DƯỢC ĐỘNG HỌC

ĐƯỜNG UỐNG

Bộ môn Dược lâm sàng

3/17/2020 1
 Dược động học đường uống
mở rộng ra…
dược động học đường ngoài tĩnh mạch

3/17/2020 Dược động học đường uống 2

 Tĩnh
mạch
Dưới Khí
lưỡi dung
Các đường
Uống
đưa thuốc
(nhắc lại)
Dưới
da

Bắp

Trực
3/17/2020 Dược động học đường uống
tràng 3
 Đường nồng độ - thời gian của các thuốc
dùng đường ngoài tĩnh mạch

Tiêm tĩnh mạch

Tiêm bắp
Tiêm dưới da

Uống
Nồng độ thuốc

Thời gian
3/17/2020 Dược động học đường uống 4
 MỤC TIÊU HỌC TẬP

1. Mô tả mô hình dược động học 1 ngăn, bậc 1, đường

uống

2. Trình bày phương trình nồng độ thuốc theo thời gian và

mô tả đồ thị ứng với phương trình này.

3. Trình bày cách tính các thông số dược động học liên
quan đến mô hình trên: hằng số tốc độ thải trừ (ke) diện
tích dưới đường cong (AUC), thời gian đạt nồng độ
cực đại (tmax), nồng độ cực đại (Cmax), Vd/F, Cl/F

3/17/2020 Dược động học đường uống 5

 1. MÔ HÌNH 1 NGĂN, BẬC 1, ĐƯỜNG UỐNG

ka Vd Cp ke
D.F

D: liều dùng
F: Tỉ lệ thuốc vào được tuần hoàn chung
Vd: Thể tích phân bố
Cp: Nồng độ thuốc trong ngăn trung tâm
ka: Hằng số tốc độ hấp thu
ke: Hằng số tốc độ thải trừ
3/17/2020 Dược động học đường uống 6
 1. MÔ HÌNH 1 NGĂN, BẬC 1, ĐƯỜNG UỐNG

Mô tả mô hình:

• Cần phải có quá trình hấp thu

• Quá trình hấp thu theo động học bậc 1 với hằng
số tốc độ hấp thu ka
• Thuốc trong ngăn trung tâm được thải trừ với
hằng số tốc độ thải trừ ke

3/17/2020 Dược động học đường uống 7

 2. PHƯƠNG TRÌNH 1 NGĂN, BẬC 1,
ĐƯỜNG UỐNG

ka Vd Cp ke
Aa

A= Cp. Vd
Gọi
Aa: Lượng thuốc hấp thu
A: Lượng thuốc trong
ngăn trung tâm

Biến thiên lượng thuốc tại ngăn trung tâm

3/17/2020 Dược động học đường uống 8

 2. PHƯƠNG TRÌNH 1 NGĂN, BẬC 1,
ĐƯỜNG UỐNG

Nồng độ thuốc trong máu

C = I .(e − ke.t − e − ka.t )
Trong đó
Dose.F ka
I= .
Vd ka − ke

Công thức đầy đủ

Dose.F ka
C= . .(e −ke.t − e −ka.t )
Vd ka − ke
3/17/2020 Dược động học đường uống 9
 3. ĐỒ THỊ NỒNG ĐỘ THUỐC

5
C= Cmax (Tốc độ hấp thu =
4.5
tốc độ thải trừ)
4
Aa.ka= A.ke
3.5

3
Tốc độ hấp
Nồng độ

thu >> tốc độ

2.5
Pha phân bố Tốc độ hấp thu <<
thải trừ
2 Tốc độ thải trừ
Aa.ka << A.ke
Pha hấp thu

1.5

1
Aa.ka >> A.ke Pha thải trừ
0.5

0
0 5 10 15 20

Thời gian

3/17/2020 Dược động học đường uống 10

 3. ĐỒ THỊ NỒNG ĐỘ THUỐC

Trên đồ thị bán logarit

I Pha phân bố
Nồng độ (mg/L)
10

Pha thải trừ

1

ka
0.1
ke
Pha hấp thu
0.01
0 5 10 15 20 25 30 35 40

Thời gian

3/17/2020 Dược động học đường uống 11

 Xác định I, ka, ke
• I, ka , ke có thể xác định bằng phương pháp
phần dư (residual method) bằng excel hoặc
bằng các phần mềm chuyên về dược động học
(ví dụ WinNonLin).

