CƠ CHẾ CẦM - ĐÔNG MÁU

MỤC TIÊU:
1. Nêu được những yếu tố tham gia vào quá trình hoạt hoá cầm - đông máu
2. Trình bày được tên gọi và phân nhóm các yếu tố đông máu huyết tương
3. Trình bày được các giai đoạn của cầm máu kỳ đầu, đông máu huyết tương,
quá trình tiêu sợi huyết
4. Nêu được các chất ức chế đông máu sinh lý
1. Mở đầu
Cầm – đông máu là biểu hiện của quá trình sinh lý và sinh hoá, là sự thay
đổi tình trạng vật lý của máu do sự biến chuyển của protein hoà tan thành dạng
gel rắn (sợi huyết). Sự biến chuyển này nhằm mục đích cuối cùng là hạn chế sự
mất máu ở nơi có tổn thương thành mạch. Quá trình cầm - đông máu còn tham
gia giữ toàn vẹn của mạch máu và tình trạng lỏng của máu.
Quá trình cầm - đông máu là sự tác động lẫn nhau giữa ba thành phần cơ
bản: thành mạch máu, tế bào máu và các protein huyết tương dưới hình thức các
phản ứng enzym.
Các phản ứng enzym hoạt động theo yêu cầu và bị điều hoà bởi các yếu tố
tác động ngược chiều gọi là các chất ức chế sinh lý khiến cho sự hoạt hoá đông
máu chỉ khu trú ở nơi tổn thương.
Nhờ sự cân bằng sinh lý giữa hai hệ thống một bên là xu hướng làm đông,
một bên là hạn chế đông làm cho máu luôn giữ ở dạng lỏng để lưu hành trong hệ
tuần hoàn và duy trì sự sống, đồng thời có thể tạo cục đông tại chỗ mạch máu bị
tổn thương. Mất sự cân bằng này sẽ dẫn đến hậu quả tắc mạch hoặc chảy máu.
2. Những yếu tố tham gia hoạt hoá quá trình cầm - đông máu
2.1. Nội mạc và dưới nội mạc huyết quản: Khi có tổn thương thành mạch, làm
lớp dưới nội mạc tiếp xúc với máu sẽ hoạt hoá tiểu cầu và các yếu tố tiếp xúc.
2.2. Tiểu cầu: Chức năng dưỡng mạch, tạo nút tiểu cầu mà vấn đề chính cho
chức năng này là những phản ứng: dính, giải phóng, ngưng tập tiểu cầu, làm co
mạch ở chỗ tổn thương và tham gia vào quá trình đông máu và ảnh hưởng đến
quá trình tiêu sợi huyết.

