Bài 

giảng Hóa Dược 2 11/04/2022

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH Mục tiêu học tập

Sau khi học xong bài này, SV có thể:
 Nhớ lại kiến thức về sinh lý cầm máu
Thuốc tác động lên  Phân loại đúng các nhóm thuốc tác động 
quá trình đông máu lên quá trình đông máu
 Phân tích được mối liên quan cấu trúc –
ThS. Mai Thành Tấn tác dụng, tính chất, kiểm nghiệm các 
Bộ môn Hóa Dược, Khoa Dược, UMP thuốc thông dụng
2

1 2

Nội dung

0. Đại cương về sự cầm máu
1. Thuốc gây đông máu ‐ cầm máu
2. Thuốc chống đông máu 0. Đại cương về sự cầm máu

3 4

3 4

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 1
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022

Sinh lý tiểu cầu Sinh lý tiểu cầu

Tiểu cầu Tiểu cầu
 Màng: nhiều lõm   Stiếp xúc & xốp  Số lượng: 150.000 – 300.000/mm3
 Lớp khí quyển: nhiều glycoproteinHT, gồm   Hormon  sản xuất: thrombopoitein
các yếu tố đông máu I, V, VIII, XIII
 Đặc tính:
 Bào tương: tiểu hạt , thể đông đặc (giàu  • Dễ kết dính vào lớp collagen lòng mạch 
Ca2+, serotonin, adrenalin, ADP, ATP), ty 
thể, hạt glycogen • Dễ kết tụ với nhau

7 9

7 9

Quá trình cầm máu
Sự cầm máu

Giai đoạn cầm máu tức thời
 Sự co thắt mạch máu
 Sự thành lập nút chận tiểu cầu
Giai đoạn cầm máu duy trì
 Sự thành lập sợi huyết  đông máu
 Sau đông máu
11
Cầm máu tức thời Cầm máu duy trì 12

11 12

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 2
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022

Sự kết tập
tiểu cầu
Giai đoạn cầm máu duy trì

 30 chất ảnh hưởng lên sự đông máu
 Các yếu tố đông máu: I  XIII
Xa, Va

Prothrombin Thrombin
(Yếu tố II) (IIa)
Ca2+, XIII
Fibrinogen Fibrin
(Yếu tố I) (Ia)
13 14

13 14

Rối loạn đông máu

 Xuất huyết
 Huyết khối
• Huyết khối động mạch
o Mạch vành  nhồi máu cơ tim
o Mạch máu não  nhồi máu não
• Huyết khối tĩnh mạch
o Ở tĩnh mạch sâu  thuyên tắc phổi
16 17

16 17

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 3
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022

1. Thuốc đông máu – cầm máu

Huyết khối
18 19

18 19

Aprotinin

Aprotinin

Polypeptid gồm 58 acid amin
Reject 5/2008
Chiết từ phổi bò
21 2/2012 cho phép lưu hành lại 23

21 23

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 4
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022

Aprotinin Aprotinin

Cấu trúc Cơ chế tác dụng
 Polypeptid gồm 58 acid amin  Ức chế cạnh tranh các protease Serin 
(trypsin, chymotrypsin, plasmin) với nồng 
Chỉ định
độ 125.000 IU/mL
 Chứng chảy máu do ly giải fibrin
 Ức chế kallikrein ở 300.000 IU/mL  ức 
 Kiểm soát chảy máu trong phẫu thuật  chế hình thành yếu tố XIIa  ức chế sự 
tim phổi và các bệnh chứng khác phân giải fibrin (kallikrein inactivator)

24 25

24 25

Acid tranexamic

Acid tranexamic

Trans‐4‐(aminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid

26 27

26 27

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 5
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022

Acid tranexamic Acid tranexamic
Chỉ định
Action and use 
 Chảy máu do ly giải fibrin, do thuốc ly giải  Antifibrinolytic
fibrin Preparations
Tranexamic Acid Injection
 Rong kinh, băng huyết Tranexamic Acid Mouthwash
Tranexamic Acid Tablets 
 Xuất huyết tiêu hóa
Appearance 
 Tiểu ra máu White or almost white, crystalline powder. 