3/17/2020 Dược động học đường uống 12

 Xác định I, ke
Đường biểu diễn nồng độ thuốc trong
máu theo thời gian (màu xanh)

3 Ta có: 𝐶𝑝 = 𝐼. (𝑒 −𝑘𝑒.𝑡 − 𝑒 −𝑘𝑎.𝑡 )

2 ⇒ 𝐶𝑝 = 𝐼. (1 − 𝑒 (𝑘𝑒−𝑘𝑎).𝑡 ). 𝑒 −𝑘𝑒.𝑡
1
0 ka>>ke. Khi t lớn (đoạn cuối pha thải trừ)
ln(Cp)

-1 thì e(ke-ka).t =0
-2 𝐶𝑝~𝐼. 𝑒 −𝑘𝑒.𝑡
-3
Đường thải trừ ước lượng (màu đỏ):
-4
0 5 10 15 20
Thời gian 𝐶𝑝 = 𝐼. 𝑒 −𝑘𝑒.𝑡

3/17/2020 Dược động học đường uống 13

 Xác định ka

𝐶𝑝 = 𝐼. (𝑒 −𝑘𝑒.𝑡 − 𝑒 −𝑘𝑎.𝑡 )
3 I
2
1 𝑰. 𝒆−𝒌𝒂.𝒕 = 𝑰. 𝒆−𝒌𝒆.𝒕 − 𝑪𝒑
0 Độ dốc = -ka
ln(Cp)

-1 Là phương trình cơ bản của

-2 phương pháp “thu phần dư”
-3
-4 Đường hấp thu: 𝑪𝒑 = 𝑰. 𝒆−𝒌𝒂.𝒕
0 5 10 15 20
Thời gian Đường thải trừ: 𝑪𝒑 = 𝑰. 𝒆−𝒌𝒆.𝒕

Xác định hệ số góc của đường hấp thu => xác định được hằng số tốc độ hấp thu ka
3/17/2020 Dược động học đường uống 14
 LƯU Ý

-Phương pháp “thu phần dư” chính xác khi: ka> 5 lần ke.
Nếu độ chênh lệch hai hằng số tốc độ hấp thu và hằng số tốc
độ thải trừ dưới 5 lần, phương pháp sẽ kém chính xác hơn.

3/17/2020 Dược động học đường uống 15

 Xác định I, ke, ka
• Ví dụ: Làm sao để xác định I, ka, ke

t Cp
(thời (nồng
gian) độ máu) Câu hỏi:
0.25 0.4
0.5 2.4 1. Dữ liệu này đặc trưng cho
0.75 6.95 đường dùng nào? Tại sao?
1 11.14
1.5 11.15 2. Áp dụng mô hình dược
2 9.5 động học một ngăn bậc 1,
3 8.45
4 8.15
xác định ke và ka?
6 6.65
8 4.6
12 2.9
24 1
 Xác định I, ke, ka
Vẽ đồ thị
t Cp 12
3
Số liệu thường Số liệu logarith hóa
0.25 0.4 2.5
10
0.5 2.4 2
0.75 6.95 8 1.5
1 11.14

Ln (Cp)
1
Cp

6
1.5 11.15 0.5
4 0
2 9.5
-0.5
3 8.45 2
-1
4 8.15 0 -1.5
6 6.65 0 10 20 30 0 10 20 30
Thời gian
8 4.6 Thời gian
12 2.9
24 1
 Xác định I, ke, ka
Khớp mô hình, tính ke: 3
2.5
t Cp 2
0.25 0.4 1.5 y = -0.1065x + 2.4778
1
0.5 2.4

Ln(Cp)
0.5
0.75 6.95 0
1 11.14 -0.5
1.5 11.15 -1
2 9.5 -1.5
3 8.45 0 10 20 30
4 8.15 Thời gian
6 6.65 Đường thải trừ: 𝐶𝑝 = 𝐼. 𝑒 −𝑘𝑒.𝑡 => lnCp = -ke.t + ln(I)
8 4.6
12 2.9
24 1 ke = ?
ln(I)=?
F.D.ka
Với I = Vd.(ka−ke)
 Xác định I, ke, ka
Khớp mô hình, tính ke: 3
2.5
2 y = -0.1065x + 2.4778
t Cp
0.25 0.4 1.5
1
0.5 2.4

