5/21/2020

TƯƠNG TÁC DƯỢC ĐỘNG HỌC

( Pharmacokinetic drug interactions )

PGS.TS. Nguyễn Tuấn Dũng

NỘI DUNG

1. Tương tác giai đoạn hấp thu thuốc

2. Tương tác giai đoạn phân bố
3. Tương tác giai đoạn chuyển hóa
4. Tương tác giai đoạn thải trừ

5/21/2020

1
 5/21/2020

DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC

2
 5/21/2020


HẤP THU THUỐC

Một số yếu tố ảnh hưởng

đến hấp thu thuốc

3
 5/21/2020

Nồng độ paracetamol trong máu của 4 nhóm người tham gia

thử nghiệm với nước muối sinh lý, tramadol, codein và morphin
Mean serum paracetamol concentrations (mg/L) for all
volunteers against time after saline, tramadol, codeine and
morphine treatments.

Isla M. Crighton - Anesth Analg 1998;87:445-9

4
 5/21/2020

Tạo phức chelat

The term chelation comes from the Greek word

“chele” which means claw.

Levodopa

Tetracyclin Fluoquinolon

Carbidopa

Levothyroxin
Methyldopa

5
 5/21/2020

Structural formula of tetracycline and the formation of

tetracycline-metal complexes

P.J. Neuvonen - Drugs 11: 45-54 (1976)

Wynboer – February 2010 – Colour loss of red wine due to

metal-polyphenol complexation A brief literature review

https://www.wineland.co.za/colour-loss-of-red-wine-due-to-metal-polyphenol-complexation-a-brief-literature-review/

6
 5/21/2020

FLUOROQUINOLON

14

7
 5/21/2020

Thuốc gây tương tác Thuốc bị tương tác

Các kim loại đa hóa trị

Al+++ Tetracyclin
Mg++ Fluoquinolon
Bi+++ Levodopa
Ca++ Carbidopa
Fe++, Fe+++ Levothyroxin

PHỨC CHELATE CỦA CÁC KHÁNG SINH

VỚI KIM LOẠI ĐA HÓA TRỊ
( Tetracyclin, fluoquinolon )

16

8
 5/21/2020

FeSO4 và sự hấp thu của Levodopa/Carbidopa

Parkinson
Sinemet (100/25) levodopa & carbidopa
ferrous sulfate (325 mg)

Plasma carbidopa
5 0.2
Plasma Levodopa

(nmol/ml)
(nmol/ml)

0.15
3
0.1
2
1 0.05
0 0
0 200 400 0 200 400
Time (min) Time (min)

Cmax AUC
levodopa 100mg 47% 30%
ferrous sulfate 325 mg
carbidopa 25 mg 77% 82%
17
Campbell NRC et al: Br J clin Pharmacol 30:599-605, 1990

Thuốc bao phủ niêm mạc tiêu hóa

Gastro-intestinal protectant

Diosmectite
(Smecta)
Carafate/Sucralfate

Kaolin Actapulgite

9
 5/21/2020


PHÂN BỐ THUỐC

PHÂN BỐ THUỐC
 Dạng tự do : tác dụng dược lý
 Dạng tự do : phân bố đến các mô

10
 5/21/2020

rculate Sự phân bố của thuốc ở dạng tự do và dạng

kết hợp với protein

t of the

11
 5/21/2020

Tương tác thuốc ở giai đoạn phân bố

Warfarin Warfarin + NSAID

w NSAID

w w
w PROTEIN NSAID PROTEIN
(Albumin) (Albumin)

w w

ww ww
w w
w w
w w


CHUYỂN HÓA THUỐC

12
 5/21/2020

CHUYỂN HÓA THUỐC

• Levodopa
• Warfarin
• Statin
• Ergotamin
• Cafein

5/21/2020

FeSO4 và sự hấp thu của Levodopa/Carbidopa

Plasma carbidopa

5 0.2
Plasma Levodopa

4
(nmol/ml)
(nmol/ml)

0.15
3
0.1
2
1 0.05
0 0
0 200 400 0 200 400
Time (min)
Time (min)
Time (min) Time (min)
PARKINSON ferrous sulfate  Cmax AUC
1. Sinemet (100/25) levodopa & carbidopa levodopa 100mg 47% 30%
2. Ferrous sulfate (325 mg) carbidopa 25 mg 77% 82%
26
Campbell NRC et al: Br J clin Pharmacol 30:599-605, 1990

13
 5/21/2020

BỆNH PARKINSON

Levodopa Carbidopa

14
 5/21/2020

SẮT & BỆNH PARKINSON

MRI - ferritin iron in the brain

(20,809 PD cases and 88,892 controls)

 relative risk reduction for PD of 3%

Excess iron in the brain is associated (95% CI 1%–6%; p = 0.001)
with Alzheimer's and Parkinson's disease per 10 µg/dl increase in serum iron

Fabiola Del Greco M et al. PLoS Med 10(6): 10.1371 Pichler I et al. PLos Med 10(6): e1001462 (2013).

