07/01/2016

QUÁ TRÌNH ĐÔ
NG MÁU

Là 1 cơ chế bảo vệ của cơ thể, chống lại tình trạng mất

máu do tổn thương thành mạch.
Nút tiểu cầu nhanh chóng được củng cố bởi hệ thống
sợi fibrin không tan. Sự tạo thành fibrin là kết quả
của 1 chuỗi phản ứng men liên quan đến các yếu tố
đông máu huyết tương. Những phản ứng này xảy ra
trên bề mặt tế bào nội mô, làm cho đông máu là 1
hiện tượng chỉ khu trú ở ngay vết thương thành mạch.
Ngoài ra, hiên tượng hoạt hoá ngược trở lại làm cho
dòng thác phản ứng đông máu tự khuếch đại và cơ
chế bảo vệ của cơ thể phát huy hết khả năng.
 Quá trình đông máu được điều hoà tạo trạng thái
thăng bằng. Nếu sự thăng bằng này bị phá vỡ, sẽ có
nguy cơ chảy máu hay huyết khối.

1
 07/01/2016

CÁC YẾU TỐ THAM GIA

1. Yếu tố đông máu
- Các yếu tố hoạt hoá do tiếp xúc: yếu tố XII, XI,
HMWK và prekallikrein.
- Các yếu tố phụ thuộc vitamin K: yếu tố II, VII,
IX, X (nhóm PPSB) và hai chất ức chế sinh lý
(protein C và protein S).
- Các yếu tố dễ bị huỷ
Yếu tố V và VIII dễ bị huỷ nhất.

Haìm Chæïc Næía âåìi Phuû Coï trong

Yãúu täú læåüng nàng säúng thuäüc huyãút
(mg/dl) vitamin K thanh
I (fibrinogen) 150-400 Cå cháút 90 giåì Khäng Khäng
ÂM
II (prothrombin) 10-15 Zymogen 60 giåì Coï Khäng
V (proaccelerin) 0.5-1 Âäöng yãúu 12- 36 Khäng Khäng
täú giåì
VII (proconvertin) 0,1 Zymogen 4- 6 giåì Coï Coï
VIII (chäúng < 0.01 Âäöng yãúu 12 giåì Khäng Khäng
hemophilia A) täú
IX (chäúng hemophilia 3,5 Zymogen 24 giåì Coï Coï
B)
X (Stuart) 0.75 Zymogen 24 giåì Coï Coï
XI 1,2 Zymogen 40 giåì Khäng Coï
XII (Hageman) 0.4 Zymogen 48- 52 Khäng Coï
giåì
XIII (äøn âënh fibrin) 2.5 Chuyãøn 3- 5 ngaìy Khäng Khäng
amidase
Prekallikrein 0.3 Zymogen 48- 52 Khäng Coï
giåì
HMWK 2.5 Âäöng yãúu 6,5 ngaìy Khäng Coï
täú

2
 07/01/2016

BLOOD PRO-CLOTTING FACTORS: synthesized in liver*

Factor I Fibrinogen *vWF is an exception

Factor II Prothrombin
Factor III Tissue Factor
Factor V Cofactor
Factor VII With TF Activate X & IX
Factor VIII Cofactor
Factor IX Christmas - Activates X
Factor X Stuart-Prower - Converts prothrombin

Factor XI Activates IX

Factor XII Hageman - Activates XI

Prekallikrein Fletcher - Activates XII
HMWKininogen Cofactor

2. Chất ức chế đông máu sinh lý

Cháút æïc chãú Nåi täøng håüp Näöng âäü trong huyãút Chæïc nàng
tæång (mg/dl)

Nhoïm 1: caïc cháút æïc chãú cuía serin protease hay serpin
-Antithrombin Tãú baìo gan 24  2 ÆÏïc chãú thrombin, Xa, IXa, XIa, XIIa,
-a2Macroglobulin Tãú baìo gan 215  1 kallikrein
-a1anti trypsin Tãú baìo gan 290  4.5 ÆÏïc chãú thrombin, kallikrein
-Cháút æïc chãú C1 Tãú baìo gan 24  3 ÆÏïc chãú thrombin, kallikrein, XIa
-Âäöng yãúu täú heparin Tãú baìo gan 9  2.6 ÆÏïc chãú kallikrein, XIa, XIII
ÆÏïc chãú thrombin