Solubility 
 Chảy máu trong phẫu thuật RHM Freely soluble in water and in glacial acetic acid, practically insoluble in 
acetone and in ethanol (96 per cent). 
30 31

30 31

Acid tranexamic Acid tranexamic

IDENTIFICATION IMPURITIES
Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24). 

TEST
pH: 7.0 – 8.0
C. (RS)‐4‐(aminomethyl)cyclohex‐1‐
Related substances
enecarboxylic acid
Halides expressed as chlorides A. trans,trans‐4,4’‐(iminodimethylene) 
Heavy metals, Loss on drying, Sulfated ash di(cyclohexanecarboxylic) acid

ASSAY
Dissolve 0.140 g in 20 mL of anhydrous acetic acid R. Titrate with 0.1 M 
perchloric acid, determining the end‐point potentiometrically (2.2.20). 
1 mL of 0.1 M perchloric acid is equivalent to 15.72 mg of C8H15NO2. 

32 B. cis‐4‐(aminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid D. 4‐aminomethylbenzoic acid 33

32 33

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 6
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022

Vitamin K

Vitamin K1

34 35

34 35

Vitamin K1 Vitamin K1

Chỉ định Lưu ý khi sử dụng
 Phòng & trị chứng chảy máu do thiếu   Ảnh hưởng đến sự phát triển của thai nhi 
vitamin K1, do sử dụng lâu dài kháng sinh  vào tháng cuối thai kì
phổ rộng
 Thận trọng khi chỉ định cho 8 tháng đầu 
 Phòng chứng xuất huyết ở trẻ sơ sinh thai kì
 Giảm thrombin hoặc sự chuyển hóa   Chống chỉ định cho tháng cuối thai kì
vitamin K bị ảnh hưởng bởi thuốc
36 37

36 37

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 7
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022

Thuốc cầm máu Thuốc cầm máu
Thuốc cầm máu tại chỗ Thuốc cầm máu toàn thân
 Adrenalon HCl  Etamsylat
 Calci alginat  Hemocoagulase
 Pectin
 Etamsylat
 Hydrogen peroxyd
 Hemocoagulase
39 40

39 40

2. Thuốc ức chế sự cầm máu 2.1. Thuốc kháng kết tập tiểu cầu

42 43

42 43

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 8
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022

Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu

• Ức chế COX
– Aspirin, flurbiprofen Thuốc ức chế COX
• Ức chế receptor ADP
– Ticlodipin, clopidogrel, prasugrel
– Ticagrelor, cangrelor
• Ức chế tái hấp thu adenosin, ức chế 
thromboxan receptor, GP IIb/IIIa receptor
45

44 45

Aspirin Cơ chế tác động của ASA

Tác dụng
 Ức chế COX‐1 bằng cách 
acetyl hóa Ser530  ngăn 
chặn sự thành lập 
thromboxan A2 (TXA2)
 Ức chế không thuận nghịch, 
ở liều 30 – 300 mg (liều 
thông dụng 81 mg)
 Kháng kết tập tiểu cầu mạnh 
nhất trong các NSAIDs
46 47

46 47

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 9
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022

Ser530
Cơ chế tác động của ASA

acetylation
Serine 530 of serine 530
by aspirin

PDB: 1CVU
Kiefer J.R. et al. (2000),
Nature, 405, 97‐101

Acid arachidonic gắn kết với cyclooxygenase‐2
48 49

48 49

Acetyl‐Ser530
Aspirin

Chỉ định
Salicylat

Arg120  Ngừa đột quị thứ phát (tim, não)
Tyr355  Cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua (TIA)
 Tắc tĩnh mạch sâu ở phổi

PDB: 1PTH
 Giảm tỉ lệ tử vong 25% ở BN ĐTN
Loll P.J. et al. (1995),
Nature Structural Biology,
2(8), 637‐643
 Khác: phòng K tuyến tiền liệt, K ruột kết
Tác dụng của aspirin trên COX‐1 50 51

50 51

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 10
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022