Ln(Cp)
0.5
0.75 6.95 0
1 11.14 -0.5
1.5 11.15 -1
2 9.5 -1.5
3 8.45 0 10 20 30
4 8.15 Thời gian
6 6.65
8 4.6 ke = 0.1065;
12 2.9
ln(I)=2.4778 => I= 11.91
24 1
F.D.ka
Với I = Vd.(ka−ke)
 Xác định I, ke, ka
I. e−ka.t = I. e−ke.t − Cp
Khớp mô hình, tính ka:
t Cp ln(Cp) I.e-ke.t I.e-ke.t - Cp
0.25 0.4 -0.9 11.6 11.19
0.5 2.4 0.9 11.3 8.88 I. e-ka.t
0.75 6.95 1.9 11.0 4.03
1 11.14 2.4 10.7 -0.4
1.5 11.15 2.4 10.1 -1.0
2 9.5 2.3 9.6 0.1 Gần bằng 0
3 8.45 2.1 8.6 0.2 Dao động quanh
4 8.15 2.1 7.8 -0.4 0 phản ánh sai
6 6.65 1.9 6.3 -0.4 số của số liệu so
8 4.6 1.5 5.1 0.5 với mô hình
12 2.9 1.1 3.3 0.4
24 1 0.0 0.9 -0.1
 Xác định I, ke, ka
Khớp mô hình, tính ka:
3
t Cp 2.5
0.25 0.4 2
1.5 y = -0.1065x + 2.4778
0.5 2.4

Ln(Cp)
1
0.75 6.95
0.5
1 11.14 y = -2.0342x + 3.0171
0
1.5 11.15
-0.5
2 9.5 -1
3 8.45 -1.5
4 8.15 0 10 20 30
6 6.65 Thời gian
8 4.6 I. e−ka.t = I. e−ke.t − Cp
12 2.9
Đường hấp thu : 𝐶𝑝 = 𝐼. 𝑒 −𝑘𝑎.𝑡 => lnCp = -ka.t + ln(I)
24 1
ka = ?2.0342
2.0342
 Khớp mô hình ước lượng
Khớp mô hình:
t Cp 12

0.25 0.4 10
Số liệu thực (điểm màu xanh)
0.5 2.4 8
0.75 6.95
6
Cp
1 11.14
4
1.5 11.15
2 9.5 2
3 8.45 0
4 8.15 0 10 20
6 6.65 Thời gian
8 4.6
Phương trình Cp theo thời gian:
12 2.9
24 1 𝐶𝑝 = 11.91 (𝑒 −0.1065.𝑡 − 𝑒 −2.034.𝑡 )
Phương trình trên là mô hình ước lượng được. Mô hình
này được thể hiện bằng đường màu đỏ
 Khớp mô hình ước lượng
Khớp mô hình:
Hệ tọa độ bán logarith (trung tung chia theo thang log)
t Cp 10
0.25 0.4
0.5 2.4

Cp
0.75 6.95 1
1 11.14
1.5 11.15
2 9.5
0.1
3 8.45 0 10 20
4 8.15 Thời gian
6 6.65
8 4.6
Viết phương trình Cp:
12 2.9
24 1 𝐶𝑝 = 11.91 (𝑒 −0.1065.𝑡 − 𝑒 −2.034.𝑡 )
 4. TÍNH CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

• X là một thuốc không có dạng bào chế đường tiêm tĩnh

mạch chỉ có dạng bào chế dùng đường uống. Do đó trong
quá trình phát triển thuốc X, các nhà nghiên cứu chỉ thu
được đường cong nồng độ - thời gian trên người tình
nguyện sau khi uống 1 liều thuốc X. Từ đường cong nồng
độ - thời gian, sử dụng phương pháp phần dư, các nhà
nghiên cứu tính được I, ka, ke.

3/17/2020 Dược động học đường uống 24

 4. TÍNH CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

• Câu hỏi: từ các dữ liệu đã biết, các nhà nghiên cứu có thể
tính được các thông số nào sau đây: Vd, Cl, AUC, sinh khả
dụng (F%), thời gian bán thải (t1/2)

3/17/2020 Dược động học đường uống 25

 4. TÍNH CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

• Các thông số dược động học liên quan đến đường uống ?

