất  không  gian  kích  hoạt  các  >ểu  cầu  khác.  
ü Thromboxane  A2  (TXA2)  
ü Seretonin  (5-­‐HT)   Hầu  hết  các  thuốc  chống  kết  tập  @ểu  cầu  hiện  
ü Thrombin   nay  tác  động  lên  sự  kích  hoạt  @ểu  cầu  thứ  cấp.  
ü Adenosine  diphosphate  (ADP)   5  
 Thuốc chống kết tập tiểu cầu
Aspirin  
O OH

O CH3 Bột  >nh  thể  trắng,  vị  chua,  khó  tan  trong  nước  lạnh,  dễ  tan  
O trong  nước  nóng,  các  alcohol  và  các  dung  môi  hữu  cơ.  
acid acetyl salicylic

§ Điều  chế  
O OH O OH
O O O
OH acid O CH3 +
+
H3C O CH3 H3C OH
O
acid salicylic anhydric acetic

§ Tác  dụng  dược  lý  

Ức  chế  men  cyclooxygenase-­‐1  (COX-­‐1)  
à Ngăn  cản  sự  chuyển  hoá  acid  arachidonic  thành  Prostaglandin  H2  và  
Thromboxane  A2   6  
 Hoá  chất  trung  gian  kích  hoạt  Fểu  cầu  
ü Thromboxane  A2  (TXA2)  
ü Seretonine  (5-­‐HT)  
ü Thrombin  
ü Adenosine  diphosphate  (ADP)  
 

phospholipid
màng tế bào

• Các  >ểu  cầu  được  kích  hoạt  là  kết  quả  của  việc  màng  tế  bào  của  >ểu  cầu  giải  phóng  các  
acid  arachidonic.  
• Các  acid  arachidonic  được  chuyển  hoá  thành  Prostaglandin  H2  dưới  sự  xúc  tác  của  
enzym  COX-­‐1.  
• Prostaglandin  sau  đó  được  chuyển  hoá  thành  Thromboxane  A2.    
• Thromboxane  A2  sau  đó  được  phóng  thích  vào  máu  và  kích  hoạt  cho  quá  trình  kết  tập  
>ểu  cầu  hình  thành  cục  máu  đông.   7  
ü Aspirin  ức  chế  enzyme  COX-­‐1  bằng  cách  acetyl  
hoá  COX-­‐1.   cyclooxygenase-1
COX-1 tiểu cầu
ü Cụ  thể,  acetyl  hoá  acid  amin  serin  của  COX-­‐1.  
ü Sự  ức  chế  này  xảy  ra  ở  liều  thấp  (30−300  mg)  
ü Các  NSAID  khác  có  hoạt  •nh  ức  chế  kết  tập  
cyclooxygenase-1
>ểu  cầu  thấp  hơn  aspirin.   acetyl hoá

mạch
nhánh
serin
Liều  thấp  50−100  mg/ngày  
Thấp  hơn  nhiều  so  với  liều  dùng  cho  kháng  viêm,  giảm  đau.  
Liều  cao  làm  tăng  tác  dụng  phụ  của  aspirin  
nhóm acetyl

8  
§ Chỉ  định  
ü Các  trường  hợp  tắc  knh  mạch  sâu  ở  phổi.  
ü Các  cơn  thiếu  máu  cục  bộ  thoáng  qua.  
ü Ngáy  ngừa  nhồi  máu  cơ  >m.  
ü Phòng  ngừa  ung  thư  tuyến  >ền  liệt  và  ung    thư  ruột  kết.  

§ Chống  chỉ  định  

ü Các  bệnh  liên  quan  đến  bệnh  lý  xuất  huyết.  
ü Loét  dạ  dày,  tá  tràng.  
ü 3  tháng  đầu  và  3  tháng  cuối  của  thai  kỳ.  
ü Suyễn  có  thể  bị  nặng  hơn  khi  dùng  các  NSAIDS  nói  chung  do  sự  tạo  thành  các  
leucotrien  khi  acid  arachidonic  bị  ức  chế  tạo  prostaglandin.  