57
 Dính tiểu cầu: Sau khi mạch máu bị tổn thương, tiểu cầu dính vào tổ chức
liên kết dưới nội mạc. Chức năng chính này dựa vào một phần yếu tố Von-
Willebrand trong huyết tương. Dính tiểu cầu cũng phụ thuộc vào
glycoprotein của màng tiểu cầu.
 Phản ứng giải phóng: Collagen hoặc thrombin tác động đi đến giải phóng
các chất từ các hạt tiểu cầu trong đó có ADP, serotonin, fibrinogen,
lysosoman, enzym và yếu tố 4 tiểu cầu (yếu tố chống heparin) collagen và
thrombin hoạt hoá tiểu cầu tổng hợp prostaglandin dẫn đến hình thành một
chất không ổn định là thromboxan A2 làm giảm AMP vòng của tiểu cầu và
bắt đầu phản ứng giải phóng. Phản ứng giải phóng bị ức chế bởi một chất có
tác dụng làm tăng AMP vòng của tiểu cầu, đó là prostaglandin prostacyclin
(PGI2) được tổng hợp ở dưới nội mạc.
 Ngưng tập tiểu cầu: ADP và thromboxan A2 được giải phóng tạo ra những
đám dính tiểu cầu ở chỗ thành mạch bị tổn thương. ADP làm cho tiểu cầu
trương lên và màng các tiểu cầu kề nhau dính chặt vào nhau, cứ như vậy
phản ứng giải phóng tiếp ADP và thromboxan A2 dẫn đến ngưng tập thứ phát
và kết quả là dính tiểu cầu hình thành một khối tiểu cầu đủ lớn để nút vùng
nội mạc bị tổn thương.
2.3. Các yếu tố đông máu huyết tương
Tên gọi: 13 protein đã được xác định và ký hiệu bằng chữ số La mã, hai
protein mới được xác định gần đây không mang chữ số La mã.
2.3.1. Các yếu tố đông máu
Các yếu tố đông máu đều là những glycoprotein, về phương diện chức năng
chúng thuộc những nhóm khác nhau tuỳ theo chúng là zymogen, đồng yếu tố
hoặc chỉ là cơ chất như fibrinogen. Tám yếu tố là zymogen nghĩa là những
protein có khả năng chuyển thành một chất có hoạt tính enzym. Yếu tố XIII là
zymogen của một transglutaminase. Prekallikrein và các yếu tố XII, XI, IX, X,
VII, II đều là những zymogen của serin protease.
2.3.2. Các nhóm yếu tố
 Bốn yếu tố tham gia vào giai đoạn đầu - giai đoạn do tiếp xúc được gọi
chung là các yếu tố tiếp xúc đó là: yếu tố XI, XII, prekallikrein, Kinninogen

58
 có đặc tính không phụ thuộc vào vitamin K khi tổng hợp, không phụ thuộc
Ca++ trong quá trình hoạt hoá, ổn định tốt trong huyết tương lưu trữ và là
những yếu tố bền vững.
 Nhóm prothrombin gồm các yếu tố II, VII, IX, X. Đây là các yếu tố phụ
thuộc vào vitamin K khi tổng hợp và cần có Ca++ trong quá trình trình hoạt
hoá. Trừ yếu tố II, các yếu tố còn lại không bị tiêu thụ trong quá trình đông
máu (có mặt trong huyết thanh); ổn định trong huyết tương lưu trữ.
 Nhóm fibrinogen gồm các yếu tố I, V, VIII, XIII. Thrombin có tác dụng qua
lại với tất cả các yếu tố này. Các yếu tố bị tiêu thụ trong quá trình đông máu
(không có mặt trong huyết thanh), yếu tố V và VIII mất hoạt tính trong huyết
tương lưu trữ.
Bảng 1.11: Các yếu tố đông máu huyết tương
Tên gọi cũ Tên gọi hiện nay
(theo số La mã)
I Fibrinogen
II Prothrombin
III Yếu tố tổ chức, Thromboplastin
IV Ion Canxi (hiện nay không xếp vào yếu tố đông máu)
V Proaccelerin, Plasma Accelerator Globulin
VII Proconvertin
VIII Yếu tố chống Hemophilia A
IX Yếu tố chống Hemophilia B, Yếu tố Christmas
X Yếu tố Stuart
XI Yếu tố chống Hemophilia C, Plasma Thromboplastin
Antecedent
XII Yếu tố Hageman, yếu tố tiếp xúc
XIII Yếu tố ổn định sợi huyết
Hai yếu tố mới:
- Prekallikrein : Fletcher Factor
- High Molecular Weigh Kininogen (H.M.W.K)
(Kininogen trọng lượng phân tử lớn) : Fitzgerald Factor