Nhoïm 2: hãû thäúng protein C

- Protein C Tãú baìo gan våïi sæû coï 5.0 Laìm thoaïi hoaï Va vaì VIII:Ca
-Thrombomodulin màût cuía vit K 25 Cuìng våïi thrombin âãø hoaût hoaï protein C
-Protein S Tãú baìo näüi maûc Laì âäöng yãúu täú cuía protein C, thuïc âáøy
Tãú baìo gan våïi sæû coï sæû thoaïi hoaï Va vaì VIII:Ca
màût cuía vit K

3
 07/01/2016

3. Yếu tố tổ chức
Là một glycoprotein có hầu hết trong các tổ chức,
đặc biệt trong não và phổi.Liên kết chặt chẽ với
phospholipit màng. Phức hợp yếu tố tổ chức -
phospholipit trở thành một đồng yếu tố, hoạt hoá
yếu tố VII.
4. Tiểu cầu
Khi bị hoạt hoá, TC là 1 bề mặt tiếp xúc, để các yếu
tố đông máu gắn vào. Cung cấp bề mặt điện tích
âm để hoạt hoá các yếu tố tiếp xúc
5. Nội mạc mạch máu
- Ở trạng thái bình thường, nội mạc mạch máu
không thể tạo ra huyết khối
- Nội mạc tham gia điều hoà đông máu

CƠ CHẾ ĐÔNG MÁU

4
 07/01/2016

1. Đường đông máu nội sinh

- Giai đoạn tiếp xúc
Các yếu tố XII, XI, kallikrein, HMWK cố định vào
một bề mặt điện tích âm.
+ Yếu tố XII thành XIIa (hoạt hoá).
+ XIIa xúc tác chuyển prekallikrein thành
kallikrein qua trung gian của HMWK.
Kallikrein quay lại xúc tác chuyển yếu tố XII
thành XIIa nhiều hơn.
+ XIIa xúc tác chuyển XI thành XIa. XIa và
Ca++ chuyển yếu tố IX thành IXa.
+ IXa + VIIIa + Ca++ và phospholipid xúc tác
chuyển yếu tố X thành Xa.

Intrinsic Pathway

Contact (Eg: with glass)

XII XIIa

XI XIa

IX IXa
VIIIa
PL
Ca++
X Xa

5
 07/01/2016

- Giai âoaûn hoaût hoaï prothrombin (yãúu täú II)

Phæïc håüp prothrombinase (Xa, Va, Ca2+ vaì
phospholipid) hoaût hoaï prothrombin thaình
thrombin (IIa). Thrombin taûo thaình seî giæî
vai troì quan troüng thuïc âáøy måí räüng âäng
maïu do thrombin taïc âäüng chuyãøn yãúu täú
XI thaình XIa, yãúu täú VIII thaình VIIIa vaì
yãúu täú V thaình Va.

2. Đường đông máu ngoại sinh

- Phức hợp yếu tố tổ chức (YTTC) - yếu tố VII
YTTC và yếu tố VII kết hợp với nhau với sự tham
gia của Ca++. Yếu tố VII được hoạt hoá thành
VIIa. Phức hợp YTTC- VIIa có thể tự hoạt hoá
yếu tố VII thành VIIa
- Hoạt hoá yếu tố X và IX
Phức hợp YTTC- VIIa có thể hoạt hoá cả yếu tố X
và IX. Ái lực đối với yếu tố X và IX phụ thuộc
vào nồng độ của YTTC.

6
 07/01/2016

Extrinsic Pathway
Tissue factor (TF)

VII VIIa- TF

XIa

IX IXa

VIIIa

X Xa

3. Giai đoạn tạo fibrin

- Thrombin chuyển fibrinogen thành fibrin.
Thrombin cũng chuyển yếu tố XIII thành
XIIIa. Yếu tố XIIIa làm fibrin đang ở dạng hoà
tan trở thành fibrin không tan.
- Hai đường đông máu nội sinh và ngoại sinh
không hoàn toàn tách biệt mà có mối quan hệ
chặt chẽ và tác động qua lại lẫn nhau.

