Professional Documents
Culture Documents
Thuốc tác động lên quá trình đông máu
Thuốc tác động lên quá trình đông máu
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH Mục tiêu học tập
1 2
Nội dung
3 4
3 4
ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 1
7 9
7 9
11 12
ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 2
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022
Sự kết tập
tiểu cầu
Giai đoạn cầm máu duy trì
Prothrombin Thrombin
(Yếu tố II) (IIa)
Ca2+, XIII
Fibrinogen Fibrin
(Yếu tố I) (Ia)
13 14
13 14
Xuất huyết
Huyết khối
• Huyết khối động mạch
Mạch vành nhồi máu cơ tim
Mạch máu não nhồi máu não
• Huyết khối tĩnh mạch
Ở tĩnh mạch sâu thuyên tắc phổi
16 17
16 17
ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 3
Aprotinin
Aprotinin
21 23
ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 4
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022
Aprotinin Aprotinin
24 25
24 25
Acid tranexamic
giống plasminogen -> cạnh tranh gắn với fibrin
Acid tranexamic
Trans‐4‐(aminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid
26 27
26 27
ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 5
Solubility
Chảy máu trong phẫu thuật RHM Freely soluble in water and in glacial acetic acid, practically insoluble in
acetone and in ethanol (96 per cent).
30 31
30 31
IDENTIFICATION IMPURITIES
Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24).
TEST
pH: 7.0 – 8.0
C. (RS)‐4‐(aminomethyl)cyclohex‐1‐
Related substances
enecarboxylic acid
Halides expressed as chlorides A. trans,trans‐4,4’‐(iminodimethylene)
Heavy metals, Loss on drying, Sulfated ash di(cyclohexanecarboxylic) acid
ASSAY
Dissolve 0.140 g in 20 mL of anhydrous acetic acid R. Titrate with 0.1 M
perchloric acid, determining the end‐point potentiometrically (2.2.20).
1 mL of 0.1 M perchloric acid is equivalent to 15.72 mg of C8H15NO2.
Định lượng = chuẩn độ acid base trong mt khan
Dựa trên nhóm amin của thuốc - Tỉ lệ 1:1 32 B. cis‐4‐(aminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid D. 4‐aminomethylbenzoic acid 33
Vitamin K
Vitamin K1
34 35
34 35
Vitamin K1 Vitamin K1
36 37
ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 7
39 40
2. Thuốc ức chế sự cầm máu 2.1. Thuốc kháng kết tập tiểu cầu
ức chế dự phòng các cục máu đông,
dự phòng đột quỵ thứ phát, tái phát
42 43
42 43
ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 8
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022
• Ức chế COX
– Aspirin, flurbiprofen Thuốc ức chế COX
• Ức chế receptor ADP
– Ticlodipin, clopidogrel, prasugrel
– Ticagrelor, cangrelor
• Ức chế tái hấp thu adenosin, ức chế
thromboxan receptor, GP IIb/IIIa receptor
45
44 45
46 47
ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 9
Ser530
Cơ chế tác động của ASA
acetylation
Serine 530 of serine 530
by aspirin
PDB: 1CVU
Kiefer J.R. et al. (2000),
Nature, 405, 97‐101
48 aspirin bị serine 530 thủy phân và thải ra acid salicylic (khi gắn với men COX) 49
-> Gốc acetyl liên kết cộng hóa trị với serine -> gắn vĩnh viễn (ức chế không thuận nghịch)
-> Aspirin ức chế men COX1 không thuận nghịch
Acetyl‐Ser530
Aspirin
Chỉ định
Salicylat
PDB: 1PTH
Giảm tỉ lệ tử vong 25% ở BN ĐTN
Loll P.J. et al. (1995),
Nature Structural Biology,
2(8), 637‐643
Khác: phòng K tuyến tiền liệt, K ruột kết
Tác dụng của aspirin trên COX‐1 50 51
50 51
ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 10