59
2.4. Yếu tố tổ chức
Sự tiếp xúc của máu với tổ chức dập nát sẽ phát động quá trình đông máu,
khởi phát do một lipoprotein gọi là yếu tố tổ chức hay thromboplastin ngoại sinh.
Các phần lipid và protein của yếu tố tổ chức đều cần thiết cho đông máu nhưng
tính đặc hiệu nằm trên phần protein.
Yếu tố tổ chức không có hoạt tính enzym nhưng tác động như một đồng
yếu tố trong hoạt hoá yếu tố VII, X.
2.5. Ion canxi
Ion canxi tạo thuận lợi cho các protein phụ thuộc vitamin K kết hợp với
phospholipid. Những ion này cũng can thiệp vào các phản ứng không có liên
quan đến protein phụ thuộc vitamin K và cũng cần thiết cho sự thể hiện hoạt tính
enzym của yếu tố XIIIa, cho sự ổn định yếu tố V và phức hệ yếu tố von-
Willebrand và yếu tố VIII: C.
3. Các giai đoạn của cơ chế cầm - đông máu (ba giai đoạn)
* Cầm máu ban đầu (giai đoạn thành mạch tiểu cầu),
* Đông máu huyết tương,
* Tiêu sợi huyết
3.1. Giai đoạn cầm máu ban đầu: Xảy ra ngay khi thành mạch bị tổn thương.
Thành mạch tổn thương

Tiểu cầu

Dính vào Collagen
(Lớp dưới nội mạc mạch máu)

ADP, Ca++, Mg++.....

Kết dính có hồi phục  yếu tố tiểu cầu

Thrombin TC 

60
 Kết dính không hồi phục

Thrombin huyết tương 

Đinh cầm máu (nút tiểu cầu)

 Khi thành mạch bị tổn thương, lớp dưới nội mạc bị bộc lộ và tiểu cầu dính
vào lớp dưới nội mạc với sự có mặt của yếu tố von-Willebrand và yếu tố tiểu
cầu GPIb.
 Tiểu cầu dính vào tổ chức dưới nội mạc và giải phóng ra các sản phẩm ADP,
serotonin, epinephrin và các dẫn xuất của prostaglandin, đặc biệt là
thromboxan A2. Một số sản phẩm này thúc đẩy quá trình ngưng tập tiểu cầu.
 Các tiểu cầu dính vào nhau, kết quả là hình thành nút tiểu cầu mà bắt đầu từ
sự kết dính tiểu cầu vào lớp dưới nội mạc. Nút tiểu cầu nhanh chóng lớn lên
về mặt thể tích và sau một vài phút hoàn thành nút chỗ mạch máu bị tổn
thương.
Đây là quá trình phức tạp với phản ứng co mạch, kết dính tiểu cầu, phản ứng
giải phóng, ngưng tập tiểu cầu và làm hoạt hoá quá trình đông máu.
Yếu tố 3 tiểu cầu là một phospholipid bề mặt được bộc lộ khi nút tiểu cầu
hình thành và tham gia thúc đẩy quá trình đông máu. Nút tiểu cầu ban đầu chỉ
đảm bảo cầm máu tạm thời ở những mạch máu nhỏ. Để cầm máu ở những mạch
máu lớn bị tổn thương cần phải có sự hình thành cục đông qua từng bước của quá
trình đông máu với sự tham gia của các yếu tố đông máu huyết tương.
3.2. Giai đoạn đông máu huyết tương
Sự hoạt hoá đông máu có thể phát động bằng đường nội sinh do sự tiếp
xúc của máu với bề mặt mang điện tích âm (cấu trúc dưới nội mạc huyết quản in
vivo, thuỷ tinh hoặc kaolin in vitro), hoặc bằng đường ngoại sinh do sự can thiệp
của yếu tố tổ chức. Cả hai đường đều dẫn đến sự hoạt hoá yếu tố X thành Xa, là
yếu tố tác động biến prothrombin thành thrombin - một enzym xúc tác chuyển
fibrinogen thành fibrin. Yếu tố XIII có nhiệm vụ ổn định fibrin mới được tạo
thành. Các sợi fibrin tạo thành dạng lưới chứa các đám dính tiểu cầu ở chỗ tổn