Thuốc ức chế P2Y12 receptor

Thuốc ức chế
receptor P2Y12 của ADP

53 54

53 54

Ticlodipin Ticlodipin

Tác dụng
Chỉ định
 Là dẫn xuất thienopyridin  Ngừa biến chứng huyết khối động mạch: 
 Ức chế thuận nghịch receptor 
P2Y12 của ADP trên bề mặt  sau tai biến mạch máu não, nhồi máu cơ 
tiểu cầu tim
 Ức chế sự hoạt hóa của 
glycoprotein GP IIb/IIIa  ức chế   Ngừa thiếu máu cục bộ quan trọng: mạch 
fibrinogen liên kết với tiểu cầu  vành, viêm động mạch mạn, tắc nghẽn 
hoạt hóa  kháng kết tập tiểu  chi dưới…
cầu & co cục máu đông
55 56

55 56

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 11
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022

Clopidogrel Clopidogrel

Tác dụng
 Dẫn xuất thienopyridin
 Ức chế không thuận nghịch 
receptor P2Y12 của ADP trên 
bề mặt tiểu cầu
 Giảm biến cố do xơ vữa 
động mạch (nhồi máu cơ tim, 
TBMM não) hoặc bệnh động 
mạch ngoại biên
 Ít TDP tiêu hóa hơn aspirin
Sharma AR, Rai PS (2016) Efficacy of Clopidogrel Drug and Response Prediction with Special 
57 Reference to Recent Paradigm Shift. Int J Drug Dev& Res 8: 016‐019 58

57 58

Prasugrel Thuốc ức chế P2Y12 receptor

BRILINTA by AstraZeneca
FDA approved 7/2011
Ức chế thuận nghịch P2Y12 receptor
tại allosteric

 Daiichi Sankyo Co., 2009
 Tác dụng: như clopidogrel
 Chỉ định: giảm biến cố tim mạch do huyết khối, 
Nucleosid
can thiệp mạch vành analogue
KENGREAL by Chiesi
FDA approved 6/2015
59 60

59 60

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 12
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022

Dipyridamol

Nhóm khác

Sự gia tăng cAMP nội bào  ức chế chức năng tiểu 
cầu,  phóng thích acid arachidonic   TXA2
62 63

62 63

Ticlodipin
Dipyridamol
Dipyridamol Clopidogrel
Prasugrel

Chất đối vận P2Y12

Chỉ định GP IIb/IIIa receptor

 Phòng ngừa các tai biến do huyết khối
 Kết hợp với các antivitamin K ở các bệnh 
nhân mang van giả Aspirin

 Kết hợp với aspirin trong các trường hợp  Chất đối vận glycoprotein GP IIb/IIIa
tai biến mạch máu não  Tirofiban
 Eptifibatide
 Abciximab (kháng thể đơn dòng)
64 65

64 65

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 13
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022

2.2. Thuốc chống đông Thuốc kháng vitamin K

68 69

68 69

Thuốc kháng vitamin K Dẫn chất coumarin

Vitamin K Coumarin

 R = CH3   Hoạt  nh vitamin K (cần để tạo yếu tố II, VII, IX, X)
 Hoạt  nh kháng vitamin K  R = ?

Monocoumarin Dicoumarin Phenylindanedion

70 71

70 71

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 14
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022

Dẫn chất indanedion Warfarin natri
Chỉ định
 Huyết khối tĩnh mạch, thuyên tắc phổi 
cấp tính, phòng huyết khối ở người bất 
động kéo dài sau phẫu thuật
 Phòng bệnh tim có nguy cơ nghẽn mạch 
(thay van tim, rung thất, thiếu máu cục 
bộ), bệnh mạch vành (đau thắt ngực, 
NMCT)
72 73

72 73

Warfarin natri Warfarin natri

Preparations  IDENTIFICATION
Warfarin Oral Suspension  A. Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24). 
Warfarin Tablets  B. Dissolve 1 g in 10 mL of water R, add 5 mL of nitric acid R and filter. To 
the filtrate add 2 mL of potassium dichromate solution R1 and shake for 5 
Action and use  min. Allow to stand for 20 min. The solution is not greenish‐blue when 
Vitamin K epoxide reductase inhibitor; oral anticoagulant (coumarin).  compared with a blank. 
C. It gives reaction (b) of sodium (2.3.1). 
Appearance 
White or almost white, hygroscopic, amorphous powder.  ASSAY
   Dissolve 0.100 g in 0.01 M sodium hydroxide and dilute to 100.0 mL with the 
Solubility  same solvent. Dilute 10.0 mL of the solution to 100.0 mL with 0.01 M sodium 
Very soluble in water and in ethanol (96 per cent), soluble in acetone, very  hydroxide. Dilute 10.0 mL of this solution to 100.0 mL with 0.01 M sodium 
slightly soluble in methylene chloride.  hydroxide. Measure the absorbance (2.2.25) at the absorption maximum at 
308 nm. 
74 75