Fe Carbidopa B6

5/21/2020

15
 5/21/2020

Tương tác thuốc Levodopa / Carbidopa

với Fe, B6

Carbidopa
Fe

Levodopa

B6
Pyridoxine doses of 5 mg/day or more antagonise the effects of levodopa. In the presence of pyridoxine, the
peripheral metabolism of levodopa to dopamine is increased, resulting in less levodopa available to enter the
CNS. The dopa-decarboxylase inhibitors carbidopa and benserazide reduce the peripheral metabolism of
levodopa, even in the presence of high concentrations of pyridoxine, allowing more levodpa to enter the CNS.

Tác dụng phụ của levodopa

 Chóng mặt,
 Buồn nôn, nôn,
 Khó ngủ,
 Đau đầu
 Nước tiểu, mồ hôi hoặc nước bọt : màu đỏ, nâu, hoặc đen
 Buồn ngủ đột nhiên xảy ra trong các hoạt động thường ngày

5/21/2020

16
5/21/2020

17
 5/21/2020

Balancing the risk of anticoagulation treatment

(adapted from Blann, 2003)1

18
 5/21/2020

37

19
 5/21/2020

Chuyển hóa các statin qua CYP450 / gan

[Azria M. et al. - J. Pharmacol, 1979]

So sánh nồng độ trong huyết tương của Dihydroergotamin

“ Ergotism ” DHE (2,5 mg) khi dùng riêng lẻ và khi kết hợp với TAO (2 g)

20
 5/21/2020

Thí dụ 1

“ERGOTISM”
ADRAC (Adverse Drug Reactions Advisory Committee)
12/2000
Phụ nữ 47 bị đau nửa đầu (migrain)
2 tay chân
Migral

Erythromycin N4 N5
Australian Adverse Drug Reactions Bulletin, Vol 19, No 4

Clarithromycin 
Erythromycin 
Troleandomycin 
Azithromycin 
, Dirithromycin 
Necrosis of the extremities (gangrene)


THẢI TRỪ THUỐC

21
 5/21/2020

Bài tiết chủ động

Probenecid cạnh tranh bài tiết ở ống thận

Gibaldi M., Int. J. Clin. Phar macol., 3, 1970

22
 5/21/2020

Một số nhóm thuốc cạnh tranh bài tiết

ở ống thận

Probenecid

amoxicillin, flucloxacillin,
Penicillin
piperacillin + tazobactam
cephalexin, cefazolin, cefuroxim,
Cephalosporin
cefaclor, cefotaxim, ceftazidim
Quinolon Ciprofloxacin, norfloxacin

Tranh chấp đào thải qua ống thận

giữa chất ức chế OATs inhibitor là probenecid với cơ chất OATs’ substrates
“OAT family” ảnh hưởng đến sự bài tiết và giải độc của các chất ở thận

Thuốc NSAID, thuốc trị tăng huyết áp, kháng virus, thuốc
(tan trong chống tân sinh, thuốc trị RL lipid máu, thuốc lợi
nước) tiểu và kháng sinh

chất nội hormone steroid, chất chuyển hóa của chất dẫn
sinh truyền thần kinh, độc tố niệu

Chất dinh furvitymarin, acid phenolic, anthraquinone và

dưỡng flavonoid

ô nhiễm thuốc trừ sâu / thuốc trừ sâu và mycotoxin

và độc tố

[ OAT, organic anion transporter. ]

5/21/2020
JOURNAL OF PHYSIOLOGY AND PHARMACOLOGY 2018, 69, 3, 307-324

23
 5/21/2020

TÁI HẤP THU THỤ ĐỘNG

(Ứng dụng trong Xử trí ngộ độc thuốc acid yếu và kiềm yếu)

 pKa thuốc
Ion hóa Không ion hóa
(tan / nước) pH nước tiểu (tan / dầu)

Acid hóa nước tiểu Kiềm hóa nước tiểu

Thuốc acid yếu Thuốc kiềm yếu Thuốc acid yếu Thuốc kiềm yếu

Không ion hóa Ion hóa Ion hóa Không ion hóa
(tan / dầu) (tan / nước) (tan / nước) (tan / dầu)

Tái hấp thu Thải trừ / nước tiểu Tái hấp thu

 Thuốc acid yếu : phenobarbital, aspirin

 Thuốc kiềm yếu : Fenfluramin, amphetamin

pH nước tiểu ảnh hưởng đến sự đào thải

B. Urine pHqua thận của aspirin

20
clearance (ml/min)
Salicylic acid renal

16
12
8
4
0
4 5 6 7 8
Urine pH
Levy G - N Engl J Med 293:323-325, 1975.

24
 5/21/2020

pH nước tiểu ảnh hưởng đến sự đào thải

qua thận của Methamphetamin

TÓM TẮT

1. Tương tác giai đoạn hấp thu thuốc

2. Tương tác giai đoạn phân bố
3. Tương tác giai đoạn chuyển hóa
4. Tương tác giai đoạn thải trừ

5/21/2020

25