61
thương, nút tiểu cầu ban đầu không bền vững thành vững chắc và cuối cùng là
cục máu ổn định có đủ khả năng cầm máu.
Cả dòng thác các phản ứng enzym với sự có mặt các yếu tố đông máu xảy
ra ở chỗ tổn thương. Trừ fibrinogen, các yếu tố đông máu khác là những tiền
enzym hoặc đồng yếu tố. Tất cả các enzym, trừ yếu tố XIII, đều là các serin
protease tức là các chất có khả năng thuỷ phân các dây peptid. Đây là hệ thống
hoạt động rất mạnh: Chỉ cần một phân tử gam yếu tố XI hoạt hoá, có thể liên tục
hoạt hoá yếu tố IX, X và prothrombin để đi đến hình thành 2 x10 8 phân tử gam
fibrin.
Quá trình đông máu huyết tương có thể chia thành 3 thời kỳ:
 Hình thành thromboplastin hoạt hoá (phức hợp prothrombinase) bằng hai
con đường nội sinh và ngoại sinh.
 Hình thành thrombin.
 Hình thành fibrin.

62

Hình 1.5: Quá trình đông máu huyết

tương
3.2.1. Hình thành thromboplastin hoạt hoá
a. Theo đường nội sinh
Năm protein gồm yếu tố XII, prekallikrein, yếu tố XI, kininogen trọng
lượng phân tử cao (H.M.W.K) và chất ức chế CI là những yếu tố quyết định
chính quá trình hoạt hoá và ức chế giai đoạn tiếp xúc đông máu.
Thành mạch bị tổn thương sẽ kích thích hoạt hoá bốn yếu tố nhóm tiếp
xúc XII, XI, prekallikrein, H.M.W.K làm hoạt hoá yếu tố IX. Sự hoạt hoá yếu tố
X được thực hiện với sự tham gia của một phức hợp bao gồm enzym (yếu tố
IXa), một đồng yếu tố (yếu tố VIII: C), ion Ca ++ và phospholipid của tiểu cầu, và
cuối cùng là sự hình thành thromboplastin (prothrombinase).
Yếu tố IXa không chỉ giới hạn tác dụng enzym trên yếu tố X, mà còn có
khả năng hoạt hoá yếu tố VII tạo nên mối liên hệ giữa đường nội sinh và ngoại
sinh.
b. Theo đường ngoại sinh:
Yếu tố tổ chức (các lipoprotein từ tổ chức bị tổn thương) hoạt hoá yếu tố
VII. Yếu tố này trực tiếp hoạt hoá yếu tố X.
Tổ chức tổn thương, các chất hoạt hoá của tổ chức hoạt hoá đông máu đi
đến hình thành fibrin sẽ thúc đẩy nhanh con đường nội sinh bằng sự hoạt hoá
đồng yếu tố VIII và V.
3.2.2. Hình thành thrombin
Thromboplastin hoạt hoá (phức hợp prothrombinase) nội sinh và ngoại
sinh tác động chuyển prothrombin thành thrombin.
Thrombin đóng vai trò quan trọng trong các phản ứng của quá trình đông
máu, ảnh hưởng đến nhiều cơ chất và can thiệp vào nhiều khâu, chủ yếu là chìa
khoá của sự hình thành fibrin:
 Thrombin chuyển fibrinogen thành fibrin, hoạt hoá yếu tố XIII làm ổn
định sợi huyết và tự làm tăng tốc độ hình thành của chính thrombin.
 Thrombin hoạt hoá yếu tố VIII: C và yếu tố VIII làm gia tốc sự hình thành
yếu tố Xa bằng cả hai đường nội sinh và ngoại sinh, đồng thời hoạt hoá
yếu tố V làm tăng hoạt hoá prothrombin bởi yếu tố Xa.