§ Tương  tác  thuốc  

ü Các  NSAIDS  khác  (ibuprofen,  celecoxib)  có  thể  cạnh  tranh  gắn  kết  với  aspirin  
-­‐-­‐>  Giảm  tác  dụng  chống  kết  tập  >ểu  cầu  của  aspirin.  
ü Aspirin  nên  được  sử  dụng  ít  nhất  60  phút  trước  hoặc  8  h  sau  khi  sử  dụng  ibuprofen.  
9  
 Thuốc chống kết tập tiểu cầu
CH3
O O
ü Ức  chế  receptor  P2Y12  ADP.  
Cl ü Ngăn  cản  sự  gắn  kết  ADP  lên  >ểu  cầu.  
N N ü Ticlopidin  gắn  kết  hồi  phục  với  receptor  P2Y12  ADP.  
S S Cl ü Clopidogrel  gắn  kết  không  hồi  phục  với  receptor  P2Y12  
Ticlopidin Clopidogrel ADP.  

§ Chỉ  định  

Ticlopidin  
receptor ü Ngừa  các  biến  chứng  huyết  khối  ở  động  mạch,  sau  
GP IIb/IIIa
hoạt tính cơn  thiếu  máu  cục  bộ  não  do  xơ  vữa  động  mạch.  
ü Ngừa  các  tai  biến  cục  bộ  chính  ở  mạch  vành,  bệnh  
nhân  viêm  động  mạch  mạn  ở  chi  dưới.  
 
tế bào nội mạc bị tổn thương
Clopidogrel  
Ticlopidin, Clopidogel ức chế
quá trình kết tập tiểu cầu được ü Thử  nghiệm  cho  thấy  có  tác  dụng  giảm  tỉ  lệ  tử  vong  
hoạt hoá bởi ADP
trên  bệnh  nhân  xơ  vữa  động  mạch,  nhồi  máu  cơ  >m  
và  đột  quỵ  do  bệnh  >m  mạch.  
§ Tác  dụng  phụ:  kéo  dài  thời  gian  chảy  máu.   10  
 Thuốc chống kết tập tiểu cầu

OH Cơ  chế   Dipyridamole
N
N N
N OH Phosphodiesterase
HO N ATP cAMP AMP
N N
N § Gia  tăng  cAMP  nội  tế  bào  à  ức  chế  kết  tập  >ểu  cầu  
OH § cAMP  ức  chế  chức  năng  của  >ểu  cầu  
Dipyridamol § Gia  tăng  cAMP  nội  tế  bào  à  giảm  sự  phóng  thích  
acid  arachidonic  à  giảm  TXA2  

ü Phòng  ngừa  các  tai  biến  do  huyết  khối.  

ü Kết  hợp  với  các  chất  an>viatmin  K  ở  các  bệnh  nhân  mang  van  giả.  
ü Hay  với  aspirin  trong  các  trường  hợp  tai  biến  mạch  máu  não.  

Các  nhóm  thuốc  chống  kết  tập  Hểu  cầu  tác  động  lên  quá  trình  này  bằng  những  cơ  chế  
khác  nhau.  Do  đó,  có  thể  kết  hợp  các  nhóm  thuốc  để  gia  tăng  kết  quả  điều  trị.  
11  
 Thuốc chống đông máu
Sự Đông Máu đường nội sinh

Tổn thương
mạch máu

yếu tố
mô
đường ngoại sinh
Co mạch Kích hoạt phản ứng
tiểu cầu đông máu

tan fibrin
nút cục máu
cục máu
tiểu cầu đông
đông

Sự đông máu ban đầu Sự đông máu thức cấp

§ Cơ  chế  chung  của  các  thuốc  chống  đông  máu:  

Bất  hoạt  các  yếu  tố  đông  máu  −  heparin  và  dẫn  
chất.  

Ngăn  cản  sự  tổng  hợp  của  các  yếu  tố  đông  máu  
−  coumarin  và  dẫn  chất  
12  
 Thuốc chống đông máu
đường nội sinh

ü Heparin  tự  nhiên   đường ngoại sinh

ü Heparin  phân  tử  lượng  thấp  

ü Pentasaccharide  tổng  hợp  (Fondaparinux)  

Bất  hoạt  các  yếu  tố  đông  máu  −  heparin  và  dẫn  
chất.  

13  
 Thuốc chống đông máu

ü Heparin  dùng  trong  điều  trị  được  chiết  xuất  từ  

ruột  của  lợn  hay  phổi  của  bê.  
ü Polymer  của  disaccharide  bị  sulfate  hoá  
ü Có  •nh  acid  mạnh  do  sự  hiện  diện  của  nhóm  

n  =  10−20  đơn  vị   acid  carboxylic  và  sulfat  à  được  dùng  ở  dạng  
Phân  tử  lượng  ~  20.000g/mol  
muối  Na,  Ca.  

vùng disaccharide vùng disaccharide vị trí gắn kết với antithrombin -Pentasaccharide vùng disaccharide
trisulfate disulfate trisulfate