7
 07/01/2016

Coagulation cascade
Intrinsic pathway
XII

XI
Extrinsic pathway
IX
APTT VII
VIII X
PT
Prothrombin thrombin
(II) V, Ca, P/L

fibrinogen fibrin
XIII
STABILISED FIBRIN

8
 07/01/2016

INITIATION
Va
XIa
VIIIa

IIa (Thrombin)
VIIa

Va
TF X Xa
II (Prothrombin)

VIIa AMPLIFICATION

TF IX

IXa

Xa-Va-II IXa- VIIa-X

Prothrombinase “tenase”

Platelet

THROMBIN (IIa) FIBRIN

9
 07/01/2016

Cascade effect -> amplification

II a
Xa
II a
IX a
Fibrin
II a
Xa mesh
II a
Xa
XIa IX a II a
XIIa II a
Xa
II a
XI a
II a
Xa
IX a
II a
Xa
II a
1 mol 2x108mol
IX a II a
Xa
II a

FIBRIN FORMATION
A A

B B

F XIIIa

10
 07/01/2016

Coagulation:
Intrinsic 12,11,9,8 Extrinsic-7
(aPTT-) (PT)

Common Path (TT)

FX  FXa

Prothrombin Thrombin

Fibrinogen  Fibrin

11
 07/01/2016

Clot formation & retraction

Fibrinogen
Thrombin

Fibrin Mononer

Fibrin Polymer
F-XIIIa
Cross Linked
Fibrin

ĐIỀU HOÀ ĐÔNG MÁU

12
 07/01/2016

1. Điều hoà qua vai trò của các serpin

1.1. Antithrombin (AT)
AT bất hoạt phần lớn các serin protease thuộc
đường nội sinh (XIIa, XIa, IXa, Xa, thrombin,
kallikrein), plasmin và urokinase...
AT bất hoạt các men bằng cách tạo phức hợp
đẳng phân bền vững, không hồi phục với từng
chất. Tác dụng bất hoạt của AT chậm nhưng
được gia tốc rất nhanh khi có heparin. Thiếu
AT sẽ có nguy cơ huyết khối.
1.2. Các chất khác
Đồng yếu tố 2 heparin, nexin protease, a1 anti-
trypsin, chất ức chế C1...

Antithrombin
mechanism of action
AT = Antithrombin
R = Reaction Site
P
H = Heparin AT H
P R
IIa = Thrombin AT H

P
P AT H
AT H R
R

13
 07/01/2016

2. a2 - macroglobulin (a2- MG)

Ứïc chế 25% hoạt tính thrombin và 50% hoạt
tính kallikrein.
3. Chất ức chế con đường yếu tố tổ chức (tissue
factor pathway inhibitor - TFPI)
Ứïc chế đường đông máu ngoại sinh.
4. Hệ thống protein C (PC)
- Bất hoạt Va và VIIIa, do đó kiểm soát sự sản
xuất yếu tố Xa và thrombin. Điều hoà hoạt hoá
PC nhờ 2 chất ức chế PC là PCI và a1-
antitrypsin.
 - PS làm tăng thêm ái tính của PC, qua đó gia
tốc tác dụng của PC lên gấp 2-3 lần.

Anticoagulation Pathways
–
Protein C
Protein C Inhibitor (PAI-3)
Trypsin Inhibitor
FX
a2-Macroglobulin
Prothrombin

Protein S
APC FVIIIa
FV
PL, Ca2+
FXa

FVa
Thrombin
Thrombin-
Thrombomodulin
Protein C
Complex
Fibrinogen Fibrin

14
 07/01/2016

5. Các kháng thể và chất ức chế đông máu

trong bệnh lý
- Kháng thể kháng yếu tố VIII: Gặp ở bệnh nhân
Hemophilia A được truyền yếu tố VIII, ở 1 số
bệnh lý tự miễn dịch như viêm khớp dạng
thấp, viêm loét đại tràng...
- Kháng thể kháng yếu tố IX: Gặp ở bệnh nhân
Hemophilia B được truyền yếu tố IX.
- Chất kháng đông lupus: Là những kháng thể
chống đông IgG hoặc IgM, gặp ở 10% bệnh
nhân lupus ban đỏ rải rác (SLE).

15
 07/01/2016

GENERATION OF FIBRIN
Thrombin enzymatically activates fibrinogen

Fibrinogen Fibrin monomer

Factor I

Fibrin monomers assemble end-to-end

and by branching to form a network

CROSS-LINKING OF FIBRIN
Thrombin

Factor XIII Factor XIII activated

XIIIa is a transglutaminase that creates lysine-

based crosslinks between fibrin molecules of
adjacent chains

adding strength, and resistance to digestion, to the array

16
 07/01/2016

Thrombin activation: Extrinsic

By tightly controlled steps involving the sequential activation of
proteases that activate successor proteases in the ‘cascade’, and
themselves have other controlling actions