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022
- Ticlodipin: Ức chế không thuận nghịch thụ thể của ADP: P2Y12 trên bề mặt tiểu cầu
- Clopidogrel: tạo LK CHT giữa nhóm thiol với cystein trong vị trí hoạt động P2Y12 Thuốc ức chế P2Y12 receptor
- Ticagrelor và Cangrelor: ức chế thuận nghịch P2Y12 receptor tại vị allosteric
(dẫn chất của nucleosid)
- Dipyridamol
- Tirofiban: ức chế tương tác protein giữa GP và thụ thể của nó - sàng lọc não
Thuốc ức chế
receptor P2Y12 của ADP
53 54
53 54
Ticlodipin Ticlodipin
Tác dụng
Chỉ định
Là dẫn xuất thienopyridin Ngừa biến chứng huyết khối động mạch:
Ức chế thuận nghịch receptor
P2Y12 của ADP trên bề mặt sau tai biến mạch máu não, nhồi máu cơ
tiểu cầu tim
Ức chế sự hoạt hóa của
glycoprotein GP IIb/IIIa ức chế Ngừa thiếu máu cục bộ quan trọng: mạch
fibrinogen liên kết với tiểu cầu vành, viêm động mạch mạn, tắc nghẽn
hoạt hóa kháng kết tập tiểu chi dưới…
cầu & co cục máu đông
55 56
55 56
ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 11
Clopidogrel Clopidogrel
Tác dụng
Dẫn xuất thienopyridin
Ức chế không thuận nghịch
receptor P2Y12 của ADP trên
bề mặt tiểu cầu
Giảm biến cố do xơ vữa
động mạch (nhồi máu cơ tim,
TBMM não) hoặc bệnh động
mạch ngoại biên
Ít TDP tiêu hóa hơn aspirin
Sharma AR, Rai PS (2016) Efficacy of Clopidogrel Drug and Response Prediction with Special
57 Reference to Recent Paradigm Shift. Int J Drug Dev& Res 8: 016‐019 58
57 58
BRILINTA by AstraZeneca
FDA approved 7/2011
Ức chế thuận nghịch P2Y12 receptor
tại allosteric
59 60
ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 12
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022
Dipyridamol
Nhóm khác
62 63
Ticlodipin
Dipyridamol Clopidogrel
Prasugrel
Dipyridamol
Kết hợp với aspirin trong các trường hợp Chất đối vận glycoprotein GP IIb/IIIa
tai biến mạch máu não Tirofiban
Eptifibatide
Abciximab (kháng thể đơn dòng)
64 65
64 65
ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 13
68 69
68 69
Vitamin K Coumarin
70 71
ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 14
Nếu ngộ độc wafarin dùng gì?
Chích vitamin K 1. warfarin đối kháng vitK tại sao? Có nhân coumarin, khác nhóm thế R lớn tại C3
2. warfarin có thể tan trong nước nhưng nhẹ? - đề xuất pp để warfarin tan tốt trong nước -> Oh enol - tạo muối Na
Bài giảng Hóa Dược 2 3. với công thức warfarin natri định lượng = pp gì? UV-Vis - Dựa trên hệ thống nối đôi liên hợp 11/04/2022
72 73
Preparations IDENTIFICATION
Warfarin Oral Suspension A. Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24).
Warfarin Tablets B. Dissolve 1 g in 10 mL of water R, add 5 mL of nitric acid R and filter. To
the filtrate add 2 mL of potassium dichromate solution R1 and shake for 5
Action and use min. Allow to stand for 20 min. The solution is not greenish‐blue when
Vitamin K epoxide reductase inhibitor; oral anticoagulant (coumarin). compared with a blank.
C. It gives reaction (b) of sodium (2.3.1).
Appearance
White or almost white, hygroscopic, amorphous powder. ASSAY
Dissolve 0.100 g in 0.01 M sodium hydroxide and dilute to 100.0 mL with the
Solubility same solvent. Dilute 10.0 mL of the solution to 100.0 mL with 0.01 M sodium
Very soluble in water and in ethanol (96 per cent), soluble in acetone, very hydroxide. Dilute 10.0 mL of this solution to 100.0 mL with 0.01 M sodium
slightly soluble in methylene chloride. hydroxide. Measure the absorbance (2.2.25) at the absorption maximum at
308 nm.