63
  Thrombin tác động lên tế bào như chất kích tập tiểu cầu mạnh nhất bằng
cách cố định lên và hoạt hoá tế bào. Bị tác động, tế bào nội mạc tăng
sản xuất ra prostacyclin có tác dụng là ức chế chất hoạt hoá
plasminogen. Thrombin cũng cố định lên nguyên bào xơ (fibroblast) và
kích thích các tế bào này tăng sinh.
3.2.3. Hình thành fibrin
Thrombin tác động thuỷ phân fibrinogen thành fibrinopeptid A và B (dạng
fibrin monomer). Với sự thay đổi về điện tích và sự xuất hiện các lực hút tĩnh
điện, fibrin monome trùng hợp thành fibrin polymer.
Yếu tố XIII được hoạt hoá bởi thrombin và có ion Ca ++ đã làm ổn định
Fibrin polymer. Fibrin được ổn định có đặc tính cầm máu nghĩa là có khả năng
bịt vết thương ở thành mạch làm ngưng chảy máu. Cục sợi huyết là những khối
gel hoá được tạo thành bởi lưới fibrin đường kính khoảng 1 micromet. Mạng lưới
này bao bọc hồng cầu, bạch cầu và nhất là tiểu cầu. Một protein tiểu cầu là
actomyosin sẽ tác động làm cục máu co lại.
3.3. Giai đoạn tiêu sợi huyết
Mục đích cơ bản của quá trình tiêu sợi huyết là làm tan fibrin và trả lại sự
thông thoáng cho mạch máu. Quá trình này được trình bày ở hình 1.6

Hoạt hoá nội sinh Hoạt hoá ngoại sinh

Streptokinase
XIIa tPA
Kallikrein Urokinase

Plasminogen Plasmin

Fibrin Fibrinogen

Mảnh X

Mảnh Y + D

64
Mảnh E + D
 Hình 1.6: Quá trình tiêu sợi huyết
Tiêu sợi huyết là phản ứng bình thường khi thành mạch bị tổn thương.
Plasminogen là một  globulin ở dạng tiền enzym trong máu và dịch tổ chức,
được chuyển thành dạng enzym tiêu protein là plasmin, từ đó được phóng thích
từ thành mạch (hoạt hoá nội sinh) hoặc tổ chức (hoạt hoá ngoại sinh). Hoạt hoá
quá trình tiêu sợi huyết phần lớn là theo sau sự giải phóng chất hoạt hoá
plasminogen từ tổ chức (tPA) từ tế bào nội mạc.
Plasmin có hoạt tính rộng hơn cả thrombin: Có thể tiêu fibrinogen, fibrin,
yếu tố V, VIII và nhiều protein khác.
Chất hoạt hoá plasminogen tổ chức bị ức chế bởi PAI 1, plasmin trong
tuần hoàn bị ức chế bởi 2 antiplasmin và 2 macroglobulin.
4. Các chất ức chế đông máu sinh lý
Sự tương tác của tiểu cầu và các yếu tố đông máu nhằm mục đích ngừng
chảy máu ở vết thương thành mạch nhưng lại có thể gây ra tắc mạch. Quá trình
đông máu không cần thiết trong tuần hoàn được ngăn ngừa bằng một hệ thống tự
vệ (1) Các yếu tố đông máu được hoạt hoá tại chỗ sẽ bị pha loãng và bị thải qua
gan, (2) Có những chất ức chế đông máu huyết tương bằng cách bất hoạt các yếu
tố đã được hoạt hoá hoặc làm thoái hoá một số đồng yếu tố của các phản ứng
enzym. Vai trò của gan trong việc chống tắc mạch chưa rõ ràng nhưng tầm quan
trọng của một số chất ức chế sinh lý trong vấn đề này không thể phủ nhận. Nếu
thiếu hụt một trong những chất đó có thể gây ra hiện tượng tắc mạch.
4.1. Chất ức chế đông máu
Được chia làm hai nhóm tuỳ theo cách thức hoạt động.
 Nhóm thứ I: Gồm các chất ức chế serin protease. Các chất này tạo thành
phức hợp với các enzym đông máu. Nhóm này gồm: Anti Thrombin III