3/17/2020 Dược động học đường uống 26

 4. TÍNH CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

AUC,F,
Tmax,
A: Hấp thu Cmax

D: Phân bố Vd/F

M: Chuyển T1/2
hóa

CL/F
E: Thải trừ
3/17/2020 Dược động học đường uống 27
 4. TÍNH CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

AUC,F,
Tmax,
A: Hấp thu Cmax

D: Phân bố Vd/F

M: Chuyển T1/2
hóa

CL/F
E: Thải trừ
3/17/2020 Dược động học đường uống 28
 1. DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG
(AUC- Area under the curve)

4.5

3.5

2.5

1.5

1 AUC
0.5

0
0 5 10 15 20

3/17/2020 Dược động học đường uống 29

 1. DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG (AUC)

Cách tính

Tính tích phân: Tính trực tiếp:

Dựa vào phương trình biểu diễn Dựa vào đồ thị biểu diễn sự
sự biến thiên nồng độ thuốc theo biến thiên nồng độ thuốc theo
thời gian thời gian

Cần mô hình hóa: dựa vào Không dựa trên giả định ngăn
giả định bậc, ngăn

3/17/2020 Dược động học đường uống 30

 2. DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG (AUC)

Tính tích phân

Tiêm tĩnh mạch, mô hình 1 ngăn, bậc 1

Co
− ke.t AUC =
C = Co.e ke

Đường uống, mô hình 1 ngăn, bậc 1

− ke.t − ka.t
C = I .(e −e )

3/17/2020 Dược động học đường uống 31

 2. DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG (AUC)

Tính tích phân

Tiêm tĩnh mạch, mô hình 1 ngăn, bậc 1

Co
− ke.t AUC =
C = Co.e ke

Đường uống, mô hình 1 ngăn, bậc 1

− ke.t − ka.t
C = I .(e −e ) AUC =
I
−
I
ke ka

3/17/2020 Dược động học đường uống 32

 2. DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG (AUC)

Tính tích phân

Đường uống, mô hình 1 ngăn, bậc 1

− ke.t − ka.t I I
C = I .(e −e ) AUC = −
ke ka

Dose.F ka F .D F .D
I= . AUC = =
Vd ka − ke Vd .ke Cl

3/17/2020 Dược động học đường uống 33

 2. DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG (AUC)

Tính tích phân

Đường uống, mô hình 1 ngăn, bậc 1

− ke.t − ka.t I I
C = I .(e −e ) AUC = −
ke ka

Dose.F ka F .D F .D
I= . AUC = =
Vd ka − ke Vd .ke Cl

3/17/2020 Dược động học đường uống 34

 2. DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG (AUC)

Tính trực tiếp PHƯƠNG PHÁP TÍNH DIỆN TÍCH HÌNH THANG

Nhắc lại đường tiêm tĩnh mạch

AUC0 = AUC0Tlast + AUCTlast



 (C + Ci +1 )  (ti +1 − ti )  Clast
AUC0 =   i +
 2  ke
3/17/2020 Dược động học đường uống 35
 2. DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG (AUC)

Tính trực tiếp PHƯƠNG PHÁP TÍNH DIỆN TÍCH HÌNH THANG

Sự khác biệt duy nhất giữa đường uống và đường tiêm?

3/17/2020 Dược động học đường uống 36

 2. DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG (AUC)

Tính trực tiếp PHƯƠNG PHÁP TÍNH DIỆN TÍCH HÌNH THANG

Tam giác đầu tiên

3/17/2020 Dược động học đường uống 37

 2. DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG (AUC)

Tính trực tiếp PHƯƠNG PHÁP TÍNH DIỆN TÍCH HÌNH THANG

C1.t1  (Ci + Ci +1 )  (ti +1 − ti )  Clast

AUC0 = +  +
2  2  ke

3/17/2020 Dược động học đường uống 38

 2. DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG (AUC)

Ví dụ Cp
T (giờ) Câu hỏi:
(mg/L)
0.25 0.4
0.5 2.4
0.75 6.95
1 11.14 Hãy tính diện tích dưới
1.5 11.15 đường cong bằng
2 9.5
3 8.45 phương pháp hình thang?
4 8.15
6 6.65 (Với ke = 0,107)
8 4.6
12 2.9
3/17/2020
24 1
Dược động học đường uống 39
 2. DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG (AUC)

Ví dụ

t (giờ) Cp (mg/L)
0.25 0.4 𝐴𝑈𝐶0−∞ =
(0,4+0).(0,25−0)
+
2
0.5 2.4 0,4 + 2,4 . (0,5 − 0,25)
0.75 6.95 2
1 11.14 6,95 + 2,4 . (0,75 − 0,5)
+ +
1.5 11.15 2
….
2 9.5 1
3 8.45 0,107
4 8.15
6 6.65
(Với ke = 0,107)
8 4.6
12 2.9
Kết quả AUC = ?
24 1
3/17/2020 Dược động học đường uống 40
 4. TÍNH CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