14  
 Thuốc chống đông máu

ü Heparin  Na  đạt  >êu  chuẩn  khi  chứa  không  dưới  

150  UI/mg  chế  phẩm  

n  =  10−20  đơn  vị  

Phân  tử  lượng  ~  20.000g/mol  
§ Định  dnh  
ü Chống  đông  trên  máu  toàn  phần  
ü Năng  suất  quay  cực  
ü Điện  di   § Định  lượng  
ü Vô  cơ  hoá  và  định  •nh  ion  Na   Đo  hoạt  lực  theo  phương  pháp  vi  sinh  vật  

§ Dạng  dùng  
ü Không  qua  được  màng  tế  bào  khi  dùng  đường  uống  
ü Tiêm  knh  mạch  hay  >êm  truyền.  
ü Tiêm  dưới  da  (vùng  bụng),  muối  sử  dụng  là  muối  Ca  (ống  25.000  UI/mL)   15  
 Chậm Heparin phân ly
và được tái sử dụng
Thrombin hoặc/và yếu tố
đông máu Xa
Nhanh

Thrombin hoặc/và yếu tố

Thrombin hoặc/và yếu tố
đông máu Xa bất hoạt
đông máu bất hoạt

• AnFthrombin  là  tác  nhân  chống  đông  nội  sinh  của  cơ  thể.  
• Các  tác  nhân  chống  đông  máu  nội  sinh  khác:  protein  C,  protein  S.    

§ Chỉ  đinh  
ü Dùng  trong  các  bệnh  huyết  khối  và  bệnh  sinh  huyết  khối.  
ü Do  kích  thước  lớn  và  có  điện  •ch  âm  nên  cả  heparin  và  heparin  có  ptl  thấp  đều  không  
đi  qua  nhau  thai  à  an  toàn  cho  phụ  nữ  có  thai.  

§ Tác  dụng  phụ   § Chống  chỉ  định  

ü Chảy  máu  (theo  dõi  khi  sử  dụng)   ü Dị  ứng  với  heparin   ü Nghiện  rượu  
ü Có  thể  làm  giảm  số  lượng  >ểu  cầu   ü Rối  loạn  chảy  máu   ü Bệnh  nhân  với  phẫu  thuật  
16  
  nào,  mắt,  cột  sống  gần  đây.  
 Chậm Heparin phân ly
và được tái sử dụng
Thrombin hoặc/và yếu tố
đông máu
Nhanh

Thrombin hoặc/và yếu tố

Thrombin hoặc/và yếu tố
đông máu bất hoạt
đông máu bất hoạt

vùng disaccharide vùng disaccharide vị trí gắn kết với antithrombin -Pentasaccharide vùng disaccharide
trisulfate disulfate trisulfate

17  
 Thuốc chống đông máu
Heparin  phân  tử  lượng  thấp  
ü Phân  tử  lượng  trung  bình  <  8.000  g/mol.  
ü Hoạt  lực  không  dưới  70  UI/mg.  

Heparin  phân  tử  lượng  thấp  gắn  chọn  lọc  hơn  với  yếu  tố  đông  máu  Xa.  
Các  chỉ  số  về  dược  động  học  tốt  hơn  

Heparin

heparin làm tăng

sự tương tác giữa
antithrombin với cả
thrombin và yếu tố
Tương tác của antithrombin Xa
với heparin và heparin ptl thấp
là do chuỗi pentasaccharid

Heparin PTL thấp heparin PTL thấp làm

tăng sự tương tác
giữa antithrombin và
yếu tố Xa
18  
 Chậm Heparin phân ly
và được tái sử dụng
Thrombin hoặc/và yếu tố
đông máu
Nhanh

Thrombin hoặc/và yếu tố

Thrombin hoặc/và yếu tố
đông máu bất hoạt
đông máu bất hoạt

19  
 Thuốc chống đông máu
Fondaparinux  
• Pentasaccharide  tổng  hợp.  
• Thành  phần  cấu  trúc  xác  định,  
không  thay  đổi.  
• Dược  động  học  tốt  và  tác  động  
chống  đông  máu  chọn  lọc  hơn.  

§ Đây  là  cấu  trúc  tổng  hợp  của  pentasaccharide  gắn  chọn  lọc  và  kích  hoạt  an>thrombin.  
§ Cấu  trúc  tương  tự  như  vị  trí  gắn  kết  của  heparin  vào  an>thrombin.  
§ Do  có  kích  thước  ngắn  nên  Fondaparinux  không  gắn  kết  được  với  thrombin.  Ức  chế  
chọn  lọc  yếu  tố  Xa  
§ Ít  gắn  chặt  lên  các  protein  à  ít  làm  giảm  sinh  khả  dụng  và  tương  tác  thuốc.  