74 75

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 15
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022

Warfarin natri

IMPURITIES
Specified impurities: B, C

B. 4‐hydroxy‐2H‐1‐benzopyran‐2‐one 
Heparin
(4‐hydroxycoumarin)

A. (5RS)‐3‐(2‐hydroxyphenyl)‐5‐
phenylcyclohex‐2‐enone

C. (3E)‐4‐phenylbut‐3‐en‐2‐one 
(benzalacetone)
76 77

76 77

Heparin Heparin
 n = 10 – 20 đơn vị
 M  20.000
 Phải đạt không dưới 
150 UI/mg chế phẩm

 Chiết xuất từ ruột lợn hay phổi bê
 Là polymer của disaccarid bị sulfat hóa
 Có tính acid mạnh do nhóm ‐COOH và ‐SO3H 
Vị trí gắn kết với antithrombin - pentasaccarid
 tạo muối Na, Ca
78 79

78 79

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 16
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022

Heparin Heparin

Cơ chế tác dụng
Action and use 
Trình tự
Anticoagulant. 
Pentasaccarid
Preparation 
Heparin
không
Heparin Injection
phân đoạn
Potency 
nhanh
Minimum 180 IU/mg (dried substance). 

chậm Appearance 
White or almost white, hygroscopic powder. 
(AT3)
Solubility 
(Factor IIa) Freely soluble in water. 
80 81

80 81

Heparin Heparin

Tác dụng
IDENTIFICATION
A. It delays the clotting of recalcified citrated sheep plasma (see Assay).   Tạo phức hợp với antithrombin III (AT3) 
B. Nuclear magnetic resonance spectrometry (2.2.33). 
    C. Liquid chromatography (2.2.29) as described in the test for related 
do gắn với các đầu cực (+) của Lysin tạo 
substances with the following modifications.  thành chất chống đông
  D. It complies with the test for sodium (see Tests). 

ASSAY  Có thể gắn với protamin (một protein đa 
Carry out the assay of heparin (2.7.5). The estimated potency is not less than 
90 per cent and not more than 111 per cent of the stated potency. The 
cationic chiết từ tinh dịch cá hồi)  giải 
confidence limits of the estimated potency (P = 0.95) are not less than 80 per 
cent and not more than 125 per cent of the stated potency. 
độc heparin khi quá liều

82 83

82 83

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 17
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022

Heparin Heparin
Chỉ định Dạng dùng
 Phòng và trị huyết khối tĩnh mạch sâu  Tiêm SC: ở vùng bụng, dạng muối calci 
 Phòng và trị huyết khối nghẽn mạch phổi ống 25.000 IU/mL, liều dùng là 1500 
IU/10 kg
 Liều thấp phòng huyết khối tĩnh mạch 
sâu hay nghẽn mạch phổi ở bệnh nhân   Tiêm IV
đại phẫu, bệnh nhân cần bất động lâu
 Tiêm truyền
* Dùng được cho phụ nữ có thai
84 85

84 85

Heparin
phân tử lượng thấp
(LMWH = Low molecular weight heparin)

86 87

86 87

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 18
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022

Heparin phân tử lượng thấp Heparin phân tử lượng thấp

Tính chất  Enoxaparin Na
 M < 8000  Reviparin Na
 Hoạt lực lực không dưới 70 IU/mg của   Dalteparin Na
yếu tố chống đông Xa, tỉ số của hoạt tính 
 Nadroparin Ca
chống yếu tố Xa và yếu tố IIa không được 
dưới 1,5  Tinzaparin Na
 Bột trắng, tan trong nước  Cartoparin Na
88 89

88 89

Heparin phân tử lượng thấp Heparin phân tử lượng thấp

Appearance 
White or almost white powder, hygroscopic. 
  
Solubility 
Freely soluble in water.