AUC,F,
Tmax,
A: Hấp thu Cmax

D: Phân bố Vd/F

M: Chuyển T1/2
hóa

CL/F
E: Thải trừ
3/17/2020 Dược động học đường uống 41
 2. SINH KHẢ DỤNG (F)

Nhắc lại

Sinh khả dụng tuyệt đối

AUC p.o DI .V
F=   100
AUC I .V D p .o

Sinh khả dụng tương đối

F( A) AUC( A)
F( A / B ) % = =  100
F( B ) AUC( B )
3/17/2020 Dược động học đường uống 42
 4. TÍNH CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

AUC,F,
Tmax,
A: Hấp thu Cmax

D: Phân bố Vd/F

M: Chuyển T1/2
hóa

CL/F
E: Thải trừ
3/17/2020 Dược động học đường uống 43
 3. Tmax và Cmax
Cách xác định từ đồ thị

Cmax
Nồng độ thuốc

Tmax

3/17/2020
Thời gian
Dược động học đường uống 44
 3. Tmax và Cmax
Cách xác định từ phương trình

Tại Tmax, tốc độ hấp thu bằng tốc độ thải trừ:

𝑘𝑎. 𝐴𝑎 = 𝑘𝑒. A

=> Giải phương trình trên (xem tài liệu phát tay) được:

Cmax = C (Tmax)

3/17/2020 Dược động học đường uống 45

 4. TÍNH CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

AUC,F,
Tmax,
A: Hấp thu Cmax

D: Phân bố Vd/F

M: Chuyển T1/2
hóa

CL/F
E: Thải trừ
3/17/2020 Dược động học đường uống 46
 4. THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd/F)

𝐹.𝐷.𝑘𝑎
• Giá trị I = có
thể xác định được trong quá
𝑉𝑑.(𝑘𝑎−𝑘𝑒)
trình khớp mô hình(giao điểm của đường ngoại suy pha
thải trừ và trục tung).
• Giá trị ka, ke cũng xác định trong quá trình khớp mô
hình
𝐹.𝐷
• => Tính được giá trị ,
trong đó F là không xác định
𝑉𝑑
được chính xác với từng cá thể do đó không tính
được Vd một cách chính xác cho từng cá thể thông
qua đường ngoài tĩnh mạch. Chỉ tính được Vd/F
• Vd chỉ được xác định chính xác thông qua đường
tiêm tĩnh mạch.
3/17/2020 Dược động học đường uống 47
 5. ĐỘ THANH THẢI (Cl/F)

• Tương tự như Vd, khó có thể xác định chính xác

Cl thông qua dữ liệu nồng độ thuốc trong máu.

• Với đường uống, chỉ xác định được giá trị Cl/F

• Chỉ xác định được chính xác giá trị độ thanh thải
cho từng cá thể thông qua đường tĩnh mạch

3/17/2020 Dược động học đường uống 48

 CÂU HỎI 1

Sử dụng phương trình nồng độ thuốc theo thời

gian, chứng minh đường tiêm là 1 trường hợp
đặc biệt của đường uống khi giá trị ka rất lớn

3/17/2020 Dược động học đường uống 49

 CÂU HỎI 2

Tại sao đường ngoài tĩnh mạch, ke thường được ước

lượng bằng những số liệu ở đoạn cuối của pha thải trừ?

3/17/2020 Dược động học đường uống 50

 CÂU HỎI 3

Các thông số nào sau đây ảnh hưởng đến Tmax

của thuốc dùng đường uống:
A. Liều dùng, AUC
B. Ka và Vd
C. ka và ke
D. Ka và CL

3/17/2020 Dược động học đường uống 51

 CÂU HỎI 4

A và B là hai dạng bào chế khác nhau của cùng 1 hoạt chất. So sánh:
Tmax, Cmax và ka của A và B
3/17/2020 Dược động học đường uống 52
 CÂU HỎI 5

Khi giữ nguyên hoạt chất (ke không đổi), nhưng

thiết kế các dạng bào chế có ka tăng dần thì xu
hướng của đường cong nồng độ theo thời gian
thay đổi thế nào?

3/17/2020 Dược động học đường uống 53

 CÂU HỎI 6

Sinh khả dụng (F) của một thuốc sẽ thay đổi như
thế nào khi ka tăng?

3/17/2020 Dược động học đường uống 54