65
 (A.T.III), đồng yếu tố II của heparin, -macroglobulin, 1-antitrypsin và chất
ức chế C1S.
 Nhóm thứ II: Gồm hai protein huyết tương (protein C và protein S) và một
protein màng là thrombomodulin. Hệ thống protein này can thiệp bằng cách
làm thoái hoá hai đồng yếu tố của phản ứng enzym: yếu tố Va và VIII: C.
4.2. Đặc điểm các chất ức chế đông máu
Bảng 1.12: Các chất ức chế đông máu nhóm I
Ức chế của Nồng độ (m/l)
Nơi tổng hợp Enzym bị ức chế
Serinprotease huyết tương
Antithrombin III Tế bào gan, Thrombin, Xa, IXa, XIIa,
4,1  3
Tế bào nội mạc kallikrein
 macroglobulin Tế bào gan 2,96  0,15 Thrombin, kallikrein
1 anti-trypsin Tế bào gan 53,7 8,3 Thrombin, kallikrein, XIa
C1 ức chế Tế bào gan 2,3  0,3 kallikrein, XIIa, XIa
Đồng yếu tố Tế bào gan Thrombin
1,37  0,4
Heparin

Bảng 1.13: Các chất ức chế đông máu nhóm II

Hệ thống Nơi tổng hợp Nồng độ (m/l) Chức năng
huyết tương
Protein C Tế bào gan với sự 0,08 Zymogen của
có mặt vitamin K serinprotease, làm thoái
hoá Va và VIII:Ca
Thrombo- Tế bào nội mạc Cùng với thrombin để hoạt
modulin hoá protein C
Protein S Tế bào gan với sự 0,29 Là đồng yếu tố của protein
có mặt vitamin K C, giúp thúc đẩy sự thoái
hoá Va và VIII:Ca

5. Các xét nghiệm thăm dò quá trình cầm - đông máu

66
5.1. Thăm dò giai đoạn cầm máu ban đầu
 Thời gian máu chảy
 Số lượng, chất lượng tiểu cầu: Đếm số lượng tiểu cầu, co cục máu, dính tiểu
cầu, ngưng tập tiểu cầu, các yếu tố tiểu cầu.
 Nghiệm pháp dây thắt: Đánh giá sức bền mao mạch.
5.2. Thăm dò giai đoạn đông máu huyết tương
5.2.1. Đông máu ngoại sinh
 Tỷ lệ phức hệ prothrombin.
 Định lượng yếu tố II, V, VII, X
5.2.2. Đông máu nội sinh
 Thời gian phục hồi canxi của huyết tương (thời gian Howell)
 APTT (thời gian sinh thromboplastin hoạt hoá từng phần)
 Định lượng yếu tố: VIII, IX, XI và các yếu tố tiếp xúc.
5.2.3. Giai đoạn hình thành fibrin
 Định lượng fibriogen, yếu tố XIII
 Thời gian thrombin
5.2.4. Các xét nghiệm phát hiện chất ức chế đông máu
 Xét nghiệm tìm chất ức chế đông máu lưu hành đường nội sinh
 Xét nghiệm tìm chất ức chế đông máu lưu hành đường ngoại sinh
 Xét nghiệm tìm chất ức chế đông máu lưu hành đường chung
 Xét nghiệm định danh kháng thể kháng yếu tố đông máu

5.3. Xét nghiệm thăm dò tiêu sợi huyết

 Nghiệm pháp Vonkaulla
 Nghiệm pháp Ethanol, định lượng P.D.F hoặc D-Dimer.
 Xét nghiệm định lượng yếu tố 4 tiểu cầu, ngưng tập tiểu cầu, các chất chống
đông ATIII, protein C, protein S, plasminogen, 2-antiplasmin để đánh giá
tình trạng tiêu sợi huyết, đông máu rải rác trong lòng mạch hoặc tình trạng
tăng đông, tắc mạch.

67
Câu hỏi lượng giá
1. Hãy nêu tên, chức năng các yếu tố đông máu huyết tương?
2. Vẽ hình và giải thích giai đoạn cầm máu kỳ đầu?
3. Vẽ hình và giải thích giai đoạn đông máu huyết tương?
4. Vẽ hình và giải thích quá trình tiêu sợi huyết?
5. Kể tên và nêu đặc điểm các chất ức chế đông máu?

68