74 75
74 75
ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 15
Warfarin natri
IMPURITIES - ion hóa -> không hấp thu đc bằng đường uống
Specified impurities: B, C -> chỉ dùng tiêm
B. 4‐hydroxy‐2H‐1‐benzopyran‐2‐one
Heparin
(4‐hydroxycoumarin) - phân tử lớn -> không qua màng sinh học
-> không qua nhau thai
A. (5RS)‐3‐(2‐hydroxyphenyl)‐5‐
phenylcyclohex‐2‐enone
C. (3E)‐4‐phenylbut‐3‐en‐2‐one
(benzalacetone)
76 77
76 77
78 79
ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 16
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022
Heparin
- Antithrombin AT3 hđ từ từ phân hủy các yếu tố đông máu dư thừa
Heparin
- Heparin gián tiếp thông qua AT3 tạo chất chống đông
chậm Appearance
White or almost white, hygroscopic powder.
(AT3)
Solubility
(Factor IIa) Freely soluble in water.
80 81
80 81
Heparin Heparin
Tác dụng
IDENTIFICATION
A. It delays the clotting of recalcified citrated sheep plasma (see Assay). Tạo phức hợp với antithrombin III (AT3)
B. Nuclear magnetic resonance spectrometry (2.2.33).
C. Liquid chromatography (2.2.29) as described in the test for related
do gắn với các đầu cực (+) của Lysin tạo
substances with the following modifications. thành chất chống đông
D. It complies with the test for sodium (see Tests).
82 83
ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 17
Heparin Heparin
Chỉ định Dạng dùng
Phòng và trị huyết khối tĩnh mạch sâu Tiêm SC: ở vùng bụng, dạng muối calci
Phòng và trị huyết khối nghẽn mạch phổi ống 25.000 IU/mL, liều dùng là 1500
IU/10 kg
Liều thấp phòng huyết khối tĩnh mạch
sâu hay nghẽn mạch phổi ở bệnh nhân Tiêm IV
đại phẫu, bệnh nhân cần bất động lâu
Tiêm truyền
* Dùng được cho phụ nữ có thai
84 85
84 85
Heparin
phân tử lượng thấp
(LMWH = Low molecular weight heparin)
chỉ bất hoạt được Xa, không còn trung hòa được IIa
86 87
86 87
ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 18
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022
88 89
Appearance
White or almost white powder, hygroscopic.
Solubility
Freely soluble in water.
IDENTIFICATION
A. Nuclear magnetic resonance spectrometry (2.2.33).
B. The ratio of anti‐factor Xa activity to anti‐factor IIa activity, determined as
described under Assay, is not less than 1.5.
Enoxaparin Na C. Size‐exclusion chromatography (2.2.30).
D. It gives reaction (a) of sodium or the reactions of calcium (as appropriate)
90 91
90 91
ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 19
92 93
Pentasaccharid
Pentasaccharid
Fondaparinux
Cấu trúc xác định, tương tự vị trí gắn kết của heparin &
antithrombin
Kích thước ngắn ức chế chọn lọc yếu tố Xa
Nguy cơ giảm tiểu cầu thấp hơn so với heparin hay LMWH
94 95
94 95
ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 20
Thuốc mới: - Ức chế trực tiếp (IIa - thrombin) - Dabigatran (dùng ở dạng prodrug -> esterase ở tiêu hóa và gan -> Dabigatran ) - Ngộ độc có thuốc giải độc đặc hiệu
- ức chế trực tiếp Xa: Rivaroxaban, Apixaban - Ngộ độc - không có thuốc giải độc đặc hiệu
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022
97 98
97 98
Thuốc ức chế trực tiếp thrombin Thuốc ức chế trực tiếp thrombin
99 100
ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 21
Letaxaban (Takeda)
101 102
101 102
Thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa Thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa
103 104
ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 22
Bài giảng Hóa Dược 2 11/04/2022
Streptokinase
• Từ dịch nuôi cấy Streptococcus
Plasminogen
106 107
106 107
108 113
ThS. Mai Thành Tấn Thuốc tác động lên quá trình đông máu ‐ 23