IDENTIFICATION
 A. Nuclear magnetic resonance spectrometry (2.2.33). 
     B. The ratio of anti‐factor Xa activity to anti‐factor IIa activity, determined as  
described under Assay, is not less than 1.5. 
Enoxaparin Na  C. Size‐exclusion chromatography (2.2.30). 
  D. It gives reaction (a) of sodium or the reactions of calcium (as appropriate)

90 91

90 91

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 19
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022

Heparin phân tử lượng thấp Heparin phân tử lượng thấp
Chỉ định
ASSAY  Ngừa và trị các chứng huyết khối
The anticoagulant activity of low‐molecular‐mass heparins is determined in vitro 
by 2 assays which determine its ability to accelerate the inhibition of factor Xa 
(anti‐Xa assay) and thrombin, factor IIa (anti‐IIa assay), by antithrombin III.
Chống chỉ định
The International Units for anti‐Xa and anti‐IIa activity are the activities   Có biểu hiện xuất huyết
contained in a stated amount of the International Standard for low‐molecular‐
mass heparin.  Viêm màng trong tim nhiễm khuẩn cấp
Heparin low‐molecular‐mass for assay BRP, calibrated in International Units by  
comparison with the International Standard using the 2 assays given below, is 
 Suy thận nặng, THA không kiểm soát 
used  as reference preparation.  được, xuất huyết não
92 93

92 93

Pentasaccharid

Pentasaccharid
Fondaparinux

 Cấu trúc xác định, tương tự vị trí gắn kết của heparin & 
antithrombin
 Kích thước ngắn  ức chế chọn lọc yếu tố Xa
 Nguy cơ giảm tiểu cầu thấp hơn so với heparin hay LMWH
94 95

94 95

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 20
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022

Thuốc ức chế trực tiếp
Thrombin (yếu tố IIa)

97 98

97 98

Thuốc ức chế trực tiếp thrombin Thuốc ức chế trực tiếp thrombin

 Ức chế trực tiếp yếu tố 
IIa có hồi phục
 Dùng được PO PDB ID: 1KTT
Hauel, N.H., Nar, H., Priepke, H., Ries, U., Stassen, 
 Chỉ định: phòng tai biến  J.M., Wienen, W. (2002) J Med Chem 45: 1757‐1766
thuyên tắc huyết khối 
tĩnh mạch, đột quị thứ  Structure‐based design of novel potent 
phát 99
nonpeptide thrombin inhibitors 100

99 100

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 21
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022

Thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa
 Rivaroxaban (Bayer)
 Apixaban (Pfizer & Bristol‐Myers Squibb)
Thuốc ức chế trực tiếp  Edoxaban (Daiichi Sankyo)
yếu tố Xa  Betrixaban (Portola Pharmaceuticals)
 Darexaban (Astellas)
 Eribaxaban (Pfizer) Dùng đường uống

 Letaxaban (Takeda)
101 102

101 102

Thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa Thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa

PDB ID: 2W26
Roehrig, S., Straub, A., Pohlmann, J., Lampe, T., 
Pernerstorfer, J., Schlemmer, K., Reinemer, P., 
Perzborn, E. (2005) J Med Chem 48: 5900‐5908

Factor Xa in complex with BAY59‐7939 (Rivaroxaban)
103 104

103 104

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 22
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022

Thuốc ly giải huyết khối

 Streptokinase
• Từ dịch nuôi cấy Streptococcus

Thuốc ly giải huyết khối  Urokinase
(Thuốc làm tiêu sợi huyết)
• Từ dịch nuôi cấy TB thận người

 Alteplase, anistreplase, reteplase
• Công nghệ ADN tái tổ hợp

 Plasminogen
106 107

106 107

Thuốc ly giải huyết khối
Thuốc Chỉ định
Streptokinase Nhồi máu cơ tim cấp
Urokinase Huyết khối, chứng nghẽn ĐM, TM
Nhồi máu cơ tim cấp, nhồi máu  Thank you!
Alteplase
não, nghẽn mạch máu phổi cấp
Ly giải huyết khối trong NMCT cấp 
Anistreplase
ở BN dưới 75 tuổi trong 6 giờ đầu
Ly giải huyết khối trong NMCT cấp  Email: mthtan@ump.edu.com
Reteplase trong 12 giờ đầu sau triệu chứng  Website: http://maithanhtan.com
Facebook: http://www.facebook.com/maithanhtan
đầu tiên
108

108 113

ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 23