20  
 Thuốc chống đông máu
đường nội sinh

đường ngoại sinh

Ngăn  cản  sự  tổng  hợp  của  các  yếu  tố  đông  máu  
−  coumarin  và  dẫn  chất  
21  
 Thuốc chống đông máu
Coumarin  và  dẫn  chất  
OH O
vitamin K
CH3

CH3
O O
O O
O 2 CH3
coumarin 4-hydroxycoumarin
polypeptide của
tiền chất yếu tố
Glutamyl đông máu
II, VII, IX và X

Vitamin K
§ Coumarin  và  các  dẫn  chất  chống  đông  máu  nhờ  vào   dạng khử

khả  năng  đối  kháng  vitamin  K  do  có  cấu  trúc  tương  tự  
vitamin  K.  
§ Vitamin  K  cần  thiết  cho  quá  trình  tổng  hợp  các  yếu  tố  
Vitamin K
đông  máu  (yếu  tố  II,  VII,  IX  và  X).   dạng
oxy hoá
yếu tố đông máu
II, VII, IX và X

!-Carboxy-
-Glutamyl

22  
Mối  quan  hệ  cấu  trúc  –  tác  dụng  của  Coumarin  và  dẫn  chất  
NO2

ü Lacton  không  tan  trong  nước.  

OH O OH O

CH3 CH3
ü Chủ  yếu  thế  trên  vòng  lacton,  đặc  
O O 5 4 O O biệt  ở  vị  trí  3,  4.  
3
warfarin
6
Acenocoumarin
7
2 ü Tính  acid  yếu  do  4−OH  à  chuyển  về  
8
O O
coumarin
1
dạng  muối  tan  4−ONa  
OH OH OH
CH3

O O O OO O
Phenprocoumon Dicoumarol

Warfarin  là  thuốc  chống  đông  đường  uống  dùng  phổ  

biến  hiện  nay  và  trong  suốt  50  năm  qua  

23  
Warfarin  

ONa O Dạng  dùng:  uống,  >êm  bắp,  >êm  knh  mạch,  đường  trực  tràng  
CH3 Nồng  độ  đạt  đỉnh  sau  3h  uống  

O O Ái  lực  lớn  với  các  protein  (95-­‐99%)  à  tương  tác  thuốc  lớn  
natri warfarin
O O
§ Điều  chế   O O
+ pyridin
O CH3

OH CH3 OH O

coumarin trans-4-Phenyl-3-buten-2-one warfarin

§ Định  dnh   § Định  lượng  

ü Nhiệt  độ  nóng  chảy   ü Quang  phổ  UV  ở  bước  sóng  308  nm.  
ü IR  
ü SKLM  
§ Chỉ  định  
ü Phản  ứng  hoá  học:  
ü Chống  đông  máu.  
o Phản  ứng  oxy  hoá  của  warfarin  
 
o Phản  ứng  của  ion  Na+   24  
 Thuốc ly giải huyết khối

• Streptokinase  
• alteplase,  
• anistreplase  
• reteplase  
• urokinase  

25  
 Thuốc gây đông máu

§ Chảy  máu  có  thể  là  kết  quả  của  các  bệnh  như  bệnh  máu  khó  đông,  các  trường  hợp  ly  
giải  sợi  huyết  sau  phẫu  thuật  đường  >êu  hoá,  tuyến  >ền  liệt  hay  >ết  niệu.  
§ Hoặc  có  thể  do  sử  dụng  các  thuốc  chống  đông  

H COOH O
CH3

CH3
NH2
H
O 2 CH3
acid tranexamic vitamin K1

26  
 O
CH3

CH3

O 2 CH3
vitamin K1

§ Vitamin K dễ bị oxy hóa thành oxyd.

§ Do đó cần bảo quản vitamin K tránh ánh sáng và không khí.
O O
CH3
CH3
H2O2 + Na2CO3
O
C20H39 dioxan-H2O C20H39
O O

vitamin K1 oxyd vitamin K1

§ Đinh tính Định lượng

ü Phổ UV ü sắc ký lỏng

ü sắc ký lớp mỏng

ü phản ứng tạo màu với KOH trong MeOH
 H COOH

NH2
H
acid tranexamic

§ Định tính § Định lượng

ü Phổ IR ü môi trường khan:
o acid acetic khan,
o acid percloric
o điện thế kế