VIIa TF Tissue Factor - a lipoprotein

Extrinsic from damaged cells
Pathway
Prothrombin/ Factor II
VIIa-TF
X Xa

Thrombin

Fibrin monomer
Fibrinogen/
Factor I Thrombin

Factor XIII Factor XIII activated

Clotting factors: the Phospholipid-Calcium dimension

Several clotting factors are bound, with the aid of calcium
ions, to phospholipids of the membranes of endothelial
cells or platelets. For example:

VIIa TF
Phospholipid

VIIa-TF Ca 2+ Ca 2+
X Xa VIIa TF VIIa

The membrane tethering localises activities to where they

are needed, brings components together, structures
catalytic activation, and keeps events under some cellular
control.

17
 07/01/2016

Clotting factors: Cofactors to augment action I

The incorporation of activated cofactors into some of the
complexes greatly increases the action of the primary
enzyme, e.g., Factor V in prothrombinase complex

Prothrombin/ Factor II
VIIa-TF
X Xa Va Factor V

Thrombin

Fibrin monomer
Fibrinogen/
Factor I

Prothrombinase complex
Factor V in the prothrombinase complex acts, along with
phospholipid tethers and Cacium ion, greatly to accelerate Factor
Xa’s cleavage of prothrombin

Prothrombin/ Factor II
VIIa-TF
X Xa Va Factor V

Thrombin
Prothrombinase complex

Phospholipid
Xa
Va
Prothrombin Ca 2+

18
 07/01/2016

Thrombin activation: Intrinsic

The initiating process is more complicated,
XII Pre-kallikrein involving:
Kininogen Prekallikrein/PK Kininogen
& Factor XII/ Hageman factor
XIIa
XI
and then proceeds on the surface of
platelets, with the assistance of Calcium ions
XIa
Intrinsic IX
Pathway
Prothrombin/ Factor II
IXa
X Xa

Thrombin

Fibrin monomer
Fibrinogen/
Factor I Thrombin

Factor XIII Factor XIII activated

Clotting factors: Cofactors to augment action II

The incorporation of activated cofactors into
XII Pre-kallikrein some of the complexes greatly increases the
Kininogen action of the primary enzyme, e.g., Factor VIII
in intrinsic X-ase complex
XIIa
XI

XIa
Intrinsic IX Factor VIII
VIIIa
Pathway
Prothrombin
IXa
X Xa

Thrombin
X-ase complex
Phospholipid Fibrin monomer
IXa Fibrinogen/
VIIIa Factor I
X Ca 2+

19
 07/01/2016

Clinical Manifestations of DIC

Microscopic findings in DIC

 Fragments
 Schistocytes
 Paucity of platelets

20
 07/01/2016

Hemostasis: Coagulation & Clot Stabilization

 Prothrombin
 Ca++
 Fibrinogen
 Fibrin
 Polymerization

Figure 16-13: The coagulation cascade

Stable adhesion
Rolling
GpIb/VWF activation/aggregation
+ GpIIb/IIIa
GpVI/Collagen
Initial
adhesion
Shear Flow GpIb/VWF

VWF VWF collagen VWF collagen VWF

VWF collagen VWF collagen

21
 07/01/2016

VWF VWF VWF collagen VWF

collagen
VWF collagen VWF collagen

Blood Flow

VWF VWF VWF collagen VWF

collagen
VWF collagen VWF collagen

XII XIIa

XI XIa
+
IX IXa
VIIIa +PL +Ca
X Xa
Va +PL +Ca

Prothrombin Thrombin

Tissue Factor/VIIa Fibrinogen Fibrin

22
 07/01/2016

VWF VWF VWF collagen VWF

collagen
VWF collagen VWF collagen

Blood Flow

VWF VWF VWF collagen VWF

collagen
VWF collagen VWF collagen

VWF VWF VWF collagen VWF

collagen
VWF collagen VWF collagen

Blood Flow

VWF VWF VWF collagen VWF

collagen
VWF collagen VWF collagen

23
 07/01/2016

XII XIIa

XI XIa Protein S
Protein C
IX IXa Protein S
VIIIa+Ca+Pl

X Xa

Va+Ca+Pl

II IIa IIa/Thrombomodulin
TFPI interaction
TF / VIIa
Fibrinogen Fibrin Fibrinolysis

VIIIa Protein Anticoagulant

S

APC Protein C
Protein
S
Va

IIa IIa + Thrombomodulin

Thrombin

24